p53 Ppt Recombinaison Homologue

IICancer du poumon

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SE3Classification histologique et pathologie moléculaire

La plupart des cancers du poumon sont des carcinomes (les autres typeshistologiques représentent moins de 1 % des cas). Ces carcinomes se déve-loppent à partir de l’épithélium bronchique des voies respiratoires larges etmoyennes, et des alvéoles pulmonaires (figure 3.1).

Figure 3.1 : Histo-pathogenèse des carcinomes broncho-pulmonaires

Ce modèle montre les filiations entre les différents types de cellules de l’épithélium broncho-pulmonaire et les carci-nomes qui en dérivent. La flèche en pointillé illustre le caractère hypothétique de la filiation entre la cellule précurseurdes carcinomes neuro-endocrine et les cellules-souches de l’épithélium.

Métaplasie épidermoïde

Cellules de Clara

Cellule épithéliale neuro-endocrine

(Cellules de Kulchitzky-Masson)

Carcinome épidermoïde

(SCC)

Adénocarcinome bronchio- alvéolaire (ADC-BA)

Carcinoïde atypique

(AT)

Carcinoïde typique

(TC)

Celluleépidermoïde

Adénocarcinome(ADC)

Celluleglandulaire

Carcinomes à grandes cellules

(LCC)

Pneumocytes

Carcinome à petites cellules

(SCLC)

Carcinome neuro-

endocrine à grandescellules

(LCNEC)

Cellulesouche

Carcinomes

Cellule souche épithéliale

Histologies mixtes

Celluleprécurseur

Cancer et environnement

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Histologie

Les cancers du poumon sont classés en deux grandes catégories : les carci-nomes dits « non-à petites cellules » (Non-Small Cell Lung Carcinomas,NSCLC), qui dérivent des cellules souches épithéliales de la muqueusebroncho-pulmonaire, et les carcinomes dits « à petites cellules » (Small CellLung Carcinoma, SCLC) qui regroupent plusieurs catégories de cancersprésentant des caractéristiques morphologiques, histologiques et ultrastruc-turales communes, dont en particulier la présence de granules neurosécré-teurs et une importante activité mitotique.

Les NSCLC représentent 80 % des cas, et peuvent adopter une architectureépidermoïde (Squamous Cell Carcinoma, SCC), glandulaire (AdenoCarcinoma,ADC) ou indifférenciée (Large Cell Carcinoma, LCC), selon l’étiologie et lalocalisation dans l’arbre bronchique. L’histologie de l’arbre bronchique etpulmonaire se caractérise par le passage progressif d’un type d’épithélium àl’autre au fur et à mesure des ramifications. L’épithélium de type trachéal,pseudo-stratifié, cilié et contenant des cellules caliciformes, devient demoins en moins haut dans les bronches segmentaires pour céder la place,dans les bronchioles terminales, à un épithélium cylindrique simple,dépourvu de cellules caliciformes et caractérisé par un type cellulaire spécia-lisé, la cellule de Clara. Les bronchioles terminales s’ouvrent sur les alvéolespulmonaires, tapissées de pneumocytes de type I et II. Le SCC se développeà partir de l’épithélium bronchique pseudo-stratifié par un processus demétaplasie épidermoïde, suivi d’une séquence hyperplasie-dysplasie-carci-nome. Les carcinomes broncho-alvéolaires se développent principalement àpartir de la muqueuse à cellules de Clara des petites bronchioles périphéri-ques. La transformation des pneumocytes de type I et II donne naissance àdes adénocarcinomes. La proportion des différents types histologiques dif-fère en fonction du sexe et de l’exposition au tabac. Les SCC représentent44 % des cancers du poumon chez l’homme et 25 % chez la femme, et sontle type dominant de cancers chez les gros fumeurs. Les chiffres sont inversespour les ADC, qui représentent 28 % des cancers chez l’homme et 42 %chez la femme.

L’origine, la diversité et la typologie des tumeurs neuro-endocrines restent unsujet de débat. On pense que ces tumeurs dérivent de cellules-précurseursspécifiques présentant des caractéristiques neuro-endocrines (cellules deKulchitzky-Masson). Au sens strict, le terme SCLC ne s’applique qu’à unecatégorie de tumeurs dont les cellules sont pauvres en cytoplasme, avec unechromatine d’apparence granuleuse, une activité mitotique élevée et de gran-des plages de nécrose. Les autres types de tumeurs neuro-endocrines sont lescarcinomes neuro-endocrines à grandes cellules (Large Cell NeuroEndocrineCarcinomas, LCNEC), les carcinoïdes typiques (Typical Carcinoïd, TC) et les

Classification histologique et pathologie moléculaire

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SEcarcinoïdes atypiques (Atypical Carcinoïds, AT). Ces deux derniers types sedistinguent par leur activité mitotique (plus faible pour les TC que pour lesAT). Les carcinomes neuro-endocrines sont fortement associés au tabagisme,ont une croissance très rapide, une bonne réponse initiale à la chimiothérapie(conséquence probable de leur activité mitotique élevée) et une tendancetrès marquée à la formation de métastases.

Les cancers du poumon sont souvent hétérogènes sur le plan histologique,avec des variations d’apparence d’un champ microscopique à l’autre. Ondistingue des entités hybrides tels que des carcinomes adénosquameux et descarcinomes pleïomorphes. On trouve aussi des structures typiques de diffé-renciation neuro-endocrine dans 10 à 20 % des SCC, ADC et LCC. Sur leplan moléculaire, ces tumeurs hybrides apparaissent comme étant clonales :on pense donc qu’elles dérivent de l’expansion d’une seule cellule transfor-mée. Cette observation illustre le caractère plastique de la différenciationdes cancers du poumon, ainsi que l’absence de frontières nettes entre les dif-férents types histologiques.

Cancérogenèse moléculaire

Les cancers broncho-pulmonaires se développent selon un processus multi-étapes, caractérisé par une progression vers le phénotype invasif d’une oud’un petit nombre de cellules « initiées » par l’acquisition d’altérations géné-tiques leur conférant un avantage prolifératif (Hanahan et Weinberg, 2000).De nombreux agents cancérogènes professionnels ou environnementaux,comme ceux présents dans la fumée du tabac, peuvent induire l’initiationdes cellules bronchiques ou alvéolaires et favoriser leur progression. Cesagents affectent souvent l’arbre broncho-pulmonaire dans son ensemble(ainsi que, dans le cas de la fumée du tabac, l’ensemble des voies aéro-diges-tives supérieures) et peuvent « initier » de façon indépendante des cellulesdistantes les unes des autres, donnant naissance à plusieurs lésions primairesconcomitantes. Ce phénomène est décrit sous le nom de « cancérogenèse dechamp » (Field Carcinogenesis).

Comme dans la plupart des cancers, les carcinomes broncho-pulmonairesacquièrent au cours de leur développement une variété d’altérations géné-tiques (mutations, amplifications géniques, pertes d’allèles, instabilités chro-mosomiques) et épigénétiques (surexpression des gènes, extinction del’expression par hyperméthylation des promoteurs) (Yokota et Kohno,2004). La fréquence et le type des altérations diffèrent d’une histologie àl’autre (figure 3.2). Cependant, quel que soit le type histologique, les mêmesvoies sont souvent affectées par des mécanismes différents. On peut doncproposer que ces voies jouent un rôle fondamental dans la morphogenèse, les


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réponses au stress et la régénération après lésion de l’épithélium broncho-pulmonaire normal, définissant un « carrefour régulatoire » qui intègre proli-fération, apoptose, différenciation et réponses aux lésions de l’ADN(figure 3.3). La conséquence biologique principale de ces altérations est dedécoupler ces mécanismes les uns des autres. Dès lors, la cellule affectéedevient capable de proliférer au-delà de sa limite réplicative normale, de semaintenir en vie dans des conditions où la physiologie normale entraîne unemort cellulaire, d’éviter l’engagement dans les voies de différenciation termi-nale, et de se développer selon des schémas de différenciation altérés. Ceseffets ne sont pas propres aux carcinomes broncho-pulmonaires : les méca-nismes en question sont impliqués de façon très générale dans tous les typesde cancers épithéliaux. Ce qui fait la particularité des carcinomes broncho-pulmonaires tient à une double caractéristique : la plasticité histologique del’épithélium broncho-pulmonaire, décrite plus haut, qui confère à cetépithélium une forme d’instabilité tissulaire s’exprimant par la formationfréquente de métaplasies, et le poids particulier des facteurs de risqueenvironnementaux, notamment de la fumée du tabac, qui agissent nonseulement comme mutagènes mais aussi comme facteurs de remodelage del’épithélium bronchique.

Figure 3.2 : Altérations moléculaires communes dans les carcinomesbroncho-pulmonairesCe schéma montre les altérations génétiques fréquentes au cours de la progression des NSCLC (adénocarcinomes,carcinomes épidermoïdes) et des SCLC.

Cellules de Clara/ Pneumocytes type I/II

Hyperplasie atypique

Adénocarcinome primaire

Adénocarcinome invasif

Cellules épithéliales bronchiques

Métaplasie/dysplasie épidermoïde

Carcinome épidermoïde primaire

Carcinome épidermoïde invasif

Cellules épithéliales neuro-endocrines

?

Carcinome à petites cellules, primaire

Carcinome à petites cellules, invasif

NSCLC SCLC

KRAS ou EGFR, mutation p14ARF, inactivation

FHIT/RASSF1/SEMA3B Perte d’allèles

TP63, activation TP53, mutation

P16/INK4a, inactivation

TP53, mutation CCDN1, activation

Pertes d’allèles, nombreux loci (2q, 9q, 18q, 22q)

FHIT/RASSF1/SEMA3B, inactivation

RB, inactivation

TP53, mutation MEN1, mutation

MYC, amplification


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Figure 3.3 : Mécanismes moléculaires de la cancérogenèse broncho-pulmonaire

Les principaux composants des voies de signalisation altérées dans les carcinomes broncho-pulmonaires sont repré-sentés. Ces facteurs coopèrent les uns avec les autres pour réguler quatre grands processus biologiques : la proliféra-tion cellulaire, l’apoptose, la différenciation (et la sénescence), et la réponse aux mutagènes (lésions de l’ADN). Cemodèle met en évidence le rôle de deux voies de signalisation, la voie EGFR/Ras et la voie Bêta-Caténine (βCat)/Myc.Il montre aussi le rôle intégrateur de p53, au carrefour des voies de prolifération, d’apoptose, de différenciation et deréponse aux mutagènes. Les mutations fréquentes dans les carcinomes broncho-pulmonaires contribuent à découplerces différentes voies les unes des autres, facilitant la prolifération et la survie cellulaire, particulièrement dans lestissus exposés à des agents cancérogènes environnementaux (tels que ceux présents dans la fumée du tabac).

Mutations de TP53

L’altération génétique la plus fréquente est la mutation du gène suppresseurTP53 (chromosome 17p13). Son produit, la protéine p53, est un facteur detranscription apparenté à une famille de protéines essentielles à la différen-ciation et à la morphogenèse épithéliale, mais spécialisé dans la réponse à unlarge spectre de stress physiques, chimiques ou biochimiques. P53 est unmédiateur essentiel de la réponse des cellules aux expositions à des agents

My

p53

Rb

Prolifération

ApoptoseDifférenciation

Ras

p14ARF

EGFβCat

Mutagenèse/lésions de l’ADN

Signaux extracellulaires

Signaux extracellulaires


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cancérogènes, capable d’entraîner l’arrêt du cycle cellulaire, la réparation del’ADN ou l’apoptose en fonction du type cellulaire, du degré de différencia-tion, de la nature et de l’intensité du stress. Cette protéine occupe uneposition centrale dans le « carrefour de régulation » décrit plus haut. Sonrôle de « capteur » des modifications environnementales en fait un acteur depremier plan dans la régulation de la stabilité génétique et tissulaire del’épithélium broncho-pulmonaire.

Les mutations de TP53 sont principalement des substitutions faux-sens quiinactivent la protéine en empêchant son repliement dans une conformationactive (Pfeifer et coll., 2002). On détecte des mutations de TP53 dans 50 %des NSCLC et dans plus de 70 % des SCLC.

Dans les SCC des gros fumeurs, la fréquence des mutations peut dépasser80 %. Chez ces derniers, on retrouve des mutations dans les métaplasies ainsique dans l’épithélium non pathologique : la mutation précède, en quelquesorte, la formation de la tumeur. En revanche, dans les ADC des femmesnon-fumeuses, les fréquences décrites dans la littérature varient entre 25 et50 % et on pense que ces mutations apparaissent à un stade plus tardif de laprogression tumorale. Chez les fumeurs, la nature chimique de la mutationconstitue souvent une « signature moléculaire » des agents mutagènes de lafumée du tabac, tels que le benzo(a)pyrène et d’autres hydrocarbures polycy-cliques aromatiques (Le Calvez et coll., 2005). Dans la cellule exposée, cesagents subissent une bio-activation qui génère des métabolites capables de sefixer sur l’ADN de façon covalente. Les métabolites du benzo(a)pyrène sefixent préférentiellement sur certaines guanines, et ces mêmes guanines sontfréquemment mutées dans les cancers des fumeurs. Cette « signature » molé-culaire n’est pas présente dans les cancers des non-fumeurs.

En dépit de nombreux travaux, l’impact de la mutation de TP53 sur le pro-nostic et sur la prédiction des réponses thérapeutiques n’a pas été évalué demanière satisfaisante. Vu l’hétérogénéité des mutations et la diversité descancers, la plupart des études menées à ce jour manquent de puissance statis-tique pour tirer des conclusions significatives.

Dérégulation de TP63 et TP73

Les deux autres membres de la famille TP53, TP63 et TP73, sont exprimésde façon complexe au cours de la morphogenèse et de la différenciation del’arbre bronchique. Malgré leur ressemblance structurale et biochimiqueavec TP53, ces deux gènes ne sont pas des suppresseurs de tumeurs typiques.Ils sont néanmoins impliqués, au moins comme co-facteurs, dans la carcino-genèse bronchique. La protéine p63 est un facteur décisif dans la différencia-tion épidermoïde et son expression est indispensable à la formation del’épithélium pluri-stratifié. Cette protéine est surexprimée (parfois en consé-quence de l’amplification du gène, localisé en 3q28) dans les métaplasies de


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SEla muqueuse bronchique et dans tous les SCC. Elle constitue un bon mar-queur histologique du compartiment épidermoïde des tumeurs présentantune histologie mixte. Le rôle de p73 est moins bien compris : cette protéinejoue un double rôle dans la différenciation et la réponse au stress de nom-breux types cellulaires (différenciation neuronale, épithéliale). Il est possibleque certaines formes mutées de p53 interfèrent avec les protéines p63 et/oup73, modifiant leurs activités. Cette interaction pourrait être à la base d’uneffet pro-oncogénique (« gain-de-fonction ») de certains mutants, observéexpérimentalement, mais dont la signification physiopathologique reste unsujet de débat.

Altérations de EGFR

Les altérations du récepteur de l’EGF (Epidermal Growth Factor) – EGFR –,aussi décrit sous les acronymes HER1 et ERBB1, sont fréquentes dans lesadénocarcinomes, en particulier chez les non-fumeurs. Ce récepteur trans-membranaire contient un domaine tyrosine-kinase intracellulaire et eststimulé par une famille de ligands comprenant, entre autres, l’EGF, le TGF-alpha (Transforming Growth Factor alpha), l’amphiréguline, l’épiréguline, etla betacelluline. Il appartient à une famille de quatre récepteurs de structureet de fonction apparentées (HER 1 à 4). Leur activation induit une cascadede transduction du signal modulant la prolifération, la survie, l’adhésion, lamigration, la différenciation des cellules épithéliales et l’angiogenèse. Sur leplan moléculaire, la fixation du ligand entraîne la dimérisation des récep-teurs (y compris la formation d’hétérodimères avec d’autres membres de lafamille HER), l’activation de la tyrosine kinase et l’auto-phosphorylation derésidus tyrosine des récepteurs dimérisés. Ces phosphotyrosines constituentdes sites de liaison pour des molécules de transduction du signal intracellu-laire. Le signal de prolifération cellulaire est principalement dépendant durecrutement de complexes entre les protéines adaptatrices Grb2 et Sos quifournissent une connexion avec les protéines de la famille Ras et la cascadedes RAF/MAP kinases. Les effets anti-apoptotiques favorisant la survie cel-lulaire sont médiés, entre autres, à travers l’activation de la kinase cellulaireAkt (ou protéine kinase B).

Des mutations de l’EGFR sont détectables dans près de 50 % des ADC chezles sujets non-fumeurs (Shigematsu et Gazdar, 2006). À ce jour, la littératuremondiale fait état de 2 500 tumeurs analysées, et porte sur près de 500 muta-tions détectées. Ces mutations sont d’origine somatique et apparaissent endes sites précis des exons 18 à 21. Les mutations les plus fréquentes (repré-sentant plus de 80 % de toutes les mutations décrites) sont des délétions de2 à 6 codons dans l’exon 19, conservant le cadre de lecture, et la substitutiond’une arginine en leucine au codon 858 dans l’exon 21. Des mutations ponc-tuelles dans l’exon 18 (codon 179) et des insertions dans l’exon 20, sont plusrarement observées. Ces différentes mutations affectent la structure de


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boucles protéiques encadrant le domaine de liaison de l’ATP qui constituele site actif de l’enzyme (Lynch et coll., 2004). Elles entraînent une activa-tion constitutive de la kinase, avec des différences d’effet en fonction de lanature et de la position de la mutation. D’autres modes d’activation onco-génique sont également décrits, tels que l’amplification génique ou la surex-pression. Il semble que la mutation de l’EGFR soit un événement précocedans la cancérogenèse chez les non-fumeurs. Les mécanismes de mutage-nèse responsables de ces mutations ne sont pas connus, on sait cependantque les mutations de l’EGFR sont associées à l’altération de voies de sauve-garde et de maintien de l’intégrité génomique dont la voie p53 (Mounawaret coll., 2007).

Mutations de KRAS

Les mutations des membres de la famille RAS (HRAS, KRAS2, NRAS)sont communes dans de nombreux types de cancers. Dans les cancersbroncho-pulmonaires, 90 % de ces mutations affectent le gène KRAS. Ellessont presque systématiquement localisées au codon 12. Cette mutation estdétectable dans 20 à 30 % des ADC et plus rarement dans les SCC.

Les protéines Ras jouent un rôle de relais et d’amplificateur des signauxintracellulaires déclenchés par l’activation des récepteurs tyrosine kinase telsque l’EGFR. Dans les cellules normales au repos, Ras est présente à la facecytoplasmique de la membrane plasmique sous une forme inactive, liée auGDP. Suite à la stimulation par un signal extracellulaire, Ras est recrutée auniveau du récepteur et interagit avec des facteurs d’échange des nucléotidesguanidiques entraînant sa conversion en une forme active, liée au GTP.L’hydrolyse du GTP ramène l’activité au niveau de base et la répétitionrapide de ce cycle permet la démultiplication intracellulaire du signal générépar l’activation du récepteur. La mutation au codon 12 bloque la protéineKras2 en configuration active, entraînant la production d’un signal constitu-tif, indépendant de l’activation des récepteurs en amont. En accord aveccette observation, les mutations de KRAS interviennent généralement dansles tumeurs dépourvues de mutations de l’EGFR. En effet, les deux protéinesagissent de façon séquentielle dans les mêmes cascades et les conséquencesde ces mutations pourraient donc être au moins partiellement identiques.

Le type moléculaire des mutations au codon 12 de KRAS diffère en fonctionde l’histoire tabagique du patient : les mutations G vers T dominent chez lesfumeurs (comme les mutations de TP53 induites par le benzo(a)pyrene),alors que les mutations G vers A sont plus fréquentes chez les non-fumeurs(Le Calvez et coll., 2005). De plus, les mutations de KRAS semblent prédo-miner dans les ADC des fumeurs et des ex-fumeurs, à la différence des muta-tions de l’EGFR, que l’on trouve principalement chez les non-fumeurs. Cetteobservation suggère que les mêmes voies de signalisation pro-oncogéniques


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SEpeuvent être activées de façon différente en fonction de l’étiologie et del’histoire naturelle du cancer.

Altérations de la voie Rb

La protéine Rb, produit du gène du rétinoblastome RB1 (chromosome13q14), est la clé de voûte d’une voie signalétique systématiquement altéréedans les cancers pulmonaires. Ce suppresseur de tumeurs agit commefacteur limitant pour contrôler la progression des cellules dans les phasesG1 et S du cycle cellulaire. L’inactivation de ce « garde-barrière » est doncun exercice obligé pour mettre en place un processus de proliférationintempestive. Les mécanismes les plus communs sont la perte d’expressionde RB1, l’extinction du gène INK4 (aussi décrit sous l’acronyme CDKN2a,chromosome 9p21) par méthylation de son promoteur, et la surexpressionde la Cycline D1, produit du gène CCND1 (chromosome 11q13), souventconsécutive à l’amplification génique. Ces trois facteurs agissent de façonséquentielle dans la même cascade et régulent l’inhibition de Rb par phos-phorylation. INK4 code pour p16, un inhibiteur des kinases cycline-dépen-dantes qui phosphorylent et inactivent Rb à la transition entre la phase G1et la phase S du cycle cellulaire. La Cycline D1 est une des principalescyclines associées à ces kinases. La perte de l’expression de p16, l’amplifica-tion de CCND1 et l’inactivation de Rb ont donc essentiellement les mêmesconséquences et ne sont donc pas additives. Le locus INK4 est un site fré-quent de perte d’allèles. De plus, dans les SCC des fumeurs, l’allèle résiduelest souvent hyper-méthylé, entraînant une inactivation fonctionnelle del’expression de p16.

Inactivation de p14ARF

Le locus INK4/CDKN2a possède une structure complexe : il contient, enplus des séquences codant pour p16, un cadre de lecture pour une autreprotéine, p14ARF, impliquée dans la répression de la prolifération par unmécanisme distinct de celui de p16. Dans la plupart des cas, la délétion dulocus INK4 inactive à la fois p16 et p14ARF. Dans d’autres cancers, l’une oul’autre protéine peut être inactivée de façon spécifique, suite à la méthyla-tion différentielle des promoteurs qui gouvernent leur expression. La pro-téine p14ARF interagit avec Mdm2, le principal régulateur de la stabilité etde l’activité de p53. En se fixant à Mdm2, p14ARF stabilise p53 et induitune suppression de la prolifération cellulaire. Ce mécanisme fonctionnedans les cellules normales comme « garde-fou » contre la prolifération cellu-laire intempestive ou excessive. Dès lors, p14ARF constitue donc une piècecentrale du carrefour de régulation décrit à la figure 3.3.


