Popula tion Reports

Popula tion Reports NÚMERO i

FEVEREIRO DE 1978 L-- - - - -- L (Edição em inglêç março de 1975)

i Department of Medical and Public Affairs. The George Washington University Medical Center, 1343 H Street, NW, Washington, D.C. 20005 USA

Progestogenos Injetaveis -

1 Prosseguem os Debates 1 e ~ u m e n t a o Uso

No planejamento da família, a posição do progestogeno injetável continua indefinada. Passados mais de dez anos, as controvérsias ainda cercam alguns compostos populares e eficazes usados como contraceptivos injetáveis.

Atualmente, o único progestogeno injetável de uso generalizado é Depo-Proveram (depósito de acetato de medroxiprogesterona), produzido pela Upjohn Com- pany, dos EUA. evendido para fins anticoncepcionais em 64 pa'ises. Outro produto será lançado dentro em breve: a Schering AG, da República Federal da Alemanha, requereu o registro de um progestogeno injetável, o enantato de noretindrona (também conhecido por enantato de noretisterona) em cerca de 70 pa'ises. O produto será vendido comercialmente sob a marca Norigestm e distribuído a organizações de planejamento familiar sob a marca Noristerat?

Os progestogenos injetáveis oferecem vantagens que, além de numerosas, podem interessar especialmente os pa'ises em desenvolvimento. Assim, são:

de eficácia tão alta quanto a dos contraceptivos orais na prevenção da gravidez; independentes do coito; de fácil administração; de ação duradoura, requerendo apenas duas a quatro injeçóes por ano; isentos de supressores da lactaçáo, podendo, portanto, ao contrário dos contraceptivos orais, ser oferecidos a lactantes sem perigo de reduzir o volume do leite; populares em pa'ises em desenvolvimento, onde a idéia da injeção está associada a medicina idônea, eficaz e moderna.

Cerca de um milhão de mulheres dependem hoje da contracepçáo por progestogenos injetáveis. Esse total é pequeno em comparaç8io com os 50 milhões de usuárias de contraceptivos orais e os 15 milhões de usuárias de dispositivos intra-uterinos (DIU), embora o uso de injetáveis pareça estar crescendo gradativamente. Nos

O presente boletim, que trata dos contraceptivos injetáveis de progestogeno, fo i preparado por Ward Rinehart e Jane Winter com base em trabalhos publicados e inéditos, en- trevistas pessoais e correspondência.

Agradecemos a assistência prestada pelos seguintes revisores: Ridgely C. Bennett, Victor R. Berliner, Elizabeth Connell, Hanni Levi Ellis, Su- porn Koetsawang, Richard Lincoln, Edwin 8. McDaniel, Malcolm Potts, Allen G. Rosenfield, Paul C. Schwallie, J. J. Speidel, Andrew Wiley e Nicholas Wright. Editora Gerente: Brenda J. Vumbaco. Receberemos de bom grado quais- quer comentários e atualizações adicionais.

Últimos anos, crescente tem sido o número de pedidos de injetáveis recebidos por doadores internacionais de produtos de contracepção e diversos países incluíram Depo-Provera em seus programas nacionais de planejamento familiar.

0 s progestogenos injetáveis náo deixam de oferecer problemas. A curto prazo, alteram padrões menstruais em muitas mulheres e náo podem ser imediatamente suprimidos se surgirem outros problemas. A longo prazo, o returno da fertilidade poderá tardar, especialmente com Depo-Provera.

Devido as suspeitas de outros efeitos a longo prazo, li- mitado tem sido o uso de Depo-Provera. Em alguns pa'ises, o medo da infecundidade permanente, após as injeçóes, tem restringido o seu uso a mulheres de mais idade, com famílias formadas. Em outros países, os Órgãos reguladores ainda não .aprovaram a droga para

INDICE

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . História K- 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mecanismo de Ação K- 3

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Eficácia K- 5 Efeitos Colaterais a Curto Prazo . . . . . . . . . . K- 6

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Continuação K- 7 Efeitos sobre a Fertilidade . . . . . . . . . . . . . . . K- 9 Debates sobre os Riscos de Câncer . . . . . . . K-10

. . . . . . . . . . . . . . . . . . Questões de Programa K-12 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Distribuiçáo K-14 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bibliografia.. K-15

Population Reports é uma publicação bimestral do Programa de Informação sobre População (Science Communication Division, Department of Medica1 and Public Affairs of the George Washington University Medical Center), situado no seguinte endereço: 1343 H Street, NW, Wash- ington, D.C., 20005 EUA. Diretor do Projeto: Werner Fornos.

POPULATION INFORMATION PROGRAM ADVI- SORY COMMITTEE: Leoncio Arrighi, M.D., Buenos Aires, Argentina; Roger P. Bernard. M.D., M.S.P.H., Chapel Hill, N.C., USA; Jorge de Blois. Ph.D.. Guate- mala, CA; Elizabeth B. Connell, M.D., New York, N.Y., USA; Louis Hellrnan, M.D., Washington, D.C., USA; Elton Kessel, M.D., M.P.H., North Carolina, USA; Richard Lincoln, B.A., New York, N.Y., USA; Julio Ernesto Astacio Lopez, M.D., San Salvador, El Salvador; Jorge Martinez-Manautou, M.D., Mexico City, Mexico; Milton Nakarnura, M.D., Sao Paulo, Brazil; Malcolrn Potts, M.D.. M.B.B.S., Ph.D., London, England; Walter Rodriques, M.D., Rio de Janeiro, Brazil; Nafis Sadik, M.D., New York, N.Y.. USA: L.S. Sodhy, M.D., K.M.N., M.B.B.S., D.P.H., D.I.H., Kuala Lurnpur, Malaysia; Miguel Trias, M.D., Bogota, Colornbia; Louise Tyrer, M.D.. New York, N.Y., USA; Benjamin Viel, M.D., M.P.H., D.P.H., London, England; Winifred Weekes-Vagliani, Ph.D., Paris, France; Alan B. Weingold, M.D., Chairman of the.Advisory Commit- tee, Washington, D.C., USA.

uso geral. Nos EUA, uma controvérsia sobre a in- terpretação de dados estatísticos referentes ao carcinoma cervical in situ tem impedido sua liberação para uso contraceptivo específico. A Administração de Ali- mentos e Drogas dos Estados Unidos (USFDA) vinha reanalisando os dados brutos sobre o carcinoma cervical in situ, um poss'ivel precursor do câncer invasivo. Estava sendo esperada a publicação de relatório.

O contraceptivo injetável é uma grata adição a métodos de planejamento da família. Contudo, marcados que estão por seus efeitos colaterais sobre a menstruação e por dúvidas pendentes quanto a seus efeitos a longo prazo, os progestogenos injetáveis ainda não mereceram a aprovação irrestrita dos clínicos. Ainda assim, se as novas pesquisas conseguirem dissipar os temores de carcinogenecidade e refutar ou definir o risco de infecundidade após o uso de Depo-Provera, os progestogenos injetáveis ainda poderão vir a ser um importante componente de programas de planejamento familiar, especialmente nas áreas em que é popular o tratamento com injeções.

Desenvolvidos em meados da década de 1950, os primeiros contraceptivos sistêmicos eram progestogenos de curta ação, administrados oralmente (128). Pouco depois, com o desenvolvimento de progestogenos de ação prolongada, os contraceptivos injetáveis também ad- quiriram viabilidade. Numerosos têm sido os compostos testados nos últimos 20 anos como contraceptivos injetáveis, mas apenas um-Depo-Provera-é atualmente produzido para distribuição internacional e amplamente usado. Nos EUA, acidentada é a história da

regulamentação de Depo-Provera, cujo uso como contraceptivo não está liberado.

O desenvolvimento dos progestogenos (compostos sintéticos que exercem os efeitos do hormônio natural progesterona) resultou da concorrência, após a II Guerra Mundial, entre indústrias farmacêuticas empenhadas em criar hormônios sintéticos para uma série de fins terapêuticos. Esses primeiros progestogenos são de rápida metabolização, sendo assim necessário ad- ministrá-los em doses pequenas e frequentes para que mantenham seu efeito. Em vista disso, ao começarem a utilizar, no início da década de 1950, as poderosas pro- Priedades inibidoras da ovulação desses progestogenos para o controle da fertilidade, o Dr. Gregory Pincus e associados concentraram-se no desenvolvimento de um contraceptivo que pudesse ser administrado por via oral.

Em 1953, o Dr. Karl ~unkmann descobriu que a esterificação de um álcool de progestogeno criava uma droga que, ao ser injetada, exercia efeito prolongado (20, 62). (Os ésteres resultam da condensação de um álcool livre e um ácido). Em 1958, Junkmann e colaboradores sintetizaram ésteres do progestogeno noretindrona, inclusive enantato de noretindrona (63). Mais ou menos na mesma época, a Upjohn Company aperfeiçoava o acetato de medroxiprogesterona (6).

A Schering AG começou a estudar clinicamente o enantato de noretindrona (Norigest) em 1957. Os principais testes de campo dessa droga foram realizados no Peru, mas foram empreendidos outros estudos no Egito, na Europa e em outras regiões. Lançado no mercado do Peru em 1967, o Norigest foi, porém, retirado em 1971, e seus ensaios de campo cessaram até posterior análise das constataçóes toxicológicas em 'ratos. Desde então, alguns pesquisadores concluíram que as constatações em ratos não se aplicam a seres humanos; no momento, a Schering AG está requerendo o licenciamento de Noristerat em cerca de 70 pa'ises. Quando a droga for vendida a entidades doadoras internacionais será usada a marca Noristerat, a fim de torná-la imediatamente identificável em caso de desvio dos canais previstos (25).

