10/1/2019

1

A Fluid Situation: Controversies in Crystalloid and Colloid Use in the ICU

Pamela Andrews, PharmD, BCPS

www.fshp.org

Disclosure

• I have nothing to disclose

2

Objectives

Pharmacist• Differentiate between crystalloids and colloids• Recognize adverse drug reactions that may occur with 

crystalloids and colloids• Discuss the literature on use of crystalloids and colloids• Choose the best fluid option in critically ill patients

Pharmacy Technician• Identify types of crystalloids and colloids• Describe how crystalloids and colloids work in the body• Recognize adverse drug reactions that may occur with 

crystalloids and colloids

3

Historical Perspectives of Fluid Resuscitation

• First described in 1832 by Robert Lewins who was treating cholera– Administered an alkalinized salt solution

– Described volume needed was probably dependent on volume lost

• In early 1900s, Alexis Hartmann modified a salt solution originally developed by Sidney Ringer in 1885

• In 1941 albumin was first use to resuscitate burn patients during Pearl Harbor attack

4Myburgh et al. NEJM 2013;363;13:1243.

Fluid Resuscitation is Important!!

• Should increase intravascular volume and improve organ perfusion

• Often the first therapy given to a patient in the Emergency Department

• First therapy given for sepsis

• Critical in managing burn patients

• Backbone of hemorrhagic shock management

5

Which resuscitation fluid is best??

Body Fluid Compartments

Intracellular fluid• Stabilizes cell to 

maintain shape

• Nutrient transport

Extracellular Fluid (ECF)• Interstitial

– Found between cells

• Plasma– Between epithelial lined 

spaces

6

http://what‐when‐how.com/nursing/fluid‐and‐electrolyte‐balance‐structure‐and‐function‐nursing‐part‐1/

1 2

3 4

5 6

10/1/2019

2

Role of Endothelial Glycocalyx

• The endothelial glycocalyx layer is comprised of membrane‐bound glycoproteins and proteoglycans on endothelial cells

• These proteins determine permeability

• Inflammatory conditions such as sepsis, surgery or trauma can affect the integrity of the glycocalyx

• Panel A shows a healthy glycocalyx

• Panel B demonstrates a damaged glycocalyx increasing permeability

7Myburgh et al. NEJM 2013;363;13:1243.

Types of Fluids

Crystalloids Freely permeable

Available as

• Saline

• Balanced fluids

• Lactated Ringer’s (LR)

• PlasmaLyte (PL)

Colloids Suspensions of 

molecules within a carrier solution

Available as

• Albumin

• Hydroxyethyl Starch (HES)

• Dextrans

9

https://www.easybiologyclass.com/difference‐between‐colloids‐and‐crystalloids‐a‐comparison‐table/

Crystalloids & Colloids in vivo

10http://www.ijaweb.org/viewimage.asp?img=IndianJAnaesth_2019_63_1_6_249794_f6.jpg

*RL/PL = Lactated Ringer’s / PlasmaLyte

Assessment Question 1

1. Which of the following is appropriately matched to it’s fluid type?

A. Lactated Ringer’s is a balanced colloid

B. PlasmaLyte is a balanced colloid

C. HES is a colloid

D. Albumin is a balanced crystalloid

11

What’s In the Literature?

12

Which resuscitation fluid is best??

7 8

9 10

11 12

10/1/2019

3

Ideal Resuscitation Fluid

13Myburgh et al. NEJM 2013;363;13:1243.

