Parâmetros FQ no desenvolvimento de medicamentos - solubilidade

5/9/2018 Parâmetros FQ no desenvolvimento de medicamentos - solubilidade - slidepdf.com

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FarmacotécnicaParâmetros FQ no desenvolvimento de

medicamentos

Prof. George Gualberto



Desenvolvimento de medicamentos

� Necessário conhecimento de fatores� Características do fármaco

� Solubilidade

� pKa� Polimorfismo� Isomeria óptica� Granulometria

� Estabilidade� Escolha da forma farmacêutica




Parâmetros FQ

� Solubilidade é uma das mais importantes propriedadesfísico-químicas

� Apresenta impacto sobre

� BIODISPONIBILID ADE

� EFICÁCIA TERAPÊUTICA




Solubilidade� A solubilidade é um parâmetro importante em qualquer

forma farmacêutica:

� Formas líquidas: durante a produção

� Formas extemporâneas: no momento do uso

� Formas sólidas: após administração (impacto sobreBIODISPONIBILID ADE)

� Solubilidade interfere com velocidade de dissolução

quanto > solubilidade > velocidade de dissolução




dm/dt = k . A . (CS ± Ct)




Solubilidade

� Fatores a considerar no desenvolvimento:� Solubilidade ± fármaco e excipientes

� Concentração máxima na qual um soluto pode ser preparado em um determinado solvente sob condições

definidas de temperatura e pressão

� Concentração de uma solução (massa/volume):� % p/v� g/mL� Qg/mL




Solubilidade

� Solubilidade de eletrólitos orgânicos (maioria dosfármacos) é condicionada por:

seu grau de ionização

seu tamanho molecular interação de grupos substituintes com o solvente

suas propriedades de cristal (variável de acordocom fornecedor)




Solubilidade

� Fatores a considerar no desenvolvimento:

� Solubilidade ± fármaco e excipientes

� Crítico para estabilidade do sistema homogêneo� Instabilidade

� Variações de temperatura

� Concentração elevada - Saturação

� pH do sistema� Formas ionizadas x moleculares

� pKa




Solubilidade

� Estrutura química e solubilidade

� Os diferentes substituintes interagem de modoparticular com a molécula de água:� substituintes hidrofílicos� substituintes hidrofóbicos

� Importante: posição do substituintes na molécula




Solubilidade

3

X

X Solubilidade (mg/L)

6,38

Metila 1,05

Etoxila 0,93

idroxila 13,9

itro 15,98

Aceto 9,87






Solubilidade

� Estrutura física dos fármacos

� Polimorfismo

� Sólidos cristalinos podem apresentar diferentes

arranjos estruturais� Possuem diferentes Hdiss e PF

� Amorfos

� Compostos que não apresentam organização

cristalina definida� Existem ainda cristais com diferentes níveis de

hidratação




Solubilidade

� Características Físicas dos fármacos

� Ponto de fusão: indicativo da coesão molecular

ponto de fusão" solubilidade




Exemplo de polimorfismo: espironolactona






Solubilidade em gua de derivado de ulfo amida

Com o to Po to de Fu o (ºC) Solubilidade

Sulfadiazina 5 1g em 1 L (0,077g/L)Sulfamerazina 6 1g em 5 L (0, 0g/L)

Sulfapiridina 19 1g em ,5 L (0, 9g/L)

Sulfatiazol 174 1g em 1,7 L (0,59g/L)