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Voie Wnt/BetaCatenine/MYC

Les facteurs de la famille Wnt sont des protéines sécrétées impliquées dans larégulation de la prolifération, de la morphogenèse, de l’adhésion cellulaire,de la différenciation et de l’apoptose. Ils se lient à une famille de récepteursde surface, Frizzled (Fzl), dont la stimulation induit une cascade signalétiqueimpliquant la stabilisation de la beta-Caténine, sa translocation dans lenoyau et l’activation des facteurs de transcription TCF, avec pour résultatl’augmentation de l’expression de nombreux gènes dont MYC et CCND1.Cette cascade est souvent activée dans de nombreux cancers, notammentdans les cancers du foie et du colon-rectum. Les composants de cette cascadesont aussi altérés dans la cancérogenèse pulmonaire, mais de façon très hété-rogène. La mutation de la beta-Caténine est un événement plutôt rare, demême que la mutation de son régulateur APC, quel que soit le type histolo-gique. En revanche, l’amplification de MYC (8q21-23) est détectée dansprès de 10 % des SCLC, et est particulièrement fréquente dans les stadespré-invasifs (30 %). Cette amplification pourrait être associée au caractèrehautement mitotique de ces lésions.

Pertes d’allèles en 3p

Une des altérations génétiques les plus communes dans les carcinomesbroncho-pulmonaires, quel que soit leur type histologique, est la perte d’allèlesdans la région p14-23 du chromosome 3, observée dans près de 80 % desNSCLC et des SCLC. Cette région chromosomique contient plusieurs can-didats gènes-suppresseurs, dont FHIT, RASSF1 et SEMA3B. FHIT (FragileHistidine Triad) est localisé dans une région chromosomique hautementfragile, propice à la formation de délétions sous l’effet direct des agents can-cérogènes de la fumée du tabac. Le gène FHIT code une protéine possédantune activité ADP-hydroxylase, dont la fonction exacte est inconnue. Ellepourrait intervenir dans la régulation des niveaux de nucléotides intracellu-laires et exercer des effets multiples, tant sur l’activation de nombreusesvoies où des nucléotides sont impliqués que dans le contrôle de la synthèsed’ADN. La protéine codée par RASSF1 est un régulateur négatif de l’activitédes membres de la famille RAS. L’allèle résiduel est souvent hyper-méthylé,avec pour effet la perte quasi-totale de l’expression du gène. L’impact exactsur la dérégulation de Ras reste à évaluer. SEMA3B code la Sémaphorine3B, une protéine sécrétée impliquée dans la neurogenèse et la morphogenèseépithéliale. Ici aussi, les informations moléculaires sont trop fragmentairespour comprendre la contribution exacte de ces altérations à la cancéroge-nèse bronchique. Il est possible que l’altération fréquente de cette régionsoit une simple conséquence de l’extrême fragilité du locus FHIT sous l’effetdes agents cancérogènes du tabac, et constitue en quelque sorte une« signature » moléculaire de l’exposition tabagique.


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SEAltérations de MEN1

Le gène MEN1, localisé sur le chromosome 11q13, code la Ménine, uneprotéine très particulière qui fonctionne comme un modulateur de facteursde transcription mitogéniques tels que JunD ou AP1. La mutation de MEN1est associée à une activité mitogénique élevée. La transmission héréditaired’un allèle MEN1 muté est responsable de la néoplasie endocrine multiplede type 1, un syndrome autosomal dominant caractérisé par la formation delésions néoplasiques de la glande parathyroïde, du tissu endocrine entéro-pancréatique, et de la glande pituitaire antérieure. Des mutations somatiqueset des pertes d’allèles de MEN1 sont observées dans la majorité des carcinoïdesbronchiques atypiques, mais pas dans les tumeurs neuro-endocrines de hautgrade. Il s’agit de la seule altération génétique connue à ce jour qui distingueles SCLC des NSCLC.

Biomarqueurs et impact clinique

Le cancer du poumon est la première cause de décès par cancer dans lemonde, avec plus d’un million de décès par an pour un total de 1,2 millionsde cancers diagnostiqués. Cette mortalité très élevée découle du caractèregénéralement tardif du diagnostic autant que de la relative inefficacité destraitements. En effet, les données du programme SEER3 (Surveillance, Epide-miology and End Results) pour la période 1996-2004 indiquent qu’environ25 % des cancers du poumon et des bronches sont diagnostiqués à un staderégional (atteinte ganglionnaire sans métastases) et 50 % à un stade avancé(stade à distance, tumeurs métastasiques). Les résultats de la première étudede survie du réseau Francim donnent, respectivement chez l’homme et lafemme, une survie relative à 5 ans standardisée sur l’âge, de 12 et 16 %(Bossard et coll., 2007). Si les données de survie du SEER selon le stademontrent que la survie relative à 5 ans pour les cancers localisés (tumeursans extension ganglionnaire ni métastase) est d’environ 50 %, elle resteencore faible pour les stades plus avancés : stade régional (20,6 %) et stade àdistance (2,8 %).

Les protocoles de traitement actuels sont basés sur la résection chirurgicale,accompagnée ou non d’une chimiothérapie adjuvante. L’essai clinique IALT(International Adjuvant Lung Therapy) a récemment démontré un bénéficefaible mais réel de la chimiothérapie impliquant les dérivés du platine. Lesprotocoles les plus communément appliqués font intervenir des combinaisonsdu cisplatine avec la gemcitabine, l’irinotecan, les taxanes, ou la vinorelbine(Filipits et coll., 2007).

3. Les données sont consultables sur le site du SEER : http://seer.cancer.gov/statfacts/html/lungb.html


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Malgré des progrès récents dans la connaissance des mécanismes moléculaires,il reste urgent d’identifier et de valider des biomarqueurs pour la détectionprécoce des cancers et pour la prédiction des réponses thérapeutiques. Unprogrès important dans ce sens est la mise en évidence de l’impact des muta-tions de l’EGFR chez les non-fumeurs. En effet, ces cancers montrent géné-ralement des réponses favorables à une nouvelle classe d’agents de thérapieciblée, les inhibiteurs de tyrosine kinase tels que l’erlotinib ou le gefinitib(Giaccone et Rodriguez, 2005). Même si ces agents ne sont efficaces quepour une petite catégorie de patients, leurs effets démontrent l’intérêt del’identification d’autres biomarqueurs de la réponse clinique permettant demieux adapter les traitements aux caractéristiques de chaque cancer. En cequi concerne la détection précoce, la mise en évidence de mutations spécifi-ques associées au étapes précoces de la cancérogenèse (et caractéristiques dedifférents mécanismes de mutagenèse) représente un espoir considérable(Hung et coll., 2005). Le principal problème est de mettre au point desstratégies pour la détection et l’évaluation de ces altérations dans desbiopsies de très petite taille, dans des cellules exfoliées obtenues par lavagesbronchiques, ou par l’étude des fragments d’ADN contenus dans les expec-torations (Wang et coll., 2006).

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SE4Incidence et évolution

Fréquent dans les pays riches comme dans les pays pauvres, le cancer dupoumon est dans le monde le cancer le plus fréquent chez l’homme bienavant les cancers de la prostate, de l’estomac et du côlon-rectum.

Incidence dans le monde

D’après les données compilées par le Centre international de recherche surle cancer (Circ) à partir des données d’incidence4 recueillies par les regis-tres de cancer, les taux d’incidence des cancers du poumon les plus élevéssont observés dans certains états d’Amérique du Nord. Fréquemment,l’incidence (taux standardisé sur la population mondiale) y est supérieure à70 pour 100 000 habitants et par an (personne année -pa-) chez l’homme,toujours plus élevée dans la population noire et plus faible dans la popula-tion hispanique. Chez la femme, l’incidence est plus faible mais trèssouvent supérieure à 30 pour 100 000 habitants. Les taux les plus faibles serencontrent dans certaines régions d’Afrique. En Asie, la situation est trèscontrastée, les taux rapportés variant entre 8 et 55 pour 100 000 habitantschez l’homme. Les taux d’incidence observés en Europe sont plus stables etse situent à un niveau intermédiaire, entre 40 et 60 pour 100 000 pa chezl’homme et 10 et 20 pour 100 000 pa chez la femme, les taux les plus élevésétant rapportés dans certaines régions d’Italie et en Écosse. Les taux relevésen France se situent dans la moyenne européenne (Ferlay et coll., 2007).

Incidence en France

En France, en 2000, les taux d’incidence du cancer du poumon pourl’homme et pour la femme (taux standardisés sur la population mondiale)

4. Incidence (taux d’incidence) : nombre de nouveaux cas d’une maladie apparue pendant unintervalle de temps donné par rapport au nombre total d’individus présents dans la population étudiéeet non malades au début de l’intervalle de temps considéré. L’incidence peut être exprimée en tauxbrut ou en taux standardisés sur la population mondiale (définie par l’OMS selon ses classes d’âges).


74

étaient respectivement de 52,2 et 8,6 pour 100 000 pa, correspondant à unnombre de 23 152 et 4 591 cas, et à un sex-ratio de 6,1. Cette localisation sesitue ainsi au 2e rang de fréquence chez l’homme, après le cancer de laprostate et au 4e rang chez la femme (Remontet et coll., 2003).

La figure 4.1 représente l’évolution de l’incidence (et de la mortalité) ducancer du poumon en France en fonction de l’âge dans les deux sexes.

Figure 4.1 : Incidence (taux brut) et mortalité estimées par âge pour l’année2000 (d’après Remontet et coll., 2003)

L’âge médian lors du diagnostic est de 67 ans chez l’homme et 68 ans chez lafemme. L’incidence est maximale à l’âge de 70 ans chez l’homme et 75 anschez la femme.

Le taux d’incidence varie peu géographiquement, d’un facteur 1,4 chezl’homme et 1,7 chez la femme. Parmi les départements français couverts parun registre des cancers, l’incidence la plus élevée est observée dans les dépar-tements de l’Est et du Nord du territoire national (Bas-Rhin, Haut-Rhin,Doubs, Somme) et les plus bas dans le Sud du pays (Tarn, Hérault) (Remontetet coll., 2003 ; Elstein et coll., 2006).

Tendances de l’incidence dans le monde

En France comme dans le monde, deux faits marquants ont caractérisél’évolution récente de l’incidence du cancer du poumon dans la majorité desétudes : une évolution contraire en fonction du sexe (augmentation chez les

Âge

Taux

pou

r 100

000

per

sonn

es-a

nnée

s

Incidence et évolution

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SEfemmes et stabilité voire diminution chez les hommes) et une importancerelative croissante des adénocarcinomes par rapport aux formes épider-moïdes, fait constaté en Europe, aux États-Unis et au Japon (Parkin etcoll., 2002).

Les données d’incidence rapportées de différentes régions du monde docu-mentent de manière quasi-convergente une baisse de l’incidence du cancerdu poumon chez les hommes. Seuls quelques pays du Sud et de l’Est del’Europe constatent à l’inverse dans les années les plus récentes une poursuitede l’augmentation d’incidence. La variation annuelle est de –1,8 % entre1983 et 2000 d’après les données d’incidence du registre de Hong-Kong(Au et coll., 2004), la baisse la plus forte (–3,8 %/an) étant observée pourles cancers épidermoïdes. Des données provenant du registre chinois deTianjin rapportent des résultats sensiblement différents. Dans cette régiondu monde, l’évolution de l’incidence entre 1981 et 2000 a été similairedans les 2 sexes, augmentation jusqu’en 1990 et stables depuis (Chen etcoll., 2006).

Dans toutes les régions du monde, la proportion d’adénocarcinomes est plusimportante chez les femmes que chez les hommes (Pauk et coll., 2005).

Aux États-Unis, le nombre de cancers du poumon chez les femmes aaugmenté dès les années 1940 pour dépasser le nombre de cancers du sein àla fin des années 1980. Les données du programme SEER (Surveillance,Epidemiology and End Results) permettent de distinguer trois périodes : aug-mentation forte de l’incidence jusque dans les années 1990, augmentationmodérée entre 1990 et 2000 (augmentation des adénocarcinomes et stabili-sation des formes épidermoïdes) et amorce d’une décroissance depuis ledébut des années 2000 des deux types histologiques : adénocarcinomes etformes épidermoïdes (Jemal et coll., 2005).

Les données du registre de Hong-Kong rapportent une augmentation jusqu’à1988 due essentiellement aux adénocarcinomes (variation annuelle +5,9 %)et une baisse après cette date (Au et coll., 2004).

En Europe, l’augmentation du cancer du poumon chez les femmes est plusrécente, constatée dans plusieurs registres (en Tchéquie, Italie, Allemagne),et les taux d’incidence standardisés sont encore relativement bas (inférieursà 10 pour 100 000 pa) (Janout et coll., 2004 ; Crocetti et coll., 2004 ; Beckeret coll., 2007, Airt Working Group, 2006).

Tendances de l’incidence en France

L’incidence du cancer du poumon a augmenté de façon constante ces der-nières années. L’augmentation a été beaucoup plus importante chez la femme


76

(variation annuelle : +4,36 %) que chez l’homme (+0,58 %) (figure 4.2). Lerisque de cancer du poumon chez la femme a été multiplié par 5 entre lacohorte née en 1953 et celle née en 1913. Pour autant, le nombre de cancerschez la femme restait encore en l’an 2000 bien inférieur (n = 4 591) à celuides hommes (n = 23 152). L’interprétation de ces tendances en France souf-fre de l’absence d’analyse par sous-type histologique.

Figure 4.2 : Tendance chronologique (d’après Remontet et coll., 2003)

Dans toutes les études, les évolutions de l’incidence du cancer du poumonont été rapprochées des modifications de consommation de tabac. L’ampleurde l’accélération du risque chez les femmes constatée ces dernières années afait poser l’hypothèse d’une susceptibilité génétique particulière chez cesdernières.

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Année Année

Taux

sta

ndar

disé

s M

onde

pou

r 100

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Incidence et évolution

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SE5Mortalité et évolution

En 2003, 26 214 décès par cancer du poumon ont été observés en France métro-politaine5. Quatre décès sur cinq concernent des hommes (20 996 décès) et 1sur 5 des femmes (5 218 décès). Le nombre de décès est très faible avant 35 ans(49 décès) puis augmente fortement avec l’âge : 740 décès entre 35 et 44 ans,9 600 entre 44 et 65 ans et 15 825 après 65 ans (60 % du total des décès).En 2003, le taux de décès standardisé par âge sur la population française(1990) est de 39,7 pour 100 000 habitants par an. Il passe de 18,7 pour100 000 avant 65 ans à 160,8 pour 100 000 après cet âge.L’écart entre les deux sexes est très marqué. Le taux de décès des hommes(standardisé par âge) est 5 fois plus élevé que celui des femmes. Le sex ratioaugmente avec l’âge passant de 4,2 avant 65 ans à 6,0 après 64 ans.

Évolution de la mortalité selon l’âge et le sexe

Le nombre annuel de décès par cancer du poumon a plus que doublé en30 ans en France. Il est passé d’environ 12 000 au début des années 1970 àplus de 26 000 en 2003 (figure 5.1). Le taux de décès standardisé sur l’âge amoins progressé, mais l’augmentation reste importante (taux de décès passantde 27,3 à 39,7 pour 100 000, soit +46 %). Cette hausse n’a cependant pas étérégulière. Elle a été nettement plus marquée au cours des années 1970 et 1980qu’au cours des années 1990. De plus, elle varie sensiblement en fonction dusexe et de l’âge (figure 5.2 ; tableaux 5.I et 5.II) (Aouba et coll., 2007).Entre 1973 et 2003, les taux de décès standardisés sur l’âge ont progressé modé-rément pour les hommes (+29 %) et très fortement pour les femmes (+124 %).Pour le sexe masculin, l’augmentation a été très importante durant lesannées 1970 et 1980. Au cours des années 1990, les taux de décès sont restésstables puis un changement de tendance s’est amorcé (décroissance) à partirdu début des années 2000. L’accroissement durant les années 1970 a été plusmarqué pour la mortalité après 64 ans alors que celle des années 1980 a été

5. Les données de mortalité française ont été fournies par le Centre d’épidémiologie sur les causesmédicales de décès (CépiDc) de l’Inserm.


80

un peu plus importante pour les moins de 65 ans. Durant les années 1990,les évolutions pour les hommes ont été du même ordre, quel que soit l’âge.

Figure 5.1 : Évolution des effectifs annuels de décès par cancer du poumon selonle sexe entre 1973 et 2003, en France métropolitaine (d’après CépiDc-Inserm)

Figure 5.2 : Évolution des taux de décès par cancer du poumon selon le sexeentre 1973 et 2003 en France métropolitaine (d’après CépiDc-Inserm)Taux pour 100 000 standardisés par âge (population de référence : France 1990), moyenne mobile sur 3 ans

0

5 000

10 000

15 000

20 000

25 000

1971 1975 1979 1983 1987 1991 1995 1999 2003

Hommes

Femmes

Nom

bre

annu

el d

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cès

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0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

1971 1975 1979 1983 1987 1991 1995 1999 2003

Hommes

Femmes

Année

Taux

de

déce

s

Mortalité et évolution

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SETableau 5.I : Effectif et taux de décès par cancer du poumon selon le sexe etl’âge entre 1973 et 2003 en France métropolitaine (d’après CépiDc-Inserm)

Tableau 5.II : Évolution relative des effectifs et des taux de décès par cancerdu poumon (en pourcentage) selon le sexe et l’âge entre 1973 et 2003 enFrance métropolitaine (d’après CépiDc-Inserm)

Tous âges < 65 ans 65 ans et +

Nombre Tauxa Nombre Tauxa Nombre Tauxa

Deux sexes1973 13 228 27,3 5 212 13,0 8 016 109,81983 18 293 35,0 7 631 16,0 10 662 144,81993 23 270 40,1 9 067 18,5 14 203 164,72003 26 214 39,7 10 389 18,7 15 825 160,8Hommes1973 11 500 56,6 4 772 24,8 6 758 240,41983 16 058 73,5 6 925 30,0 9 133 324,81993 20 013 80,9 8 079 33,7 11 934 353,92003 20 996 73,1 8 290 30,5 12 706 319,2Femmes1973 1 728 6,3 470 2,2 1 258 29,71983 2 235 7,4 706 2,9 1 529 33,61993 3 257 9,7 988 3,9 2 269 43,32003 5 218 14,1 2 099 7,3 3 119 53,2

a Taux pour 100 000 standardisés par âge (population de référence : France 1990)


Évolution des effectifs (%)

Évolution des tauxa (%)





Deux sexes1973-1983 38 28 46 23 33 321983-1993 27 14 19 15 33 141993-2003 13 –1 15 1 11 –21973-2003 98 46 99 44 97 46Hommes1973-1983 40 30 46 21 35 351983-1993 25 10 17 12 31 91993-2003 5 –10 3 –9 6 –101973-2003 83 29 75 23 88 33Femmes1973-1983 29 18 50 29 22 131983-1993 46 31 40 37 48 291993-2003 60 45 112 86 37 231973-2003 202 124 347 228 148 79

a Taux pour 100 000 standardisés sur l’âge (population de référence : France 1990)


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Pour les femmes, les tendances observées sont très différentes. Les taux dedécès sont en progression continuelle depuis les années 1970, la hausseayant tendance à s’accentuer dans le temps (+20 % entre 1973 et 1983,+30 % entre 1983 et 1993 et +45 % ensuite). Quelle que soit la périodeconsidérée, l’augmentation des taux de décès féminins a été plus marquéepour les décès avant 65 ans que pour les sujets plus âgés et cette tendance serenforce avec le temps. La différence de progression selon l’âge est très nettedepuis le début des années 1990 (doublement des taux avant 65 ans maisaugmentation modérée après 64 ans).

Les taux de décès restent toujours nettement plus élevés chez les hommesmais le niveau du sex ratio diminue sensiblement (8,3 en 1970 à 5,2 en2003). Cette réduction de l’écart entre hommes et femmes est particulière-ment marquée pour les décès avant 65 ans.

Mortalité selon les départements

Les disparités géographiques de mortalité par cancer du poumon en Francesont très importantes (figure 5.3) (Salem et coll., 2000). Cependant, ladistribution des taux de décès est différente selon le sexe. Pour les hommes,un gradient de surmortalité se dessine très nettement dans le nord-est de laFrance avec des taux augmentés dans le Nord-Pas-de-Calais, la Picardie(Aisne, Somme), en Lorraine (Meurthe et Moselle, Moselle) et enChampagne-Ardenne (Ardennes, Haute Marne). La seule exception est laCorse avec une mortalité élevée. À l’opposé, avec les taux de décès les plusfaibles, on trouve des départements situés dans le sud-ouest des Pays de laLoire à la région Midi-Pyrénées.

Pour les femmes, les départements à forte mortalité sont plus dispersés (lestaux de décès sont toujours, quelles que soient les zones géographiques consi-dérées, bien moins élevés que pour les hommes). On peut isoler trois zonesde surmortalité : la région parisienne, le nord-est (Lorraine) et certainsdépartements du sud-est (région PACA). Paris ressort avec les taux de décèsles plus élevés (alors que pour les hommes, Paris est en sous-mortalité). Uneétude à une échelle plus fine met clairement en évidence la plus hautefréquence des décès féminins par cancer du poumon dans les zones les plusurbanisées.

Les taux de décès par cancer du poumon sont plus élevés en France métro-politaine que dans les DOM, en particulier pour les femmes. Entre lesDOM, on constate des différences importantes avec des taux minimum enMartinique (que ce soit pour les hommes et pour les femmes) et des tauxmaximum en Réunion pour les hommes et en Guyane pour les femmes(tableau 5.III). Pour les TOM, on ne dispose pas de données exhaustives demortalité.