Em 1958, a Upjohn Company começou a testar clinicamente o acetato de medroxiprogesterona (Depo- Provera) no tratamento das ameaças de abortamento ou d. aborto habitual eda endometriose. Em 1960, com base na segurança da droga, mas sem aferir sua eficácia, a USFDA liberou seu uso para aqueles fins. Em fevereiro de 1974, após concluir que a droga não provara sua eficácia em ambos os tratamentos, e com a associação entre a administração de esteróides durante a gravidez e a ocorrência de defeitos congênitos (69, 117), a USFDA cassou a licença do uso de Depo-Provera durante a gravidez ou no tratamento da endometriose (33, 34,35).

Iniciados em 1963, os primeiros testes cl'inicos de Depo- Provera como contraceptivo humano definiram um regime padronizado de 150 mg de três em três meses. Os testes de campo começaram em 1965, estendendo-se desde então a 61 pa'ises (48). A partir do fim da década de 1960 também foram estudados regimes de 300 ou 400 mg de seis em seis meses.

Em 1967, a Upjohn requereu a USFDA licença para co- mercializar Depo-Provera como contraceptivo no mercado dos EUA, mas sua liberação foi inicialmente bloqueada por dúvidas quanto a reversibilidade da droga

e sua associação com o câncer mamário em cadelas bigles e, m'ais recentemente, por dúvidas ligadas a oc- orrência de carcinoma cervical in situ em mulheres.

Em 1972, a USFDA liberou Depo-Provera para o tratamento paliativo do câncer endometrial avançado, sendo esta, no momento, sua Única licença de uso nos EUA (168). Depo-Provera também foi estudada no tratamento da puberdade precoce idiopática (64, 83, 106), mas sua eficácia e segurança para tal fim não foram es- tabelecidas.

Distribuem-se em alguns países diversas combinações de um progestogeno e um estrogeno para injeções mensais. No México e na Argentina, sob a marca Per- lutala, e na Espanha, sob a marca Topasela, a Promeco vende uma combinação de acetofenido de algestona e enantato de estradiol. No Chile, os Laboratórios Recalcine produzem Aguriaa e os Laboratórios Silesia produzem Unalmesa. Ambos os produtos são com- binações de acetofenido de di-hidroxiprogesterona e enantato de estradiol.

Outros esteróides, embora também tenham sido testados como contraceptivos injetáveis, não mais estão sendo estudados em razão dos dispendiosos ensaios clínicos necessários para comprovar sua segurança (130) e/ou das severas perturbações que produziram no ciclo menstrual (67, 74, 109). Esses injetáveis eram: Deladroxatea, desenvolvido por E. R. Squibb & Sons, EUA, uma combinação de acetofenona di-hidroxiprogesterona e enantato de estradiol, para injeções mensais; acetato de clormadinona, manufaturado por E. Merck-Darmstadt, RFA; e caproato de hidroxiprogesterona, manufaturado por Schering sob a marca Prolutin Depota, e comercializado pela Squibb como Delatutina. Também se realizaram alguns testes com uma combinação de Depo-Provera e cipionato de estradiol (17, 78, 153), Norigest e undecilato de estradiol (66), norgestrel e benzoato de estradiol (21), e com a utilização isolada do estrogeno undecilato de estradiol (28, 67).

O recente interesse pelos contraceptivos somente a base de progestogeno representa um retorno as intenções dos primeiros pesquisadores da contracepçáo por

Fig. 1. lnjeçao de Depo-Provera administrada em usuária pÓr uma enfermeira da Cllnica de Planejamento Familiar do Hospital McCormick, Chianq Mai, Tailândia (Cortesia do Dr. E. B. McDaniel).

-

Fig. 2. A publicaçao de material de propaganda em diversas linguas reflete a generalização do injetável Depo-Provera (Cortesia de Upjohn Company).

esteróides, os quais imaginavam, de início, contraceptivos orais puramente de progestogeno, de- scobrindo depois que a presença de pequenas quantidades de estrogeno contaminador reduzia a perda de sangue intermenstrual causada pelos progestogenos. Como resultado, os fabricantes adicionaram as pílulas quantidades controladas de diferentes estrogenos (77). Contudo, o estrogeno pode causar incômodos efeitos colaterais tais como enjôo, tontura e sensibilidade dos seios (22), bem como outras condições mais graves (55). Para evitar os estrogenos, os pesquisadores voltaram a se interessar pelas formulações de progestogeno simples-na forma de "minipílulas" ou de injetáveis.

0s progestogenos injetáveis previnem a gravidez de modo muito semelhante a açáo de contraceptivos orais combinados, e com idêntico grau de eficiência,

inibindo a ovulação em muitas mulheres aumentado a viscosidade do muco cervical e assim formando uma barreira contra os espermatozóides mudando o ritmo de deslocamento do Óvulo pelos ovidutos tornando o endométrio menos propício a im- plantação.

O efeito contraceptivo de Depo-Provera depende basica- mente de sua habilidade de fazer cessar a ovulação. Em grande parte, a açáo de Norigest consiste em alterar o muco cervical (72, 74). Depois das primeiras seis a oito semanas, é frequente que as usuárias de Norigest deixem de ovular (4, 7, 73). Os efeitos dos dois injetáveis diferem levemente entre si, possivelmente por se origi- narem de diferentes fontes. Como a maioria dos progestogenos atualmente empregados em contraceptivos orais, o enantato de noretindrona origina-se de 19-

nortestosterona, que e estruturalmente semelhante a testosterona. Por outro lado, o acetato de medroxiprogesterona tem estrutura semelhante a da progesterona.

Os progestogenos provavelmente afetam a ovulação ao agirem sobre o eixo hipotálamo-pituitário, causando a supressão do surto de hormônio luteinizante (LH) normalmente observado a meio ciclo, imediatamente antes da ovulação (38, 42, 74, 108, 11 2, 131, 139, 161). A ovulação não ocorre sem esse surto.

0 s progestogenos injetáveis reduzem o muco cervical, tornando-o viscoso e espesso, como se revela durante a gravidez e a quadra infecunda do ciclo menstrual (4, 29,

112, 131, 184). O muco interfere no movimento do esper- matozóide em direção ao útero. Testes pÓs-coitais revelaram que alguns espermatozóides, embora atravessem o muco cervical viscoso, raramente chegam a cavidade uterina ou aos ovidutos (29, 70, 71, 181, 188). Com Norigest, as alterações do muco cervical revelam-se durante o primeiro mês após a injecáo inicial (29). Com Depo-Provera, as alterações aparecem durante o segundo mês (30).

Na contracepçáo progestogênica, o endométrio perde as condições para sustentar um Óvulo fertilizado. Com Depo-Provera, o endométrio assume uma aparência de inatividade ou atrofia, que se acentua com a continuação do uso (30, 112). Com Norigest, os efeitos variam. Em

Quadro 1 -Eficácia de Contraceptivos Injetáveis de Progestogeno em Estudos Selecionados (1 967-1 975)

Autor & Data da Publicação

No No de Casos índice de de Área Mulheres1 de Falha do No de

Pacientes Ref. Meses Gravidez ~ é t o d o ~

Apelo e col. 1974 Bloch 1971 Brat 1971 . Chlnnatamby 1971 Dodds 1971 El-Mahgoube col. 1972 Koetsawange col. 1974 Leiman 1972 Linthorste col. 1972 Mishell e col. 1971b Nunez 1970 Powell & Seymour 1971 Schwallie & Assenzo 1973 Scutchfleld e col. 1971 Solchet 196gb Tyler 1 970b Zanartu & Onetto 1 9 7 2 ~ Zartman 1967b

Chinnatamby 1971 El-Mahgoub & Karim 1972 Kesseru-Koos e col. 1973 Koetsawang 1975

Rice-Wray e col. 1971

Zanartu & Onetto 1972

El-Mahgoube col. 1972 Khan e cob 1973 Mackay e coL 1971 Nunez 1971 Schwallie & Assenzo 1972

Zanartu & Onetto 1972

Depo-Provera (1 50 mgl3 meses) Filipinas 226

África do Sul 7 335 Bélgica 584 Sri Lanka 1 O00 Hong-Kong 1883 Egito 23 1 Tailândia 886

África do Sul 1 507 Países Baixos 690 EUA 31 2 Honduras 250 EUA 1123 EUA & América 3 857 EUA 650 EUA 298 EUA 214 Chile 56 1 EUA 480

Norigest (200 mg)' Sri Lanka 520 Egito 171 Peru 2 177

Tailândia 7 1

México 112

Chile 130d

Depo-Provera (6 meses)e Egito 92 Paquistáo 145 Austrália 61 Honduras 300 EUA & América 99 1

Latina Chile 1099'

59e9

a Calculado pela Fórmula de Pearl (casos de gravidez por 100 mulheres/anos de uso). b~articipantes do estudo em cooperação com a Upjohn Company. Schwallie & Assenzo 1973 (150) também forneceram dados sobre todas as mulheres (exceto Soichet 1969 (157), 51 mulheres).

CSalvo indicação em contrário, intervalo de 84 dias entre as injeçóes. dlntervalo de 9Odias entre as injeçóes. eSalvo indicação em contrario, dose de 300 mg. ' Dose de 250 mg. gSchwallie & Assenzo 1972 (149) também forneceram dados.

