SANITA’

“Moderna terapia statinica nel paziente scompensatoe ischemico alla luce della evoluzione della nota 13”

P.FaggianoU.O. Cardiologia

Brescia

SANITA’

Le “certezze” in prevenzione secondaria

- Stile di vita corretto- Controllo dei fattori di rischio- Trattamenti raccomandatiandati

SANITA’Comprehensive Medical Therapy For Patients with

Coronary Artery or Other Vascular Disease

Risk Reduction

• ASA - Clopidogrel* 20-30%• Beta Blockers* 20-35%• ACE inhibitors* 22-25%• Statins* 25-42%

*The four medications every atherosclerosis patient should be treated with, unless contraindications exist and are documented

SANITA’Risultati del trattamento con PUFA n-3

(GISSI-prevenzione)

SANITA’Quali sono i target di trattamento?

SANITA’Studi con statine in prevenzione secondaria:

riduzione eventi e C-LDL “on trial”

O’Keefe et al, JACC, 2004.

SANITA’Intensive vs Moderate Statin Therapy:

additional reduction (- 16%) in the risk of coronary event

Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol 2006;48 (3):438-445

SANITA’PROVE IT: benefici precoci e consistenti

di trattamento intensivo vs moderato

Adattato da Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

Occorrenza di endpoint principali combinati(morte, IM, UA con ricovero, rivascolarizzazione, ictus)

SANITA’

Statine ad alta potenza/efficaciaPer quanto tempo?

SANITA’ TNT: Treatment effects on primary outcome

LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-35.

Design:10,001 patients with stable CHD and LDL-C 130-250 mg/dL

Treatment: Randomized to atorvastatin 10 mg or 80 mg

Follow-up: 4.9 years

Primary outcome: CHD death, MI, resuscitation after cardiac arrest, fatal/nonfatal stroke

SANITA’

Nuova Nota 13 AIFA

Quali novità in prevenzione secondaria?

SANITA’

Nuova Nota 13 AIFA

SANITA’

SANITA’

SANITA’Quindi….. scelta iniziale della statina non più in base alla probabilità di raggiungere il target terapeutico raccomandato ma in base al livello di rischio del paziente

In molti casi (soprattutto nei pazienti ad alto rischio) si “dovrebbe” scegliere inizialmente un farmaco con effetto probabilmente insufficiente (un pz ad alto rischio con LDL-col 180 mg/dl non raggiungerà verosimilmente il target con statine 1° livello),

mentre in altri casi si “dovrebbe” usare una statina potente (un pz a rischio molto elevato con LDL-col 80 mg/dl ha “a priori” indicazione alle statine di II° livello)

Implicazioni

SANITA’ Scelta iniziale della statina non più in base alla probabilità di raggiungere il target terapeutico raccomandato ma in base al livello di rischio del paziente

Implicazioni

• Controlli clinici ed esami ematochimici addizionali (previsti dalle linee guida) ad ogni titolazione/potenziamento della terapia con statina

• Effetto negativo sulla continuità/aderenza terapeutica

• Rapporto di fiducia medico-paziente

• Implicazioni medico-legali e di ordine etico

SANITA’

Cosa dicono le attuali Linee Guida ESC ?

“Current available evidence suggests that the clinical benefit is largely independent of the type of statin but depends on the extent of LDL-C lowering; therefore, the type of statin used should reflect the degree of LDL-C reduction that is required to reach the target LDL-C in a given patients.”

ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias 2011

“The clinical conditions of the subjects, concomitant treatments, and drug tolerability will play a major role in determining the final choice of drug and dose”.

SANITA’

Efficacia comparata delle diverse StatineRiduzione del C-LDL dai valori di base

(%)0 –10 –20 –30 –40 –50 –60

10mg*

–5 –15 –25 –35 –45 –55

20mg†

40mg‡

10mg

20mg

80 mg

10mg

20mg

40mg

80mg

10mg

20mg

40mg

RosuvastatinaAtorvastatinaSimvastatinaPravastatina

40mg

*p<0.002 vs atorvastatin 10 mg; simvastatin 10, 20, 40 mg; pravastatin 10, 20, 40 mg†p<0.002 vs atorvastatin 20, 40 mg; simvastatin 20, 40, 80 mg; pravastatin 20, 40 mg‡p<0.002 vs atorvastatin 40 mg; simvastatin 40, 80 mg; pravastatin 40 mg

Adapted from Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152–160

SANITA’Il problema della aderenza alla terapia con

statine: da alti dosaggi ad alta efficacia

• Timori relativi agli effetti avversi della terapia con statine sono spesso citati come motivo per evitarne l’impiego in pazienti che ne potrebbero beneficiare.

• Sono stati riportati: mialgie, innalzamento del CK

e/o delle transaminasi e rabdomiolisi in particolare conseguenti l’utilizzo di alti dosaggi di statine Lipofile (Simvastatina, Atorvastatina)

Kashani A, et al. Risks Associated With Statin Therapy: a systematic Overview of Randomized Clinical Trials. Circulation 2006: 114: 2788-2797.

