National Center for Natural Products Research (NCNPR)

Research Institute of Pharmaceutical SciencesSchool of Pharmacy, The University of Mississippi

Plantas Medicinais como Fonte de PesticidasNaturais

Pesquisa & Desenvolvimento

�Descobrimento e Desenvolvimento de Produto Natural-Farmacêuticos-Agroquímicos

�Pesquisa em Plantas Medicinais-Drogas Botânicas e Saúde Humana-Plantas Medicinais como Cultura Alternativa para o Pequeno Produtor do Mississippi

FONTES DE COMPOSTOS

� Plantas

� Organismos Marinhos

� Microorganismos

� Bibliotecas sintéticas

ALVOS TERAPÊUTICOS

� Doenças infecciosas

� Câncer

� Imune/Inflamação

� Outras áreas terapêuticas?

BUSCA POR NOVAS ATIVIDADES

Novas drogas

Descobrimento de Produtos Naturais

Fitoterápicos

Natural Products Chemistry

Medicinal Chemistry

Analytical Chemistry

Informatics

Virtual Screening

Genomics

Microbiology

Cell Biology

Molecular Biology

Screening

Pistas para identificar fonte de compostos

Ao acaso

Atividade biológica

Estruturas químicas

O

O

O

Etnobotânica

Interações ecológicas

S.O. Duke

Bioensaios do National Center for Natural Products Research (NCNPR)• Anti-fungo (Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus)

• Anti-bacteriano (Staph. aureus, Methicillin-resistant S. aureus, Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium intracellulare)

• Anti-protozoários [Plasmodium falciparum(D6 and W2 clones), Leishmania donovanii, Giardia intestinalis]

• Citotoxicidade• Ativação do sistema imune• Anti-inflamatório• Bioensaios para o sistema nervoso

Fracionamento & Separação

Identificaçãodas estruturas

• BOTÂNICA

• HORTICULTURA

• GENOMICS

• CULTURA DE TECIDOS

• QUÍMICA DE PRODUTO NATURAL

• QUIMOTAXONOMIA

• ETNOMEDICINA/BOTÂNICA

• QUíMICA ANALÍTICA

• PADRÕES DE REFERÊNCIA

• BIOENSIOS

• INFORMÁTICA

• TOXICOLOGIA

• ADME

Pesquisa de Plantas Medicinais

-NOVAS CULTURAS OU CULTURAS DE VALOR AGREGADO-NOVAS FONTES DE COMPOSTOS FITOTERÁPICOS

National Center for National Center for

Natural Products ResearchNatural Products Research

Estima-se que de 50.000 a 70.000 plantasmedicinais e aromáticas são usadas no mundo

I. khan

Sustainable Use~ 3,000 espécies de plantas medicinais e aromáticas são comercializadas.

I. Khan

AGRICULTURA MODERNA ~ 10 mil anos atráscom a domesticação de cereais e legumes

Plantas Medicinais (EUA)Drogas e Fitoterápicos

Plantas para alimentosProdutividade, Sabor, Cor, UniformidadeAlimentos funcionais (rico em

compostos fenólicos)

Metabólitos secundários são os compostos de defesainterspecíficas, especialmente contra herbivoros. Para humanos os metabólitos secudários tem função medicinal, de sabor, cheiro e drogas recreativas (?)/ alucionogênicas.

Plantas, Produtos Naturais & Novas

Culturas

Medicamentos ~ 25 % dos medicamentos (anti-câncers, antimalarial, analgésico) comercializados pela indústriafarmacêutica convencional são derivados de planta(Farnsworth, 1979 ; Schmidt et al., 2008).

O

OO

O

OH

OCH3OCH3

H3CO

Compostos extraídos de plantas para a produção de fármacos

Plantas, Produtos Naturais & Novas Culturas

(Lubbe and Verpoorter, 2011).