Quadro 2-Eficácia de Depo-Provera em Estudos Selecionadoç, pelo Método de Tábua Vital1 (1972-1974)

Autor & Data de Área d de Novas

da Publicação Ref. Usuarias

Casos de Gravidez por 100 Mulheres

Ano Ano Ano Ano Ano 1 2 3 4 5

DOSE TRIMESTRAL (1 50 mg) McDaniel e col. 103 Tailândia 9 284 Por Ano: 1,0 0,4 O 1974 Cumulativos: 1,O 1,4 1,4

Schwallie 81 150 EUA & América 3 857 Por Ano: 0,31 0,26 0,37 O O Assenzo Latina Cumulativos: 0 3 1 0,53 0,90 0,90 0,90 1973 Zanartu & Onetto 186 Chile 561 Por Ano: 0,5 0,3 O O 1972 Cumulativos: 0,5 0,8 0,8 0,8

DOSE SEMESTRAL McDaniel & 101 Tailândia 1 132 Por Ano: 0,7 0,9 0,8 0,2 0,6 Pardthaisong Cumulativos: 0,7 1,6 2,4 2,6 3 2 1974 (400 mg)

Schwallie & Assenzo 149 EUA & América 991 Por Ano: 2,28 1,34 1,06 0,57 1972 (300 mg) Latina Cumulativos: 2,28 3,62 4,68 5,25

Zanartu & Onetto 186 Chile 1972 (300 mg)

598 Por Ano: 1,8 1,3 1,2 0,6 Cumulativos: 1,8 3,1 4,3 4,9

'O método de tábua vital afere índices de gravidez por 100 mulheres durante um período específico de uso de contraceptivos.

certos casos, o endométrio retoma as mudanças cíclicas seu efeito integral ou imediatamente antes do fim de um normais durante o segundo mês subsequente a uma intervalo entre injeçóes, quando o seu efeito tenha injeçáo (20, 74). Em outros casos, pode permanecer sem começado a diminuir (74, 78, 81, 136). Atribuíram-se condições para a implantação durante todo o tempo de também certas falhas a injeçóes não administradas na uso de Norigest (4, 29). Ambos os injetáveis também profundidade requerida no músculo deltóide ou glúteo parecem causar alterações nos ovidutos, interferindo no (186): transporte do Óvulo elou na capacitação e no desloca-

@ mento de espermatozóides (1 2, 30, 184).

EFEITOS COLATERAIS A CURTO PRAZO

Os regimes padronizados de Depo-Provera e Norigest oferecem proteção altamente efetiva contra a gravidez. Entre as usuárias que recebem injeçóes de 150 mg de Depo-Provera a intervalos de 90 dias ou de 200 mg de Norigest a intervalos de 84 dias (12 semanas), a probabilidade de gravidez durante um período de um ano é de menos de 1 : 100 (v. Quadros 1 e 2). 0 s injetáveis são tão eficazes na prevenção da gravidez como as combinações de estrogeno e progestogeno em pílulas, levemente mais eficazes do que as "minipílulas" de progestogeno simples e bastante mais eficazes do que o DIU.

0 s dados sobre a eficácia do regime de 150 mgl3 meses de Depo-Provera contidos no Quadro 1 representam mais de 20 000 mulhereslanos de experiência com a droga. Realizaram-se também estudos menos extensivos com o uso de 300 ou 400 mg de Depo-Provera a intervalos de seis meses (v. Quadros 1 e 2).

Embora o número de estudos de Norigest publicados seja menor do que o dos de Depo-Provera (150 mgl3 meses), os índices de engravidamento registrados entre usuárias de Norigest parecem ser levemente superiores (v. Quadro 1). No caso de ambas as drogas, a gravidez acidental ocorre principalmente pouco depois da primeira injeçáo, antes de que a droga tenha produzido

Embora altamente eficazes e fáceis de administrar, os progestogenos injetáveis não deixam de oferecer problemas, alterando a curto prazo, com frequência até severamente, os padrões menstruais. Depo-Provera também pode causar aumento de peso.

Alterações do Ciclo Menstrual

Todos os progestogenos, especialmente os injetáveis, alteram os ciclos menstruais. As usuárias de injetáveis podem acusar ciclos mais curtos ou mais longos, aumento ou decréscimo de mênstruo e perda de sangue intermenstrual. Muitas mulheres toleram esses distúr- bios. Outras, não. De todos os efeitos colaterais, são os distúrbios menstruais que levam mais mulheres a inter- romper o uso de injetáveis. Portanto, empregam-se as vezes suplementos de estrogenos para regular a menstruação.

Os efeitos mais imprevisíveis dos injetáveis sobre os padrões menstruais ocorrem durante os primeiros meses de uso. É possível que ciclos menstruais discerníveis desapareçam completamente, sendo substituídos por perda de sangue intermitente e intermenstrual de duração, intervalo e volume imprevisíveis. Se con- tinuarem os ciclos identificáveis, sua duração poderá variar amplamente de mês a mês e de uma para outra mulher. Em algumas usuárias, os injetáveis causam amenorréia imediata. Em numerosos estudos sobre Depo-Provera, pouco menos de metade das usuárias

intermenstruação prolongada (mais de 7 dias em 28) excesso de mênstruo (mais do que o normal antes do início das injeçóes) mais de 7 dias de menstruação

----- CICIOS aceitaveis ( 7 diarde menstruacioa intervalos de 18-38 dias) \ OU irregular

Arnenorreia

Fig. 3. Percentagens de mulheres que revelam diferentes padroes de menstruação enquanto sub- metidas a um ciclo trimestral de injeções de Depo- Provera (1 50 mg). FONTE: Adaptaçao de Koetsawang e colaboradores (81)

acusaram fluxo menstrual "normal" após a primeira injeção (2, 23, 81, 101, 149, 150). A menstruação irregular frequentemente cede a amenorréia, que pode então con- tinuar enquanto a droga for usada. Decorridos dois anos, pelo menos 40% das usuárias de Depo-Provera poderão ser amenorréicas (23, 81) (v. Fig. 3).

Sugerem os pesquisadores que estudaram os injetáveis Norigest e Depo-Provera que o primeiro perturba os padrões menstruais menos do que o segundo (29, 74, 185). Contudo, a comparação de estudos isolados dos dois injetáveis é dificultada por diferentes definições de padrões menstruais normais e diferentes métodos de agregação de dados. Ao passo que aumenta cada vez mais o número de usuárias de Depo-Provera que revelam amenorréia com a continuação do uso, as usuárias de Norigest parecem revelar proporção cada vez maior de ciclos normais com o correr do tempo (29, 144) (v. Fig. 4). Contudo, essa observação pode ser prejudicada pelo fato de ser o método mais provavelmente abandonado pelas mulheres com padrões menstruais alterados do que pelas mulheres com ciclos normais.

Tratamento da Menstruaçáo

Usam-se frequentemente estrogenos de administração oral para o tratamento de distúrbios menstruais causados por progestogenos injetáveis. Inicialmente, os estrogenos suprimem o mênstruo. A seguir, ao serem suprimidos os estrogenos e ao baixarem seus níveis, geralmente ocorre o mênstruo de supressão, que pode ser similar ao normal. Assim, a administração cíclica de estrogenos pode ser usada no tratamento da menstruação excessiva ou irregular, ou da amenorréia. Têm-se utilizado diversos estrogenos em diferentes regimes, que variam de um ciclo completo de contraceptivos orais (23) a uma única injeção de 10 mg de estrogeno de ação duradoura (depósito) (93, 136) e a 1 mg diário ou menos de estrogeno oral durante vários dias, todos os meses (9, 24, 29, 67, 84, 91, 101, 122, 129, 136, 154, 184). A administração de suplementos de estrogeno faz-se ou rotineiramente, atendendendo a pedido ou queixa da paciente, ou quando indicada por critérios objetivos tais como o excesso de menstruação. McDaniel sugeriu as seguintes indicações para o uso de suplementos de estrogeno com Depo-Provera:

qualquer perda de sangue que seja ou possa ser fonte de anemia progressiva três ou mais meses de amenorréia, se isso perturbar a mulher (91). a

Outras condições, tais como infecção pélvica, cervicite, tumores malignos, monilíase ou tricomoníase, também podem produzir perturbações menstruais. Portanto, OS

clínicos devem certificar-se da ausência dessas condições antes de atribuir a culpa aos injetáveis (9).

Embora tenha sugerido indicações específicas 'para O

uso de suplementos de estrogeno, McDaniel administra- os rotineiramente em todas as suas pacientes, no âmbito do programa de planejamento familiar do Hospital MC- Cormick, na Província de Chiang Mai, Tailândia. Com isso, procura garantir as mulheres pelo menos uma menstruação de supressão entre as injeçóes e prevenir as raras ocorrências de excesso de mênstruo que reque- reriam imediataatenção médica, difícil de obter em áreas rurais (52).

O uso conjunto de estrogenos orais com progestogenos injetáveis poderá levar certas mulheres a concluir que O

método não é muito mais conveniente do que o da in- gestão de contraceptivos orais comuns (24, 67). Essa objeção poderá ser superada em grande parte mediante a administração de uma só dose de estrogeno oral de ação prolongada, tal como o quinestrol, ingerida mensalmente ou no momento da injeção, o que é feito atualmente no programa do Hospital McCormick (94). A despeito do fato de os estrogenos as vezes causarem efeitos colaterais tais como enjôo e tontura, para certas mulheres as vantagens de um padrão menstrual regular superam as desvantagens dos efeitos colaterais estrogênicos (155). Além disso, as vantagens de proteção completa durante três meses talvez superem a aparente inconveniência do uso conjunto de drogas orais e injetáveis. Ademais, a mulher que deixa de tomar seu suplemento de estrogeno oral não corre risco tão grande de gravidez como a mulher que deixa de ingerir uma pílula contraceptiva (24, 91).

