DRUG INDUCED RENAL INJURY

DRUG INDUCED RENAL INJURY

KELOMPOK IV :ARDANIASNILAAYU APRIANA AZMILDADESTARIA SISCA ROSADINDA PRAMITHAGEBY ORLANCENADILA PUTRI

DOSEN : FINA ARYANI, M.Sc, AptDefinisi Kerusakan ginjal akibat obat (Drug Induced Renal Injury) adalah kerusakan ginjal yang berkaitan dengan gangguan fungsi ginjal yang disebabkan oleh karena terpajan obat atau agen non-infeksius lainnya.Fungsi Ginjal:1. Pengaturan homeostasis2. Biosintesa dan metabolisme hormon3. Ekskresi bahan yang tdk diperlukan PENDAHULUANFaktor yang mempengaruhi nefrotoksisitasAliran darah ke ginjal yang tinggiKonsentrasi zat kimia di tubular fluidReabsorbsi atau sekresi melaui tubullar cellsAktivasi toksikan menjadi lebih aktif, metabolit reaktifManifestasi klinis dari kondisi tersebut diantaranya adalah :Kelainana asam-basaKetidakseimbangan elektrolitKelainan pada sedimentasi urinProteinuriaPyuria, dan atauHematuriaEpidemiologi Nefrotoksisitas obat terjadi pada sekitar 7% dari semua kasus toksisitas obat dan sekitar 18-27% Kasus gagal ginjal akut yang menjalani perawatan di rumah sakit dan berkontribusi pada sekitar 35% Pada kasus nekrosis tubular akut (NTA) dan pada sebagian besar kasus nefritis interstisial alergik (NIA) Penggunaan obat antiinflamasi nonsteroid (AINS) dan obat-obat bebas meningkatkan resiko nefrotoksik pada pasien yang pernah mengalami gagal ginjal akut.

EtiologiZat-zat yang dapat merusak ginjal baik struktur maupun fungsi ginjal disebut sebagai nefrotoksin, yang dapat merupakan :1.Makanan, yaitu makanan yang tercemar racun kimia, racun tanaman serangga atau makanan yang secara alamiah sudah mengandung racun seperti jengkol, singkong atau jamur yang dapat merusak ginjal.2. Bahan kimia, yaitu bahan yang mengandung logam berat seperti timah (Pb),emas, kadmium.3.Obat-obatan; antibiotik, obat kemoterapi, siklosporin, sitostatik, dll.4. Zat radiokontras