1. Composition similar to ECF

2. Predictable and sustained increase in intravascular 

volume

3. No adverse metabolic or 

systemic effects

4. Inexpensive and readily available

Fluid Composition

Fluid Type Fluid NameOsmolarity(mOsm/L)

Na+

(mEq/L)Cl‐

(mEq/L)K+

(mEq/L)Ca2+   

(mEq/L)Acetate(mmol/L)

Lactate (mmol/L)

Human Plasma 291 135‐145 94‐111 4.5‐5.0 2.2‐2.6 ‐ 1‐2

Crystalloid0.9% Normal Saline

308 154 154 ‐ ‐ ‐ ‐

Balanced Crystalloid

Lactated Ringer’s

280.6 131 111 5.4 2.0 ‐ 29

BalancedCrystalloid

PlasmaLyte 294 140 98 5.0 ‐ 27 ‐

Colloid 4% Albumin 250 148 128 ‐ ‐ ‐ ‐

HES(Voluven®)

308 154 154 ‐ ‐ ‐ ‐

14Myburgh et al. NEJM 2013;363;13:1243.

15

ObjectiveTo compare the effect of fluid resuscitation with albumin or saline on mortality in a heterogeneous population of patients in the intensive care unit (ICU)

Study Design

• Randomized controlled trial (RCT) ‐ patients received 4% albumin or 0.9% saline for intravascular‐fluid resuscitation during the following 28 days

• Primary outcome was death from any cause during 28‐day period after randomization

• Secondary outcomes: ICU and hospital length of stay, arterial pressure• Both drugs supplied in 500 mL bottles• Treating clinicians determined volume to be administered

Patients• 6997 patients randomized (3497 in albumin group and 3500 in saline group)• No difference in baseline characteristics except higher mean central venous pressure in albumin group

Results

• Higher volume of fluid (~ 500 ml) administered in saline group in first 3 days• Primary outcome: no difference in survival at 28 days• Secondary outcomes: No difference in ICU length of stay or hospital length of stay; no difference in arterial pressure between groups

SAFE Trial. NEJM 2004;350:2247. 16

ObjectiveTo test whether colloids compared to crystalloids for fluid resuscitation alters mortality in patients in ICU with hypovolemic shock

Study Design

• Multicenter RCT stratified by case mix (sepsis, trauma or hypovolemic shock without sepsis or trauma)

• Fluid selection (investigators could choose fluid within assigned  group)• Crystalloids included isotonic, hypertonic or LR• Colloids included gelatins, dextrans, HES, or 4% or 20% albumin

• Primary outcome: death at 28 days• Secondary outcomes

• Ninety‐day mortality• Days alive and not receiving renal replacement therapy (RRT), mechanical ventilation, or vasopressors

Patients• Approximately 1400 patients in each group (N=2857)• Baseline characteristics comparable between groups

Results• Median cumulative fluids administered for first 7 days in ICU (2000 mL in colloids group vs 3000 mL in crystalloids group, P < 0.001)

• No difference in blood products administered

Annane et al. JAMA 2013;310(17):1809.

CRISTAL Results (continued)

• Primary outcome: no statistical difference in 28‐day mortality (no difference when stratified by ICU admission reason)

• Secondary outcomes– Fifty‐nine fewer deaths in colloid group at 90 days (P=0.03)– No difference in RRT between groups– Statistically more days alive without mechanical ventilation by 

7 and 28 days (0.3 and 1.1 days) in colloid group (P=0.01)– Statistically more days alive without vasopressor therapy by 7 

and 28 days (0.3 and 1.04 days) in colloid group (P= 0.04 and P=0.04)

• Critique: generalizable but varying practices/fluid options and questionable clinical significance

17Annane et al. JAMA 2013;310(17):1809.

Comparison of  MAP values following crystalloids vs. colloidsComparison of  CVP values following crystalloids vs. colloids

• Systematic review of fifty‐five RCTs to evaluate if crystalloids are sufficient volume replacement for critically ill patients

• Results (N = 27,036)– Significantly more

crystalloids administered (P=0.006)

– Central venous pressure (CVP) significantly lowerwith crystalloids (P < 0.001)

– Mean arterial pressure (MAP) significantly lowerwith crystalloids (P=0.03)

18Martin GS and Bassett P. J Crit Care 2019 (50)144.