- Cicios lioirnais (1-7 de rnenstruaqao a - ~nlervaloç de 26-35 dias1

Ano de Uso

Fig. 4. Percentagens de ciclos menstruais de diversos tipos em usuárias peruanas de Norigest que antes revelavam padrões menstruais normais, por ano de uso do produto. FONTE: Adaptação de Schering AG (145).

Diversos pesquisadores estudaram combinações de Depo-Provera ou Norigest com um estrogeno injetável de açáo prolongada (depósito)-por exemplo, 25 mg de acetato de medroxiprogesterona com 5 mg de cipionato de estradiol (17, 78) ou 50 mg de enantato de noretindrona com 5 mg de undecilato de estradiol (66). Administradas mensalmente, essas combinações in- jetáveis não alteram os padrões menstruais tanto quanto os progestogenos de acão mais prolongada, administrados isoladamente em maiores doses. Não se sab,e de nenhum caso de gravidez com essas combinações, embora a experiência ainda seja muito li- mitada.

Aumento de Peso

A maioria das usuárias de Depo-Provera engordam, o que pode ser vantajoso para algumas e desvantajoso para outras (2, 46,87, 122, 141, 155). Em estudos clínicos, o aumento médio de peso variou entre 630g (141) e 4,070 kg (155) no primeiro ano de uso de Depo-Provera. Alguns pesquisadores constatam que o aumento de peso cessa após o primeiro ano (15, 46, 190). Outros dão conta de um aumento lento e contínuo (141, 150). McDaniel e co- 'laboradores, em estudo de 800 usuárias tailandesas de Depo-Provera durante 30 meses, constataram que o aumento médio de peso depois de 12 meses era de 1,260 kg; depois de 24 meses, 2,310 kg; e, aos 30 meses, 2,450 kg (103). A identificação prévia das usuárias afetadas é impossível, embora as obesas talvez engordem menos do que outras (87).

Em certas regiões do mundo, o aumento de peso é uma real vantagem (3, 16).

Apelo e colaboradores, nas Filipinas, informam que:

O aumento de peso não constituiu problema porque era geralmente bem recebido pela maioria das mulheres, especialmente pelas que integravam o grupo sócio- econômico mais baixo. Para estas, o aumento de peso tinha uma conotaçáo de tolerância a droga, razão pela qual era motivo de satisfação. (3)

Metabolismo dos Carboidratos

Depo-Provera pode exercer algum efeito sobre o metabolismo dos carboidratos, embora essa relação não tenha sido definitivamente estabelecida. Alguns pesquisadores constatam que Depo-Provera aumenta os níveis de glicose no sangue (13, 39, 114, 160); outros, informam que isso não ocorre (30,150,165,167,171).

A questão clínica essencial no debate sobre o metabolismo dos hidratos de carbono é saber se as diabéticas e pré-diabéticas deveriam usar Depo-Provera. Se a droga aumenta os níveis de glicose no sangue, talvez as diabéticas e pré-diabéticas não tenham condições de produzir a insulina adicional necessária para metabolizar a glicose excedente (39). Por enfrentarem maiores riscos durante a gravidez, as diabéticas e pré-diabéticas muito necessitam de efetiva contracepção. Cuidadosa su- pervisáo médica é necessária para esse tipo de usuárias. As minipílulas de progestogeno simples não parecem in- terferir no metabolismo dos carboidratos (133). Entre as usuárias de Norigest, não se constataram alterações nesse metabolismo (29. 40, 184).

Outros Efeitos Colaterais

Entre as outras queixas de usuárias de injetáveis incluem-se seguintes: enjôo, tontura, cefalagia, ner-

vosismo, calafrios, mudança de pigmentação da pele, galactorréia, menstruação dolorosa, arrefecimento do desejo sexual, diminuição do orgasmo e acne. A frequência da manifestação de efeitos colaterais não menstruais e a proporção de usuárias afetadas por esses sintomas muitas vezes altamente subjetivos variam de um estudo para outro. Em seus estudos sobre Depo- Provera, realizados em cooperação com a Upjohn Com- pany, Schwallie e Assenzo deram conta de que, com exceçáo do aumento de peso, os efeitos colaterais não menstruais eram de tipo e frequência semelhantes aos sentidos por usuárias de contraceptivos orais (149, 150). Por outro lado, Scutchfield e associados verificaram, numa clínica de planejamento familiar do Estado da Geórgia, (EUA), que os efeitos colaterais entre usuárias de Depo-Provera assemelhavam-se mais aos das usuárias de DIU do que aos das usuárias de contraceptivos orais (154). Larranaga e Kesseru co- mentaram que o número de efeitos colaterais não menstruais com o uso de Norigest é menor do que com o uso de pílulas (86). Pode-se esperar que os injetáveis causem menos efeitos colaterais não menstruais por: náo conterem estrogeno, ao qual se têm imputado as náuseas, tonturas e cefalalgias associadas a combinações de contraceptivos (22).

Com a possível exceção do aumento de peso das usuárias de Depo-Provera, os clínicos não observaram sintomas de alterações metabólicas ou endócrinas entre usuárias de injetáveis. Em sua maioria, os testes de campo não produziram qualquer evidência clínica de que os injetáveis afetem adversamente a coagulação, a função supra-renal ou hepática, a pressão do sangue ou a lactação, todas elas afetadas até certo ponto por contraceptivos de estrogeno-progestogeno. Os estudos de laboratório também não produziram. qualquer evidência definitiva de efeitos metabólicos ou endó- crinos adversos.

A despeito dos efeitos colaterais dos injetáveis, pode-se esperar que pelo menos 6O0/0 de todas as usuárias continuem com o método por pelo menos um ano (v. Quadro 3). 0 s índices de continuaçáo sofrem a influência não só das características do método contraceptivo como também da idade e da paridade da usuária, de suas atitudes sociais e culturais, da acessi- bilidade a serviços, da disponiblidade de métodos al- ternativos e de outros factores. Portanto, é difícil tecer comparações entre os estudos. Os pesquisadores que compararam índices de continuação de diferentes métodos contraceptivos em populações similares de usuárias constataram que, no caso de Depo-Provera, o índice do continuaçáo é mais alto do que o dos contraceptivos orais, embora mais baixo do que o do DIU (3, 95, 154) (v. Fig. 5). Informam os médicos de uma clínica do Egito que o índice de continuação de Norigest era mais alto do que os índices relativos ao DIU e aos contraceptivos orais (29).

Entre os efeitos colaterais de Depo-Provera, pode-se im- putar a menstruação ou perda de sangue intermenstrual excessiva e irregular a maior proporção de suspensões de uso-entre um quarto e metade de todas as

Quadro 3-Percentagem de Mulheres que Continuaram a Usar Depo-prover= OU Norigest, por Meses de Uso, em Estudos Selecionados (1 970-1 974)

Percentagem de Mulheres que

Autor Ngde ~eceberam a Próxima N"de Intervalo das & Data Ref. Pais Mulheres Doses (meses) Injeçáo, por Meses de Uso

3 6 9 12 15 18 24 36 48 60

DEPO-PROVERA: Apelo e col. 1974

Dodds 1971 Filipinas Hong-Kong Paquistão Tailândia

Khan e col. 1 973

Koetsawang e col. 1 974

McDaniel e col. 1974

Tailândia

McDaniel & Pardthaisong 1974

Tailândia

McDaniel & Pardthaisong 1973

Tailândia

McDaniel & Pardthaisong 1 972

Tailândia

Schwallie & Assenzo 1973

EUA & América Latina EUA & América Latina EUA

Malásia EUA

Schwallie & Assenzo 1972

Scutchfield 1971

Sin e col. 1 973

Zartman 1970

NORIGEST:

84 dias 86 75 69 66 Kesseru-Koos e col. 1 973

Peru

desistências de primeiro ano. A amenorréia era responsável por cerca de 10% das suspensões (v. Quadro 4). Aparentemente, os distúrbios menstruais causados por Norigest, por serem menos severos do que os devidos a Depo-Provera, causam menor número de suspensões, embora as informações sejam escassas. Nos testes de campo de Norigest realizados no Peru, 5.5% das usuárias haviam abandonado o método ao final de dois anos por razões de distúrbios menstruais ocor- ridos, em sua maioria, durante o primeiro ano. A amenorréia levou 87 mulheres a suspender o Norigest; a maior ou menor perda de sangue intermenstrual causou 15 desistências (74). E possível que as alterações menstruais sejam aflitivas para as mulheres que acham que a

menorréia irregular ou excessiva seja um sintoma de doença ou que a amenorreia seja um sinal de gravidez. As práticas religiosas, as crenças tradicionais e os boatos também podem causar preocupações na mulher. Assim, pesquisadores egípcios informaram que:

Para muitas mulheres, esse comportamento menstrual imprevisível era aflitivo por temerem quea amenorreia in- dicasse gravidez ou acreditarem que a retenção do sangue menstrual causasse sérios efeitos tóxicos sobre

\ o corpo. A perda de sangue intermenstrual é fator de perturbação por compelir nossas pacientes a evitar o coito, devido a tradições religiosas; a perda de sangue moderada ou excessiva é altamente alarmante. (67)

As mulheres bantos acreditam que, com a amenorréia, o sangue subirá para a cabeça, causando cefalalgias (68). Na província de Chiang Mai, Tailândia, circulou certa vez o boato de que a amenorréia levava a loucura (95).

percentagem de cont,nuacões

Com a eliminação desses temores, muitas mulheres tolerarão a amenorréia. Considerar que o bem-estar psicológico feminino depende da menstruação normal bem pode representar, nas palavras de Molitor, "uma idéia algo masculina" ("une idée un peu masculine") (113). Em países em desenvolvimento, a má nutrição e o pequeno intervalo entre os partos podem fazer que os padrões menstruais normais representem mais a exceção do que a regra. Clínicos de diferentes áreas informam que, na verdade, muitas mulheres sentem-se satisfeitas com a ausência da menstruação (81, 84, 113).