. PatogenesisGinjal menerima 25 %, curah jantung sedangkan beratnya hanya kira-kira 0,4% dari berat badan.Untuk menampung curah jantung yang begitu besar, ginjalmempunyai permukaan endotel kapiler yang relatif luas dianatara organ tubuh yang lain.Permukaan endotel kapiler yang sangat luas ini menyebabkan bahan yang bersifat imunologik sering terpapar didaerah kapiler glomerulus dan tubulus.Fungsi transportasi melalui sel-sel tubulus dapat menyebabkan terkonsentrasinya zat-zat toksin di tubulus sendiri.Mekanisme counter current sehingga medulla dan papil ginjalmenjadi hipertonik dapat menyebabkan konsentrasi zat toksik sangat meningkat di kedua daerah tersebut.5 macam mekanisme terjadinya nefropati toksikDampak langsung terhadap sel parenkim ginjalReaksi imunologisObstruksi saluran kemihPenghambatan produksi prostaglandinMemperburuk penyakit ginjal yang telah ada sebelumnya..Penilaian Toksisitas GinjalKarena penurunan GFR yang mengarah pada terjadinya peningkatan BUN dan Scr, maka pemeriksaan rutin BUN dan Scr tersebut harus dilakukan untuk pemantauan toksisitas ginjal. Selain itu, penurunan pengeluran urin juga dapat menjadi tanda awal adanya toksisitas, terutama jika toksisitas tersebut disebabkan penggunaan media radiokontras, AINS dan ACE inhibitor. Pada sebagian pasien yang belum memerlukan perawatan intensif rumah sakit, nefrotoksisitas umumnya ditandai dengan adanya:malaiseanoreksiamuntahsesak nafas dan edemahipertensiSelanjutnya nilai BUN dan Scr dapat digunakan untuk menghitung penurunan laju GFR., Tobramisin 1. Aminoglikosida: GentamisinMekanisme NefrotoksisitasTipe kerusakanMekanisme Aksi PrevalensiKeteranganNekrosis tubulus proximal.8Akumulasi aminoglikosida pada tubulus proximal ginjal.6Dari 72 subyek uji, 19 orang (26%) mengalami nefrotoksisitas setelah pemberian gentamisin. Dari 74 subyek uji 9 orang (12%) mengalami nefrotoksisitas setelah pemberian tobramisin.8Aminoglikosida dimetabolisme secara utuh di hati dan dieliminasi melalui glomerulus. 5% hasil eliminasi diabsorbsi kembali oleh tubulus proximal sehingga konsentrasi dalam tubulus meningkat dan menimbulkan nekrosis tubulus. Penggunaan aminoglikosida selama lebih dari 7 hari dapat menyebabkan peningkatan 30% serum kreatinin.62. Aminoglikosida: Gentamisin, AmikasinTipe Kerusakan Mekanisme Aksi PrevalensiKeteranganNeksrosis tubulus proximal.11Pengikatan sel membran tubulus proximal kemudian penetrasi kedalam sel dan terakumulasi di tubulus proximal.1112% pasien mengalami nefrotoksik karena gentamisin. 16% pasien mengalami nefrotoksik karena amikasin.11Dosis 1580 mg (800-2880mg) dari gentamisin sudah menimbulkan nefrotoksik dengan lama pemberian 10 hari (7-14 hari). Amikasin dengan dosis 7,5 g (5,5-11g) dengan lama pemberian 10 hari (6-14 hari). Nefrotoksik timbul setelah 7 hari pemberian gentamisin dan amikasin.113. Amfoterisin BTipe Kerusakan Mekanisme Aksi PrevalensiKeteranganGagal ginjal akut (ARF).2Vasokonstriksi dan interaksi langsung dengan sel epitel membran tubulus.2ARF 49-65%. Peningkatan serum creatinin 50%. Dimana 29% pasien peningkatan serum creatinin > 250 mmol/L.Penurunan fungsi renal 70%.2Amfoterisin-B dapat menurunkan laju filtrasi glomerulus dan menimbulkan disfungsi tubulus.2 Amfoterisin-B dapat mengakibatkan nefrotoksik pada dosis tinggi (dosis < 0,5mg/kg/hari atau akumulasi dosis < 600mg sedikit yang menimbulkan ketoksikan).144. Asiklovir

Tipe Kerusakan Mekanisme Aksi PrevalensiKeteranganKristal nefropati.5Pengendapan di lumen tubulus yang membentuk obstruksi intrarenal ginjal dan pengkristalan endapan.5ARF 12-48%5Hasil ekskresi asiklovir dapat membentuk endapan di lumen tubulus dan membentuk obstruksi intrarenal nefron, dimana beberapa endapan intraparenkimal dari kristal dapat merusak kerja vena ginjal yang menuju pada kerusakan aliran darah ginjal.5 Nefrotoksik timbul pada penggunaan dosis tinggi > 500 mg/m2.145. ACE Inhibitor: Kaptopril, Enalapril, Lisinopril12Tipe Kerusakan Mekanisme Aksi PrevalensiKeteranganPerubahan hemodinamik ginjal.1Penghambatan angiotensinogen-I yang menyebabkan vasodilatasi dari arteriole efferent glomerular.1Stenosis arteri ginjal 70% kasus.12 Gagal ginjal 20-38% kasus.14Menurunkan laju filtrasi glomerulus dan aliran darah ginjal.12