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Figure 5.3 : Disparités départementales de mortalité par cancer du poumon(taux standardisés) selon le sexe en France métropolitaine (2000-2002)(d’après CépiDc-Inserm)

Tableau 5.III : Effectif et taux de décès par cancer du poumon (C33-C34)selon le sexe et l’âge, pour la période 2001-2003 dans les départementsd’Outre-mer (DOM)


Nombre Tauxa Nombre Tauxa Nombre Tauxa

Deux sexes

Guadeloupe 157 15,4 61 6,2 96 69,0

Martinique 115 10,8 40 4,2 75 48,8

Guyane 34 18,1 17 7,3 17 80,5

Réunion 375 30,4 158 11,4 217 140,2

Hommes

Guadeloupe 118 25,9 47 9,9 71 118,3

Martinique 87 18,4 34 7,7 53 80,6

Guyane 25 28,5 13 11,2 12 128,4

Réunion 327 64,1 134 20,3 193 317,3

Femmes

Guadeloupe 39 7,0 14 2,9 25 31,1

Martinique 28 4,7 6 1,2 22 25,3

Guyane 9 8,6 4 3,0 5 40,9

Réunion 48 6,5 24 3,1 24 26,4

a Taux pour 100 000 standardisés par âge (population de référence : France 1990)

FemmeHomme

<-20% -10% -10%+10% +10% >+20% <-20% -10% -10%+10% +10% >+20%


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Mortalité dans les autres pays

Par rapport aux pays de l’Europe de l’Ouest, la France se distingue par destaux de décès élevés avec deux caractéristiques importantes par rapport auxautres pays : pour les hommes, taux de décès les plus élevés en termes demortalité « prématurée » (avant 65 ans) (figure 5.4) et, pour les femmes,progression actuelle la plus marquée des taux de décès (Jougla et coll., 2002et 2004).

Le tableau 5.IV indique les taux de mortalité standardisés pour plusieurs paysd’Europe chez l’homme et chez la femme.

Figure 5.4 : Disparités de mortalité par cancer du poumon entre pays européens(taux standardisés par l’âge sur la population européenne de référence) pourle sexe masculin, avant 65 ans (1994-1996) (données Eurostat)


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SETableau 5.IV : Mortalité par tumeur du larynx, de la trachée, des bronches etdu poumon entre pays européens (taux pour 100 000 personnes-années stan-dardisés par âge sur la population européenne de référence, année 2003)

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Pays Tous âges < 65 ans

Sexe masculin Sexe féminin Sexe masculin Sexe féminin

Autriche 55,4 17,0 25,3 9,9

Belgique 1997 107,0 16,0 42,0 8,8

Danemark 2001 67,1 41,8 22,0 18,3

Allemagne 57,7 16,4 24,5 9,1

Grèce 75,0 11,5 34,2 5,4

Espagne 74,9 7,9 34,7 4,8

Finlande 49,7 49,7 14,8 5,8

France Métropolitaine 68,2 13,1 36,1 8,3

Irlande 58,3 27,5 20,6 10,7

Italie 2002 73,2 13,6 26,7 6,3

Luxembourg (Grand-Duché) 74,2 22,3 28,0 11,2

Pays-Bas 74,1 27,4 22,9 15,7

Portugal 51,2 7,9 27,5 4,3

Suède 32,0 20,4 11,4 10,2

Royaume-Uni 56,9 30,1 18,2 11,4

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SE6Polymorphismes génétiques

C’est sur le cancer du poumon qu’ont été initiées, à la fin des années 1980,les premières études concernant les SNPs6 de gènes impliqués dans le méta-bolisme des toxiques chimiques (Caporaso et coll., 1989). La liste despolymorphismes des enzymes du métabolisme rapportée dans ce chapitren’est pas exhaustive. Nous présentons ceux pour lesquels des méta-analysesou analyses groupées ont été réalisées et publiées. Ces synthèses permettenten effet d’avoir une vision d’ensemble du rôle d’un polymorphisme dans lasurvenue du cancer du poumon.

Cytochrome P450

La famille des cytochromes P450 est très largement impliquée dans lemétabolisme des substances exogènes. CYP1A1 est un gène de la phase I quiest impliqué dans le métabolisme des hydrocarbures polycycliques aroma-tiques. Deux variants ont été décrits, le premier dans l’intron 6 (polymor-phisme Msp1) et le second dans l’exon 7. Ces deux polymorphismessemblent par ailleurs liés. Les résultats du lien entre CYP1A1 et le risque decancer du poumon sont assez discordants. Des associations significatives etpositives ont été observées dans les populations japonaises (Nakachi et coll.,1991 ; Okada et coll., 1994). Ces associations semblaient par ailleurs plusfortes chez les sujets « petits fumeurs » par rapport à des sujets « grandsfumeurs » (Nakachi et coll., 1993). En dehors de ces populations japonaises,les résultats ont été beaucoup plus discordants. Deux méta-analyses ont étéconduites sur les polymorphismes de CYP1A1 et le risque de cancer dupoumon (Houlston, 2000 ; Vineis et coll., 2003). À partir de 15 études,Houlston montre un effet très modeste et non significatif des 2 polymor-phismes avec un OR = 1,1 (IC 95 % [0,9-1,2]) pour Msp1 et un OR à 1,3

6. Les SNPs (de l’anglais Single Nucleotide Polymorphims) désignent, en génétique, des variations(ou polymorphismes) d’une seule paire de base du génome.


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(IC 95 % [0,9-1,8]) pour l’exon 7. La méta-analyse de Vineis et coll. (2003)a, en revanche, mis en évidence un OR de cancer du poumon associé aupolymorphisme MspI de 2,4 (IC 95 % [1,2-4,8]) dans les études impliquantdes populations caucasiennes. Ce résultat n’était pas retrouvé dans les popu-lations asiatiques.

GSTM1

GSTM1 est une enzyme de phase II qui permet la conjugaison de substancesélectrophiles susceptibles de former des adduits à l’ADN avec des moléculesde glutathion pour créer des composés hydrophiles moins réactifs pouvantêtre excrétés dans les urines. Environ 50 % de la population caucasienneprésente une délétion complète du gène GSTM1, conduisant à une enzymetotalement inactive (Garte et coll., 2001). Ces sujets ont donc une capacitéde conjugaison moindre et un risque de cancer du poumon potentiellementplus élevé.

De très nombreuses études de la relation entre le polymorphisme de GSTM1et le risque de cancer du poumon ont été développées. Une méta-analyse sur130 études a été publiée très récemment (Ye et coll., 2006). Elle met enévidence un OR de cancer du poumon de 1,18 (IC 95 % [1,14-1,23]). Cerésultat confirme la méta-analyse de Benhamou et coll. (2002) qui a mis enévidence à partir de la réunion de 43 études un OR de cancer du poumon de1,17 (IC 95 % [1,07-1,27]).

De nombreuses études se sont également intéressées aux effets conjoints despolymorphismes de CYP1A1 et GSTM1. Hung et coll. (2003) ont réuni 14études cas-témoins sur les cancers du poumon dans des populations cauca-siennes non fumeuses. Les résultats mettent en évidence une relation assezforte avec le polymorphisme de l’exon 7 (OR = 3 ; IC 95 % [1,5-5,9]) et uneassociation beaucoup plus modérée et très proche du point de vue del’estimation de l’association des deux méta-analyses citées ci-dessus pour lepolymorphisme de GSTM1 (OR = 1,2 ; IC 95 % [0,9-1,6]). L’étude de l’effetconjoint des 2 polymorphismes mettait en évidence un OR de cancer dupoumon relativement élevé chez les sujets présentant les 2 mutations délétères(OR = 4,7 ; IC 95 % [2,0-10,9]).

Glutathion-S-transférases

GSTP1 est un membre de la famille des glutathion-S-transférases. C’estégalement une enzyme de la phase II, dont l’expression dans le poumon estforte. Deux polymorphismes ont été identifiés sur le gène GSTP1 qui

Polymorphismes génétiques

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SEconfèrent une perte d’activité enzymatique (Saarikoski et coll., 1998). Laméta-analyse de Ye et coll. (2006) a réuni 25 études cas-témoins sur lecancer du poumon et le polymorphisme de GSTP1 105V. Le méta-OR decancer du poumon était de 1,04 (IC 95 % [0,99-1,09]). Un nombre plusrestreint d’études (n = 4) ont concerné le polymorphisme 114V de GSTP1.Le méta-OR de cancer du poumon était de 1,1 (IC 95 % [0,9-1,4]).

GSTT1 est un autre membre de la famille des glutathion-S-transférases,impliqué dans le métabolisme des petites molécules (par exemple lesmolécules de monohalométhane et d’oxyde d’éthylène du tabac). Le poly-morphisme de GSTT1 est lié à une délétion allélique complète qui concerneenviron 10-20 % de la population caucasienne (Garte et coll., 2001). Lepolymorphisme de GSTT1 est en général décrit comme non associé aurisque de cancer du poumon (Wu et coll., 2004). La méta-analyse de Ye etcoll. (2006) a réuni 44 études cas-témoins. Le méta-OR estimé est de 1,1(IC 95 % [1,0-1,2]).

EPHX

EPHX est un gène impliqué à la fois dans la phase d’activation et de détoxifi-cation de molécules présentes dans la fumée de tabac. Deux polymorphismesont été mis en évidence (sur l’exon 3 et sur l’exon 4). Ils entraînent unevariabilité de l’activité de l’époxyde hydrolase. Une méta-analyse récente aréuni 13 études cas-témoins sur le cancer du poumon (Kiyohara et coll.,2006). Le polymorphisme de l’exon 3 entraîne une diminution de l’activitéenzymatique. Le risque de cancer du poumon associé à ce polymorphismeétait non significatif sur l’ensemble des 13 études. La sélection d’étudesincluant des populations caucasiennes mettait en évidence une diminutiondu risque de cancer du poumon (méta-OR = 0,6 ; IC 95 % [0,4-1,0]). Lepolymorphisme de l’exon 4 était associé à une augmentation modérée nonsignificative du risque (OR = 1,3 ; IC 95 % [0,9-1,9]). En 2002, une analysesur données regroupées avait été publiée (Lee et coll., 2002). Les résultatsmontraient une diminution modérée du risque de cancer du poumon associéau polymorphisme de l’exon 3 (OR = 0,7 ; IC 95 % [0,5-1,0]), et une aug-mentation également modeste associé au polymorphisme de l’exon 4(OR = 1,18 ; IC 95 % [0,9-1,5]).

De nombreux autres gènes ont été investigués avec le cancer du poumon(par exemple CYP2E1, CYP2A6, CYP2A13, CYP2D6, NAT1, NAT2…).Les résultats de ces études ressemblent à ceux présentés ci-dessus avec desrésultats plus ou moins concordants et des associations modestes, entre 1et 2.


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Gènes de réparation de l’ADN

D’autres gènes peuvent influencer le risque de cancer, notamment ceuxintervenant dans la réparation de l’ADN. Puisque des anomalies de presquetoutes les voies de réparation conduisent à des prédispositions importantes àdévelopper des cancers, on peut imaginer qu’une diminution de la capacitéindividuelle à réparer l’ADN puisse aussi constituer un facteur de risque decancer. Des études ont mis en évidence une corrélation entre la capacité deréparation et certains polymorphismes de gènes de la réparation (Benhamouet Sarasin, 2005, pour revue) et les effets de polymorphismes de gènes impli-qués dans divers systèmes de réparation (BER, NER et DSBR en particulier)sur le risque de cancer du poumon ont été évalués. Seuls les résultatsd’études internationales et de méta-analyses sont résumés ici.

Concernant le système BER, Hung et coll. (2005) rapportent pour lepolymorphisme Ser326Cys du gène OGG1 (8-oxoguanine DNA glycosy-lase) une augmentation du risque de cancer du poumon associée au génotypeCys/Cys (OR = 1,24 ; IC 95 % [1,01-1,53]) dans une méta-analyse de7 études portant sur plus de 3 000 cas et 3 000 témoins. En revanche,aucune association n’a été observée pour les polymorphismes Arg194Trp etArg280His du gène XRCC1 (X-ray repair cross-complementing group 1) et lepolymorphisme Asp148Glu du gène APEX1 (apurinic/apyrimidic endonuclease).

Plusieurs études ont analysé deux polymorphismes du gène XPD/ERCC2(Asp312Asn et Lys751Gln), impliqués dans la NER, et ont fait l’objet dedeux méta-analyses (Benhamou et Sarasin, 2005 ; Manuguerra et coll.,2006). Le risque de cancer du poumon chez les individus porteurs de l’allèlevariant au codon 312 (génotypes GA+AA) n’est pas significativementaugmenté par rapport aux sujets homozygotes pour l’allèle de référence(génotype GG). Une faible augmentation du risque, de l’ordre de 10 %, aété observée chez les sujets porteurs de l’allèle codant la Gln à la position751 dans une des deux méta-analyses (Manuguerra et coll., 2006).

Deux méta-analyses récentes (Manuguerra et coll., 2006 ; Han et coll., 2006)ont par ailleurs évalué l’effet du polymorphisme Thr241Met du gène XRCC3(X-ray cross-complementing group 3), impliqué dans la voie de recombinaisonhomologue du système de réparation des cassures double brin. Aucune asso-ciation avec le cancer du poumon n’a été mise en évidence.

En conclusion, les effets de la variabilité individuelle du métabolisme dessubstances exogènes et de la réparation de l’ADN sont modestes. Les asso-ciations mises en évidence se situent aux alentours de 1,5. À notre connais-sance, aucun des polymorphismes étudiés n’est reconnu comme associécausalement au cancer du poumon. La principale difficulté dans l’interpréta-tion de ces études est due à la faible reproductibilité des résultats. Il est bienévident que les effets modestes sont plus difficiles à mettre en évidence que

Polymorphismes génétiques

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SEdes effets forts. Les études présentées ici se sont intéressées à différents poly-morphismes considérés isolément. Il est maintenant reconnu que c’est l’asso-ciation de configurations délétères qu’il faudrait prendre en considération.Nous avons cité l’exemple des polymorphismes de CYP1A1 et GSTM1 con-sidérés dans leurs effets conjoints. Beaucoup d’études n’avaient cependantpas la puissance pour étudier les effets conjoints de ces polymorphismes, enparticulier quand ils concernent des petites fractions de populations.

Ainsi, il s’agit d’un axe de recherche en développement. Les nouvellesétudes réalisées incluent un nombre substantiellement plus élevé de sujetsafin de pouvoir s’intéresser avec une puissance suffisante aux effets modestesde ces variations génétiques.

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SE7Facteurs de risque reconnus

Le cancer du poumon est un cancer largement associé à l’exposition à desagents présents dans l’environnement général et professionnel. La fonctionphysiologique pulmonaire place le poumon comme le premier organe con-cerné par les substances pénétrant dans l’organisme par inhalation.

Au cours de la seconde moitié du 20e siècle, de très nombreuses étudesépidémiologiques se sont intéressées à la recherche de facteurs de risque descancers broncho-pulmonaires. La consommation de tabac est ainsi viteapparue comme causalement associée à une forte augmentation d’incidencedes cancers du poumon. Nous avons cependant fait le choix de ne pas trai-ter, dans cette synthèse, de ce cancérogène unanimement reconnu. Letabagisme actif est habituellement classé dans les facteurs associés au modede vie et dépend du comportement de chaque individu. En revanche, lerisque de cancer du poumon associé à l’exposition à la fumée de tabac viason entourage (tabagisme passif) sera traité dans ce chapitre.

En dehors du tabac, de nombreux autres facteurs ont été classés commecancérogènes certains pour l’homme et associés causalement à des excès decancers du poumon. Pour d’autres substances cependant les données épidé-miologiques ne permettent pas encore de trancher de façon certaine quant àla cancérogénicité de ces produits. Nous avons choisi de présenter dans cechapitre les principaux agents, mélanges d’agents ou circonstances d’exposi-tion classés de façon certaine (classe 1) ou probable (2A) comme cancérogènespour l’homme en s’appuyant sur les monographies du Circ qui ont amené àces classements.

Comme on le verra, beaucoup de ces agents appartiennent à l’environne-ment professionnel. Il s’agit d’un environnement où les niveaux d’exposition,souvent plus élevés qu’en population générale, facilitent la mise en évidencede risque. De plus, la mise en évidence d’un risque de cancer du poumonassocié à un agent présent dans l’environnement professionnel n’exclut pasmais précède souvent la recherche de l’existence de cette association enpopulation générale. On trouvera ainsi dans ce chapitre une synthèse relati-vement brève des études publiées pour les agents dont les effets cancérogènessont unanimement reconnus (amiante, suies, goudrons, …), et des revuesplus détaillées lorsque l’effet cancérogène des agents concernés fait encorel’objet de débat scientifique.


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D’autres études concernent spécifiquement la population générale, parexemple l’étude du rôle de la pollution atmosphérique, ou de la fumée detabac environnementale (tabagisme passif). À l’inverse, certaines exposi-tions ne concernent que l’environnement professionnel, par exemple l’expo-sition au béryllium.

Tabagisme passif

La fumée de tabac comporte plus de 2 500 substances dont près de 60 ont étéidentifiées comme cancérogènes ou possiblement cancérogènes (NTP, 2005).

La question de l’association entre cancer bronchique et exposition passive àla fumée de tabac a été soulevée au début des années 1980 par deux publica-tions mettant en évidence un excès de risque chez les épouses de sujetsfumeurs. La première étude est une étude cas-témoins (40 cas non-fumeuses,163 témoins) mettant en évidence un odds ratio (OR) de 3,4 pour lesfemmes présentant un cancer bronchique et vivant avec un mari fumeuractif de plus de 20 cigarettes/jour par rapport aux témoins non fumeurs(Trichopoulos et coll., 1981). Cette étude a été confortée par une étude decohorte de 91 540 femmes âgées de 40 ans et plus suivies pendant 14 ans(1966-1979) publiée la même année (Hirayama, 1981). Une étude stratifiéedu taux standardisé de mortalité par cancer bronchique des femmes non-fumeuses a mis en évidence une relation dose-réponse significative(p < 0,0001) selon le tabagisme déclaré de leur conjoint, avec un taux de8,7/100 000 pour les femmes vivant avec un mari non fumeur ou fumeuroccasionnel, de 14,0/100 000 lorsque le mari est un ex-fumeur ou un fumeuractif de moins de 20 cigarettes/jour et de 18,1/100 000 pour les marisfumeurs actifs de 20 cigarettes et plus par jour. Depuis, plus de 50 étudesépidémiologiques ont été consacrées à l’analyse des effets de l’exposition à lafumée de tabac environnementale, que cela soit au domicile (exposition parle conjoint fumeur) ou sur les lieux de travail. Ces travaux notent demanière quasi constante une élévation significative du risque de mortalitépar cancer bronchique dans les deux situations d’exposition. Plusieurs méta-analyses ont été conduites à partir de ces études dont les résultats sontsynthétisés dans le tableau 7.I

La première méta-analyse a été publiée par l’EPA (Environmental ProtectionAgency) en 1992 rapportant un méta-RR de cancer bronchique associé autabagisme passif de 1,19 [1,04-1,35], les deux sexes confondus (EPA, 1992).La méta-analyse de Yu et coll. (1996) a porté sur 15 études cas-témoinsréalisées en Chine, portant sur 5 703 femmes et 5 669 témoins. Le calcul del’OR sur l’ensemble de ces études retrouve une valeur de 2,19 [2,03-2,37]avec une relation dose-réponse significative (p < 0,01) selon le nombre decigarettes fumées par jour par le conjoint. Dans cette étude, seuls les cancers

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épidermoïdes sont significativement associés à un tabagisme passif(OR = 4,79 ; [4,02-5,70]) à l’inverse des adénocarcinomes (OR = 1,02 ;[0,87-1,20]). Cette association a été confirmée par une méta-analyse publiéel’année suivante par Hackshaw et coll. (1997) reprenant 37 études effec-tuées chez les femmes non fumeuses, et 9 chez les hommes non fumeurs,exposés au tabagisme passif. Un excès a été mis en évidence, significatif chezles femmes (OR = 1,24 ; [1,13-1,36], p < 0,001) mais seulement à la limitede la significativité chez les hommes (OR = 1,34 ; [0,97-1,84], p = 0,07).Dans une étude multicentrique européenne publiée en 1998, Boffetta et coll.retrouvent un risque de cancer bronchique associé au tabagisme passifproche de la signification tant chez les femmes (OR = 1,20 ; [0,92-1,55]) quechez les hommes (OR = 1,65 ; [0,85-3,18]). Les valeurs retrouvées pour letabagisme passif au travail sont respectivement de 1,19 [0,94-1,51] et de 1,13[0,68-1,86]. Une relation dose-réponse avec la durée du tabagisme passif estsuggérée, mais cette relation n’est pas significative. Une synthèse de cesdifférentes études a été effectuée à l’occasion de la monographie du Circ surle tabagisme passif (IARC, 2004). Cette méta-analyse retient ainsi lesvaleurs de 1,22 [1,12-1,32] chez les femmes et 1,36 [1,02-1,82] chez leshommes pour le tabagisme lié au conjoint. Quelques études ont été consa-crées plus spécifiquement au tabagisme passif en milieu de travail. Wells etcoll. (1998) analysant 5 études, dont une seule réalisée chez les hommes,retrouvent un OR de 1,39 [1,15-1,68] pour les deux sexes. L’estimation duCirc (IARC, 2004) est de 1,28 [0,88-1,84] pour le tabagisme passif lié au tra-vail chez les hommes et de 1,15 [1,05-1,26] chez les femmes. Une revue

Tableau 7.I : Revue des principales méta-analyses publiées sur tabagismepassif et cancer bronchique

Tabagisme passif HommesOR ou RR [IC 95 %]

FemmesOR ou RR [IC 95 %]

Domicile

EPA, 1992 1,19 [1,04-1,35]

Yu et Zhao, 1996 - 2,19 [2,03-2,37]

Hackshaw, 1997 1,34 [0,97-1,84] 1,24 [1,13-1,36]

Boffetta et coll., 1998 1,65 [0,85-3,18] 1,20 [0,92-1,55]

IARC, 2004 1,36 [1,02-1,82] 1,22 [1,12-1,32]

Professionnel

Wells, 1998 1,39 [1,15-1,68] -

Boffetta et coll., 1998 1,13 [0,68-1,86] 1,19 [0,94-1,51]

IARC, 2004 1,28 [0,88-1,84] 1,15 [1,05-1,26]

Stayner et coll., 2007 1,24 [1,18-1,29]a -

a Ce résultat correspond à l’ensemble des travailleurs (hommes et femmes).


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récente portant sur 22 études spécifiques au milieu professionnel rapporte unOR de 1,24 [1,18-1,29] pour les deux sexes avec une relation dose-réponsetrès significative, les sujets les plus fortement exposés présentant un OR de2,01 [1,33-2,60]. Ces résultats ont longtemps été discutés du fait de l’exis-tence possible d’un biais de publication (Copas et Shi, 2000). Une analyserécente ne semble toutefois pas remettre en cause ces analyses (Takagi etcoll., 2006).