I

ClinicadePanelamenlo Familiar do HaspIal

I GeraldasFIipinaa 1 1 Manila ,' ,.".. ' j ~ o n t e pelo e cols (31

Fig. 5. Percentagens de continuaçóes entre usuárias de diferentes métodos de contracepçao em três programas clínicos (1971-1 974).

Clincado Programa de

A educação e a conquista de confiança das mulheres em matéria de alterações menstruais podem promover a

I I I

1 Panejamenfa Famliar

i'- . ' - . , da Univerrldade Emoiy Aflanfa. Georg~a E U A

1

Fonte Scutchfield ecols 11541 I I - Programade Plane~amento Familiar do Hospital

I E3 O,"

McCormick Chiang Ma8 - I

Teillndia Depo-Provera

Fonte Mcoaniels Patdfhaisong 1951 : 1 I

I I

Quadro 4-Percentagem d e Mulheres Que Suspenderam o Uso de Depo-Provera Devido a Distúrbios Menstruais, por Anos de Uso, em Estudos Selecionados (1 970-1 973)

Percentagem de Suspensões

Por de Novas Por Autor & Data d de Por Menstruação

País usuárias de Amenorréia Todas da Publicação Ref. Excesiva Depo-Provera as Razões

ou Irregular

1 ano 2anos 1 ano 2anos 1 ano 2anos

Dodds 1971 23 Hong-Kong * Jeppsson 1972 61 Suécia

Khan e col. 1973 76 Paquistáo McDaniel & Pardthaisong 1973 102 Tailândia

regime trimestral regime semestral

Scutchfield 154 EUA e col. 1 971 Sin e col. 1973 156 Malásia Zartman 1970 190 EUA

a~ulheres em pós-parto. Administraçáo rotineira de suplemento de estrogeno após o desmame do infante-geralmente entre 9 e 12 meses.

continuação do método. No México, Rice-Wray e associados

constataram que o índice de continuação depende em grande escala da confiança que a paciente deposita no médico e da explicaçáo que recebeu. (136)

No Chile, Zanartu recomendou a instrução em grupo sobre alterações menstruais (186) e, em Sri Lanka, Chin- natamby destacou a importância de um repetido tra- balho de convencimento (16).

Entre os efeitos colaterais não menstruais de Depo- Provera, embora sirva as vezes como razão para sus- pensão de uso, o aumento de peso, por ser geralmente moderado, não causa muitas desistências. Por exemplo: no estudo em cooperação que a Upjohn Company realizou principalmente com mulheres dos Estados Unidos, esse fator só causou um 1,7% das desistências das participantes (149).

Diversos outros sintomas não menstruais, incluídos os de determinação subjetiva, são responsáveis por pequena proporção de suspensões entre usuárias de injetáveis. Nos testes de campo realizados no Peru, apenas, 1,l0/0 das mulheres abandonaram o uso de Norigest em razão de efeitos colaterais não menstruais (74). Na maioria dos grandes estudos sobre Depo- Provera, menos de 6% abandonaram o método alegando efeitos não menstruais diferentes do aumento de peso (16, 81, 104, 149, 150).

EFEITOS SOBRE A FERTILIDADE

Após a suspensão do uso de um injetável, o retorno a fertilidade pode demorar diversos meses e até mais. Com Depo-Provera, esse efeito é mais frequente e prolongado do que com Norigest. Além disso pode haver uma associação entre diversos progestogenos e a virilização e o aumento de defeitos congênitos entre a prole de mulheres que receberam as drogas durante o período inicial de gravidez.

Retorno da Fertilidade

Revelou um estudo de 114 mulheres que interromperam o uso de Depo-Provera para engravidar que o período médio de concepçáo foi de treze meses a partir da data da Última injeção de 150 mg ou de 10 meses a partir do fim presumido da proteção anticoncepcional. Em com- paração, o período médio de concepção após a retirada do DIU ou do diafragma é de dois meses. Contudo, decorridos cerca de 18 meses da suspensão do método, os índice cumulativos de concepçáo passam a ser semelhantes, seja qual tenha sido o método antes usado (151) (v. Fig. 6). McDaniel, fixando em 15 semanas após a última injeção o ponto de suspensão do método, in- formou que 76,8% de 135 mulheres engravidaram dentro de um ano (97). Essa proporção foi por ele comparada aos índices cumulativos de concepção de 94% para os contraceptivos orais (142) e 88% para o DIU (162). Em 14 meses, 82% das ex-usuárias de Depo-Provera haviam engravidado.

A fertilidade volta com mais rapidez após o uso de Norigest. Zanartu calculou que a concepção provavelmente ocorrerá 3-6 meses depois da última injeção de Norigest (182, 183). Um estudo de 48 mulheres que suspenderam o uso de Norigest constatou que 15, ou 31,3%, haviam engravidado dentro de seis meses após a Última injeção (74). Embora possa fazer com que a mulher que deseje mais filhos prefira Norigest a Depo-Provera, a volta mais rápida da fertilidade também pode representar a gravidez não planejada da mulher que receba sua próxima injeção com atraso de apenas alguns dias.

Aparentemente a duração da infecundidade após a sus- pensão de Depo-Provera não guarda qualquer relação com o período de tempo em que o injetával é usado (23, 95, 150, 151), podendo refletir, isso sim, diferenças indivi- duais nos índices de absorção e excreçáo da droga (151, 174). As mulheres com menos peso tendem a conceber mais cedo após a suspensão de Depo-Provera (151).

A suspeita de que Depo-Provera pode causar infertilidade permanente muito tem dificultado a ampliação de seu uso. Contudo, a despeito da importância do prob-

-

-

-

-

1 I

- B I I

- I Depo~Provera 150 mg,90diaç I I l4mulheres dadosde 1974(151)

8' Depo-Provera. 150 mg 12 sernanas. 4 - com complemento mensal de eslrogeno

I oral 135 mulheres dadas de 1973 (97)

I 4

o DIU dados de 1968(162)

I o DIU dados de 1970(176) I I D~afragma. preventivo oulroç t cantraceplvoçtradicianas dadas I de 1950(163) I

Meses Apos a nteriupqão ou última inleqão

Fig. 6. Taxas cumulativas de concepção de mulheres que interromperam o uso de Depo-Provera para engravidar, comparadas as taxas comuiativas de concepçao de ex-usuarias de DiU e outros con- traceptlvos tradicionais. FONTE: Adaptação de Schwallie 8Assenzo (151).

lema, pequena tem sido a pesquisa pertinente rea- lizada, devido talvez a dificuldade de confirmar a in- fertildade ou determinar suas causas. Logo, é impossível estimar a percentagem de mulheres que podem ser afetadas ou mesmo afirmar com certeza que Depo- Provera é causa de infertilidade. Têm-se empregado com êxito drogas que estimulam a ovulação para fazer voltar a fertilidade após as injeçóes de Depo-Provera (140), o que indica não haver ocorrido dano no sistema reprodu- tivo.

Efeitos sobre o Feto

Em fins da década de 1950 e princípios da de 1960, os pesquisadores descobriram que certos progestogenos, quando administrados ao início da gravidez, ocasional- mente causam a masculinizaçáo dos órgãos genitais externos de fetos femininos (1, 127, 179). Na maioria desses casos, administraram-se grandes doses de progestogenos para prevenir a ameaça de aborto ou sua ocorrência habitual. Em grandes doses, o acetato de medroxiprogesterona (o ingrediente ativo de Depo- Provera) viriliza fetos de ratas e coelhas (107, 127) mas não há informações sobre tal efeito em fetos humanos, tanto com doses de até 400 mg de Depo-Provera (41) como com Norigest.

Recentes relatórios sugeriram que, em algumas mulheres, a administração de esteróides ao início da gravidez pode causar anomalias congênitas. A impli- caçao abrange especialmente os progestogenos administrados em testes de gravidez (60, 69, 117, 118, 119, 120). O risco é pequeno-talvez não supere a razão de 7 por 10 000 nascimentos (85)-e provavelmente só ocorre em conjunto com "algum tipo de predisposição materna" (1 18). Para evitar sua administração durante a gravidez, a primeira injeçáo de Depo-Provera ou Norigest é geralmente dada alguns dias após a menstruação.

A suspeita de que Depo-Provera pode estimular certos tipos de câncer tem retardado sucessivamente a liberação da droga nos EUA. Ainda não foi resolvida a controvérsia sobre se o injetável aumenta a incidência de carcinoma cervical in situ, possível precursor do câncer invasivo. Vários anos atrás, os pesquisadores constataram que Depo-Provera e Norigest produzem nódulos mamários em certas cobaias. Contudo, nume-" rosos cientistas concluíram posteriormente que os resultados desses estudos em cobaias não podem ser extrapolados para seres humanos.

Carcinoma Cervical In Situ

Embora não o provem, certos dados estatísticos sugerem que o carcinoma cervical in situ pode ocorrer com mais frequência entre usuárias de Depo-Provera do que entre não usuárias. De 10 333 usuárias do injetável, num total de 14 891 mulhereslanos, foram notificados 35 casos de carcinomas in situ (152), sendo porém dificultada a avaliação desses dados pela inexistência de um grupo de controle no estudo (44).