6. Angiotensin II Reseptor Antagonist:Valsartan, Ibesartan, Candesartan, Losartan12Tipe Kerusakan Mekanisme Aksi PrevalensiKeteranganPerubahan hemodinamik ginjal.1Penghambatan angiotensinogen-II yang menyebabkan vasodilatasi dari arteriole efferen glomerular.1Stenosis arteri ginjal 70% kasus.12Efek vasodilator dari antagonis angiotensinogen-II menimbulkan perubahan laju filtrasi glomerulus.17. Cisplatin

Tipe Kerusakan Mekanisme Aksi PrevalensiKeteranganNekrosis tubular akut.7Menurunkan laju filtrasi glomerulus (GFR).725-35% pasien penurunan GFR ringan dan reversibel.7Mengalami penurunan GFR setelah pemberian dosis pertama cisplatin.78. Etilen Glikol

Tipe Kerusakan Mekanisme Aksi PrevalensiKeteranganGagal ginjal akut (ARF).7Hasil metabolisme etilen glikol adalah oksalat dengan kadar tinggi yang dapat mengkristal di tubulus ginjal.3-ARF terjadi setelah 48-72 jam pemberian etilen glikol.79. Iodine Radio Kontras

Tipe Kerusakan Mekanisme Aksi PrevalensiKeteranganGagal ginjal akut (ARF).6Media radio kontras intravena menyebabkan redistribusi fungsional aliran darah sehingga terjadi iskemik medular dan kerusakan tubulus ginjal.10ARF 3-5%.10Pemberian lebih dari 30 ml menyebabkan ketoksikan.610. Lithium

Tipe Kerusakan Mekanisme Aksi PrevalensiKeteranganTubulointerstisial nefropati kronis.4Penurunan fungsional tubulus distal dalam mengatur air dan elektrolit.3Gagal ginjal ringan 4,2%.Gagal ginjal sedang 37,5%.Gagal ginjal berat 58,3%.4Pasien dengan terapi lithium dianjurkan untuk mengecek kadar serum kreatinin setiap 6-12 bulan dan monitoring kadar lithium tiap 3-4 bulan.611. Manitol

Tipe KerusakanMekanisme AksiPrevalensiKeteranganKerusakan tubulus proximal.3Peningkatan efek osmotik pada tubulus proximal.3--12. NSAID: Aspirin, indometasin, diklofenak, ibuprofenPerubahan hemodinamik ginjal.1Penghambatan vasodilatasi prostaglandin pada arteriola afferen ginjal.1318-57% pasien mengalami gangguan ginjal kronis.9 Pada lansia (rata-rata umur 87 tahun) sebanyak 13% pasien ARF.14Penghambatan menyebabkan konstriksi dari arteriola afferen dan terjadi penurunan tekanan dan laju filtrasi glomerular.13 Pemberian NSAID > 3 gram / 24 jam interstisial nefritis akut. Hal ini terjadi jika penggunaan NSAID dilakukan selama 18 bulan.1413. Sulfadiazin

Tipe Kerusakan Mekanisme Aksi PrevalensiKeteranganKristal nefropati5Pengendapan di lumen tubulus yang membentuk obstruksi intrarenal ginjal dan pengkristalan endapan.51-29% pasien yang diterapi dengan sulfadiazin mengalami ARF.5Sulfadiazin diekskresi di urin menjadi asetilsulfadiazin yang merupakan asam lemah mengendap pada lumen tubulus saat pH urin di bawah 5,5. Kristal hasil pengendapan ini menyebabkan obstruksi pada lumen tubulus di nefron distal. Dosis 4-6 gram per hari secara signifikan menimbulkan kristal di nefron distal. Dengan lama pemberian 1 minggu.514. COX-2 Inhibitors: celecoxib, naproksen, rafecoxib5

Tipe Kerusakan Mekanisme Aksi PrevalensiKeteranganPerubahan hemodinamik ginjal.5Penghambatan produksi prostaglandin di ginjal.5-Penurunan laju filtrasi glomerulus dan aliran darah ginjal oleh celecoxib dan naproksen terjadi pada hari ke-7. Penurunan signifikan dari aliran darah ginjal sehari setelah pemberian ditunjukkan oleh celecoxib 400 mg. Rafecoxib 12,5 mg dan 25 mg menunjukkan penurunan signifikan dari laju filtrasi glomerulus (10,2 dan 9,6 mL/menit).5Gagal ginjaldibagi menjadi dua bagian besar yaknigagal ginjalakutdangagal ginjalkronik