Solubilidade

� Métodos para aumento de solubilidade

�� CoCo-- olve teolve te� pH ± tampões

� tensoativos




Solubilidade

� Co-solventes empregados em medicamentos

� Solventes ± diferentes viscosidades

� Água� Álcool

� Glicerina

� Propilenoglicol




Solubilidade

� Solventes

� Água

� Constante dielétrica elevada ± redução dainteração intermolecular em cristais

� Característica anfiprótica

� Elevada capacidade de solvatação




Solubilidade

� Solventes

� Água

� Amplamente utilizado

� Baixa toxicidade

� Purificação ± tecnologias e custo variável

� Rapidamente absorvido

� Dissolução de sais e compostos polares� Imiscível com compostos apolares

� Odor e gosto ± sem contribuição

� Fácil contaminação microbiana

� Hidrólise ± degradação de fármacos Prof. George Gualberto



� Solventes� Água

� Necessidade de Purificação

� Ausência de sais e contaminantes

� Impacto força iônica ± precipitação

� Reduzir alteração de cor / odor

� Reações com excipientes

� Contaminação microbiana� Tecnologias para purificação

� Destilação

� Deionização

� Osmose reversa

Solubilidade




Solubilidade

� Solventes

� Álcool etílico

� Solvente polar e apolar � Melhores características solubilização

� Miscível com água

� Conservante ± reduz crescimento bacteriano

� 60-95% v/v

C

C




Solubilidade

� Solventes


� Efeitos tóxicos relevantes� Contato mucosas - irritante

� Ingestão

� DL50 (rat, oral): 7,06 g/kg

� Consumo restrito-OTC� Caso - Biotônico Fontoura®

C3

C 2

O




Solubilidade

� Solventes


� Apresentações comerciais

� Hidratada ± 96,0%

� Anidra ± 99,0%

� Características Físico-químicas

� d = 0,78± 0,06 g/cm� Ponto de ebulição: 78,15°C

� Solubilidade: miscível com água, glicerina

� Interação com água ± contração do volume e

aumento de temperatura

CH

CH2

H




Solubilidade

� Glicerina


� Elevada viscosidade� Co-solvente associado E-OH/H O

� Doador de viscosidade

� Ação conservante

� Ação edulcorante

C H

C H C H

OH

OH

O H




Solubilidade

� Solventes

� Glicerina

� Efeitos colaterais� Laxante em doses elevadas

� Absorção e biotransformação

� Ingestão

� DL50 (rat, oral): 1 ,6 g/kg

C H

C H C H

OH

OH

O H




Solubilidade

� Solventes

� Glicerina

� Incompatibilidade

� Exposição à agentes oxidantes

� Luz e Oxigênio - escurecimento

� Características Físico-químicas� d = 1, 9 0,06 g/cm

� Ponto de ebulição: 90,0°C

C

C C

O

O

O




FQ - Glicerina




Solubilidade

� Propilenoglicol


� Elevada viscosidade� Co-solvente associado E-OH/H O

� Melhores características que glicerina ± polar e apolar

� Doador de viscosidade

� Ação conservante > 15% p/p

� Ação edulcorante

CH

C H C H

OH

O H




Solubilidade

� Solventes

� Propilenoglicol

� Baixa toxicidade ± 1/ da toxicidade do Et-OH

� Elevada consumo ± efeitos SNC e acidose

� Absorção e biotransformação

� Ingestão� DL50 (rat, oral): 0,0 g/kg

CH

C H C H

OH

O H




Solubilidade

� Solventes

� Propilenoglicol

� Incompatibilidade

� Exposição à agentes oxidantes

� Luz e Oxigênio - escurecimento

� Características Físico-químicas� d = 1,0 8 0,06 g/cm

� Ponto de ebulição: 188,0°C

CH

C H C H

OH

O H




Solubilidade


� Co-solvente�� pH pH ± ± tampõetampõe

� tensoativos




Solubilidade

� Grande número de fármacos se apresentam sob aforma de ácidos ou bases orgânicas fracas

� pH determina o grau de ionização do fármaco

ABSORÇÃO

� Membranas celulares são permeáveis às formas nãoionizadas� O grau de ionização do fármaco depende do pH e do

pKa




Solubilidade

� O que é o pKa?

É o valor de pH no qual 50% dofármaco encontra-se na forma

ionizada

Somente as formas nãoSomente as formas nãoionizadas são absorvidas!!!!!!!!ionizadas são absorvidas!!!!!!!!