Procurou-se comparar os índices constatados entre usuárias de Depo-Provera com os índices de carcinomas in situ, tabulados por idade e raça e extraídos de levanta- mentos realizados pelo Instituto Nacional do Câncer dos Estados Unidos (152). Contudo, uma comparação como essa entre estudos isolados dá ampla margem para possíveis incongruências e parcialidades. Dependendo da idade, raça, lugar, regime e, em menor escala, do método estatístico usado, os índices de carcinoma cervical in situ entre usuárias de Depo-Provera variam entre menos de uma e mais de nove vezes os índices ajustados por idade e raça na população dos EUA (37, 152). Para o costumeiro regime de 150 mg/3 meses, o índice corrogido dos EUA é de 1,55vezes (152), diferença que é "estatística e clinicamente insignificante" (44).

Em face do problema de como interpretar os dados estatísticos inconclusivos, autoridades da USFDA es- tiveram duas vezes a ponto de aprovar o uso de Depo- Provera para fins anticoncepcionais, tendo por duas vezes retido essa liberação em virtude das objeçóes do Deputado Federal L. H. Fountain, presidente de uma subcomissáo do Congresso que se ocupa das relações intergovernamentais. Em 1974, Fountain levantou pela primeira vez a questão da incidência aparentemente mais alta de carcinomas in situ entre usuárias de Depo- Provera, argumentando que os dados estatísticos lançavam suficientes dúvidas sobre a segurança do injetável para justificar sua manutenção fora do mercado

(37).

Respondendo as objeçóes de Fountain, a USFDA examinou os dados e concluiu pela impossibilidade de provar o aumento de risco. Assinalou a agência que quase todos os casos de carcinoma in situ entre usuárias de Depo-Provera ocorreram durante os dois primeiros anos de uso da droga:

Tudo aquilo que conhecemos em matéria de car- cinogênese. . . . obriga-nos a considerar que não existe relação entre esses tumores precoces e as drogas; a ausência de um lapso de 3 a 10 anos ou mais não coin-

cide com o que se sabe a respeito do comportamento toxicológico de carcinógenos químicos. (146)

I Argumentou também a USFDA que os dados estatísticos referentes a Depo-Provera não causam maiores

I preocupações do que a despertada pela possível carcinogenecidade de contraceptivos esteróides orais já comercializados com a aprovação daquela agência (146, 147). A despeito desses argumentos, as objeções adicionais formuladas pelo Dep. Fountain levaram a USFDA a decidir, em março de 1975, por outro adia- mento da liberação da droga, até hoje vigente. Em abril de 1975, a USFDA promoveu uma audiência aberta para discutir, com especialistas em "contracepção, epidemio- logia e carcinogênese" a questão do carcinoma in situ (1 47).

Entre os estudos de tumores cervicais malignos entre usuárias de Depo-Provera, apenas dois, realizados com groups de controle, prestaram-se a comparações fidedignas, mas ambos são muito pequenos para ter im- portância estatística. Um estudo realizado no Chile não constatou diferenças de índices de ocorrência de neo- plasmas cervicais em usuárias de Depo-Provera e DIU. Mas, por razões desconhecidas, a probabilidade de um tumor maligno cervical antes do início da contracepção, entre as mulheres que optaram pelo injetável, era maior do que entre as que optaram pelo DIU (18). Em estudo realizado na Bélgica, que abrangeu Depo-Provera, a ocorrência, entre as usuárias da contracepção proges- togênica contínua, de anormalidades e tumores malignos determinados por esfregaços cervicais de Pa- panicoulau não chegou a metade das que foram con- statadas num grupo de controle não usuário de contracepção hormonal (54).

Durante os testes de campo de Norigest no Peru, os esfregaços de Papanicoulau não produziram qualquer evidência de que o injetável aumentava a incidência de anormalidades cérvico-vaginais (75).

Formulou-se a hipótese de que a contracepção pro- gestogênica contínua teria mais probabilidades de estimular a carcinogênese do que a contracepção cíclica de compostos de estrogeno e progestogeno, devido a possibilidade de que um ambiente hormonal inalterado favoreça a livre multiplicação de células mutantes, ao passo que o ambiente hormonal alterado talvez contenha esse crescimento (124, 135). Contudo, a hipótese não foi provada.

Nódulos Mamários e Câncer

Depo-Provera causa nódulos .mamários em fêmeas de cães bigles. Norigest, tal como outros derivados de nortestosterona, causa nódulos mamários em fêmeas de ratos e camundongos. Contudo, não existe prova indica- dora de que os progestogenos injetáveis exerçam o mesmo efeito nas mulheres, questionando-se a aplica- bilidade aos seres humanos dos resultados dos estudos em cobaias.

Em estudos realizados em fins da década de 1960, a USFDA constatou que as cadelas bigles que recebiam o equivalente em seu peso da dose contraceptiva humana de Depo-Provera revelavam persistentes n Ódulos mamários (75), e as cadelas que recebiam doses equivalentes a 25 vezes a dose humana apresentavam nódulos malignos e metástases (36). Por essa razão, em 1970 a Upjohn Company retirou do mercado a droga

Provest, combinação contraceptiva oral que continha acetato de medroxiprogesterona. O acetato de dor- madinona, outro derivado de progesterona estudado como-injetável e então usado em certos contraceptivos orais, foi também retirado do mercado por exercer efeitos similares. Contudo, a USFDA permitiu o prossse- guimento dos ensaios clínicos de Depo-Provera, argumentando que, embora existissem outros contraceptivos orais eficazes, Depo-Provera parecia ser o único injetável altamente eficaz (8,36).

0s resultados dos estudos com cadelas bigles re- novaram a permanente controvérsia sobre a extra- polação de resultados de estudo em cobaias para seres humanos. Certos pesquisadores argumentaram que as cadelas, pr incipalmente de raça bigle, reagem diferentemente e são mais sensíveis a progesterona e aos progestogenos do que as mulheres e, em geral, revelam um tipo de nódulo mamário raramente encontrado na fêmea humana (14, 115, 116, 169, 175). Assinalam também que a administração de Depo-Provera em pri- matas não resultou em nódulos mamários, ao que a USFDA respondeu que as símias são mais resistentes a esses nódulos do que as mulheres (8,36).

O único estudo que comparou a incidência de nódulos mamários em usuárias de Depo-Provera com a incidência em controles não constatou maiores diferenças entre ambos os grupos (98). McDaniel, que estudou 1 270 usuárias do injetável e 257 controles, classificou de "lamentável e enganosa" a experiência com as cadelas bigles.

Constatado que Norigest causava nódulos pituitários e mamários em ratas, a Schering suspendeu os ensaios clínicos (1 16) e retirou o injetável do mercado do Peru, único país em que era vendido comercialmente (25).

Estudos posteriores revelaram que, em ratas, o Norigest exercia fortes efeitos estrogênicos, ao contrário dos efeitos progestacionais que exerce em coelhas e fêmeas humanas. Cientistas da Schering postulam que esse efeito estrogênico em roedores ocasiona proliferação e tumores pituitários a aumenta a secreção de prolactina pela hipófise. A prolactina adicional estimula em excesso o crescimento mamário e descencadeia o desenvolvimento de células mutantes. Por razões de diferenças de espécie, isso não ocorre em seres humanos (1 16). Outros derivados de nortestosterona também provocam diferentes graus de nódulos mamários em roedores. Devido a aparente inadequação dos roedores como cobaias, a USFDA tem-se mostrado disposta a aprovar, para fins de contracepçáo humana, os derivados de nortestosterona, que exercem pequeno efeito oncogênico sobre roedores.

As autoridades da USFDA defendem a confiança geralmente depositada pela agência em estudos com cobaias, argumentando que, embora a evidência de efeito oncogênico em animais não signifique que a droga causará tumores em seres humanos, a evidência de que a droga não é oncogênica em animais justifica a sua co- mercialização com "relativa certeza" de sua segurança para seres humanos (8). Salientam, porém, que as decisões da agência baseiam-se em condições vigentes nos EUA e talvez inaplicáveis em outros países:

Por si só, o princípio do riscolbenefício está sujeito a variações de país a país, requerendo variações de in-

terpretações de resultados obtidos em testes de toxico- logia, carcinogecidade e outras complexidades rnultifásicas decorrentes dessas investigações. Cabe às entidades responsáveis proceder a diferentes in- terpretações e atentar para sua consequente utilizaçáo por diferentes agências em diferentes países. . . .com base em seus méritos, de acordo com condições reinantes e no melhor interesse do público. (8)

QUESTOES DE PROGRAMA

As vantagens de eficácia, conveniência, facilidade de

\ administração e ausência de inibição da lactaçãp popu- I larizam os progestogenos injetáveis entre grande I número de usuárias e clínicos. Não obstante, a posição

dos progestogenos injetáveis num programa geral de planejamento familiar ainda não foi inteiramente deter- minada. Entre lactantes e mães de famílias formadas, os injetáveis podem ser preferidos e adequados; contudo, do ponto de vista do planejador do programa, o efeito global poderia ser o da substituição do DIU ou das esterilizações pelos injetáveis. No caso de nulíparas ou daquelas que desejam mais filhos, muitos responsáveis pelo planejamento da família ainda recomendam cautela e comedimento no uso de injetáveis.