Kkasifikasi Penyakit GinjalPadagagal ginjalakutterjadi penurunan fungsi ginjal secara tiba-tiba dalam waktu beberapa hari atau beberapa minggu dan ditandai dengan hasil pemeriksaan fungsiginjal(ureum dan kreatinin darah)dan kadar urea nitrogen dalam darah yang meningkat. sedangkan padagagal ginjalkronis, penurunan fungsiginjalterjadi secara perlahan-lahan. Proses penurunanfungsi ginjaldapat berlangsung terus selama berbulan-bulan atau bertahun-tahun sampaiginjaltidak dapat berfungsi sama sekali(end stage renal disease).Gagal ginjalkronisdibagi menjadi lima stadium berdasarkan laju penyaringan (filtrasi) glomerulus (Glomerular Filtration Rate = GFR). GFR normal adalah 90 120 mL/min/1.73 m2.Penyebab Gagal Ginjal Akut Kegagalan Pra renal Kegagalan Intrarenal Kegagalan PascarenalGejala-gejala Gagal Ginjal Akut adalah :Adanya metabolic acidosis atau terjadi peningkatan keasaman tubuh yang disebabkan oleh ketidak mampuan ginjal untuk menghasilkan bicarbonate, mengubah metabolisme ennzim dan oksigen yang menyebabkan gagal organ.Banyaknya limbah atau sisa metabolisme tubuh yang tidak dapat dikeluarkan oleh ginjal yang telah rusak, sehingga mengalami penurunan nafsu makan, kelesuan, dan tubuh yang cepat meras lelahAnemia atau kurang darah atau kurang sel darah merah. Anemia yang disebabkan oleh tubuh yang kekurangan sel darah merah (eritrosit) dan hemoglobin yang berfungsi sebagai pemasok darah dan pembawa oksigen ke seluruh jaringan tubuh.

Penyebab Gagal Ginjal KronikInfeksi kronik dari traktus urinarius (menjadi penyebab pada semuagolongan usia).Gagal ginjal kronik dapat pula dialami ana-anak yang menderitakelainan kongenital seperti hidronefrosis kronik yang mengakibatkanbendungan pada aliran air kemih atau air kemih mengalir kembali darikandung kemih.Adanya kelainan kongenital pada ginjal.Nefropati herediter.Nefropati diabetes dan hipertensi umumnya menjadi penyebab pada usiaManifestasi KlinikKelainan hemopoeisisKelainan mataKelainan kulitKelainan selaput serosaKelainan neuropsikiatriKelainan kardiovaskular

DiagnosisHal-hal yang dapat membantu diagnosis nefropati toksik adalah :1. Anamnesis: riwayat pemakaian obat tertentu atau kontak dengan bahan kimia baik dalam waktu singkat maupun waktu lama.

2. Gejala klinik: tergantung dari kelainan ginjal yang timbulseperti yang telah disebutkan di atas. Walaupun begitu gejala sukar jadi pegangan oleh karena banyak penyakit ginjal dengan kausa yang berbeda memberikan gejala yang sama dengan nefropati toksik.