SANITA’Fattori che aumentano il rischio di

miopatia statine-indotta

Caratteristiche del paziente

Età avanzataSesso femminileInsufficienza renaleDisfunzione epaticaIpotiroidismoDieta (es. Succo di pompelmo)

Politerapia farmacologica

Proprietà delle statine Lipofilia

Elevata biodisponibilità

Legame proteico ridotto

Potenziali interazioni con farmaci metabolizzati mediante la via dei citocromi (in particolare CYP450 3A4)

Adapted from Rosenson RS. Am J Med. 2004;116:408-416

SANITA’

Cyclosporin, tacrolimus

Macrolides (azithromycin, clarithromycin, erythromycin)

Azole antifungals (itraconazole, ketoconazole, fluconazole)

Calcium antagonists (mibefradil, diltiazem, verapamil)

Nefazodone

HIV protease inhibitors (amprenavir, indinavvir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir)

Sildenafil

Others (digoxin, niacin, fibrates, particularly gemfibrozil)

Selected drugs that may increase risk of myopathy and rhabdomyolysis when used concomitantly with statin (CYP3A4 inhibitors/substrates or other mechanisms

Joint ESC Guidelines on CV prevention 2012

Many statins undergo significant hepatic metabolism via cytochrome P450 isoenzymes (CYPs), except pravastatin, rosuvastatin and pitavastatin.

Interazioni farmacologiche da evitare e di cui tenere conto nella scelta della statina

SANITA’Statine e Scompenso Cardiaco

• “Pooling of results from RCTs suggested that cholesterol lowering with statin treatment reduced incident HF by 9–45% in patients with CAD

• The more intense approach reduced the incidence of hospitalization due to HF by an average of 27% (P 0.0001) in patients with acute and stable CAD without previous HF

• There is no evidence that statins can prevent HF in patients with non-ischaemic cardiomyopathy”

ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias 2011

SANITA’

La Prevenzione Secondaria nel mondo Reale

SANITA’

ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias 2011

SANITA’Sottoutilizzo farmaci

Mancato raggiungimento dei target terapeutici:L’esempio delle StatineEUROASPIRE I EUROASPIRE II EUROASPIRE III

Tp Ipolipemizzante 32.2% 62.7% 88.8%

Statine 18.1% 57.3% 87%

Target Col. Tot.(< 4.5 mmol/L)

8.4% 28.7% 57.3%

EUROASPIRE III: 9 pz su 10 assumono statina, tuttavia il raggiungimento dei target terapeutici di colesterolo totale rimane ancora sub-ottimale (57.3%)

SANITA’

Circulation. 2012;126:1345-1354

Use of cardioprotective medications in the first 18 months after incident diagnosis.

SANITA’

Jackevicius CA, et al. JAMA. 2002;288:462-467.Benner JS, et al. JAMA. 2002;288:455-461.

Interruzione della terapia con statina:Le Dimensioni del Fenomeno

Fattori predittivi di interruzione della terapia

Età ≥75 anni Basso livello socio-economico Depressione o demenza Prescrizione di più di 10

farmaci Mancanza di ospedalizzazioni

nei precedenti 12 mesi

SANITA’L’interruzione precoce (entro 90 giorni dalla fase

acuta) della terapia con statine dopo una SCAcomporta un incremento della mortalità

Eur Heart J 2008;29:2083-2091

SANITA’

Il problema dell’aderenza alla terapia

Database Health Search

SANITA’

…aspettando l’ ATP IV…

SANITA’Conclusioni

Alla luce della nuova Nota 13…• Il trattamento con statine in prevenzione secondaria deve

essere: aggressivo e continuativo; precoce dopo una SCA . Sono confermati i target terapeutici raccomandati anche dalle attuali linee guida: col LDL < 100 mg/dl e < 70 mg/dl nei pazienti a rischio CV rispettivamente elevato e molto elevato

• L’indicazione ad iniziare sempre con statine di primo livello indipendentemente dal target terapeutico da raggiungere risulta essere talora poco logica e “funzionale” (ed etica)

• L’aderenza alla terapia ed il sottoutilizzo/sottodosaggio dei trattamenti farmacologici raccomandati rimangono tra i principali problemi nella pratica clinica della prevenzione secondaria

grazie

SANITA’MIRACL: In pazienti con SCA

Atorvastatina riduce la ricorrenza di eventi ischemici in maniera significativa

Adapted from Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.

*End point primario combinato=morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia ricorrente sintomatica del miocardio con ricovero d'urgenza. RRR=riduzione del rischio relativo.

SANITA’

Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2012;5:2-5

SANITA’PROVE IT sottoanalisi: la terapia intensiva

con Atorvastatina produce benefici nel breve e nel lungo termine in pazienti con SCA

Occorrenza di endpoint triplo combinato(morte, IM, o riospedalizzazione per SCA ricorrente)

Adattato da Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1405-1410.