Vantagens.. . Do ponto de vista das usuárias, os injetáveis exercem atração. Em todo o mundo, programas de planejamento familiar dão conta de que, havendo opção, entre 25% e 75% das mulheres escolhem o método contraceptivo injetável (51, 74, 90, 125, 155, 172). Entre as principais razões para a popularidade do injetável (v. Fig. 7) estão a eficácia, a conveniência e a despreocupação com esque- cimentos (94), e o fato de que os maridos não podem in- terferir no seu uso (125). O modo de administrar também é vantajoso. Aplica-se também a outras áreas a atitude constatada por McDaniel e Pardthaisong na Tailândia (17, 51, 136):

. . . desde o início do século, os medicamentos administrados com agulha e seringa têm sido amplamente considerados como de ação mais segura, eficaz e imediata do que o s remédios de ingestáo oral. Entre a gente simples, muitos sáo os que pensam que um médico sem seringa não é um médico completo, sejam quais forem os seus diplomas ou outras qualificações. E, portanto, imensa a vantagem de um contraceptivo in- jetado sobre outros métodos. (95)

0 s injetáveis têm a importante vantagem de não inibir a lactação (43, 65, 183), como ocorre as vezes com os contraceptivos orais de estrogeno-progestogeno (10, 79, 82). De fato, é até possível que os injetáveis aumentem a duração da lactação (43, 45) e o volume de leite (47, 65, 80). Assim, seu uso após o parto é preferível ao de contraceptivos orais, especialmente em países onde as mães amamentam seu filhos por longos períodos (47).

Um contraceptivo esteróide que, além de eficaz, não reduz a lactação é vantajoso por dois motivos: primeiro, as mulheres acham-se altamente motivadas depois de um parto a aceitar a contracepção (191, 192). Segundo, ao contrário da crença geral, a ovulação e a concepção podem ocorrer antes do fim da amenorréia da lactaçáo (170). Ademais, em áreas onde o único acesso da mulher a tratamento e orientação médica ocorre durante o parto, a administração de uma injeção única naquele

Fig. 7. Vantagens e Desvantagens dos Progestogenos Injetáveis em Comparação com os Contraceptivos Orais e o DIU.

Vantagens dos Injetáveis Vantagens dos Injetávels em Relação aos Orais em Reiaçáo ao DIU

Uso mais conveniente. Não Mais eficazes. há necessidade de ingestáo

Não requerem exame pélvico diária de pílula. ou procedimènto de in- Libertam a usuária do temor serção.

de esquecer. Ao contrário do DIU, não ofe-

Não inibem a lactação recem o risco de efeitos colaterais. como dor. per-

Não causam os efeitos furações ou colaterais do estrogeno nem criam, como este, a possi- A menstruação excessiva e bilidade de riscos a longo menosfrequente. prazo.

* O cônjuge não pode in- terferir no seu uso.

Desvantagens dos Injetávels Desvantagens dos Injetáveis em Relaçáo aos Orais em Relaçáo ao DIU

Não podem ser imediata- Requerem retorno periódo mente suprimidos se cau- para a aplicação de injeções. sarem efeitos colaterais Podem alterar padróes desagradáveis ou nocivos.

menstruais. A possibilidade de alteração Podem retardar a volta da de padrões menstruais é fertilidade. maior.

Sua correlaqáo com a car- A autoadministração é im-

cinogênese ainda não foi es- praticável.

clarecida. Podem retardar a volta da fertilidade.

momento pode proporcionar-lhe vários meses de proteçáo contra a próxima gravidez (76). Em extensa revisão da duração e do efeito contraceptivo da lactação, o Dr. Franz Rosa, do Fundo das Nações Unidas para Atividades Populacionais (UNFPA) recomendou que as lactantes recebessem contraceptivos somente a base de progestogeno, pelo menos até o reinício da menstruação (138).

Resta saber se os progestogenos injetáveis alteram a composição do leite materno. Ao passo que um grupo de pesquisa não constatou maiores diferenças na gravidade específica e nos teores de proteína e lipídios no leite de usuárias de Depo-Provera e dos controles (80), outro grupo deu conta de significativos aumentos nos níveis de proteína e decréscimos nos níveis de lipídio e lactose do leite materno (47). Ao que parece, os progestogenos injetáveis não afetam as propriedades imunológicas do leite materno (27).

Embora Depo-Provera elou seus subprodutos (metabolitos) possam ser encontrados no leite de usuárias do injetável (78), ainda não se sabe se essa presença é capaz de afetar um infante. As provas radioimunológicas usadas para testar a presença de esteróides no leite materno não podem fazer uma distinção entre a droga e seus metabolitos, não se sabendo ainda se estes são fisiologicamente ativos. Náo há informações clínicas sobre efeitos adversos em infantes cujas mães receberam progestogenos, mas esse detalhe precisa ser mais pesquisado.

Para um programa de planejamento familiar, a vantagem dos injetáveis está na sua administração rápida, fácil e

Fig. 8. Distribuição de talões numerados a usuárias para aquardar a vez de receber injeçoes de Depo- Provera ou contraceptivos orais, efetuada por uma ciinica volante do Hospital McCormick, Província de Chiang Mai, Tailândia (Cortesia do Dr. E. B. McDaniel).

pouco frequente. McDaniel constatou que a mulher que retorna para uma injeção e não formula queixas pode ser atendida em 60-90 segundos, período que inclui uma rápida entrevista com o médico ou a enfermeira obstétrica, o preenchimento de papéis e a injeçáo propriamente dita (95). Uma unidade móvel da clínica de planejamento familiar do Hospital McCormick que fornece Depo-Provera e contraceptivos orais atende rotineiramente 800 mulheres num dia e outras 1 500 no outro, durante as duas visitas que faz as imediações da fronteira da Tailândia com a Birmânia (93) (v. Fig. 8). O regime semestral, embora resulte em economias ainda maiores de tempo clínico e de recursos, reduz o contato da equipe de saúde com a mulher que tenha perguntas a formular ou problemas a resolver.

Os progestogenos injetáveis podem ser administrados por meio de injetores a pressão (126, 143), evidenciando os estudos com cobaias que o uso desse sistema pode reduzir a variação, de uma mulher para outra, do retorno da fertilidade após a suspensão do uso (177). Depo- Provera e Norigest podem ser conservados sem re- frigeração por um máximo de cinco anos.

1 Tal como os contraceptivos orais, os injetáveis oferecem

I grande potencial de maior distribuição e uso. O pessoal paramédico está habilitado a administrar injeções. A

1 eliminação do requisito de exame pélvico antes do início b3 do uso de um injetável também ampliaria sua aceitação

em muitas áreas, já que certas mulheres se recusarão a I praticar a contracepção se houver necessidade de

exames pélvicos ou físicos gerais (86, 139). Em países em desenvolvimento, os benefícios da ampliação da dis- tribuição de contraceptivos injetáveis e orais, especialmente em termos da esperada redução potencial dos índices de mortalidade materna, sobrepujam os riscos (139) (v. Popuiation Report A-2). Por tais razões, McDaniel não exige exames pélvicos em seu programa na Tailândia.

Em nossa opinião, a prestação de serviços de planejamento familiar a grande número de mulheres sem os

"luxos" de exames físicos gerais e pélvicos e Sem detecção do câncer é mais importante e frutífera do que servir a poucas e desencorajar muitas usuárias, só para nos atermos rigidamente a padrões médicos mais acadêmicos e profissionais. (91)

. . . Com Restriçáo do Uso

A despeito das vantagens dos injetáveis, muitas autoridades de planejamento familiar relutam em permitir o uso irrestrito de Depo-Provera. Sua preocupação tem residido na impossibilidade de suprimir a droga com rapidez se surgir algum problema, embora na prática esse aspecto não haja constituído problema (94). Mais importante ainda, têm temido que Depo-Provera cause infertilidade permanente. Não há provas de que OS

injetáveis possam causar a esterilidade e, mesmo que O

façam, a ocorrência é muito rara. Contudo, autoridades e clínicos estão conscientes não só das desastrosas consequências emocionais e sociais que a infertilidade não desejada pode ter para a mulher envolvida, como também de que a reputação de um programa de planejamento familiar ou do- próprio planejamento da família poderia ser arruinada se os interessados pensassem haver sido enganados a respeito da reversibilidade do método. Assim, mesmo em países como a Jamaica, a Malásia e a Tailândia, onde Depo-Provera é agora oferecida por meio de programas nacionais de planejamento familiar, seu uso está sujeito a restrições. Na Jamaica, somente as mulheres com famílias formadas podem obter a droga. A Organização Mundial da Saúde (OMS) impôs a mesma restrição a Depo-Provera forne- cido por meio da UNFPA. A Federação Internacional de Planejamento da Família (FIPF), embora ainda carente de uma política oficial, aconselha extra-oficialmente suas organizações filiadas a não fornecer Depo-Provera a mães jovens de poucos filhos (139), Em Nairóbi, o Centro do Bem-Estar Familiar, que obtém Depo-Provera da FIPF, limita esta droga a mães maiores de 30 anos, com pelo menos cinco filhos, e as usuárias que assinem formulários de permissão juntamente com seus maridos (51).

No Programa Nacional de Planejamento Familiar da Tailândia, a usuária de Depo-Provera deve ser mãe de pelo menos dois filhos vivos e não desejar maior prole. Se, após usar o injetável por "determinado período," ainda não tiver intenções de aumentar a família, será aconselhada a suspender o injetável e submeter-se a esterilização. O Ministério da Saúde da Tailândia espera que, com a recente inclusão de Depo-Provera em seu programa nacional, o planejamento familiar atraia novas participantes, sem dissuadir as que recorrem aos pro- cedimentos de esterilização, cujo número vinha, recentemente, aumentando com rapidez. No momento, Depo- Provera só é distribuído em hospitais do Programa Nacional de Planejamento familiar e centros de saúde atendidos por médicos-cerca de 300 de um total de 4 000 unidades do programa (180). Contudo, estava em andamento um estudo de avaliação do uso de parteiras auxiliaries para a prescrição e administração da droga.