Passagem

através dasmembranas




Equação de Henderson-Hasselbach:

� Para ácidos

pH = pKa log [fármaco ionizado][fármaco não ionizado]

ou

pKa - pH = log [fármaco não ionizado]

[fármaco ionizado]

� Para ácidos

pH = pKa log [fármaco ionizado][fármaco não ionizado]

ou

pKa - pH = log [fármaco não ionizado]

[fármaco ionizado]

� Para bases

pH = pKa log [fármaco não ionizado][fármaco ionizado]

ou

pKa - pH = log [fármaco ionizado]

[fármaco não ionizado]

� Para bases

pH = pKa log [fármaco não ionizado][fármaco ionizado]

ou

pKa - pH = log [fármaco ionizado]

[fármaco não ionizado]




Para base: Para ácido:

Não ionizada

- ,0

- 0,

- 0,1

0 = 50%

0,1

0,

,0

Mais ionizada

Mais ionizada

- ,0

- 0,- 0,1

0 = 50%0,10,

,0Não ionizada

Quanto > a diferença,

> a ionização do fármaco

Quanto > a diferença,

< a ionização do fármaco Prof. George Gualberto





Solubilidade


Fármacos ácidos:

Ka = [H O ][A-] pKa = -log Ka

[HA]

pH = pKa log [A-]

[HA]




Si = S ± S0 = [A-]







Solubilidade


Fármacos básicos:

Ka = [B] pKa = -log Ka

[H ][BH ]

pH = pKa log [B]

[BH ]




Si = S ± S0 = [BH ]







Fármacos x solubilidade


Ate ololAte olol









Nevirapi aNevirapi a



Solubilidade

� Tampões

São substância que, em solução permitemque a solução resista a quaisquer alterações de pH causadas pela adição de

ácidos ou bases fracas




Solubilidade

� Tampões

� Fator crítico para soluções ± pH

� Importante seleção de sistemas

� Tampão Fosfato ± pH ,0 ± 7,0

� Tampão Acetato ± pH ,0 ± 5,0

� Tampão Citrato ± pH 4,0 ± 6,0� Tampão Borato ± pH 8,0 ± 10,0




Solução tampão





� Co-solvente� pH ± tampões

�� te oativote oativo




Tensoativos

� Definição

São compostos capazes de interagir com

componentes hidrofílicos e lipofílicos reduzindo atensão superficial entre as duas fases




Tensoativos

� Características FQ

� São compostos que possuem regiões hidrofílicas

e hidrofóbicas� Regiões hidrofóbicas

� Cadeias carbônicas longas ou aromáticassaturadas ou não

� Regiões hidrofílicas� Grupamentos com carga parcial ou total� Podem ser aniônicos / catiônicos ou não

iônicosProf. George Gualberto



Tensoativos iônicos

a

� Dodecilsulfonato de sódio

Parte lipofílica Parte hidrofílica




Tensoativos catiônicos

� Brometo de dodeciltrimetilamônio

Parte lipofílica Parte hidrofílica

n +

CH3

CH3

CH2 Br

Pr of. Geor ge Gualber to



Tensoativos não iônicos

� Ésteres de ácido graxo de sorbitano polietoxilados

Parte hidrofílica

Parte lipofílica




� Lecitina

Parte lipofílica

Parte hidrofílica

Tensoativos anfolíticos




Tensoativos

� Estabilização de emulsões

� Micelas

Agregados normalmente esféricos e de dimensõescoloidais

� Forma característica para estabilização degrupos hidrofóbicos/hidrofílicos




Tensoativos






Lova tati aLova tati a



SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO

BIOFARMACÊUTICA




SCB

O que é o SCB?

É uma estrutura cientificamentefundamentada para classificação de

fármacos baseada na solubilidade em

água e na permeabilidade intestinal




Sistema de classificação biofarmacêutica(SCB)

Amidon et al , 1995 (Pharm. Res., v.1 , n. ,

p.41 -4 0, 1995):� Caso I: alta solubilidade e alta permeabilidade

� Caso II: baixa solubilidade e alta permeabilidade

� Caso III: alta solubilidade e baixa permeabilidade

� Caso IV: baixa solubilidade e baixa permeabilidade




� Baseia-se no fato que o fármaco é absorvidoatravés da membrana intestinal a umavelocidade que é proporcional à concentração

na superfície da membrana� A dissolução do produto ³in vivo´ é a

característica crítica





Fonte: Dissolution In Vitro and Ex Vivo: Implications for BE Standards.G. L. AMIDON





Concentração similar no plasma =efeito farmacodinâmico similar

Dissolução similar ³in vivo´ =Concentração similar no plasma

Dissolução similar ³in vitro´ =Dissolução similar ³in vivo´




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