O

OO

O

OH

OC H 3

OC H 3

H 3C O

PodofilotoxinaPodofilotoxina éé um um compostocomposto encontradoencontradoemem PodophyllumPodophyllum, , compostocomposto precursor de precursor de drogasdrogas usadasusadas emem quimioterapiaquimioterapia parapara o o

tratamentotratamento do cancer do cancer taistais comocomo etoposideetoposide, , teniposideteniposide and and etopophosetopophos

PODOFILOTOXINAPODOFILOTOXINA

DOMESTICADOMESTICAÇÇÃO DA ESPÃO DA ESPÉÉCIE CIE P. P. peltatumpeltatum, POR QUE ?, POR QUE ?

• A ESPÉCIE USADA COMERCIALMENTE FOI DECLARADA EM EXTINÇÃO P. emodi

• A PATENTE DO ETOPOSIDE EXPIROU QUANDO HAVIAM 190 TESTES CLINICOS EM ANDAMENTO

• NOVAS MOLÉCULAS PRODUZIDAS A PARTIR DO COMPOSTO PRECURSOR DA PODOFILOTOXINA EM NOVAS TERAPIAS: ARTRITIS EM TESTE CLINICO NA EUROPA,

• NOVOS USOS DEMATOLOGICOS DA PODOFILOTOXINA

Diversidade Química nosdiferentes habitats

AU

0 . 0 0

0 . 1 0

0 . 2 0

0 . 3 0

0 . 4 0

0 . 5 0

0 . 6 0

0 . 7 0

M i n u t e s

2 . 0 0 4 . 0 0 6 . 0 0 8 . 0 0 1 0 . 0 0 1 2 . 0 0 1 4 . 0 0 1 6 . 0 0 1 8 . 0 0 2 0 . 0 0

AU

0 . 0 0

0 . 0 5

0 . 1 0

0 . 1 5

0 . 2 0

0 . 2 5

0 . 3 0

0 . 3 5

M in u t e s

2 . 0 0 4 . 0 0 6 . 0 0 8 . 0 0 1 0 . 0 0 1 2 . 0 0 1 4 . 0 0 1 6 . 0 0 1 8 . 0 0 2 0 . 0 0

18

�Chemotype distribuition&

�Environmental variables

GIS Analysis: Mayapple Drug-Content Distribution

PlantioPlantio no Campono Campo

Garden Garden ClonalClonal CollectionCollection

ColeColeççãoão clonalclonalRecursosRecursos NaturaisNaturais

ColeColeççãoão In VitroIn Vitro

• Pesticide Biochemistry and Physiology 72, 45–54 (2002)doi:10.1006/pest.2002.2582, available online at http://www.idealibrary.com on

Aryltetralin Lignans Inhibit Plant Growth by Affectingthe Formation of Mitotic Microtubular Organizing Centers• A. Oliva,* R. M. Moraes,† S. B. Watson,‡ S. O. Duke,‡ and F. E. Dayan‡,1• *Department of Life Science, Second University of Naples, Via Vivaldi 43, 81100 Caserta, Italy;

• †National Center for the Development of Natural Products, School of Pharmacy, University of Mississippi,

• University, Mississippi 38677; and ‡United States Department of Agriculture, Agricultural Research Service,

• Natural Products Utilization Research Unit, P.O. Box 8048, University, Mississippi 38677

• Received July 5, 2001; accepted October 17, 2001

• The aryltetralin lignans podophyllotoxin, a -peltatin, and b -peltatin, their respective O-b -D-glucosides,• and the semisynthetic derivative etoposide were tested for phytotoxicity. The aglycones were more

potent• inhibitors than their respective glucosides, and podophyllotoxin was the most active natural lignan tested.• These compounds were more active against rye (Lolium multiflorum L.) and onion (Allium cepa L.) than• lettuce (Lactuca sativa L.). The semisynthetic lignan etoposide was more active than any of the natural• analogues and was phytotoxic to both monocotyledonous and dicotyledonous species. Inhibition of root• growth was the main developmental response observed on plants tested with the lignans. At the cellular

level, podophyllotoxin and etoposide caused similar symptoms in actively dividing meristematic cells of onion root tips. All phases of mitosis were inhibited by nearly 50%, relative to the controls. Both compounds