Ces travaux épidémiologiques ont été complétés par des analyses expérimen-tales visant à mettre en évidence le caractère cancérogène de la fumée detabac dans l’environnement.

La fumée de tabac est caractérisée par trois courants : le courant primaire,inhalé par le fumeur, le courant secondaire qui est responsable principale-ment de l’exposition environnementale, correspond à la fumée se dégageantd’une cigarette se consumant librement, et enfin le courant tertiaire, exhalépar le fumeur. La température spontanée de combustion d’une cigaretteétant plus basse (autour de 600°C) que celle du courant primaire (autour de800°C), le courant secondaire comporte des concentrations importantes deproduits cancérogènes (1-3 butadiène, benzène, benzo[a]pyrène, nitrosoa-mine NNK par exemple), pouvant être très supérieures à celles du courantinhalé par le fumeur. De nombreux travaux expérimentaux ont ainsi étéconduits à partir du courant secondaire, ou de recueils de fumée de tabacenvironnementale. In vitro, la fumée de tabac a été associée à un effet muta-gène sur Salmonella avec (Claxton et coll., 1989) ou sans activation métabo-lique (Ling et coll., 1987) et la présence d’une relation dose-réponse a étéclairement établie (Chen et Lee, 1996). De même, les données expérimen-tales in vivo démontrent que le courant secondaire est responsable demanière reproductible de lésions diverses du matériel génétique telles que :formations d’adduits de l’ADN, cassures de l’ADN, aberrations chromoso-miques ou encore échanges de chromatides sœurs (Husgafvel-Pursiainen,2004). Ces études ont ainsi pu montrer l’existence d’effets génotoxiquesindéniables associés à l’exposition au courant secondaire ou à la fumée detabac présente dans l’environnement, dans des conditions expérimentalesreproductibles.

L’exposition des sujets non fumeurs au tabagisme environnemental a égale-ment été évaluée et quantifiée à partir de biomarqueurs tels que la mesure dela cotinine, de l’HbCO ou des thiocyanates (Scherrer et Richter, 1997). Sile biomarqueur le plus utilisé est la cotinine urinaire, la caractérisation demétabolites de cancérogènes de la fumée de tabac dans les urines de sujetsnon fumeurs exposés au tabagisme passif, a également été étudiée. Des méta-bolites du benzène (acide trans-trans-muconique), de l’acroléine et surtoutde la NNK (4-methylnitrosamino-1-3-pyridyl-1-butanol–NNAL- et ses déri-vés glucuronides), ont ainsi été mis en évidence. Ce dernier composé, quiest une nitrosamine spécifique de la fumée de tabac, a été retrouvé dans les


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SEurines de sujets non fumeurs parmi du personnel hospitalier (Parsons et coll.,1998), des femmes (Anderson et coll., 2001) ou des nourrissons (Hecht etcoll., 2006) ou enfin des enfants d’âge scolaire (Hecht et coll., 2001) respec-tivement exposés à la fumée de tabac sur le lieu de travail, à leur domicile eten voiture ou enfin à l’école. Sur la base de ces différentes données bio-métrologiques, les niveaux d’exposition à des dérivés cancérogènes chez lessujets non fumeurs sont estimés entre 1 % et 5,6 % des niveaux observéschez les fumeurs actifs (Hecht, 2002). La mise en évidence de ces métabolitescancérogènes, comme ceux de la NNK dans les urines de sujets exposés autabagisme passif à des niveaux non négligeables, vient soutenir la plausibilitébiologique des résultats des nombreuses études épidémiologiques.

L’ensemble de ces travaux épidémiologiques et expérimentaux ont conduitdiverses institutions comme que le Circ (IARC, 2004) ou le National Toxico-logical Program (NTP, 2005) à classer l’exposition à la fumée de tabac envi-ronnementale comme cancérogène certain pour l’homme vis-à-vis du cancerbronchique. Si les OR décrits sont faibles, de l’ordre de 1,20 à 1,30, la préva-lence de l’exposition passive à la fumée de tabac dans la population généralecontribue à faire de la réduction de cette exposition une priorité en santépublique traduite par les récentes évolutions législatives ou réglementaires.

Amiante

L’amiante est sans conteste la plus fréquente des expositions professionnellesassociée au cancer bronchique. Faisant suite à l’étude princeps de Doll etcoll. en 1955, plusieurs études épidémiologiques ont été consacrées à l’étudede la relation entre cancer bronchique et exposition à l’amiante. Un excèssignificatif de décès par cancer bronchique attribuable à une expositionprofessionnelle à l’amiante a ainsi été observé pour des secteurs industrielsde transformations de l’amiante (amiante textile, amiante ciment, …) oudans des secteurs d’utilisation secondaire de ce produit tels que les chantiersnavals, la production d’électricité, la maintenance industrielle, l’isolation, lamétallurgie où l’exposition était considérée comme élevée. Ces études ontabouti à reconnaître le caractère cancérogène de l’amiante dès 1966 pourcertains auteurs (Hueper, 1966) et 1977 pour le Circ (IARC, 1977). Lesrisques relatifs rapportés à l’exposition à l’amiante varient en fonction dessecteurs industriels, probablement en relation avec les procédés de mise enœuvre des fibres d’amiante et les caractéristiques physico-chimiques desfibres elles-mêmes. Toutefois, toutes les sortes de fibres d’amiante sontaujourd’hui reconnues comme facteur de risque du cancer bronchique(Inserm, 1997). Les secteurs les plus à risque sont l’industrie textile (OR de2 à 10) ; le secteur de l’isolation thermique (OR de 3 à 6), la fabricationd’amiante ciment (OR allant de 1,5 à 5,5), et de matériaux de friction (OR


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de 1,5 à 3,5) (Pairon et coll., 2000). Une méta-analyse estime à 2,0[1,90-2,11] l’OR combiné de 20 études de cohortes postérieures à 1979, toussecteurs confondus (Steenland et coll., 1996). Lors de l’expertise collectiveInserm sur les effets des fibres d’amiante, le nombre de décès associés à uneexposition professionnelle à l’amiante avait été estimé à 1 200 cas en Francepour l’année 1996 (Inserm, 1997). Une évaluation plus récente menée parl’InVS conclut à une estimation comprise entre 2 086 et 4 172 décès parcancer bronchique attribuables à une exposition professionnelle à l’amiantechez les hommes pour l’année 1999 (Imbernon, 2003).

Nous ne résumerons ici que les points discutés ou les plus récents de larelation entre amiante et cancer bronchique, postérieurs à la précédenteexpertise collective Inserm.

L’existence d’une fibrose pulmonaire définie par la présence d’un syndromeinterstitiel de type irrégulier et de profusion supérieure ou égale à 1/0 selonla classification internationale des pneumoconioses de 1980 sur la radiogra-phie pulmonaire (International Labour Organization, ILO, 1980), est associéede manière certaine à un risque élevé de cancer bronchique indépendam-ment du niveau d’exposition, avec un OR de 4,3 [2,0-8,2] par rapport à dessujets exposés mais indemnes de fibrose pulmonaire (Hugues et coll., 1991).L’évolutivité de cette fibrose pulmonaire, évaluée par l’aggravation dusyndrome interstitiel sur la radiographie pulmonaire, a également été asso-ciée à un risque accru de cancer bronchique (Oksa et coll., 1998). L’exis-tence d’un risque de cancer bronchique associé à l’exposition à l’amiante endehors de la présence de fibrose a été plus longtemps controversée. Dans uneétude cas-témoins publiée en 1995, Wilkinson et coll. rapporte un OR de1,6 [1,0-2,4] associé à une exposition à l’amiante chez des sujets indemnes desyndrome interstitiel à la radiographie pulmonaire (Wilkinson et coll.,1995). Cette observation a depuis été confirmée par d’autres auteurs(Finkelstein 1997, Reid et coll., 2005), mais il faut noter que toutes cesétudes reposent sur la radiographie pulmonaire. L’hypothèse que cet excèsde risque soit du à une fibrose pulmonaire non décelée par cet examen estpossible compte tenu de la faible sensibilité de la radiographie pour dépisterune asbestose débutante (Paris et coll., 2004). Toutefois, il sembleaujourd’hui que l’on puisse retenir que l’exposition à l’amiante entraîne unrisque de cancer bronchique et cela même en l’absence d’asbestose (Hesselet coll., 2005).

Le modèle utilisé pour décrire la relation entre exposition à l’amiante expri-mée en concentration (f/ml) et cancer bronchique est le plus souvent fondésur une relation linéaire sans seuil (Inserm, 1997 ; OMS, 2000 ; IRIS, 2001).Plusieurs travaux récents ont spécifiquement étudié les expositions à defaibles niveaux. Gustavsson et coll., (2002) ont mené une étude cas-témoinsen population générale comportant 1 038 cas incidents de cancer bronchiqueet 2 359 témoins. L’évaluation de l’exposition a été réalisée par expertise sur


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SEla base de plus de 2 400 prélèvements atmosphériques réalisés entre 1969 et1973. La modélisation du risque de cancer bronchique, fondée sur le modèlelogistique et après ajustement sur plusieurs co-facteurs dont le tabagisme,aboutit à un OR de 1,5 [1,23-1,91] par unité d’exposition cumulée(exprimée en log (f/ml.années +1)). Appliquée à une exposition cumulée de4 f/ml.années, l’OR calculé de cancer bronchique associé à une exposition àl’amiante apparaît significativement élevé (OR = 1,90 ; [1,32-2,74]). Uneseconde étude cas-témoins a été menée en population générale parPohlabeln et coll., sur 839 cas et 839 témoins (Pohlabeln et coll., 2002).L’exposition cumulée a cette fois été calculée en tenant compte de l’estima-tion des niveaux d’exposition et de la durée de chaque emploi. La modélisa-tion par régression logistique, ajustée sur le statut tabagique, décrit un ORde 1,178 [1,052-1,318] par unité d’exposition [Log (exposition cumulée enf/ml.années +1)]. Une exposition cumulée de 10 f/ml.années est ainsi asso-ciée à une élévation significative de l’OR à 1,94 [1,10-3,43] dans cetteétude. Ainsi, dans ces deux études s’intéressant à des populations faiblementexposées, l’estimation de la pente de la relation dose-effet est supérieure àcelle obtenue par extrapolation du modèle linéaire, calculée à partir decohortes de sujets ayant été fortement exposés, et qui a été utilisée par plu-sieurs institutions (Inserm, 1997 ; IRIS, 2001). Ce résultat a été récemmentconforté par une étude de mortalité portant sur une population faiblementexposée à l’amiante (Meguellati-Hakkas et coll., 2006).

Enfin, une revue de littérature a été consacrée récemment à l’évaluation durisque de cancer bronchique associé à une exposition environnementale àl’amiante. Peu d’études sont actuellement disponibles et les conclusions quien découlent ne sont pas définitives. Sur les 8 études recensées dans cettepublication (Boffetta et Nyberg, 2003), seules deux notent une élévationsignificative de cancer bronchique associée à une exposition environnemen-tale à l’amiante. Ces deux études, toutes deux sud-africaines, s’intéressent àla population vivant près de sites miniers et rapportent respectivement unOR de 1,7 [1,2-2,5] et de 3,6 [1,4-9,3] (Botha et coll., 1986, Mzileni et coll.,1999). Il faut également remarquer que la première étude, fondée sur uneapproche écologique, ne prend pas en compte d’éventuelles expositionsprofessionnelles ou domestiques. Une méta-analyse conduite à partir desdonnées des 8 études aboutit à une estimation de risque de cancer bron-chique de 1,1 [0,9-1,5] en relation avec une exposition environnementale àl’amiante (Boffetta et Nyberg, 2003).

En conclusion, l’exposition à l’amiante est associée de manière indiscutableà un risque accru de cancer bronchique. À l’heure actuelle, les données dis-ponibles à partir des données de déclaration en maladie professionnelle duRégime général de la sécurité sociale, bien que sous estimant le nombre réel,montrent qu’en France, cette exposition est la plus fréquente des expositionsprofessionnelles à l’origine de cancer bronchique (l’Assurance Maladie enligne, Ameli, 2006). L’évolution récente de ces statistiques montre que leur


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nombre croit de manière importante (118 cas reconnus en 1995 contre1 070 en 2003). Il faut souligner que les modifications intervenues dans ladéfinition des conditions de déclaration et de reconnaissance du cancerbronchique associé à une exposition à l’amiante, et l’importante sous-décla-ration de cette pathologie rendent compte pour une partie probablementnon négligeable de cette augmentation (Ameli, 2005).

Hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP)

Les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) sont des produits issusde la combustion de matières organiques. On est en général exposé à unmélange d’HAP et non pas à un HAP particulier, et ceci quelle que soit lavoie d’exposition (orale, pulmonaire ou cutanée). Les principales sourcesd’exposition aux HAP sont les expositions professionnelles, la pollution del’air en milieu urbain, la fumée de tabac et l’alimentation.

Les niveaux d’exposition professionnelle importants sont associés à la trans-formation du charbon et de la houille en coke ainsi que dans les activités detransformation des produits dérivés de la houille. Les principales industriesou activités concernées par ces niveaux d’exposition élevés sont donc lescokeries, les usines à gaz (à partir du charbon), la distillation des goudrons,les couvreurs et les travaux d’étanchéité réalisés à partir de goudrons dehouille, la créosote, la production d’aluminium, la fabrication d’électrodesde carbone, les ramoneurs et les expositions aux suies, les centrales thermoé-lectriques.

Dans ces industries, les niveaux d’exposition peuvent atteindre 100 μg/m3

comparés avec des niveaux de l’ordre de quelques ng/m3 dans des situationsd’air ambiant classiques. Les niveaux les plus élevés ont été relevés dansl’industrie de l’aluminium, en particulier dans les départements d’électrolyseselon le procédé Söderberg. Il faut cependant noter que ce processus estabandonné depuis le début des années 1990 en France.

Dans l’ensemble, l’utilisation des produits dérivés de la houille est en grandepartie abandonnée, et les expositions professionnelles aux HAP proviennentde l’utilisation de produits dérivés du pétrole, avec des niveaux d’expositionbien moindre. Les secteurs concernés sont ceux où l’on utilise des huiles decoupe, les travaux d’asphaltage, les raffineries de pétrole… Les gaz d’échap-pement constituent également une source d’exposition aux HAP.

L’ensemble de ces secteurs a été classé groupe 1 selon le classement du Circde la monographie 1984 (IARC, vol 32-34). Une monographie récente(IARC, 2006) a porté sur la mise à jour de l’évaluation du risque de cancerassocié aux expositions aux HAP « lourds », c’est-à-dire provenant deproduits dérivés houillers.


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SEDonnées épidémiologiques concernant les métiers avec expositions aux HAP dérivés de la houille

Les résultats sont présentés ci-dessous par agents, mélanges d’agents ou cir-constances d’exposition et reprennent l’évaluation du Circ (IARC, 2006).

Fabrication de gaz de houille

Le secteur de la distillation de la houille pour fabriquer du gaz de ville, dugoudron et du coke pour la métallurgie était associé à des niveaux d’exposi-tion élevés aux HAP. Les niveaux d’exposition rencontrés dans les anciensprocédés de distillation étaient d’environ 1-10 μg/m3 de B(a)P. Dans lesinstallations plus modernes, de l’oxygène est introduit, permettant unecombustion partielle de la houille. Il n’y a alors plus de formation de coke.

Les premiers excès de cancer mis en évidence par les études épidémiologiquesconcernaient les cancers de la peau et du scrotum. Les études épidémiologi-ques actuelles, de taille suffisante mettent toutes en évidence un excès decancer du poumon. Il s’agit notamment d’une étude portant sur 11 000 gaziersbritanniques, d’une seconde étude allemande concernant 5 000 sujets ainsique d’une étude réalisée en Chine. Une étude cas-témoins française réalisée àEDF est également en accord avec ce résultat (Martin et coll., 2000).

Le secteur de la fabrication de gaz a été classé comme cancérogène certainpour l’homme (IARC, 1987). Il s’agit actuellement d’une production aban-donnée en France.

Production de coke

La fabrication de coke entraîne des niveaux d’exposition élevés dans cesecteur, en particulier chez les sujets travaillant en haut des fours à coke. EnEurope ou aux États-Unis, les niveaux rencontrés dans ce secteur sontd’environ 10-20 μg/m3 de B(a)P.

De nombreuses études épidémiologiques ont concerné le risque de cancerchez les cokiers. La plupart d’entre elles montrent un excès significatif de can-cers du poumon. Ces études ont été réalisées à la fois dans le continent NordAméricain (États-Unis, Canada), en Europe (France, Italie, Pays-Bas) et enAsie (Chine, Japon). En ce qui concerne la France, elles ont été réaliséeschez les cokiers du bassin de Lorraine dans les années 1990 (Chau et coll.,1993). Le risque de cancer du poumon semble le plus important à proximitédes fours et en particulier chez les sujets travaillant en haut des fours.

Le secteur de la production de coke a été classé comme cancérogène certainpour l’homme (IARC, 1987).

Travaux d’enrobage routiers et d’étanchéité

Les travaux d’enrobage routiers et d’étanchéité de toiture ont été réalisés àpartir de brai et goudron de houille jusque dans les années 1960-1975 selon


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les pays et les entreprises. Les études épidémiologiques au sein des membresdu syndicat des couvreurs aux États-Unis, des travaux d’enrobage enGrande-Bretagne, en Finlande et aux Pays-Bas montrent toutes un excès derisque de cancer du poumon. Ces excès sont également confirmés par uneméta-analyse de 3 études cas-témoins américaines faites sur le risque decancer du poumon associé aux travaux d’étanchéité de terrasse, après ajuste-ment sur la consommation de tabac.

Les travaux d’enrobage et d’étanchéité à partir de brai et de goudron dehouille ont été classés comme cancérogènes certains chez l’homme (groupe 1).

Créosote

La créosote est une huile de goudron de houille utilisée principalement dansla préservation des traverses de chemin de fer, du bois de construction desponts, des pieux et du bois de charpente. L’exposition à la créosote a étéassociée à des excès de cancer de la peau et du scrotum. En ce qui concerneles cancers du poumon, une enquête cas-témoins au sein d’une cohorte EDFa mis en évidence une relation avec l’exposition à la créosote. Une étude decohorte réalisée aux États-Unis chez des salariés exposés à la créosote mon-trait également une augmentation possible de la mortalité par cancer dupoumon. Ce résultat n’était cependant pas confirmé par toutes les études.

L’exposition à la créosote a été classée comme probablement cancérogènepour l’homme (groupe 2A).

Production d’aluminium

L’exposition aux HAP dans la production d’aluminium est associée auprocédé d’électrolyse. Le procédé Söderberg (abandonné depuis les années1990) provoquait un dégagement d’HAP très important (1-10 μg/m3).L’électrolyse par utilisation d’anodes précuites a réduit les niveaux d’HAPdégagés (0,1-1 μg/m3). On trouve des niveaux identiques d’HAP dansd’autres départements tels que ceux qui fabriquent les anodes.

Les premières études rapportant des excès de cancer dans l’industrie de l’alu-minium datent des années 1970. La production d’aluminium est un secteurd’activité classé comme cancérogène certain pour l’homme.

Fabrication d’électrodes de carbone

Le risque de cancer du poumon associé à la fabrication d’électrodes de car-bone est une question débattue. Deux études ont en effet montré des excèsde cancer du poumon dans ce secteur. Une de ces deux cohortes incluaitcependant des salariés travaillant dans une fonderie d’aluminium et l’excèsobservé de cancer du poumon pourrait donc être lié aux expositions surve-nues en fonderie d’aluminium plutôt que lors de la fabrication d’électrodesde carbone dans cette étude. D’autres études réalisées aux États-Unis, enFrance ou en Italie n’ont pas montré d’excès de cancer du poumon.


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SELa fabrication d’électrodes de carbone a été classée comme probablementcancérogène pour l’homme (groupe 2A).

Ramoneurs et suies

Le risque de cancers associé à la profession de ramoneurs et à l’exposition auxsuies a été l’objet de très nombreux rapports depuis plus de 200 ans en particu-lier pour les cancers de la peau et du scrotum. Plusieurs études ont égalementmis en évidence une augmentation du risque de cancers du poumon.

L’exposition aux suies a été classée comme cancérogène certain pourl’homme (IARC, 1987).

Données épidémiologiques sur l’exposition de la population générale aux HAP

Le risque de cancer du poumon associé à une exposition environnementaleaux HAP a été relativement peu étudié en France. Les études publiées ontété principalement réalisées en Chine, où l’exposition aux HAP provient dela combustion de bois à l’intérieur des habitations comme mode de chauffageet de cuisson des aliments (Mumford, 1987 ; Chapman et coll., 1988 ; Liu etcoll., 1993). Plus récemment, Lan et coll. (2002) ont mis en évidence quel’amélioration des installations de combustion (poêle et cheminée) dans lesmaisons était associée à une réduction de l’incidence des cancers du poumon.

Les études réalisées en Europe et en France en particulier se sont intéresséesaux HAP via la pollution atmosphérique ou l’exposition aux fumées dediesel. En France, une étude réalisée par Zmirou et coll. (2000) a concerné30 volontaires adultes de la ville de Grenoble. Les sujets ont été monitoréspendant 2 fois 48 heures (hiver, été) avec une pompe spécialement désignéepour évaluer l’exposition aux PM2.5. Les moyennes annuelles d’expositionvariaient de 0,13-1,67 ng/m3 selon les composés. Le risque vie entière decancer du poumon associé à l’exposition aux HAP a été évalué à 7,8 × 10–5,soit 2 à 3 fois moins que ce que l’on peut rencontrer en milieu professionnel.

Silice

La silice cristalline a été classée par le Circ dans le groupe 1 des agents can-cérogènes certains pour l’homme en 1996 (IARC, 1997). Les études considé-rées les plus informatives pour l’évaluation de l’association entre exposition àla silice et excès de cancer bronchopulmonaire (CBP) sont les mines d’or duDakota du Sud, l’industrie de la pierre au Danemark et aux États-Unis,l’industrie du granit du Vermont, l’industrie des diatomées aux États-Unis,l’industrie des briques réfractaires en Chine et en Italie, l’industrie de la


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poterie au Royaume-Uni et en Chine, et des registres de silicose en Carolinedu Nord et en Finlande. Il a été constaté un excès de risque plus importantet reproductible dans les groupes professionnels atteints de silicose, la pneu-moconiose du mineur de charbon correspondant à une entité différente (etn’étant pas associée à un excès de risque de cancer bronchopulmonaire). Surle plan expérimental, il a été retenu par le Circ que la silice cristalline étaitun cancérogène certain chez le rat.