SANITA’

Nuova Nota 13 AIFA

SANITA’Criticità

• La distinzione tra statine di primo e secondo livello appare arbitraria

• La potenza, ovvero l’efficacia nel ridurre il col LDL, dipende anche dalla dose:

dosi diverse di statine considerate di 1° o di 2° livello hanno simile potenza relativa (ad esempio lovastatina 80 mg, simvastatina 40 mg, atorvastatina 20 mg e rosuvastatina 10 mg).

• Per quasi tutte le statine sono stati dimostrati dati di efficacia clinica su eventi hard in trial clinici, mentre non esistono studi comparativi tra dosi equipotenti di differenti statine riguardo al rischio di eventi coronarici, ictus o morte

SANITA’

Come ridurre il rischio di tossicità muscolare da terapia con statine

1. Usare la statina (idrofila) più efficace a bassi dosaggi

2. Fare attenzione alle interazioni farmacologiche

3. Educare il paziente a riconoscere i sintomi muscolari

SANITA’2) Ezetimibe

• Riduce da sola del 15-20% col LDL

• Viene proposta in associazione, in caso di non raggiungimento del target alla massima dose di statina o come farmaco singolo nell’impossibilità di somministrare una statina per la comparsa di intolleranza

• Mancano evidenze rilevanti in letteratura, in particolare per gli end-point primari (indicazione IIb C nelle recentissime Linee Guida ESC sulla Prevenzione secondaria).

SANITA’

Ann Intern Med. 2009;151:622-630.

• Limited evidence suggests that combinations of lipid lowering agents do not improve clinical

outcomes more than high dose statin monotherapy.

SANITA’

La terapia farmacologica evidence-based per laprevenzione secondaria dell’infarto è ancora ampiamente

sottoutilizzata e/o sospesa precocemente nei mesisuccessivi all’evento ischemico acuto

Sottoutilizzo dei trattamenti

SANITA’

82%

18%N. pazienti con PT clopi-dogrel correlabile ad IMA in terapia concomitante con statineN. pazienti con PT clopi-dogrel correlabile ad IMA senza terapia concomi-tante con statine

Indicazione riportata su PT clopidogrel correlabile a IMA

N. pazienti con PT clopidogrel correlabile

a IMA

N. pazienti in terapia concomitante con

statine

Post-angioplastica con applicazione stent medicato

474 376

Post-angioplastica con stent applicazione non medicato

196 154

Prevenzione secondaria dell' infarto a breve termine in associazione con ASA 497 428

Totale 1167 958

SANITA’

10 mg20 mg

40 mg10 mg

20 mg40 mg

80 mg5 mg

10 mg20 mg

40 mg20 mg

40 mg40 mg

80 mg20 mg

Simvastatina Atorvastatina Rosuvastatina Pravastatina Fluvast. Lovast.

-

5.00

10.00

15.00

20.00

25.00

30.00

35.00

40.00

45.00

2.74

38.19

14.98

2.95

13.08 14.35

9.28

0.63

16.46

5.70

1.05 0.21 1.48

0.21 0.63 0.21

% di prescrizioni per tipo di statina sul totale di pazienti con PT clopidogrel per angioplastica con applicazione di

stent medicato (anno 2010)

SANITA’% di prescrizioni per tipo di statina sul totale di pazienti con PT clopidogrel per angioplastica con applicazione di

stent NON medicato (anno 2010)

10 mg20 mg

40 mg10 mg

20 mg40 mg

80 mg5 m

g10 mg

20 mg40 mg

20 mg

40 mg80 m

g40 mg

Simvastatina Atorvastatina Rosuvastatina Pravastatina Fluv. Lov.

-

5.00

10.00

15.00

20.00

25.00

30.00

1.53

27.04

15.82

4.59

25.00

19.39

15.82

0.51

10.71

1.53 0.51

3.57

1.53 1.53 -

1.02

SANITA’% di prescrizioni per tipo di statina sul totale di pazienti con PT clopidogrel per prevenzione secondaria a breve termine

dell’infarto in associazione con ASA (anno 2010)

10 mg20 mg

40 mg10 mg

20 mg40 mg

80 mg5 mg

10 mg20 mg

20 mg40 mg

80 mg20 mg

Simvastatina Atorvastatina Rosuvastatina Pravastatina Fluvast. Lovast.

-

5.00

10.00

15.00

20.00

25.00

30.00

35.00

0.60

18.71

9.86

3.42

19.32

32.19 31.79

1.61

11.27

3.82

0.40 0.80 0.40 0.20

SANITA’EFFECTS OF STATINS IN PTS WITH STAGE 1-4 CKD:

META-ANALYSIS OF 55 CRTs (30144 PTS)Patient

populationRR 95% CI

Fatal CV events 23266 0.81 0.73 – 0.90

Non fatal CV events

22863 0.78 0.73 - 0.84

All cause mortality

23665 0.92 0.82 - 1.03

BMJ 2008:336:645