Garden Garden ClonalClonalCollectionCollection

NOVAS ATIVIDADES BIOLÓGICAS: INSETICIDA (Liu et al. 2011),

Artemisinin de A. annua

FITOTOXICIDADE

Duke et al. 1994

Óleos Essenciais ~ 3000 espécies para produzir óleos essenciais(aroma, sabor, desinfetantes, biocidas etc) sendo que 300 espéciessão comodities comercializadas no mercado global.

Plantas, Produtos Naturais & Novas Culturas

Componentes do óleo essencial de Ocimum basilicum

Produção acima de 100 toneladasProdução 50–100 toneladas Produção 1-50 toneladasOrange (Citrus sinensis, C. aurantium)

Spike lavender (Lavandula latifolia) Caraway (Carum carvi)

Cornmint (Mentha arvensis) Sage (Salvia sclarea, S. officinalis) Cumin (Cuminum cyminum)

Lemon (Citrus limon) Pimenta (Pimenta dioica) Violet leaf (Viola odorata)Eucalyptus (Eucalyptus globulus) Thyme (Thymus zygis, T. vulgaris) Black current (Ribes nigrum)Peppermint (Mentha piperita) Marjoram (Origanum majorana) Neroli (Citrus bigaradia)Citronella (Cymbopogonwinterianus)

Basil (Ocimum basilicum) Rose (Rosa damscena, R. centifolia)

Clove leaf (Syzygium aromaticum) Juniper berry (Juniperus communis) Carrot seed (Daucus carota)Chinese sassafras (Cinnamomummicranthum)

Celery (Apium graveolens)Angelica root, seed, herb (A. archangelica)

Lime (Citrus aurantifolia) Palmarosa (Cymbopogon martinii) Buchu (Barosma betulina)Lavandin (Lavandula hybrida) Rosewood (Aniba rosaeodora) Jasmine (Jasminum grandiflorum)Patchouli (Pogostemon cablin) Sandalwood (Santalum album) Tuberose (Polianthes tuberosa)Scotch spearmint (Mentha spicata) Guaiac wood (Bulnesia sarmientoi) Tarragon (Artemisia dracunculus)Eucalyptus (E. citriodora) Ylang-ylang (Cananga odorata) Galbanum (Ferula gummosa)Chinese cedarwood(Chamaecyparis funebris)

Chamomile, Roman and blue (Anthemis nobilis, Chamomillarecutita)

Bayleaf (Pimentaracemosa)

Litsea cubeba (L. cubeba) Srilanka cinnamon (C.zeylanicum) Hyssop (Hyssopus officinalis)

Native spearmint (M. gracilis) Cardamom (Elettaria cardamomum) Muhuhu (Brachylaena hutchinsii)Texas cedarwood(Juniperusvirginiana)

Gurjun balsam (Dipterocarpus ssp.) Calamus (Acorus calamus)

Star anise (Illicium verum) Bay laurel leaf (Laurus nobilis) Carnation (Dianthus caryophyllus)

Mandarin (Citrus reticulata) Labdanum leaf (Cistus ladanifer)Mimosa (Acasia dealbata, A. mearnsii)

Vetiver (Vetiveria zizanoides) Cajeput (Melaleuca Leucadendron)(Lubbe and Verpoorter, 2011).

Produção Global de Óleos Essenciais

Óleos essenciais com atividade inseticida e anti- microbiana

Eucalyptus sp.