Les situations d’exposition à la silice cristalline sont multiples, sachant quele pourcentage de silice contenu dans l’aérosol peut être très variable enfonction de la source d’exposition (tableau 7.II).

Tableau 7.II : Situation d’exposition à la silice cristalline et pourcentage desilice (d’après IARC, 1997)

Plusieurs revues de la littérature avec méta-analyse ont été publiées posté-rieurement à l’évaluation du Circ (Kurihara et Wada, 2004 ; Lacasse et coll.,2005 ; Pelucchi et coll., 2006).

À partir de 30 études publiées entre 1966 et 2001, Kurihara et Wada (2004)ont rapporté un risque relatif de cancer broncho-pulmonaire (CBP) lié àl’exposition à la silice de 1,32 (IC 95 % [1,23-1,41]), le risque relatif enprésence de silicose (établi à partir de 16 études) étant de 2,37 (IC 95 %[1,98-2,84]). Pour ces mêmes auteurs, le risque relatif de cancer broncho-pulmonaire en cas d’exposition à la silice sans silicose était de 0,96 (IC 95 %[0,81-1,15]).

Pelucchi et coll. (2006), procédant à une revue de la littérature des étudespubliées depuis l’évaluation effectuée par le Circ en 1996, ont pris encompte 45 études (28 études de cohorte, 15 études cas-témoins, 2 études demortalité proportionnelle). Ils ont calculé pour les études de cohorte unrisque relatif de CBP chez les silicotiques (à partir de 7 études) de 1,69 (IC95 % [1,32-2,16]), tandis qu’il était de 1,19 (IC 95 % [0,87-1,57]) dans la

Mines En général inférieur à 15 % (quartz)

Carrières de granit, taille de pierres et industrie apparentée 10-30 % (quartz)

Fonderie et autres opérations métallurgiques 5-100 % (quartz)

Industrie céramique Variable (jusqu’à 100 %) (quartz)

Industrie du ciment En général, inférieur à 5 % (quartz)

Industrie du verre Variable (jusqu’à plus de 90 %) (quartz)

Industrie de la construction Variable (quartz)

Décapage métallique Variable (quartz)

Agriculture 1-17 % (quartz)

Prothèse dentaire Variable (quartz)

Calcination des diatomées 20-30 % (variété de silice : cristobalite)


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SEseule cohorte permettant d’évaluer ce risque chez les non silicotiques. Danscette même publication, le risque de CBP associé à la silicose était de 3,27(IC 95 % [1,32-8,2]) pour une étude cas-témoins, et de 0,97 (IC 95 %[0,68-1,38]) pour l’étude cas-témoins permettant d’évaluer le risque de CBPen l’absence de silicose.

Une revue de la littérature avec méta-analyse a été effectuée par Lacasse etcoll. (2005). À partir des 286 publications potentiellement pertinentes iden-tifiées à partir des bases Toxline, Biosis, Embase et Medline entre 1966 etmai 2004, les auteurs ont retenu 31 publications (27 études de cohorte,4 études cas-témoins), sur la base d’informations disponibles sur la mesure del’association entre silicose et CBP. À partir des études de cohorte, totalisant23 305 patients silicotiques, un premier SMR de méta-analyse pour le CBP aété calculé à 2,45 (IC 95 % [1,63-3,66]), avec une hétérogénéité entre lesétudes, persistant après exclusion des cohortes de mineurs de fond (3 études)ou des études effectuées à partir de registres de maladie professionnelle(14 études). Une seconde analyse réalisée sur les cohortes permettant uncalcul de SMR ajusté sur le tabagisme, suivant la méthode proposée parAxelson (1978) a conclu à un SMR de méta-analyse pour le CBP de 1,60(IC 95 % [1,33-1,93]), cette analyse portant sur 2 611 sujets issus de4 cohortes, sans hétérogénéité entre ces 4 cohortes. Enfin, une troisièmeanalyse, effectuée à partir de sujets de 10 études ayant évalué le risque deCBP chez les non fumeurs, a conduit à un SMR de méta-analyse pour leCBP de 1,52 (IC 95 % [1,02-2,26]), sans hétérogénéité entre les études. Ilest à noter que ce dernier résultat représente très vraisemblablement unesous-estimation du risque réel de CBP dans les populations silicotiques,puisque la population de référence comporte des fumeurs.

Par ailleurs, l’étude spécifique des 4 études cas-témoins considérées pertinentesconduit à un odds ratio de méta-analyse de 1,70 (IC 95 % [1,15-2,53]) avecl’absence d’hétérogénéité entre les études.

Il ressort des méta-analyses publiées postérieurement à l’évaluation du Circ,que le risque relatif de CBP associé à l’exposition professionnelle à la silicecristalline est généralement compris entre 1,2 et 1,4, ce risque relatif, enprésence de silicose, étant plus généralement compris entre 2 et 2,5, etd’environ 1,6 après ajustement sur le tabagisme.

Il est à mentionner que l’évaluation du risque de CBP dans des populationsantérieurement exposées, mais indemnes de silicose, conduit à écarter uneproportion importante de sujets ayant eu des expositions cumulées élevées.Si un risque relatif issu de méta-analyse concernant l’association entresilicose et CBP semble plus faible dans des publications récentes (Pelucchiet coll., 2006), ce phénomène mériterait d’être rapproché du caractère plusrécent des études (et donc vraisemblablement du recrutement éventuel decas de silicose consécutifs à des niveaux d’exposition moins importants quedans des études plus anciennes).


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L’analyse de la relation dose-réponse entre silice et CBP a été évaluée parSteenland et coll. (2001), à partir de 10 cohortes regroupées, totalisant65 980 sujets dont 44 160 mineurs, et 21 820 non mineurs (les anciensmineurs de charbon étant exclus). Les auteurs ont rapporté un lien entrel’exposition cumulée à la silice et un excès de CBP (p = 0,0001), avec uneprogression de l’odd ratio en fonction des quintiles d’exposition cumulée oudes quintiles d’exposition moyenne sur la carrière. Si les sujets dont l’exposi-tion cumulée était de moins de 0,4 mg/m3 × années sont pris pour référence,un excès de risque de CBP est observé pour les trois quintiles d’expositioncumulée les plus élevés : 2 à 5,4 mg/m3 × années (OR = 1,3 ; IC 95 %[1-1,6]) ; 5,4 à 12,8 mg/m3 × années (OR = 1,5 ; IC 95 % [1,2-1,8]), et plusde 12,8 mg/m3 × années (OR = 1,6 ; IC 95 % [1,3-2,1]).

À partir des données issues de ces mêmes cohortes, Steenland (2005) acalculé que l’excès de risque de CBP vie entière (jusqu’à l’âge de 75 ans)pour une exposition d’une durée de 45 ans à un niveau de 0,1 mg/m3 (valeurlimite maximale admissible sur 8 h en milieu de travail en France) était de1,7 % (IC 95 % [0,2-3,6]), s’ajoutant au risque de décès de base qui était de7,5 % pour le CBP. Pour estimer l’ordre de grandeur, il prend en comparaisonle niveau de risque de décès par CBP (jusqu’à 75 ans) lié au tabac : il est de1 % chez les non fumeurs, tandis que les fumeurs ont un excès de risque de9 % (conduisant à un risque absolu de 10 %), sous l’hypothèse d’un risquerelatif de CBP de 15 pour les fumeurs versus non fumeurs.

Cadmium

Expositions professionnelles

Le cadmium et ses dérivés ont été classés par le Circ dans le groupe 1 desagents cancérogènes certains pour l’homme en 1993 (IARC, 1993). L’éva-luation du Circ s’est appuyée sur les données provenant de 7 cohortesindépendantes, concernant la fabrication de piles nickel-cadmium (auRoyaume-Uni et en Suède), l’industrie métallurgique, en particulier les allia-ges cuivre-cadmium (Royaume-Uni, Suède), l’industrie de récupération ducadmium (États-Unis), diverses usines de fabrication de produits contenantdu cadmium (Royaume-Uni), et des fonderies (Chine). Le classement dansle groupe 1 résulte d’un excès de CBP retenu chez l’homme (en particulierdans la cohorte de fabrication de piles nickel-cadmium en Grande-Bretagne,la cohorte américaine dans l’industrie de récupération du cadmium, et celleconstituée des 17 usines de fabrication de produits contenant du cadmiumau Royaume-Uni), ainsi que d’un pouvoir cancérogène certain chez l’animal(IARC, 1993).


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SEDepuis cette époque, plusieurs publications sont parues permettant de rééva-luer l’excès de risque de CBP dans plusieurs des cohortes antérieurementprises en compte par le Circ. Ces publications sont brièvement décrites,dans la mesure où elles permettent de documenter l’évolution du niveau derisque de CBP mesuré dans un contexte où les niveaux d’exposition aux dif-férents dérivés du cadmium ont progressivement diminué à partir de 1950.

Dans la cohorte de production de piles nickel-cadmium au Royaume-Uni,Sorahan et Esmen (2004) ont présenté les résultats du suivi de 926 hommesexposés au moins un an entre 1947 et 1975, le suivi étant assuré jusqu’en2000. Le SMR (CBP) est de 111 (IC 95 % [81-148]) sans relation dose-effetobservée, ni tendance en fonction de l’année d’embauche. L’excès est doncglobalement moins élevé que dans la publication antérieure sur la mêmecohorte (Sorahan, 1987), qui s’appuyait sur le suivi de 3 025 sujets (dont2 259 hommes) dont l’exposition avait été d’au moins un mois à partir de1923 et qui avaient été suivis jusqu’en 1984. En effet, dans cette publicationle SMR (CBP) était de 130 (IC 95 % [107-157]). Aucune de ces évaluationsn’a pu prendre en compte le facteur tabac. Même si l’évaluation la plusrécente de la cohorte a comporté des estimations plus approfondies concer-nant l’évaluation des expositions, il est à noter que la population n’est pascomparable à la cohorte initiale (date d’embauche différente, durée mini-male d’exposition différente). L’exposition aux dérivés du cadmium a dimi-nué de l’ordre d’un facteur 100 entre la période précédant les années 1950 etla période postérieure à 1975 (niveau d’exposition > 0,5 mg/m3 avant 1950,< 0,2 mg/m3 après 1967, et généralement < 0,05 mg/m3 après 1975)7.

Un phénomène analogue de diminution des niveaux d’exposition aux déri-vés du cadmium a été documenté dans la cohorte d’ouvriers de productionde piles nickel-cadmium en Suède (Elinder et coll., 1985 ; Jarup et coll.,1998). Les niveaux d’exposition aux oxyde et hydroxyde de cadmiumétaient de l’ordre de 1 mg/m3 vers 1947, de l’ordre de 0,05 mg/m3 entre 1968et 1974, et à environ 0,02 mg/m3 après 1975. Les données d’actualisation dela cohorte (Jarup et coll, 1998), chez 900 sujets (717 hommes) exposésdurant au moins un an entre 1931 et 1982 et suivis jusqu’en 1992, montrentun excès de CBP (SMR = 176 ; IC 95 % [101-287]), sans relation dose-effetpour les expositions au cadmium ou au nickel.

Dans les cohortes concernant les ouvriers de l’industrie métallurgique (fabri-cation d’alliage cuivre-cadmium) au Royaume-Uni, il est également signaléune diminution des niveaux d’exposition (Sorahan et coll., 1995). Ainsi, lesniveaux d’exposition au cadmium sont estimés à environ 0,6 mg/m3 avant1930, de l’ordre de 0,2-0,3 mg/m3 entre 1943 et 1962, et inférieurs à0,21 mg/m3 après 1972 au Royaume-Uni (Sorahan et coll., 1995).

7. En règle générale, les diminutions d’exposition aux facteurs cancérogènes de l’environnementprofessionnel ne concernent que les pays de l’hémisphère Nord et non le monde entier.


108

Une réévaluation de la cohorte d’ouvriers de récupération du cadmium auxÉtats-Unis (« Globe cohort ») (Sorahan et Lancashire, 1997) a conduit à unenouvelle estimation de la relation dose-effet pour le risque de CBP. À partird’historiques professionnels détaillés sur la période 1926-1976, permettant lecalcul d’index d’exposition cumulée, les auteurs ont réévalué la relationdose-effet pour le risque de CBP. Il est identifié une relation dose-effet quiest significative dans le sous-groupe des sujets ayant eu une exposition mixtecadmium-arsenic (en prenant les sujets ayant une exposition cumulée aucadmium < 200 mg/m3 × jours pour référence, le RR (CBP) pour le groupeayant une exposition cumulée de 200-499 mg/m3 × jours est de 0,81, IC95 % [0,17-3,82] ; le RR (CBP) pour le groupe ayant une exposition cumuléede 500-999 mg/m3 × jours est de 1,83, IC 95 % [0,36-9,39] ; le RR (CBP) estde 4,02, IC 95 % [1,34-12,03] pour le groupe ayant une exposition cumuléeau cadmium > 1 000 mg/m3 × jours). Dans le sous-groupe des ouvriers ayantété exposés au cadmium sans exposition concomitante à l’arsenic, l’excès derisque de CBP dans les groupes d’expositions cumulées les plus élevées n’estpas significatif.

Il ressort de l’analyse des cohortes les plus récentes concernant les sujetsexposés au cadmium en milieu de travail, que le risque de CBP est observédans les populations ayant eu les expositions les plus anciennes, et desniveaux d’exposition cumulée vraisemblablement les plus élevés, avec éven-tuellement association à d’autres agents cancérogènes, parfois incomplète-ment évalués. Ces données ont été soulignées dans une revue de la littératurerécente (Verougstraete et coll., 2003).

Expositions environnementales

Le risque de CBP associé aux expositions environnementales au cadmium aété moins documenté. Dans une étude récente portant sur 994 sujets séjour-nant dans des régions contaminées (au voisinage de 3 fonderies de zinc) oudans une région non contaminée en Belgique, il a été rapporté un excès derisque de CBP associé au niveau d’excrétion urinaire du cadmium et à laconcentration de cadmium dans les sols (Nawrot et coll., 2006). Aprèsexclusion de 42 sujets ayant eu une exposition professionnelle au cadmium,les auteurs rapportent que le doublement du taux de cadmium urinaire estassocié à un RR (CBP) de 1,73 (IC 95 % [1,09-2,72]), tandis que le double-ment de la concentration de cadmium dans le sol est associé à un RR (CBP)de 1,49 (IC 95 % [1,04-2,14]). Dans les régions contaminées, le RA (CBP)est estimé à 61 %, voisin de celui attribuable au tabagisme (73 %). Lesétudes antérieurement effectuées n’avaient en revanche pas objectivéd’excès de risque de cancer (en particulier CBP) en rapport avec des exposi-tions environnementales au cadmium (Verougstraete et coll., 2003).


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SERayonnements ionisants

L’estimation du risque de cancer du poumon associé à une exposition auxrayonnements ionisants nécessite le calcul de la dose délivrée aux poumons.Des coefficients de dose, permettant d’obtenir les doses aux poumons à partirdes expositions, peuvent être fournis par l’EPA (Environmental ProtectionAgency) ou la CIPR (Commission internationale de protection radiologique,en anglais International Commission on Radiological Protection ou ICRP)(Eckerman et Ryman, 1993 ; ICRP, 1999). Néanmoins, selon le typed’exposition (externe ou interne), l’estimation des doses peut être entachéed’incertitudes plus ou moins importantes. À l’heure actuelle, la majorité desétudes épidémiologiques sur le risque de cancer du poumon associé au radonont reposé sur des données d’exposition (en working level months (WLM)pour les expositions professionnelles et en Bequerels par m3 (Bq/m3) pour lesexpositions domestiques), sans passer par un calcul des doses.

Exposition par rayonnement externe (rayons X ou �)

La cohorte des survivants des bombardements de Hiroshima et Nagasakiinclut plus de 86 000 personnes pour lesquelles la dose a été estimée. L’étudede cette cohorte a permis de mettre en évidence une augmentation du risquede décès par cancer du poumon après l’exposition avec un délai de latencemoyen de l’ordre de 20 ans, comme d’ailleurs pour la plupart des cancerssolides. Sur les 1 264 décès par cancer du poumon observés, environ 100sont attribués à l’exposition externe aux rayonnements ionisants par lesauteurs (Preston et coll, 2003). Après prise en compte de la consommationindividuelle de tabac, l’excès de risque par unité de dose diminue avec l’âgeatteint (ou avec le délai depuis l’exposition). L’excès de risque relatif estiméest de 0,89 par Sievert (Sv) pour un âge atteint de 70 ans (Pierce et coll.,2003 et 2005).

Ces résultats ont été confortés par de nombreuses autres études, en particulierau sein de populations ayant été exposées pour des raisons médicales (UnitedNations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation, Unscear,2000). Une étude conjointe internationale des travailleurs de l’industrienucléaire de 15 pays, portant sur plus de 400 000 individus, montre une aug-mentation du risque de décès par cancer du poumon avec l’expositionexterne cumulée durant l’activité professionnelle : excès de risque relatif de1,86 par Sv (Cardis et coll., 2005). Néanmoins, la consommation de tabacn’a pas été considérée dans cette étude, et une étude cas-témoins nichée ausein de la cohorte a été mise en place afin de vérifier ces résultats après priseen compte du tabagisme (Alpha-Risk, 2006).


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Exposition au radon

L’inhalation du gaz radon (et de ses descendants radioactifs) peut entraînerune irradiation alpha des cellules des bronches et des poumons, et induire ledéveloppement d’un cancer. Le radon a été classé cancérogène pulmonairecertain pour l’homme par le Centre international de la recherche sur lecancer en 1987 (IARC, 1988).

Des études sur des populations de mineurs ont été mises en place dès lesannées 1960. Une analyse conjointe de 11 cohortes, incluant plus de 60 000mineurs (uranium, étain, fer, fluorspath) a été publiée à partir de 1994(Lubin et coll., 1994 ; National Research Council, NRC, 1999). Cette analysemontrait une augmentation significative du risque de décès par cancer dupoumon avec l’exposition cumulée au radon. Une telle association est égale-ment retrouvée dans la cohorte des mineurs d’uranium français, qui inclutaujourd’hui plus de 5 000 mineurs suivis plus de 30 ans (Rogel et coll.,2002 ; Laurier et coll., 2004 ; Vacquier et coll., 2005). Cette relation persisteaprès prise en compte du tabagisme des mineurs (Leuraud et coll., 2007). Lesrésultats actuels indiquent une interaction sub-multiplicative entre le tabacet le radon (NRC, 1999). L’analyse montre également une réduction durisque par unité d’exposition avec l’âge à l’exposition et une diminution durisque avec le délai depuis l’exposition (NRC, 1999 ; Tirmarche et coll.,2003). Le risque associé à l’exposition diminue d’un facteur 2 par décade, etrevient très proche du risque des non exposés 30 ans après la fin de l’exposi-tion (figure 7.1). D’après une autre étude, le délai de latence moyen serait de

Ris

que

rela

tif

0

1

3

35 50Âge atteint

Exposition

2

4

20 25 30 40 45 55 60 65 70 75 80

Scénario : mineur exposé à partir de l’âge de 20 ans à 2 WLM par an pendant 20 ans

Figure 7.1 : Facteurs modifiant la relation entre l’exposition cumulée au radonet le risque de décès par cancer du poumon chez les mineurs d’uranium(étude conjointe franco-tchèque, d’après Tirmarche et coll., 2003)


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SEl’ordre de 19 à 25 ans (Archer et coll., 2004). Les recherches se poursuiventdans le cadre d’un projet de recherche européen regroupant plus de 50 000mineurs suivis sur plusieurs dizaines d’années, et pour lesquels une reconsti-tution précise des expositions professionnelles a été effectuée (Tirmarche etcoll., 2003 ; Alpha-Risk, 2006).

À partir des années 1980, des études ont été mises en place dans denombreux pays afin de vérifier l’existence d’un risque de cancer du poumonassocié au radon dans les habitations. En France, une étude cas-témoins aété effectuée sur 486 cas et 984 témoins. L’historique tabagique de chaqueindividu a été reconstitué de façon détaillée. Des dosimètres ont été placésdans chacune des habitations occupées par les cas et les témoins durant les30 années précédentes (Baysson et coll., 2004a, 2005). Au total, plus d’unevingtaine d’études cas-témoins ont été publiées, mais ces études séparéesétaient limitées en termes de puissance statistique (Baysson, 2004b). Pourpallier à cette limite, des analyses conjointes ont été mises en place enEurope et en Amérique du Nord (Lubin, 2003 ; Darby et coll., 2005 et2006 ; Krewski et coll., 2005). Ces études incluent plusieurs milliers de cas.Elles confirment, après prise en compte de la consommation individuelle detabac, l’existence d’une augmentation du risque de cancer du poumon avecl’exposition domestique au radon. L’excès de risque relatif estimé est del’ordre de 8 à 10 % pour 100 Bq/m3 (figure 7.2). Le risque devient significatif

0 20 40 60 80 100 120 140

Radon mesuré (Bq/m3)

0

2

3

4

1

Risq

ue re

latif

(IC

95

%)

Figure 7.2 : Risque de cancer du poumon associé à l’exposition domestiqueau radon dans l’étude conjointe des études cas-témoins européennes (d’aprèsDarby et coll., 2005)


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à partir de 200 Bq/m3 (Darby et coll., 2005). Dans cette étude, il n’apparaîtpas d’interaction significative avec le tabagisme. Les estimations issues deces deux analyses sont cohérentes (Baysson et coll., 2004a).

Des estimations quantitatives du risque de cancer du poumon attribuableau radon domestique ont été effectuées, localement en Bretagne (Pirard etHubert, 2001) et en Corse (Franke et Pirard, 2006), et pour l’ensemble dupays (Catelinois et coll., 2006). L’objectif de cette dernière étude était defournir une estimation nationale du risque, et d’estimer l’impact du choixdu modèle. L’exposition au radon était estimée à partir des données de lacampagne nationale de mesure des concentrations de radon (Billon et coll.,2005). L’analyse utilisait la moyenne arithmétique de la concentration deradon dans chaque département, en tenant compte de la variabilité des con-centrations à l’intérieur de chacun des départements. Les différents modèlesdisponibles ont été considérés, issus des études des mineurs ou des études enpopulation générale. Au total, selon le modèle utilisé et en tenant comptede la distribution des concentrations de radon, entre 2,2 % (intervalled’incertitude à 90 % [0,3–4,4]) et 12,4 % (II 90 % [11,9–12,8]) des cancersdu poumon survenant par an en France pourraient être attribuables auradon. En plus de cette estimation globale, l’article propose également unesegmentation du risque en fonction du niveau de concentration. Ainsi, ilapparaît par exemple que 27 % des décès par cancer du poumon sont attri-buables aux 9 % d’habitations ayant une concentration de radon supérieureà 200 Bq/m3 (Catelinois et coll., 2006).