13 14

15 16

17 18

10/1/2019

4

Crystalloids vs. Colloids (continued)

• No difference between saline and any colloid for mortality

• All cause mortality and 90‐day mortality were significantly higher for HES compared to balanced crystalloids (p=0.009)

• Hemodynamics may be improved with colloids but it may not translate to lower mortality

• HES increases mortality

19Martin GS and Bassett P. J Crit Care 2019 (50)144. Comparison of overall mortality for crystalloids vs colloids

Ideal Resuscitation Fluid

20

1. Composition similar to ECF

2. Predictable and sustained increase in intravascular 

volume

3. No adverse metabolic or 

systemic effects

4. Inexpensive and readily available

Myburgh et al. NEJM 2013;363;13:1243.

Hydroxyethyl Starch (HES)

• Voluven® (6% hydroxyethyl starch 130/0.4) was FDA approved in 2007 for use as a plasma volume substitute for hypovolemia

• Touted as a being cheaper than albumin and safer than older HES products

• CHEST trial modeled after SAFE trial found significantly greater risk of RRT and renal injurycompared to normal saline

• Two additional trials in 2012 proved concerning

21

Myburgh et al. NEJM 2012;367:1901.Perner et al NEJM 2012;367:124.Guildet et al. Crit Care 2012;16:R94.

HES Black Box Warning

• Avoid use in critically ill patients

– Increased risk of RRT

– Increased mortality

• Discontinue HES at first sign of renal injury

• Check renal function for 90 days post HES therapy

• European Medicines Agency suspended marketing for HES in response in 2013

22

23

Colloids Crystalloidsvs. Balanced vs Unbalanced Crystalloids

24The Internet Book of Critical Care. EmCrit Blog. Accessed from: https://emcrit.org/ibcc/fluid/

19 20

21 22

23 24

10/1/2019

5

Balanced vs. Unbalanced

SPLIT SMART

Objective

To determine the effect of a buffered crystalloid compared with saline on renal complications in ICU patients

To determine the effect of isotoniccrystalloid composition on clinical outcomes in critically ill adults

StudyDesign

• Cluster randomized, double‐blind, double‐crossover trial of saline vs. PL

• Primary outcome: proportion of patients with AKI

• Cluster randomized, multiple‐crossover trial of saline vs. balanced fluids (LR/PL)

• Primary outcome: major adverse kidney event within 30 days

Patients

• Total 2262 patients (Saline = 1110 vs. PL = 1152); similar baseline characteristics

• Most patients (~71%) admitted from elective surgery and few comorbidities (~28% total)

• Total 15,802 patients (Saline = 7860 vs. LR/PL = 7942); similar baseline characteristics

• Only ~21% admitted from OR• About 15% sepsis and 9% TBI

25Young P et al. JAMA 2015:314(16):1701.Semler MW et al. NEJM 2018;378:829.

OR = operating room   TBI = traumatic brain injuryAKI = acute kidney injury

Balanced vs. Unbalanced

SPLIT SMART

Results

• Primary outcome: Saline group 94 patients (9.2%)  vs. PL group 102 patients (9.6%) with AKI   (P=0.77) 

• Secondary outcomes• No significant difference in RRT at 90 days

• No difference in ICU, hospital, or ventilator days

• No difference in mortality (hospital or 90 days)

• Primary outcome: Saline group 1211 patients (15.4%) vs. LR/PL group 1139 patients (14.3%) with major kidney event (P=0.04) 

• Secondary outcomes• No significant difference in death before discharge or 30 days of ICU admission

• No significant difference in new RRT

Critique

• No sample size or power calculation (feasibility study)

• Healthier patients; mostly post‐elective surgery

• Open label fluids allowed

• LR or PL chosen by clinician but ED, OR and ICU fluids same

• Power calculation performed and large sample size achieved

• Number needed to treat  = 91

26Young P et al. JAMA 2015:314(16):1701.Semler MW et al. NEJM 2018;378:829.