Constituentesmajoritarios

AtividadeInseticida

Atividade anti-microbiana

E. globulus,

E.

maldulensis,

E. grandis,

E. cinerea,

E. viminalis

E. robusta

E. saligna

1,8-Cineole,

α-pinene,

p-cymene, Eucamalol

α-Pinene

α-Pinene(durante a floração),

p-cymene ( nafase vegetativa)

Acao repelente, larvicida emAcanthoscelides

obtectus e Aedes

aegypti

Atividaderepelente

contra Sitophiluszeamais e Tribolium

confusum

Germinação e crescimento dos fungos

Pythium aphanidermatum;

Colletotrichum graminicola,

Phoma sorghina,

Fusarium moniliforme de sorghum

Staphylococcus aureus, Escherichia coli e

Candida albicans

( Batish et al. 2008)

Propriedades antimicrobianas dos oleos essenciais de plantas foram avaliados e eugenol foi o componente do oleo mais ativo. (Shaprio et al. 1994)

O

CHO

1,8- Cineole Citronellal

OH

OCH3

OH

OH

Eugenol p-Menthane, 3,8- diol

OH

d-Limolene Menthol

1,8 Cineole mostrou atividade antimicrobiana contra B.

subtilis, P. aeruginosa and C. albicans.

O oleo essencial de Mentha piperita L. diminue a virulencia associada as exoproteinas produzidas pelo Staphylococcus aureus. Os resultados indicaram que o oleo essencial de Mentha pode auxiliar no tratamento de infeccoes causadas for S. aureus (Li et al. 2011).

Fitoterápicos: Echinacea sp.Objetivos: Identificar e otimizar

os princípios ativos

As Espécies mais vendidas no EUA como fitoterápicos

Fitoterápicos ou Drogas Botanicas (US) O mercado mundial cresce de 5 a 15% ano, as vendas em 2006 atingiram 60 billões de US dollars por ano (Voigt, 2006)

Plantas, Produtos Naturais & Novas Culturas

(Lubbe &Verpoorter, 2011).

Fitoterápicos e Probioticos para o sistema Imune são recordes de venda em 2010. Echinacea registrou US$ 21 milhões em 2010 (Winter, J (2011)

Fitoterápicos

Bactérias endofíticas

Fungos endofíticos associados com Echinacea purpurea

Colletotrichum acutatum, C. fragariae, and

C. gloeosporioides

11 Gêneros de fungos endofíticos associados Echinacea foram isolados e os e mais abundantes foram Cladosporium cladosporioides, Fusarium oxysporum, e Colletotrichum gloeosporioides.

Em um total de 39 extratos, 16 mostraram atividade seletiva anti-fungica, sendo 7 com atividade contra C. acutatum, 6 contra C. fragariae, e 8 contra C. gloeosporioides. Rosa LH et al. (2011)

Alimentos Funcionais: Yacon, Cranberry, blueberry e potato bean

Alimento rico em compostos fenolicos

Objetivos: Previnir e tratar doenças crônicasCOOHHO

R2O

OH

OR1

O

O

COOH

OH

H

OR2

H

H

HO

H

HO

CHO

OHR1O

OR2H

OR3H

OR4H

COOH

O

OH

OH

4-R1=caffeoyl, R2= H; chlorogenic acid

5- R1=R2=caffeoyl; 3,5-dicaf feoylquinic acid

11-R1=H, R2=caffeoyl

12-R1=R2=caffeoyl

Caffeoyl

6-R1=R3=caffeoyl, R2=R4=H

7-R2=R4=caffeoyl, R1=R3=H8-R1=R4=caffeoyl, R2=R3=H

9-R1=R2=R4 caffeoyl, R3=H

10-R1=R3=R4=caffeoyl, R2=H

Compostos Fenólicos isolados de plantas e endofiticos associados

Huang et al. 2007. A Potential Antioxidant Resource: Endophytic Fungi from

Medicinal Plants, Econ. Bot. 61(1):14-30.

Bactérias Endofíticas de Yacon

Conclusão:Metabolitos secundários encontradosem plantas medicinais e endofíticos associados são substanciasfitoreguladores e de defesa contra herbívoros, fitopatógenos, e estresses

portanto fonte de pesticida naturais.

Obrigada

rmoraes@olemiss.edu