Expositions internes autres que le radon

Des études se sont également intéressées au risque de cancer du poumon associéà des expositions internes à l’uranium ou au plutonium, au sein de populationsde travailleurs de l’industrie nucléaire, dans le cadre du cycle du combustible oudans des usines de préparation d’armes atomiques (Unscear, 2000). Néan-moins, ces études sont souvent limitées par l’absence ou la mauvaise qualité desdonnées sur le tabagisme, et par les incertitudes liées à la reconstitution desdoses internes dues à l’incorporation de ces radio-nucléides.Au total, 16 études de cohortes de travailleurs exposés au risque d’incorpora-tion par l’uranium ont été publiées de 1985 à 2004 (Tirmarche et coll.2004). Six de ces études ont indiqué une augmentation du risque de décèspar cancer du poumon chez ces travailleurs (SMR élevé), mais seulement 2ont permis de mettre en évidence une augmentation du risque avec la doseinterne. Deux études cas-témoins effectuées récemment ne retrouvent pasd’augmentation du risque de cancer du poumon avec la dose interne (Brownet coll., 2004 ; Richardson et coll., 2006). Notons que seules 2 de ces étudespermettaient de contrôler l’effet du tabac.Pour ce qui est du risque associé au plutonium, les études effectuées sur les tra-vailleurs de Sellafield en Grande-Bretagne n’ont pas montré d’augmentation


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SEdu risque de cancer du poumon (Omar et coll., 1999 ; McGeoghegan etcoll., 2003). L’étude cas-témoins effectuée au sein des travailleurs de l’usinede Rocky Flats aux États-Unis a observé une association significative entre lerisque de cancer du poumon et la dose interne estimée due au plutonium, ycompris après prise en compte du tabagisme (Brown et coll., 2004). EnRussie, plusieurs études ont analysé le risque de cancer du poumon chez lestravailleurs de l’usine de production d’armement de Mayak exposés au pluto-nium. Des études les plus récentes, sont fondées sur une reconstitution dedoses plus précise et une prise en compte du tabagisme. Elles confirmentl’augmentation du risque de décès par cancer du poumon en relation avec ladose dûe à l’incorporation de plutonium, avec toutefois des variations impor-tantes des coefficients de risque (Tokarskaya et coll., 2002 ; Kreisheimer etcoll., 2003 ; Gilbert et coll., 2004 ; Jacob et coll., 2005). L’étude de Gilbertet coll. (2004) indique de plus une diminution du risque par unité de doseavec l’âge atteint.

En conclusion, l’existence d’un risque de cancer du poumon radio-induit estdésormais bien établie, et plusieurs études fournissent des estimations de larelation dose-effet, en particulier pour ce qui est de l’exposition externe oude l’inhalation de radon. Des incertitudes demeurent pour ce qui concernel’estimation des doses et des risques associés aux expositions internes. Desprojets de recherche sont en cours qui devraient permettre d’apporter denouvelles connaissances dans les années à venir (Alpha-Risk 2006).

Arsenic


En santé au travail, de nombreuses publications font état d’un excès de cancerdu poumon en rapport avec l’exposition à l’arsenic (As). Elles sont d’interpré-tation difficile dans la mesure où il y a systématiquement exposition simulta-née à d’autres cancérogènes pulmonaires démontrés ou suspectés, comme lasilice (Algranti et coll. 2001 ; Chen et coll. 2006 ) ou des métaux lourds,cadmium (Binks et coll., 2005) ou nickel (Grimsrud et coll., 2005). Enfin,de nombreuses études tendent à montrer une interaction synergique avec lafumée de tabac vis-à-vis du risque de cancer du poumon (Hertz-Picciotto etcoll., 1992 ; Ferreccio et coll., 2000 ; Chen et coll., 2004).

Expositions de la population générale

En population générale, on dispose d’études écologiques de mortalité parcancer du poumon à Taïwan (Chen et coll., 1985 ; Chen et Wang, 1990 ;Chiu et coll., 2004 ; Guo, 2004), au Chili (Rivara et coll., 1997), en Argentine


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(Hopenhayn-Rich et coll., 1998), en Belgique (Buchet et Lison, 1998) et enFrance (Dondon et coll., 2005), L’étude de Chen et coll. (1985) fait étatd’une différence de prévalence du tabagisme entre les zones exposées et leszones témoins (40 % et 32 % respectivement) qui ne semble pas pouvoirexpliquer la différence de risque de cancer du poumon, nettement plusmarqué dans les zones exposées. Les autres auteurs ne discutent pas l’influencedu tabac ou indiquent qu’à leur avis elle n’a que peu d’effet sur les résultats.

Des études de cohortes on été conduites à Taïwan (Chiou et coll., 1995 ;Chen et coll., 2004), aux États-Unis (Lewis et coll., 1999), au Japon (Tsudaet coll., 1995) et des études cas-témoin à Taïwan (Chen et coll., 1986) et auChili (Ferreccio et coll., 2000). L’influence du tabac a été prise en comptedans ces études.

Les résultats de toutes ces études, quel qu’en soit le protocole (écologique ouétiologique) convergent pour l’établissement d’un lien entre cancer dupoumon et présence d’arsenic dans l’eau de boisson (figure 7.3).

Figure 7.3 : Arsenic dans l’eau de boisson et cancer du poumonEn gras : études en zones très exposées à Taïwan (RR=risque relatif)

Le type de cancer pulmonaire préférentiellement induit par l’As est discuté.Les données de Guo et coll. (2004) suggèrent que l’arsenic, par ingestion,induit préférentiellement des cancers épidermoïdes ou des cancers à petitescellules plutôt que des adénocarcinomes. D’autres travaux ont étudié le lienentre inhalation d’arsenic et cancer du poumon en prenant en compte

Chen et coll., 1985 ♀

Exposition fortes >20 μg/l

Études écologiques

0 1 2 3 4 5 6 7 8 RR

Chen et coll., 1985 ♂

Tsai et coll., 1999 ♂

Tsai et coll., 1999 ♀

Hopenhayn-Rich et coll., 1998 ♂

Hopenhayn-Rich et coll., 1998 ♀

Rivara et coll., 1997

Smith et al. 1998 ♂

Smith et coll., 1998 ♀

Buchet et coll., 1998 NS

Tsuda et coll., 1995

Chen et coll., 1986

Chiou HI et coll., 1995

Lewis et coll., 1999

Ferreccio et coll., 2000

*Régression sur différences de taux de mortalité Guo, 2004 Significatif si [As] > 640 µg/l

Chen et coll., 2004

Étudesanalytiques


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SEl’histopathologie mais rapportent des résultats divergents (Newman et coll.,1976 ; Axelson et coll., 1978 ; Wicks et coll., 1981 ; Pershagen et coll.,1981). L’induction préférentielle d’un type de cancer du poumon par inges-tion d’As reste à confirmer.

Deux équipes différentes ont conduit une modélisation du risque de cancerdu poumon à partir des données recueillies à Taïwan, dans les mêmes zonesd’exposition chronique, parfois considérable, à l’As. Chen et coll. (1992)ont estimé à partir du modèle multi-étapes d’Armitage-Doll, sur 900 000personnes-années et 304 cas observés, que le risque de cancer du poumon liéà l’ingestion quotidienne de 10 μg d’Asi était de l’ordre de 10–2 pour les deuxsexes. Morales et coll. (2000) ont utilisé les mêmes données en prenant deuxpopulations de référence distinctes, l’ensemble de Taïwan et la région Sud-ouest, aux caractéristiques socio-démographiques plus proches de celles descas. À partir de 266 cas de cancer du poumon observés chez les deux sexesdans une zone où la concentration en Asi dans l’eau pouvait dépasser les600 μg/l, ces auteurs ont appliqué un modèle linéaire généralisé (GLM)tenant compte de l’âge et du niveau d’exposition. La prise en compte del’âge a été modélisée à la fois par splines (naturels) de régression, ainsi quegrâce à des modèles linéaire et quadratique. Les doses ont été prises encompte de manière linéaire ou transformée (log, racine carrée), la relationdose-effet a été testée comme linéaire, quadratique, exponentielle-linéaireou exponentielle-quadratique. Un modèle multi-étapes Weibull a égalementété testé. Au total, ce sont 9 modèles différents plus le modèle multi-étapesWeibull qui ont été explorés, dont certains sans population de référence. Lesdifférents modèles donnent des estimations de concentration correspondantà la DE01 (dose associée à 1 % d’excès de risque) qui varient entre 10 et prèsde 400 μg/l, les femmes tendant à être un peu plus à risque que les hommesdans tous les cas, y compris pour les autres cancers modélisés (vessie, foie) enprincipe moins liés au tabac. Au total, les résultats dépendent fortement duchoix du modèle (à adéquation similaire), avec un risque estimé particuliè-rement élevé lorsque la modélisation est effectuée sur des bases internes(sans groupe de référence). À l’inverse, le risque estimé est le plus faible lors-que la population de référence est régionale. Analysant toutes les études quise prêtent à une modélisation (Chen et coll., 1985 et 1992 ; Ferreccio etcoll., 2000 ; Morales et coll., 2000 ; Chiou et coll., 2001), le NationalResearch Council (2002) conclut qu’il est raisonnable d’extrapoler linéaire-ment le risque à partir de la DE01 et l’excès de risque de cancer du poumonaux États-Unis pour une vie entière est aux environs de 4 10–4 en incidencepour une exposition à une eau dont la concentration en As est de 3 μg/l.

En conclusion, si la cancérogénicité pulmonaire de l’Asi fait consensus, lerisque attribuable n’est pas calculable pour la France faute de données adé-quates d’exposition, ce qui empêche aussi l’estimation de l’impact en popu-lation à partir de modélisations comme celles effectuées par Morales et coll.(2000). Par ailleurs, le mode d’action n’est pas élucidé (National Research


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Council, 2002 ; Tchounwou et coll., 2003), ce qui rend plus incertain l’usagedes résultats d’extrapolation à très faibles doses pour l’estimation de l’impactsur la santé publique, là où les données d’exposition le permettent (auniveau départemental par exemple).

Béryllium

Les études épidémiologiques sur le risque cancérogène lié au béryllium (B)eont été conduites en milieu de travail. La voie d’exposition considérée étaitl’inhalation. Le Circ a classé le Be comme agent cancérogène certain pourl’homme (IARC, 1997). L’étude principale était la cohorte du NIOSH(National Institute for Occupational Safety and Health) qui portait sur plus de9 000 travailleurs dans 7 usines différentes (Ward et coll., 1992). Dans cetravail, les risques de cancer du poumon augmentent avec l’exposition (estiméesur la durée d’emploi car il n’y a pas d’estimation précise des expositions) etles auteurs considèrent qu’ils ne sont pas explicables par l’usage du tabac.Une enquête cas-témoin plus récente nichée sur l’une des usines de lacohorte NIOSH (142 cas de cancer du poumon) montre un excès significatifde risque lorsque l’exposition est assortie d’un temps de latence de 20 ans(mais pas pour l’exposition cumulée sans prise en compte de ce temps delatence) (Sanderson et coll., 2001). En revanche, une réanalyse de la cohortedu NIOSH par Levy et coll. (2002) montre que les associations sont plus fai-bles et généralement non significatives lorsqu’une nouvelle estimation durisque de cancer lié au tabac est utilisée ainsi que des taux de mortalité deréférence différents, locaux notamment. Enfin, l’étude la plus récente est cellede Brown et coll. (2004) conduite selon un protocole cas-témoin, nichéedans la cohorte de l’usine nucléaire de Rocky Flats au Colorado suivie de 1951à 1989, qui ne montre pas d’association avec l’exposition au Be (Brown etcoll., 2004). Les expositions au Be ont été estimées grâce à une matriceemploi-exposition, mais aucun détail sur celles-ci ne figure dans l’article.

En conclusion, depuis l’évaluation de 1997 par le Circ (IARC) qui classe le Becomme cancérogène humain certain chez l’homme (groupe 1), les nouvellesdonnées et analyses disponibles soulèvent des questions sur l’estimation desexpositions, les taux de référence et les méthodes d’ajustement sur la consom-mation de tabac à utiliser. Elles ne permettent pas à ce stade de remettre encause la conclusion selon laquelle le béryllium est un cancérogène pulmonairechez l’homme.

Dérivés du chrome

Les études épidémiologiques nombreuses conduites en France (Deschamps etcoll., 1995), aux États-Unis (Hayes et coll., 1989), en Allemagne (Korallus


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SEet coll., 1993), au Japon (Kano et coll., 1993), au Royaume-Uni (Davies,1978 et 1984 ; Davies et Kirsch, 1984), en Norvège (Langard et Norseth,1975), et en Italie (Costantini et coll., 1989) dans la production de chromatesou de pigments ont montré de manière convergente des excès de cancers dupoumon. Tandis que dans la plupart des études (par exemple Deschamps etcoll., 1995), le risque croît avec la durée d’emploi, il n’apparaît pas de rela-tion dose-réponse claire dans l’étude de mortalité d’une cohorte constituéedes travailleurs de deux usines en Allemagne (Birk et coll., 2006). Uneétude sur des travailleurs des États-Unis montre qu’après que des mesures decontrôle des expositions au chrome aient été prises, il n’est plus observéd’excès de cancer du poumon, avec un suivi toutefois limité (Luippold etcoll., 2005). La même observation est faite par Alderson et coll. (1981) chezdes travailleurs britanniques et par Korallus et coll. (1993) en Allemagne.

Les expositions au chrome (Cr) dans le traitement de surface ont égalementété associées à un excès de cancer du poumon aux États-Unis (Alexander etcoll., 1996), au Royaume-Uni (Sorahan et Harrington, 2000), en Italie(Franchini et coll., 1983) et au Japon (Takahashi et Okubo, 1990).

Cole et Rodu (2005) ont conduit 2 méta-analyses sur le risque de cancer dupoumon associé à l’exposition professionnelle au chrome. Ces auteurs ontretenu 46 études qui comportaient un ajustement satisfaisant sur la consom-mation de tabac : le SMR était de 118 (112-125), un peu moindre lorsqueseules les meilleures études étaient prises en compte (SMR = 112 ; 104-119).

Les études de la relation dose-réponse conduites sur les cohortes de travailleursconcluent à l’absence de seuil (Crump et coll., 2003 ; Park et Stayner, 2006).

En conclusion, le Circ (IARC, 1997) a classé le chrome VI comme cancéro-gène pour l’homme (groupe 1) et conclu que le chrome métallique ainsi quele chrome III ne pouvaient être classés (groupe 3). Les études récentes ontdonné des résultats convergents.

Dérivés du nickel

Le Ni n’est pas directement mutagène et semble exercer son action cancéro-gène par des mécanismes de stress oxydatif (production d’espèces réactivesde l’oxygène) provoquant des lésions secondaires de l’ADN, des effets épigé-nétiques et l’altération de la signalisation intra-cellulaire (Shen et Zhang,1994 ; Haber et coll., 2000 ; Lu et coll., 2005).


Les études épidémiologiques portant sur une exposition principale au nickelen milieu professionnel s’intéressent aux effets de l’inhalation. Tant les


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données d’incidence en Norvège (Andersen et coll., 1996 ; Grimsrud etcoll., 2002 ; 2003 et 2005), au Canada (Chovil et coll., 1981), au Zimbabwe(Parkin et coll., 1994) que les données de mortalité au Royaume-Uni(Sorahan, 2004 ; Sorahan et Williams, 2005), au Canada (Chovil et coll.,1981 ; Roberts et coll., 1984 et 1989) indiquent un effet cancérogène pul-monaire du Ni, surtout dans les activités de raffinage. Les données sontmoins convergentes pour les activités minières, par exemple au Canada(Roberts et coll., 1984 et 1989 ; Shannon et coll., 1984 et 1991).

Cependant une étude de mortalité avec des effectifs importants exposés dansdes usines d’alliages de Ni aux États-Unis ne montre pas d’excès de cancerdu poumon chez les femmes (Arena et coll., 1999) alors qu’il existe un risqueaccru chez les hommes, lorsque la population de référence est nationale pources derniers. Il n’y a plus d’excès de cancer du poumon chez les hommes lors-que la population de référence est locale (Arena et coll., 1998). Les étudesconduites dans l’industrie minière et d’extraction en Nouvelle-Calédonie nemontrent pas de risque accru de cancer du poumon, probablement en raisond’expositions d’ampleur limitée (Goldberg et coll., 1994).

Expositions de la population générale

Les études environnementales disponibles portent sur les effets des exposi-tions au Ni dans un environnement pollué par les activités minières ou detransformation de ce métal. Leclerc et coll. (Leclerc et coll., 1987) ontétudié tous les cas de cancer respiratoire survenus en trois ans (1978-1981)en Nouvelle-Calédonie. Sur la base de l’examen des adresses successives,résider dans des zones minières pour le Ni semble accroître le risque decancer du poumon. Les auteurs relèvent toutefois que cette observationpourrait être au moins en partie expliquée par l’usage du tabac et la présenced’amiante dans les sols. Vivre à proximité d’une raffinerie de Ni pourrait parailleurs être associé à un risque accru de cancer du poumon (Smith et coll.,1987).

En conclusion, le Circ a classé en 1997 les composés du Ni comme des can-cérogènes pulmonaires certains pour l’homme (groupe 1) tandis qu’il a classéle Ni métallique comme cancérogène possible (groupe 2B) (IARC, 1997).L’examen de la littérature postérieure à l’évaluation du Circ apporte deséléments supplémentaires en accord avec les conclusions de celui-ci. Il fautsouligner que le libellé « nickel » recouvre des espèces chimiques différentes,dont le potentiel cancérogène n’est pas équivalent. Des travaux récents onttenté de documenter la relation dose-effet pour le risque de cancer dupoumon de chacune des espèces (Grimsrud et coll., 2002). Un effet conjointdu tabac est possible, de type additif (Magnus et coll., 1982) ou multiplicatifselon les auteurs (Grimsrud et coll., 2003). Les expositions professionnellessemblent en décroissance dans les pays de l’hémisphère Nord (Grimsrud etcoll., 2005 ; Grimsrud et Peto, 2006).


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SE8Facteurs de risque débattus

Ce chapitre présente l’état des connaissances épidémiologiques sur des subs-tances ou agents qui n’appartiennent pas à la catégorie 1 du Circ (c’est-à-direreconnus comme cancérogènes pour l’homme) et dont l’implication commefacteurs de risque de cancer du poumon fait l’objet de débats scientifiques.

Fibres minérales artificielles

Les fibres minérales artificielles (FMA) recouvrent de nombreuses variétés defibres (filament continu de verre-FCV, laine de roche-LR, laine de verre-LV,laine de laitier-LL, fibres céramiques réfractaires-FCR (groupe 2B du Circ),fibres à usages spéciaux, microfibres de verre-MFV) ayant de multiples appli-cations industrielles (De Vuyst et coll, 1995 ; Inserm, 1999).

Les études les plus informatives concernant les effets sur la santé de l’exposi-tion aux FMA, et en particulier le risque de CBP, sont des études effectuéesdans l’industrie de production de ces fibres. Les études concernant les utilisa-teurs ou réalisées dans la population générale comportent l’inconvénient deporter sur des populations pour lesquelles le type de fibre est généralementmal défini.

Une synthèse des études concernant l’excès de risque de CBP dans l’indus-trie de production avait été réalisée dans le cadre de l’Expertise collective del’Inserm en 1998 (Inserm, 1999). Très schématiquement, il n’était pasobservé d’excès de mortalité chez les ouvriers de production de FCV (Marshet coll., 1990 ; Chiazze et coll., 1997 ; Boffetta et coll., 1997). En revanche,un excès de risque significatif de CBP avait été rapporté chez les ouvriers deproduction de LV ou LR-LL, l’excès étant plus important chez les ouvriersde production LR-LL (Marsh et coll., 1990 et 1996 ; Boffetta et coll., 1997),surtout chez les ouvriers ayant été exposés dans les périodes les plus anciennes(Marsh et coll., 1996). Ces études ne permettaient pas la prise en compte dufacteur tabac.

Le Circ a procédé à une réévaluation du risque de cancer lié aux FMA (enparticulier de CBP), en octobre 2001, s’appuyant sur des actualisations des


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données issues des cohortes antérieurement publiées. Le suivi prolongé n’acependant pas permis de mettre en évidence d’augmentation du risque deCBP (Marsh et coll., 2001). Il n’a pas été identifié de relation dose-effetlorsqu’on évalue le risque de CBP dans la cohorte européenne en fonctionde l’exposition cumulée ou de l’exposition maximale annuelle, tant lors del’étude de l’ensemble de la cohorte, qu’en restreignant le groupe aux sujetsexposés plus d’un an (Consonni et coll., 1998). Une étude cas-témoin dansla cohorte européenne (Kjaerheim et coll., 2002) ne retrouve pas non plusd’excès de risque après prise en compte du facteur tabac. Dans la cohorte desouvriers de production de LV et/ou FCV aux États-Unis, il n’a pas non plusété objectivé de lien entre l’exposition cumulée ou l’intensité moyenned’exposition aux fibres et un excès de CBP, tant chez les hommes (Stone etcoll., 2001), que chez les femmes (Stone et coll., 2004).

Plus récemment, la cohorte d’ouvriers de production de LV au Canada(2 557 hommes) a permis d’objectiver un excès de risque de CBP (SMR = 163 ;IC 95 % [118-221]) avec un excès plus important chez les ouvriers ayant unedurée d’emploi supérieure à 20 ans, et un temps de latence par rapport à la pre-mière exposition de plus de 40 ans (SMR (CBP) = 282 ; IC 95 % [113-582])(Shannon et coll., 2005). Même si l’on note que les auteurs ne disposent pasd’information concernant le tabagisme, et n’ont pas utilisé les taux locauxde mortalité pour leur analyse, l’estimation rapportée est supérieure à celleidentifiée dans les deux autres importantes études de cohorte dans l’industriede production (États-Unis et Europe), et surtout persiste avec une durée desuivi augmentée.