AKI = acute kidney injury     ED = emergency department      OR = operating room

Xue et al Meta‐Analysis 

27Xue M et al. Ann Intensive Care 2019;9:30.

• Analyzed 8 RCTs of 19,301 patients comparing balanced crystalloids to saline in critically ill patients

• Non‐statistical trend of in‐hospital survival benefit with balanced crystalloids

• Balanced crystalloids associated with– Longer RRT‐free days (p<0.001)

– Longer ventilator free days (p<0.001) 

– Vasopressor free days (p=0.02)

• Less hospital mortality in septic and non‐traumatic brain injury patients with balanced crystalloids

28Self WH et al. NEJM 2018;378:819.

ObjectiveTo assess whether balanced crystalloids vs. saline would result in earlier hospital discharge and a lower incidence of major adverse kidney events in non‐critically ill patients

Study Design

• Single center, multiple‐crossover trial comparing saline and balanced crystalloids (LR/PL) use in the emergency department (ED)

• Primary outcome: hospital‐free days to day 28, composite of in‐hospital death and hospital length of stay

• Secondary outcomes: major adverse kidney events within 30 days, AKI and in‐hospital death

Patients• Total of 13,347 patients enrolled (Saline = 6708 vs. LR/PL = 6639)• Almost 71% admitted to general medicine floor

Results

• Primary outcome: No difference in hospital‐free days between groups• Secondary outcome: Significantly lower incidence in major kidney events in balanced crystalloids group (4.7% vs. 5.6%, P=0.01); no difference in AKI or in‐hospital death

Critique• LR or PL chosen by clinician• Only fluids administered in ED were in trial intervention

SALT‐ED Trial

Assessment Question 3

2. Balanced crystalloids have been shown to decrease mortality in all populations when compared to saline?

A. True

B. False

29

Ideal Resuscitation Fluid

30Myburgh et al. NEJM 2013;363;13:1243.

1. Composition similar to ECF

2. Predictable and sustained increase in intravascular 

volume

3. No adverse metabolic or 

systemic effects

4. Inexpensive and readily available

25 26

27 28

29 30

10/1/2019

6

Inexpensive and Readily Available

• Crystalloids

– Normal Saline ‐ $2‐3 / 1000 mL

• Balanced Crystalloids

– Lactated Ringer’s ‐ $3‐4 / 1000 mL

– PlasmaLyte ‐ $11 / 1000 mL

• Colloids

– Albumin (5%)‐ $125 / 500 mL

– HES (Voluven®)‐ $69 / 500 mL

31

Ideal Resuscitation Fluid

32Myburgh et al. NEJM 2013;363;13:1243.

1. Composition similar to ECF

2. Predictable and sustained increase in intravascular 

volume

3. No adverse metabolic or 

systemic effects

4. Inexpensive and readily available

Balanced crystalloids

Balanced crystalloids

Crystalloids

Colloids

Specific Recommendations

• Sepsis/Septic Shock – crystalloids preferred

– Society of Critical Care Medicine recommends against HES 

• Trauma – balanced crystalloid solutions

– Albumin shown to increase mortality in SAFE‐Traumatic Brain Injury Study

• Noncritically Ill – crystalloids

– Balanced may be preferred in some patients

33

Wise et al. World J Surg 2017;41(5):1170.SAFE‐Traumatic Brain Injury Study. NEJM 2007;357:874.Self et al. NEJM 2018;378:819.

Rhodes A et al. Int Care Med 2017;43(3):304.

Assessment Question 3

Which of the following IV fluids would be most appropriate for a septic shock patient?

A. PlasmaLyte

B. Lactated Ringer’s

C. Hydroxyethyl starch (HES)

D. Both A and B

34

A Fluid Situation: Controversies in Crystalloid and Colloid Use in the ICU

Pamela Andrews, PharmD, BCPS

www.fshp.org

31 32

33 34

35