3. Pemeriksaan laboratorium :berguna untuk mengetahui kadar bahan toksik dalam darah dan urin, ada tidaknya penurunan. Prostaglandin E2 dalam urin,untuk mengetahui Kadar beta-2 mikroglobulin di urin, serta kadar enzim di urin misalnya alkali fosfatase dan LDH.PenatalaksanaanKeracunan obatKeracunan zat kontrasPrognosis

Keracunan obat

Mengingat sering terlambatnya diagnosis nefropati toksik akibat obat-obatan ini, maka penanganan yang dilakukan sama dengan penanganan penyakit ginjal pada umumnya seperti sindrom nefrotik atau GGA. 2. Keracunan zat kontras

Untuk menghindari terjadinya nefropati toksik akibat pemakaian zat kontras ini, maka perlu diperhatikan hal-hal sebagai berikut :Menggunakan zat kontras dengan dosis yang tepat dan tidak melebihi dosis maksimal.Menghindari terjadinya dehidrasi.Menghindarkan pemeriksaan radiologik yang memakai zat kontras secara berturut-turut.Memperhatikan faktor-faktor predisposisi seperti azotemia, anemia,proteinuria,hiperurikemia,hipertensi dan gangguan fungsi hati.

3. PrognosisDari seluruh faktor pencetus atau faktor predisposisi di atas maka hal yang terpenting yang harus diperhatikan sebelum dilakukan pemeriksaan radiologik ialah adanya azotemia yang ditandai oleh kadar kretinin serum yang meninggi.Pemeriksaan LabJika menguji melalui tes darah ada tes : 1. Ureum (Blood Urea Nitrogen) ,Apabila ginjal bekerja dengan baik, ureum tersebut akan dibuang bersama urin, namun apabila ginjal tidak dapat berfungsi dengan baik ureum akan tinggal di dalam darah. Untuk itu BUN tes dilakukan untuk mengukur kadar ureum dalam darah dan mengetahui performa ginjal dalam melaksanakan tugasnya membersihkan darah. Hasil Normal : angka 5 s/d 25 mg/dl 2. Kreatinin adalah sampah dari sisa sisa metabolisme yang dilakukan oleh aktivitas otot. Sama dengan ureum, kreatinin akan menumpuk dalam darah apabila ginjal tidak berfungsi sebagaimana mestinya untuk menyaring serta membuangnya bersama urin. Hasil Normal: 0.5 s/d 1.5 mg/dl untuk pria dewasa0.5 s/d 1.3 mg/dl untuk wanita dewasa .3. Glumerolus Filtration RateGFR merupakan cara terbaik untuk mengetahui seberapa baik fungsi ginjal dalam menjalankan tugasnya. Dari penghitungan GFR dapat diketahui pada stadium berapa kerusakan ginjal seseorang. Nilai normalnya adalah 90 ml/menit/1,73m2 luas permukaan tubuh. Jika kurang dari nilai tersebut, berarti fungsi ginjal terganggu. Jika menggunakan Tes Urine, maka: 1. Urine hemoglobin (Heme) adalah tes untuk melihat adanya darah dalam urin. Dalam kondisi normal darah tidak ditemukan dalam urin. Apabila ditemukan darah dalam urin bisa menandakan adanya kerusakan pada ginjal atau saluran kencing2.Creatine clearence merupakan tes untuk melihat kecepatan dari ginjal untuk membuang kreatin dalam darah. Untuk melakukan uji ini dibutuhkan urin 24 jam. Pemeriksaan urin ini juga akan dibarengin dengan pemeriksaan darah untuk membandingkan jumlah kreatinin yang diproduksi dan yang dibuang. 3. Albumin adalah sejenis protein yang dapat diukur dalam urin. Test albumin adalah tes untuk mengukur jumlah protein yang berhasil lewat dari ginjal dan keluar bersama urin. Apabila ditemukan protein dalam urin menandakan adanya kerusakan pada ginjal.4. Microalbuminuria adalah tes yang dapat mendeteksi adanya kandungan protein dalam jumlah yang sangat kecil yang tetrdapat dalam urinRenal impairment based in Glomerular Filtration RateGroupDescriptionGFR (ml/min)1Normal renal function125 ml/min2Renal impairment30-60 ml/min3Renal failure 30 ml/min4End-stage failure 10 ml/min36Pemeriksaan Lab normalUkuranSatuanNilai RujukanKreatininU/L60 150 (P)70 160 (L)Ureamg/dL8 25Natriummmol/L135 145Kloridmmol/L94 111Kaliummmol/L3,5 5,0TERIMA KASIH