Contrastant avec ces données dans l’ensemble peu convaincantes dansl’industrie de production pour une association entre CBP et exposition auxFMA (essentiellement LV-LR-LL), une étude cas-témoin en populationgénérale en Allemagne a identifié un excès de risque de CBP associé à uneexposition aux FMA (Pohlabeln et coll., 2000 ; Bruske-Hohlfeld et coll.,2000). Les auteurs rapportent que l’OR (CBP) après ajustement sur letabagisme et sur l’exposition à l’amiante, est de 1,48 (IC 95 % [1,17-1,88])pour l’exposition aux FMA. Il est observé une relation dose-effet pourl’exposition cumulée évaluée en jours, avec un excès significatif au-delà de250 jours. Dans la mesure où cette étude porte pour l’essentiel sur des sujetsutilisateurs de FMA, des co-expositions à l’amiante sont extrêmementfréquentes, et le nombre de sujets exposés aux FMA sans exposition identi-fiée à l’amiante est faible. Cette observation pose le problème d’un éventueleffet de confusion résiduel de l’amiante persistant après les ajustementseffectués.

Il est actuellement trop tôt pour évaluer le risque de CBP lié aux FCR. Desinformations fragmentaires sont disponibles dans l’industrie de production,qui concerne des populations d’effectifs faibles. En outre, le recul disponibleest inférieur à celui qui existe pour les ouvriers de production de LV-LR-LL.

Facteurs de risque débattus

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SEUne publication préliminaire (Lemasters et coll., 2003) a indiqué l’absenced’excès de CBP dans une cohorte de l’industrie de production aux États-Unis (SMR = 82,5 ; IC 95 % [37,7-156,7]), mais les auteurs soulignent lafaible puissance statistique (n = 942 sujets éligibles, dont seulement 87 sontdécédés au 31/12/2000 dont 9 cas de CBP, avec un âge moyen de la cohortede 51,2 ans). Il n’en demeure pas moins qu’il existe des données expérimen-tales en faveur d’un pouvoir cancérogène de ces FCR (IARC, 2002).

Fumées de diesel

Environ une quarantaine d’études épidémiologiques ont été réalisées depuisles années 1980, afin de rechercher l’existence d’un effet cancérogène del’exposition aux émissions de moteur diesel chez l’homme. Ces études onttoutes concerné des expositions professionnelles aux fumées diesel et lamajorité le cancer du poumon. Cette synthèse repose sur deux méta-analysespubliées et deux synthèses bibliographiques (expertise CNRS, 1998 ; Bathiaet coll., 1998 ; Lipsett et Campleman, 1999 ; EPA, 2002).

On distingue trois grands groupes de sujets exposés professionnellement auxfumées de diesel : les conducteurs de locomotives diesel et mécaniciens d’entre-tien, les conducteurs de poids lourds, autobus, les chauffeurs de taxi et lesmécaniciens d’entretien de ces véhicules, enfin les conducteurs d’engins lourds.

Les méta-analyses et synthèses bibliographiques montrent clairement que lamajorité des études incluses mettent en évidence des risques relatifs (RR) ouodds ratio (OR) supérieurs à 1, le plus souvent de façon significative.L’expertise du CNRS incluait 22 études pour 25 associations évaluées. Vingtdeux des 25 RR ou OR étaient supérieurs à 1 (88 %), 10 (40 %) de façonsignificative et pour 50 % d’entre eux d’une valeur supérieure à 1,35. Laméta-analyse de Bathia reposait sur 23 études, dont 21 avec un RR ou ORplus grand que 1. Le méta-RR estimé était de 1,33 (1,24-1,44). À partir de30 études, dont 6 présentaient plusieurs estimations de risque, Lipsett etCampleman ont travaillé sur une base de 39 risques relatifs estimés. Leméta-RR était de 1,47 (1,029-1,67).

L’existence d’une relation en fonction de la durée d’exposition a été testéedans 10 des 22 études incluses dans le document d’expertise du CNRS.Certaines études mettaient en évidence des relations nettes avec la duréed’exposition, qui n’étaient cependant pas retrouvées dans d’autres études. Lastratification sur la durée d’exposition des RR ajustés sur le tabac dans laméta-analyse de Lipsett et Campleman met en évidence une augmentationmodeste de la relation chez les sujets exposés plus de 10 ans (RR = 1,64(1,4-1,93) par rapport à ceux exposés moins de 10 ans RR = 1,4 (1,2-1,6).Cette relation a de plus été testée chez les conducteurs poids lourds (seultype d’emploi pour lequel les auteurs disposaient d’un nombre suffisant


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d’études avec information sur les durées d’emploi). Le résultat est unRR = 1,5 (1,2-1,9) pour les durées inférieures à 20 ans et 2,4 (1,5-3,8) pourdes durées de plus de 20 ans.

La consommation de tabac et l’exposition à l’amiante constituent deuxfacteurs de confusion potentiels majeurs dans l’étude de cette relation.Cependant, toutes les études n’ont pas pris en compte la consommation detabac, en particulier les études de cohortes historiques. Bathia et coll. (1998)et l’expertise CNRS (1998) montrent que si l’on ne considère que les étudesayant pris en compte le tabac, on reste avec un nombre important d’étudesmontrant une relation significative entre l’exposition aux fumées de diesel etle risque de cancer du poumon. Lipsett et Campleman (1999) estiment unméta-RR de 1,4 (1,3-1,6) fondé sur les études avec ajustement sur le tabac.La cohorte historique de Garschik et coll. (1988) sur 55 395 employés deschemins de fer aux États-Unis est une étude importante dans la discussionde l’existence d’un lien entre fumées de diesel et cancer du poumon. Lesauteurs de cette étude ont développé des recueils complémentaires pourprendre en compte la consommation de tabac dans leur étude. Ils mettenten évidence un RR ajusté de 1,4 (1,01-2,05) et concluent que la prise encompte du tabac conforte l’hypothèse d’une association entre les fumées dediesel et le risque de cancer du poumon (Larkin et coll., 2000).

La prise en considération de l’exposition à l’amiante dans ces études estencore moins fréquente que celle du tabac. Lipsett et Campleman ontestimé un méta-RR de 1,5 [1,3-1,7]. Il faut néanmoins préciser que cetteestimation repose sur 5 études dont 4 qui ajustaient simultanément sur letabac et l’amiante. Il est de ce fait très difficile de séparer l’ajustement surl’amiante de celui sur le tabac.

Lipsett et Campleman fournissent des estimations de méta-RR par catégoriesd’emploi : conducteurs de camion (9 études, RR = 1,5 ; [1,3-1,6]) ; salariésdes chemins de fer (6 études ; RR = 1,4 ; [1,1-1,9]) ; mécaniciens de garage(6 études ; RR = 1,3 ; [1,03-1,8]) ; conducteurs d’engins lourds/dockers(4 études, RR = 1,3 ; [0,99-1,7]) ; conducteurs bus, taxis (6 études, RR = 1,4 ;[1,3-1,6]). Ainsi dans l’état actuel des connaissances, on ne peut pas con-clure que certains emplois entraînent un risque plus élevé que d’autres. Il estde plus important de garder à l’esprit que ces estimations reposent sur unnombre relativement restreint d’études dans chaque catégorie.

Un débat épidémiologique est en cours sur l’interprétation à donner à cesrésultats. Il découle principalement du fait que les RR estimés sont modérés(entre 1,3-1,5 selon les facteurs pris en considération : tabac, amiante,durée,…) laissant la place à des phénomènes de sélection ou à des facteursde confusion mal contrôlés pour expliquer cette augmentation de risque(Muscat et Wynder, 1995 ; Stöber et Abel, 1996 ; Cox, 1997).

Pour avancer dans l’interprétation de ces études et en particulier dans l’exis-tence d’une relation causale entre cette exposition et le risque de cancer du


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SEpoumon, l’EPA a repris les arguments proposés par Bradford Hill (Hill,1965).

La force de l’association est relativement faible. Dans l’ensemble les risquesrelatifs se situent autour de 1,5. La méta-analyse de Lipsett et Camplemanmet en évidence un RR de 1,4 significatif après prise en compte du tabac.Pour l’EPA, même si une association forte est un argument en faveur d’unerelation causale, à l’inverse le fait que l’association soit modérée n’exclut pasl’existence d’une relation causale.

La reproductibilité des résultats d’une étude à l’autre est un argument fortdans la discussion du lien causal. La très grande majorité des études mettenten évidence un risque de cancer du poumon plus élevé chez les sujets expo-sés aux fumées diesel. Ceux-ci sont significatifs dans environ la moitié descas. Les méta-analyses réalisées font état d’une certaine hétérogénéité dansles résultats produits. La stratification sur le type d’étude ou la prise encompte du tabac montre cependant des relations qui restent positives etsignificatives.

Du point de vue de la spécificité des effets, la plupart des études se sont inté-ressées au cancer du poumon ; très peu d’études ont recherché l’existenced’un lien avec d’autres types de cancers. Ainsi, L’EPA considère que laspécificité à l’heure actuelle n’est pas démontrée.

La temporalité, seul argument nécessaire dans la discussion du lien causal estde toute évidence démontrée dans l’ensemble des études réalisées.

L’existence d’une relation dose effet est très difficile à réaliser. C’est engénéral la durée d’emploi qui est analysée, comme substitut de dose. Toutesles études n’ont pas mis en évidence de relation avec la durée. L’EPA notecependant qu’une augmentation du risque de cancer du poumon avec ladurée d’emploi a été observée dans une quinzaine d’études et quel que soit letype d’emploi exposant, salariés des chemins de fer, conducteurs de camions,conducteurs d’engins lourds, et dockers.

La plausibilité biologique est discutée longuement. L’EPA considère quel’expérimentation animale démontre un lien entre l’exposition aux fuméesde diesel et divers cancers, notamment les cancers du poumon. Toutes lesétudes expérimentales n’ont cependant pas mis en évidence de relation ; enparticulier le lien semble exister chez le hamster, mais reste plus controverséchez le rat et la souris. L’EPA considère également que les fumées dieselcomprennent des substances fortement mutagènes comme les HAP et lesnitro-HAP. Enfin, les particules diesel sont constituées d’un noyau decarbone avec des composants organiques adsorbés et une phase gazeuse.L’ensemble de ces composants pris isolément ou ensemble sont susceptiblesd’interagir avec l’ADN et provoquer des mutations, des anomalies chromo-somiques ou des transformations dans les cellules, dont on sait qu’il s’agitd’étapes impliquées dans la cancérogenèse.


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L’EPA énonce sa conclusion comme suit : « En conclusion, les études épidé-miologiques sur le risque de cancer du poumon associé à l’exposition auxfumées diesel montrent des évidences cohérentes avec un lien causal. L’asso-ciation observée est peu vraisemblablement le résultat de la chance ou debiais. Beaucoup d’études n’avaient pas d’informations sur le tabac, mais il estpeu probable que le tabac soit à l’origine de ces résultats en particulier parceque les populations comparées dans ces études ont des caractéristiques socio-économiques proches. La force de l’association (entre 1,2 et 2,6) est relative-ment modeste par rapport aux standards épidémiologiques, et une relationdose-effet a été observée dans plusieurs études. Enfin, le fait que les fuméesdiesel augmentent le risque de cancer du poumon chez l’homme est trèsplausible sur le plan biologique ».

Le groupe de travail considère que cette conclusion est cohérente avec lesdonnées de la littérature.

Cobalt et carbure de tungstène

Le cobalt (Co) est un métal, composé ubiquiste de la croûte terrestre, pré-sent le plus souvent sous formes d’oxydes ou de sulfates. Son usage industrielréside principalement dans la fabrication d’alliages spéciaux, avec ou sanscarbures métalliques comme le carbure de tungstène (CW), auxquels cesproduits confèrent des propriétés de résistance mécanique accrue. Comptetenu de leurs propriétés, les usages de ces alliages à base de cobalt sont trèsdiversifiés, mais ils se rencontrent surtout dans l’industrie aéronautique ainsique dans les outils d’usinage des métaux (découpe, meulage…). D’autresapplications du Co existent également (colorants, catalyseurs, fabrication debatteries…).

Les données épidémiologiques disponibles sont peu nombreuses. L’hypo-thèse d’un excès de cancer bronchique chez l’homme associé à l’expositionau cobalt a été rapportée pour la première fois par Mur et coll. (1987), dansune étude de cohorte historique d’une entreprise de production de cobaltpar électrolyse en France. Ce travail mettait en évidence un SMR de 4,66[1,46-10,6] pour le cancer bronchique sans qu’il ait été possible de prendreen compte l’exposition à d’autres cancérogènes professionnels (nickel, arse-nic) ou le tabagisme. Un suivi de cette étude publiée en 1993 (Moulin etcoll., 1993) ne retrouvait pas d’excès significatif. Depuis, 3 études de morta-lité sur les travailleurs de l’industrie des métaux durs ont été publiées.Hogstedt et coll. ont rapporté une augmentation non significative du risquede cancer bronchique dans une cohorte de plus de 3 000 sujets (1951-1982)de 1,34 [0,77-2,13] (Hogstedt, 1991). L’analyse restreinte aux sujets ayantune ancienneté d’au moins 10 ans dans l’entreprise et décédés plus de 20 ansaprès la fin de l’exposition montrait un risque significativement augmenté


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SE(SMR = 2,8 ; [1,1-5,7]) pour le cancer bronchique, sans que le tabagismepuisse être pris en compte. Une étude française, publiée en 1994 (Lasfargues,1994) a analysé les données d’une cohorte de 709 sujets masculins suivis de1956 à 1989 et issue d’une entreprise de fabrication de métaux durs. UnSMR pour le cancer bronchique de 2,13 [1,02-3,93] a été observé dans cettecohorte, et de 5,03 [1,85-10,95] pour les sujets les plus exposés au Co-CWsuggérant une relation entre intensité de l’exposition et cancer bronchique.Toutefois la petite taille de la cohorte et l’absence d’ajustement sur le taba-gisme ne permettait pas de conclure quant à la relation entre cancer bron-chique et exposition au Co-CW. Ce travail a été étendu par la suite à uneétude multicentrique portant sur 13 sites industriels et 7 459 sujets dont5 777 hommes, l’évaluation de l’exposition au Co-CW reposant sur la cons-titution d’une MEE spécifique de ces industries (Moulin et coll., 1997). Uneétude cas-témoins nichée réalisée au sein de cette cohorte (Moulin et coll.,1998) a permis de mettre en évidence une augmentation significative demortalité par cancer bronchique dans l’ensemble de la cohorte (SMR = 1,30 ;[1,00-1,66]) et dans l’étude cas-témoins (OR = 1,93 ; [1,03-3,62]) chez lessujets exposés de manière simultanée au Co et au CW. Une relation exposi-tion-effet significative a été observée avec différentes classes de l’expositioncumulée et à moindre titre avec celles de la durée d’exposition. La prise encompte du tabagisme ou de l’exposition à d’autres cancérogènes profession-nels ne modifiait pas ces résultats. Finalement, une étude de cohorte concer-nant le plus important des sites industriels de l’étude précédente a étépubliée en 2000 (Wild, 2000). Cette étude analyse les causes de mortalité de2 860 sujets suivis de 1968 à 1992. De nouveau, l’analyse des expositions aeu recours à une MEE spécifique de l’entreprise. Cette étude a confirmél’existence d’un excès de mortalité par cancer bronchique parmi les sujetsexposés à la fois au Co et au CW (SMR = 1,70 ; [1,24-2,26]). L’analyse parateliers ou par sous-groupes d’intensité d’exposition a permis de mettre enévidence que le risque concernait les ateliers de fabrication avant frittage, etde maintenance, avec une relation exposition-effet significative, y comprisaprès prise en compte du tabagisme ou des co-expositions professionnelles.

L’interprétation de ces données épidémiologiques est en faveur d’un rôle del’exposition au cobalt associé au carbure de tungstène dans certains secteursde production de métaux durs. Toutefois, ces conclusions reposent sur unpetit nombre d’études, dont plusieurs sont d’ailleurs issues d’un même travail.La prise en compte des facteurs de confusion, dont le tabagisme, fait parfoisdéfaut, ce qui empêche qu’une conclusion définitive puisse être énoncée surla relation entre Co-CW et cancer du poumon.

Il faut néanmoins remarquer que les données issues de protocoles expéri-mentaux confortent cette hypothèse. Des travaux expérimentaux anciensont ainsi démontré de manière constante que l’injection de cobalt métal, oude certains de ses sels, se traduisait par la production de sarcomes au pointd’injection dans au moins deux espèces animales distinctes (Leonard, 1990).


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Ces études ont été complétées depuis par plusieurs autres travaux expéri-mentaux.

In vitro, les capacités du Cobalt métal à produire des cassures de l’ADN delymphocytes humains ont été rapportées initialement par Anard et coll.(1997). Ces résultats ont été confirmés par la suite par plusieurs études ana-lysant le caractère génotoxique in vitro de certains sels de cobalt en utilisantd’autres méthodes (test des comètes, micronoyaux, étude de l’inhibition dela réparation de l’ADN (de Boeck, 2003a). De manière intéressante, lagénotoxicité du mélange Co-CW, évaluée à partir du test des comètes, a étédémontrée comme étant significativement plus importante que celle du Coseul (de Boeck, 1998), ce qui n’est pas sans lien avec les travaux épidémiolo-giques rapportés ci-dessus. Ces résultats sont confortés par des travaux repo-sant sur l’exploration in vivo de la cancérogénicité du Co et du CW. DeBoeck et coll. ont ainsi réalisé une étude de génotoxicité reposant sur le testdes micronoyaux chez le rat après instillation intra-trachéale de poussièresde Co et de CW (de Boeck, 2003b). Ces auteurs ont mis en évidence uneaction significative de ce mélange sur les pneumocytes de type II, supposésêtre la cellule cible de l’action cancérogène du Co-CW. L’hypothèse retenueconcernant les mécanismes d’action de la génotoxicité du Co est celle de laproduction accrue d’espèces réactives de l’oxygène, production qui seraitd’ailleurs plus importante en présence de CW, confortant des résultats expé-rimentaux plus anciens (Lison, 1995).

Ces différentes études, tant expérimentales qu’épidémiologiques ont faitl’objet d’une monographie du Circ (IARC, 2006). Les données sont considé-rées comme suffisantes sur le plan expérimental pour retenir le caractèrecancérogène du Co-CW, mais limitées en ce qui concerne les données chezl’homme. Le classement, initialement établi en 2B lors de la précédenteévaluation (IARC, 1991) a toutefois été réévalué en 2A. Le NTP dans son11e rapport a également classé le Co comme agent « raisonnablementanticipé comme cancérogène chez l’homme » (National Toxicology Program,NTP, 2004).

Industrie de la viande

Le risque de cancer du poumon associé à l’industrie de la viande et/ou aumétier de boucher est une question qui fait débat (Boffetta et coll. 2000 ;McLean et Pearce, 2004 ; Durusoy et coll., 2006). Au début des années1980, plusieurs analyses de registres de mortalité par professions réalisées enFinlande, au Danemark, en Suède et au Royaume-Uni (Lynge 1982, Lyngeet coll., 1982 ; Fox et coll., 1982) ont rapporté de manière simultanée uneélévation des décès par cancer bronchique parmi les travailleurs des métiersde la viande. Ces observations, notées de manière indépendante dans


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SEdifférents pays et sur une période de 30 ans, ont conduit à faire l’hypothèseque cette élévation ne pouvait être simplement expliquée par le tabagismeou le hasard. Dès lors, de nombreuses études de registres, de mortalité ou cas-témoins ont été conduites et celles-ci ont fait l’objet d’une revue récente(McLean et Pearce, 2004). Les études de registres, les plus nombreuses, ontdonné lieu à une analyse globale des données, permettant de relever unexcès de décès par cancer bronchique parmi les « bouchers d’abattoirs »(SMR = 1,71 ; [1,45-2,01]), les salariés non qualifiés des abattoirs(SMR = 1,14 ; [0,98-1,32]) et les bouchers exerçant en dehors des abattoirs(SMR = 1,29 ; [1,21-1,38]). Toutefois, ces études réalisées à partir du rappro-chement informatique de différents fichiers ne permettent pas de prendre encompte le tabagisme dans cet excès de cancer bronchique. Il en est souventde même dans les nombreuses études de cohorte publiées sur ce thème.Parmi les 12 études colligées par McLean sur travail de la viande et cancerbronchique, 8 rapportent un excès de risque significatif de décès par cancerbronchique allant de 1,3 [1,0-1,8] (Coggon et coll., 1989) à 2,2 [1,6-3,0](Johnson et coll., 1986). Aucune étude ne rapporte un SMR < 1. Toutefoisla majorité de ces études ne peuvent être considérées comme réellementcontributives en raison de faiblesses méthodologiques variables selon lesétudes (non prise en compte du tabagisme, absence de relation dose-réponse,imprécision dans la définition des expositions professionnelles). À cet égard,il faut noter l’étude de McLean et coll. (2004) portant sur une cohorte de6 647 sujets issus de trois entreprises du secteur viande de Nouvelle-Zélande.L’exposition professionnelle à différentes conditions du travail de la viande(animaux vivants, abattage, dépeçage, urine et excréments, sang…) a étéévaluée pour chaque métier. Une élévation significative a été observée tantpour la mortalité (SMR = 1,79 ; [1,13-2,68]) que pour l’incidence(SIR = 1,70 ; [1,10-2,49]) du cancer bronchique dans cette population. Unerelation dose-effet selon la durée d’exposition a été observée pour l’inci-dence du cancer bronchique avec l’exposition au sang (référence : sujets nonexposés ; 1 à 4 ans SIR = 0,95 ; [0,26-2,53] ; 5-14 ans SIR = 1,73 ; [0,77-3,40] ;15 ans et plus SIR = 3,07 ; [1,58-5,46] ; test de tendance = 0,03) ou auxselles (référence : sujets non exposés ; 1 à 4 ans SIR = 0,98 ; [0,27-2,62] ;5-14 ans SIR = 1,88 ; [0,89-3,55] ; 15 ans et plus SIR = 2,97 ; [1,52-5,26] ;test de tendance = 0,02). Toutefois, cette étude ne dispose pas de donnéessur le tabagisme. Six études cas-témoins consacrées au cancer bronchiqueont également été analysées par McLean, permettant, entre autre, une priseen compte du tabagisme. Les résultats sont moins nets, la moitié de cesétudes (Reif et coll., 1989, Johnson 1991, Jockel et coll., 1998) rapportantune élévation significative de la fréquence des travaux de la viande, aprèsprise en compte du sexe et du tabagisme. Dans ces études l’excès de risquesemble être observé principalement lors du contact avec les animaux vivantsou de l’abattage. Une importante étude cas-témoins publiée depuis (Durosoyet coll., 2006) semble confirmer l’association du CBP avec ce type d’exposi-tion. Dans ce travail, portant sur 2 861 cas et 3 118 témoins, l’exposition


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professionnelle à la viande a été définie selon deux items (exposition à desanimaux vivants ou à des aérosols de viande) et évaluée de manière semi-quantitative pour l’intensité, la fréquence d’exposition et l’exposition cumulée.Une relation dose-effet significative a ainsi été mise en évidence avec lestertiles de l’exposition cumulée (EC) aux animaux vivants (référence : sujetsnon exposés ; EC = 60-1 619 ; OR = 0,79 ; [0,53-1,19] ; EC = 1 620-13 069 ;OR = 0,97 ; [0,68-0,39] ; CE ≥ 13 070 ; OR = 1,78 ; [1,25-2,51], test detendance = 0,018 après ajustement sur le sexe, l’âge et les paquets-années decigarettes).