O Programa do Hospital McCormick, em Chiang Mai, Tailândia, um dos primeiros a oferecer Depo-Provera, adota um critério menos rigoroso, exigindo apenas que as novas usuárias de Depo-Provera demonstrem sua fertilidade mediante prova de gravidez anterior. McDaniel, que dirige o programa, explica que essa exigência é feita "unicamente para proteger a reputação

do programa e evitar a administração acidental de Depo- Provera a um casal já estéril" (94).

As autoridades do programa nacional de planejamento familiar da Malásia também restringiram o uso de Depo- Provera. O injetável é distribuído pelo pessoal médico de 10 clínicas do Conselho Nacional de Planejamento Fa- miliar a usuárias que "já tenham demonstrado sua fertilidade" e completado suas famílias. Exige o Conselho a realização de exames físicos e pélvicos precios ao uso de Depo-Provera e, com cada injeçáo, a verificação de possíveis nódulos mamários. As usuárias também devem ser individualmente informadas de todos os efeitos colaterais possíveis, entre os quais a alteração do ciclo menstrual e a "possível infertilidade" (132).

Se a liberação de Depo-Provera pela USFDA tivesse entrado em vigor, o uso da droga nos EUA estaria sujeto a exigências especiais. Em sua resolução aprobatória, declarou a agência que Depo-Provera se destinava "as pacientes carentes de contracepção e incapazes de aceitar métodos mais sistematizados ou para as quais outras alternativas seiam contra-indicadas, não fidedignas ou inaceitáveis por outras razões." Antes de receber sua primeira injeção, a usuária deveria ter dado seu consentimento expresso, após a leitura de uma brochura explicativa dos efeitos colaterais e riscos, tanto conhecidos como suspeitos de Depo-Provera. Por outro lado, as farmácias, os clínicos particulares e as clínicas de planejamento familiar deveriam haver prestado a Upjohn Company informações sobre sua distribuição e uso de Depo-Provera. A posterior descoberta de efeitos prejudiciais teria obrigado a companhia a notificar os médicos, que por sua vez teriam entrado em contato com suas pacientes (146). Esses requisitos nunca foram in- stituídos porque a aprovaçáo da USFDA não chegou a entrar em vigor.

programas nacionais de planejamento familiar, e 64 países liberaram seu uso para fins anticoncepcionais. Duas organizações doadoras internacionais, a FIPF e a UNFPA, fornecem Depo-Provera; contudo, este não é o caso da Agência dos Estados Unidos para o Desenvolvi- mento Internacional (USAID), que não fornece drogas cujo uso nos EUA não tenha sido liberado pela USFDA.

No momento, a FIPF é o maior fornecedor mundial de contraceptivos injetáveis. Em 1975, a FIPF planejava fornecer cerca de 640 000 doses trimestrias de Depo- Provera a clínicas de planejamento familiar em 41 países (58). Essa cifra poderia representar um ano de contracepção para quase 150 000 mulheres (124). Os ~ed idos de Depo-Provera a FIPF têm aumentado com rapidez nos Últimos anos, tanto em relação ao número de programas que solicitam o produto como as quantidades encomendadas (v. Quadro 5). Em 1974, as maiores remessas do FIPF destinaram-se a Tailândia (140 000 doses trimestrais), a Sri Lanka (35 000 doses), a Uganda (12 000 doses) e ao Quênia e a Costa Rica (10 000 doses para cada país) (58).

Em 1972, a UNFPA começou a fornecer Depo-Provera em pequenas quantidades. As remessas da UNFPA em 1972 e 1973, feitas a seis países, oscilaram entre 220 e 10 000 doses (19). Em 1974, ao custo de US$0,71 por dose trimestral, a UNFPA formulou pedidos de Depo-Provera nos valores de US$200 000 para a Tailândia, US$38 000 para a Jamaica e US$600 000 para fins de distribuição pela FIPF a suas associações filiadas (19, 137).

De um orçamento de quase US$4 milhões para o fornecimento de contraceptivos em 1975, a UNFPA reservou a pequena parcela de US$200 000 para a aquisição de Depo-Provera ou, em caso de aprovaçáo pela OMS, de Noristerat (Norigest), dependendo da melhor oferta de preço entre as indústrias licitantes.

A Agência Sueca para o Desenvolvimento Internacional (SIDA) forneceu contraceptivos injetáveis apenas uma

DISTRIBUIÇAO vez e não pretende voltar a fazê-lo, em razão das reservas sobre seus efeitos colaterais. Em 1974, a SIDA forneceu 100 000 doses trimestrais ao programa nacional de planejamento familiar da Malásia (164). A partir de 1975,

A despeito das advertências e restrições, o uso de Depo- a Comissão de Planejamento Familiar da Malásia pre- Provera tem aumentado nos Últimos anos. Atualmente, tendia obter fornecimentos de produtos injetáveis junto pelo menos dez países oferecem o produto em seus a UNFPA (132).

Quadro 5-Dados sobre o Uso de Depo-Provera Prestados por Associaçóes de Planejamento Familiar Supridas pela Federaçáo Internacional de Planejamento da Familia (1 971-1 974)

e Plano de Fornecimento da FIPF (1 975)

Região Uso em 1971 Uso em 1972 Uso em 1973 Uso Estimado Plano de Entregas

(1 974) (1 975)

África 7 140 22 526 106 768

Oceano kdico 2 128 9 157 13 030

Oriente Médio & África do Norte O 1 Ooa 4 055

Sudeste da Ásia & 0ceánia 28 460 53 300 C 83 017 Hemisfério Ocidental 20 331 22 421 35 382

Pacifico Ocidental 21 519 23 338 23 082 TOTAL 79 578 130 842 265 334

a~ornente o Sudao. Somente a Tailândia. C Aproximadamente. Somente Hong-Kong. FONTES: Relatórios da FIPF a Doadores (56,57,58).

Fig. 9. Lista Parcial de Países onde Depo-Provera É Dis- tribuído como Contraceptivo por Canais Comerciais elou Programas de Planejamento Familiar (1974-1975)

Alguns países em que é encontrado o contraceptivo Depo-Provera:

Hemisfério Ocidental: Argentina Granada Péru Barbados Guatemala São Cristóvão Bolívia Honduras Sãnta Lúcia Chile Jamaica Sao Vicente Colômbia México Surinam Costa Rica Panamá Trinidad El Salvador Paraguai

Oriente Médio &África: Afganistão Líbano Seicheles Botsuana Libéria Serra Leoa Egito Lesoto Africa do Sul Gámbia Rep. Malgaxe Sudão Gana Maurício Tanzânia Iraque Nigéria Tunísia I rã Rodésia Uganda Quênia Arábia Saudita

Extremo Oriente, Sudeste da Ásia & Pacifico: Bangladesh Malásia Filipinas Hong-Kong Nova Zelândia Paquistão Indonésia Sabá Tailândia Rep. Khmer Saravaque Vietnarn Coréia Sri Lanka

Europa: Bélgica República Federal Países Baixos Dinamarca da Alemanha Espanha

Alguns países,em que não é encontrado o contraceptivo Depo-Provera: Brasil Japão Estados Unidos Canadá Suécia Venezuela India Reino Unido

FONTES: Heywood (49,50), PIPF (58); Nortrnan 8 Hofstatter (1 16)

Entre os programas de planejamento familiar que oferecem Depo-Provera incluem-se os da Jamaica, Guate- mala, Tailândia, Malásia, Hong-Kong, República Kmer

(Camboja), Botsuana, África d o Sul, Rodésia e Uganda. Variados são os preços que esses programas cobram as usuárias por injeçáo. Na Jamaica, por exemplo, todos os suprimentos de contraceptivos, inclusive os injetáveis, são gratuitos. Em 1974, em Hong-Kong, os preços variavam dezero a US$1,40 por injeçáo, dependendo das possibilidades de pagamento. Eis alguns outros preços por injeção, em 1974: Botsuana, US$0,43- Guatemala, US$0,50; República Kmer, US$0,30; Rodésia, US$0,41; e Uganda, US$0,70 (121). O novo programa pi loto da Tailândia cobra uma taxa de serviço d e US$0,75 por injeçáo, como o faz o programa d o Hospital McCormick

(94).

Total de Vendas de Depo-Provera

Desde 1968, por intermédio de canais comerciais e doadores internacionais, a Upjohn Company vendeu aproximadamente 11 milhões de doses de Depo-Provera. A filial belga da companhia, Upjohn S.A. Purrs, fabrica a droga para fins de distribuição intenacional. As filiais da Upjohn na Colômbia, México, Coréia, Filipinas, África d o Sul e Argentina produzem Depo-Provera para uso in- terno, mas não exportam para outras nações. Atual- mente, a droga é oferecida como "contraceptivo," "agente anovulatório" ou "composto anticoncepcional" em 64 países: 19 d o Hemisfério Ocidental, 13 d o Oriente Médio, 17 da África, 8 da Europa e 7 d o Extremo Oriente (49) (v. Fig. 9).

Embora a história dos progestogenos injetáveis tenha sido empanada por dúvidas e muitas indagações im- portantes ainda careçam d e resposta, o uso de Depo- Provera tem aumentado. Salvo provas conclusivas de que os injetáveis sejam cancerígenos, é provável que seu uso continue a aumentar. Na verdade, é possível que os injetáveis venham a ser os primeiros contraceptivos produzidos pela moderna tecnologia a merecer, nos países em desenvolvimento, a aceitação que Ihes é ne- gada na maioria das nações industrializadas.

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