Ces différentes études suggèrent donc l’existence d’un excès de risque decancer bronchique reproductible parmi les travailleurs de la viande. Parmiles hypothèses plausibles, la piste d’une exposition biologique a le plussouvent été évoquée, en particulier aux papillomavirus (Al-Ghamdi et coll.,1995) ou aux rétrovirus. À ce jour toutefois, aucune certitude n’a pu êtreétablie concernant l’agent étiologique à retenir pour expliquer l’excès deCBP dans ce groupe professionnel.

Une deuxième hypothèse est relative à une exposition aux HAP lors dufumage des viandes. Enfin la troisième concerne l’exposition aux fumées deplastique chauffé lors de l’empaquetage des viandes en barquette.

Autres facteurs de risque professionnels

La mise en évidence de nouveaux facteurs de risque d’une pathologie est unchamp de recherche en constante évolution. Dans le domaine de l’environ-nement professionnel, certains agents, métiers ou circonstances d’expositionfont l’objet d’investigations, mais les incertitudes entourant ces résultats nepermettent pas encore d’en faire état a fortiori dans un exercice de synthèse.Ils concernent l’utilisation de pesticides, ou encore l’exposition à des subs-tances tels que l’acrylonitrile ou l’épichloridrine.

L’exposition à certains pesticides est une question débattue quant à son asso-ciation avec le risque de cancer du poumon. Le Circ a classé l’applicationprofessionnelle d’insecticides non arsenicaux dans les activités relevant dugroupe 2A (cancérogène probable pour l’homme). L’association entre pesti-cides et risque de cancer du poumon est une question difficile à documentercompte tenu des nombreux produits utilisés et de leur évolution en fonctionde la période d’utilisation et des types de cultures. Par ailleurs, cette questions’inscrit dans un contexte où les agriculteurs semblent avoir une incidencede cancer du poumon inférieure à celle de la population générale. Cettefaible incidence n’interdit pas qu’un produit particulier puisse être associé àdes excès de cancers du poumon.

L’acrylonitrile employé dans les polymères synthétiques (fibres acryliques,nylon, caoutchouc synthétique) fait également l’objet de recherche, de


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SEmême que les chlorotoluènes et le chlorure de benzoyle (fabrication de plas-tifiants, intermédiaires de synthèse chimique).

Quelques travaux ont été consacrés à la relation entre épichlorhydrine, utili-sée en particulier dans la fabrication de résines plastiques et cancer bronchi-que, du fait de la mise en évidence de propriétés cancérogènes certaines chezl’animal (IARC, 1999). Cette relation a par ailleurs été suggérée par uneétude de mortalité réalisée chez 2 642 employés à la fabrication de résinesplastiques observant un excès significatif de cancer bronchique (4 cancersobservés pour 0,91 attendu, p = 0,03) (Delzell et coll., 1989). Une étude cas-témoin (Barbone et coll., 1992) a également rapporté un excès de cancerbronchique dans le secteur de production de l’épichlorhydrine et del’anthraquinone (OR = 2,4 ; [1,1-5,2]). Ces résultats n’ont pas été confirméspar plusieurs autres études publiées depuis (Olsen et coll., 1994 ; Tsai etcoll., 1996). Du fait de l’existence de co-expositions, de la faiblesse des effec-tifs de ces études et de l’absence de relations dose-effet dans ces travaux, celien entre cancer bronchique et exposition à l’épichlorhydrine n’est actuel-lement pas prouvé chez l’homme.

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SE9Pollutions atmosphériques

L’étude des relations entre exposition à long terme aux pollutions atmosphé-riques et cancer du poumon a fait l’objet d’une dizaine d’enquêtes épidémio-logiques qui, pour la plupart d’entre elles, consistent en un suivi de cohortesvisant surtout à étudier la mortalité cancéreuse (Dockery et coll., 1993 ; Popeet coll., 1995 et 2002 ; Abbey et coll., 1999 ; Hoek et coll., 2002 ; Krewski etcoll., 2003 et 2005 ; Filleul et coll., 2005 ; Laden et coll., 2006), plus rare-ment l’incidence des cancers (Beeson et coll., 1998 ; Nafstad et coll., 2003).Les études de type cas-témoins (Nyberg et coll., 2000 ; Vineis et coll., 2006)sont moins nombreuses.

Les enquêtes de cohortes puis les études cas-témoins seront successivementexaminées, en envisageant pour chaque catégorie, quelques éléments métho-dologiques permettant de mieux apprécier la qualité des principaux résultatsobtenus qui sont ensuite présentés, avant la conclusion sur les points forts etles points faibles de ces approches.

Suivi de cohorte

Quelques éléments de méthodologie

Parmi les cohortes, les trois plus anciennes sont américaines tandis que lestrois autres sont européennes, dont l’une est française. L’étude dite des sixvilles américaines (Dockery et coll., 1993) a suivi, pendant 14 à 16 ans, 8 111individus d’origine européenne, âgés de 25 à 74 ans en 1974 et résidant àSteubenville-Ohio, Saint-Louis-Missouri, Portage-Wisconsin, Topeka-Kansas,Harriman-Tennessee, et Watertown-Massachusetts.

Pope et coll. (1995 et 2002) ont conduit, en 1998, une étude rétrospectivede cohorte dans 156 villes américaines auprès des participants à une vastecohorte suivie depuis 1982 par l’« American Cancer Society », dans le cadredu deuxième volet de l’étude sur la prévention du cancer. Les résultats por-tent sur 552 138 adultes âgés de plus de 30 ans en 1982 et résidant dans deszones métropolitaines (151 villes) pour lesquelles les données de pollutionparticulaire sont disponibles.


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L’étude AHSMOG (Adventist Health Study of Smog) (Beeson et coll., 1998 ;Abbey et coll., 1999) a trait à la troisième cohorte américaine qui comprend6 338 Adventistes du septième jour, Blancs non hispaniques et non-fumeurs,résidant en Californie, avec au moins 10 ans de domiciliation dans un périmè-tre de 5 miles autour de leur résidence au moment de leur inclusion et suivisdepuis 1977, époque à laquelle ils avaient entre 25 et 95 ans, jusqu’à 1992.

Aux Pays-Bas, Hoek et coll. (2002) ont étudié, entre 1986 et 1994, unéchantillon aléatoire de 5 000 personnes appartenant à une cohorte natio-nale de 120 852 sujets (the Netherlands Cohort study on Diet and Cancer,NLCS), qui étaient âgées de 55 à 69 ans en 1986, lors de leur inclusion.

En France, Filleul et coll. (2005) ont examiné la mortalité sur une périodede 25 ans, au sein de la cohorte des 14 284 personnes âgées de 25 à 59 ansen 1974 lors de leur recrutement pour participer à l’étude transversalePAARC (Pollution atmosphérique et affections respiratoires chroniques),menée en 1975-1976 dans 24 zones de sept agglomérations françaises(Bordeaux, Lille, Lyon, Mantes-La-Jolie, Marseille, Rouen et Toulouse).

La dernière cohorte est norvégienne et comprend 16 209 hommes vivant àOslo, qui étaient âgés de 40 à 49 ans en 1972-1973 lorsqu’ils ont accepté departiciper à un suivi prospectif sur les maladies cardiovasculaires, jusqu’en1998 (Nafstad et coll., 2003).

Recueil des données sanitaires et des informations relatives aux facteurs de confusion potentiels

Lors de l’inclusion, les sujets complétaient généralement un questionnairedétaillant les informations sur les facteurs de risque individuels (âge, sexe,ethnie, poids, taille, niveau d’éducation, antécédents, habitudes alimen-taires, tabagisme, expositions professionnelles). Ils ont parfois bénéficiéaussi, d’explorations fonctionnelles respiratoires (Dockery et coll., 1993) oud’un bilan médical (Nafstad et coll., 2003).

Les données relatives au statut vital et aux causes de décès, notamment parcancer du poumon (CIM-9, code 162) ont été collectées. L’incidence descancers a été déterminée par croisement informatique des fichiers de cohortesavec des registres de cancers (Beeson et coll., 1998 ; Nafstad et coll., 2003).

Évaluation de l’exposition à la pollution atmosphérique extérieure

Les polluants gazeux considérés sont le dioxyde de soufre (SO2), le dioxyded’azote (NO2), l’ozone (O3) tandis que les données relatives à la pollutionparticulaire sont plus variées ; il peut s’agir des particules totales en suspensionou de différentes fractions particulaires, particules de diamètre aérodynamiquemédian inférieur à 2,5 μm (PM2,5), à 10 μm (PM10) ou des sulfates ou desfumées noires.

Pollutions atmosphériques

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SEL’évaluation de l’exposition à la pollution atmosphérique est la plupart dutemps écologique ; les auteurs considèrent les niveaux moyens des principauxpolluants enregistrés pendant la période d’étude par le réseau local de sur-veillance de la qualité de l’air, sur une station centrale (Dockery et coll.,1993, Pope et coll., 2002). Lorsqu’ils ne disposent pas des mesures sur toutela période de suivi, soit les auteurs se contentent des données disponibles(Filleul et coll., 2005 ; Pope et coll., 1995 et 2002), soit ils estiment lesdonnées manquantes, comme dans le cas des particules pour lesquelles lesindicateurs ont évolué au cours du temps. Ainsi, Abbey et coll. (1999)déduisent une estimation de PM10 à partir des particules totales en suspen-sion, mesurées pendant les premières années du suivi. Laden et coll. (2006)fondent leur analyse sur les niveaux de PM2,5 estimés à partir de donnéesPM10, d’un facteur d’extinction (visibilité) et d’un indicateur dépendant dela saison.

Certaines équipes effectuent une estimation individualisée de l’exposition.Beeson et coll. (1998) et Abbey et coll. (1999), procèdent par interpolationà partir des mesures des stations des réseaux de surveillance de la qualité del’air, en fonction de leur distance au lieu de domicile et de travail. Hoek etcoll. (2001, 2002) considèrent que l’exposition aux polluants atmosphériquesindicateurs du trafic routier (dioxyde d’azote et fumées noires) résulte detrois composantes :• la pollution régionale de fond, appréciée par les valeurs de ces indicateursmesurées par les stations régionales du réseau national de surveillance de laqualité de l’air et pondérées par l’inverse du carré de la distance séparant ledomicile de la station ;• la pollution urbaine de fond, estimée à partir de la densité d’urbanisationau lieu de résidence ;• la pollution locale, chiffrée par une constante déterminée lors de mesuresantérieures et ajoutée en cas de proximité au trafic (résidence à moins de50 m d’une rue fréquentée ou à moins de 100 mètres d’une autoroute), lesdistances étant évaluées grâce à un système d’information géographique.

Nafstad et coll. (2003) modélisent, pour chaque année de suivi, les concen-trations moyennes des polluants atmosphériques (dioxyde de soufre etoxydes d’azote) devant le lieu de résidence de chaque participant. Leursmodèles utilisent des données d’émissions par les sources ponctuelles (indus-tries et chauffage) et par le trafic ainsi que des informations relatives auxconditions de dispersion des polluants.

Analyse statistique

L’analyse statistique est toujours réalisée à l’aide d’un modèle de régression àhasards proportionnels de Cox prenant en compte les facteurs de confusionpotentiels et dans lequel sont introduits les indicateurs de pollution. Des


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analyses de sensibilité sont conduites, qui ont recours à d’autres modèles afinde tester la stabilité des résultats, d’identifier les facteurs de confusion etd’interaction potentiels ainsi que les sous-groupes de populations sensibles.Les résultats sont présentés sous la forme de rapports de risques instantanésde décès (ou de cancer du poumon), appelés par certains risques relatifs demortalité.

Principaux résultats

Dans l’étude des six villes américaines, après prise en compte du tabagismequi est le principal facteur de risque, du niveau d’éducation et de l’indice demasse corporelle, Dockery et coll., (1993) observent une différence significa-tive entre les taux de mortalité dans les six villes, ces taux croissant avec leniveau moyen de pollution des villes considérées. L’association est statisti-quement significative (p < 0,005) avec les concentrations en sulfates, parti-cules fines et inhalables, mais non significative avec les particules totales ensuspension, le dioxyde de soufre, le dioxyde d’azote ou l’ozone. L’analyse parcause de décès montre que la pollution atmosphérique n’est associée qu’à lamortalité par maladies cardio-pulmonaires et par cancer du poumon. Lerapport ajusté des risques instantanés de décès entre la teneur en particulesfines caractérisant la ville la moins polluée (11 μg/m3 à Portage) et cellecorrespondant à la ville la plus polluée (29,6 μg/m3 à Steubenville) s’élève à1,26 [1,08–1,47] pour l’ensemble des causes de décès et à 1,37 [0,81–2,31]pour les décès par cancer du poumon. Les résultats semblent robustes et res-tent inchangés lors des analyses de sensibilité testant plusieurs modèles etsous-groupes de population (Krewski et coll., 2003 ; Extrapol n°30, 2006).D’après les auteurs, « ces observations suggèrent que la pollution particulairefine, ou une pollution particulaire plus complexe incluant les particules finescontribue, sur le long terme, à un excès de mortalité cardiopulmonaire et parcancer pulmonaire dans certaines villes des États-Unis ». Une prolongationdu suivi de la cohorte pendant neuf ans (Laden et coll., 2006) au coursdesquels les niveaux moyens annuels de particules fines ont diminué et ce,plus fortement dans les villes les plus polluées (de 1 à 7 μg/m3 selon les villes)corrobore les premières associations observées. Le risque relatif de mortalitépar cancer du poumon en relation avec une augmentation de 10 μg/m3 duniveau moyen de particules fines sur l’ensemble de la période est de 1,27[0,96–1,69].

À l’issue d’un suivi de 16 ans de la cohorte de l’American Cancer Society,Pope et coll. (2002) confirment les associations entre pollution particulaire(sulfates et particules fines) et mortalité décrites lors du suivi initial pendantsept ans (Pope et coll., 1995) et retrouvées lors de la ré-analyse des donnéesentreprise par le Health Effects Institute (2000). Alors qu’ils ne l’étaient pas


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SEdans les premières observations, les niveaux de particules fines antérieurs àla période d’étude mais aussi ceux postérieurs ou la moyenne des deux sontsignificativement reliés à la mortalité par cancer du poumon. Ainsi, uneaugmentation de 10 μg/m3 de la concentration moyenne de PM2.5 sur lespériodes 1979-1983, 1999-2000 ainsi que sur la moyenne des deux périodesest associée à un risque relatif ajusté de mortalité par cancer du poumon, derespectivement 1,08 [1,01–1,16], 1,13 [1,04–1,22] et 1,14 [1,04-1,23]. L’ajus-tement porte sur les caractéristiques socio-démographiques, le tabagisme,l’indice de masse corporelle et les expositions professionnelles et alimen-taires. Les analyses de sensibilité montrent que les estimations des effets sontrobustes par rapport à l’emploi de modèles alternatifs de risque, de méthodesplus souples pour spécifier la forme, éventuellement non linéaire de la rela-tion entre particules et mortalité, à l’aide de splines de régression, ainsi quepar rapport à l’introduction de covariables dans les modèles et à l’incorpora-tion d’analyses spatiales (Krewski et coll., 2003 ; Extrapol n°30, 2006). Pourla gamme des teneurs de PM2,5 mesurées (17,7 ± 3,7 μg/m3), la fonctionconcentration-réponse est monotone et proche de la linéarité, ce quin’exclut pas l’existence d’un plateau à des niveaux plus élevés de pollution.Il apparaît un effet modificateur significatif du niveau d’éducation sur larelation étudiée, le risque de décès par cancer du poumon en relation avecl’exposition aux particules fines augmentant chez les sujets de plus faibleniveau scolaire. Enfin, la mortalité par cancer du poumon n’est pas associéeaux autres indicateurs de pollution particulaire, PM10 ou particules totales ensuspension, ni aux polluants gazeux à l’exception du dioxyde de soufre.Krewsky et coll., (2005) estiment que ces résultats apportent de forts argu-ments en faveur du rôle d’une exposition à long terme aux particules finescomme facteur de risque de mortalité par cancer du poumon, un facteur derisque bien sûr plus mineur que le tabagisme dont le poids est écrasant.Actuellement, une nouvelle exploitation des données est en cours afind’explorer le rôle dans l’association entre pollution particulaire et mortalité,de covariables écologiques, économiques et démographiques ainsi qued’auto-corrélations spatiales à diverses échelles géographiques et pourrechercher les éventuelles fenêtres critiques d’expositions aux particulesfines (Krewsky et coll., 2005).

Le suivi sur 15 ans de la cohorte AHSMOG montre que de longues périodesde résidence et de travail dans des zones marquées par un niveau élevé depollution sont associées à une mortalité accrue (Abbey et coll., 1999). Aprèsajustement sur un large éventail de facteurs de confusion potentiels, enparticulier les expositions professionnelles et l’exposition à la fumée de tabacenvironnementale, la mortalité par cancer du poumon (Abbey et coll.,1999) et l’incidence de ce cancer (Beeson et coll., 1998) s’avèrent statisti-quement associées aux concentrations de PM10 et d’ozone chez l’homme etde dioxyde de soufre pour les deux sexes, comme l’indiquent les ratios de


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risques instantanés de mortalité (d’incidence) ajustés présentés tableau 9.I,pour un incrément d’un interquartile de chaque polluant. Ces associationspersistent dans les analyses stratifiées et dans les modèles incluant deuxpolluants. Les différences entre sexes sont, sans doute, en partie, imputablesaux différences d’exposition, les hommes ayant passé significativement plusde temps à l’extérieur que les femmes. Dans une analyse complémentaireeffectuée chez les 3 769 sujets de la cohorte vivant près d’un aéroport,Mc Donnell et coll. (2000) suggèrent que les associations PM10-cancer dupoumon (risque relatif de mortalité de 1,84 ; [0,59–5,67] pour un interquartile)seraient mieux expliquées par la relation avec les particules PM2,5 (déduitesdes mesures de visibilité, risque relatif de mortalité de 2,23 ; [0,56–8,94]) quepar la relation avec les particules PM2,5-10 (risque relatif de mortalité de1,25 ; [0,63–2,49]).

Tableau 9.I : Risques relatifs ajustés de mortalité par cancer du poumon et decancer du poumon pour un incrément d’un interquartile de polluant (IQR)(étude AHSMOG)

L’étude néerlandaise (Hoek et coll., 2002) ne met pas en évidence quel’exposition du lieu de résidence à la pollution liée au trafic routier estassociée à la survenue de décès par cancer du poumon pendant un suivi dehuit années. Les risques relatifs ajustés de décès par cancer du poumon,exprimés pour un incrément correspondant à l’écart entre le cinquième et lequatre-vingt quinzième percentiles des distributions de l’indice de fuméenoire (10 μg/m3) et de dioxyde d’azote (30 μg/m3) sont respectivement 1,06[0,43-2,63] et 1,25 [0,42-2,11].

Mortalité Incidence

Hommes Femmes Hommes Femmes

n jours où PM10 > 100 μg/m3 2,38 1,08 2,95 -

IQR = 43 j/an [1,42-3,97] [0,55-2,13] [1,71-5,09] -

PM10 3,36 1,33 5,21 -

IQR = 24 μg/m3 [1,57-7,19] [0,60-2,96] [1,94-13,99 -

SO2 1,99 3,01 2,66 2,14

IQR = 9,8 μg/m3 [1,24-3,20] [1,88-4,84] [1,62-4,39] [1,36-3,37]

n heures où O3 > 200 μg/m3 4,19 1,08 3,56 -

IQR = 556 h/an [1,81-9,69] [0,55-2,13] [1,35–9,42] -

O3 2,10 0,77 1,65 -

IQR = 24 μg/m3 [0,99-4,44] [0,37-1,61] [0,72–3,80] -

PM10 : particules de diamètre aérodynamique médian inférieur à 10 μm ; SO2 : dioxyde soufre ; O3 : ozone


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SEL’absence de relation entre exposition à la pollution due au trafic routier etmortalité par cancer du poumon dans la cohorte néerlandaise de personnesâgées doit être considérée avec prudence, compte tenu de la taille modestede la population d’étude et de la courte période de suivi.

Filleul et coll. (2005) n’observent aucune association statistiquement signi-ficative entre les concentrations moyennes des polluants mesurés (dioxydede soufre, monoxyde et dioxyde d’azote, particules totales en suspension,indice de fumées noires) caractérisant l’aire de résidence des sujets vivantdans les 24 zones retenues et la survenue de décès par cancer du poumon,25 ans plus tard. Toutefois, les auteurs excluent six zones dans lesquelles lerapport monoxyde/dioxyde d’azote est élevé (supérieur à 3), témoignant del’influence du trafic local sur la mesure qui, de ce fait, devient non représen-tative de l’exposition moyenne de la population sur l’ensemble de la zone.Après cette exclusion, les concentrations de dioxyde d’azote se révèlentpositivement reliées à la mortalité par cancer du poumon ; le risque relatifajusté de décès par cancer pulmonaire associé à une augmentation de10 μg/m3 de dioxyde d’azote vaut alors 1,48 [1,05-2,06]. L’ajustement portesur l’âge, le niveau d’éducation, l’indice de masse corporelle, le tabagisme etles expositions professionnelles. Les auteurs concluent que l’étude PAARCconfirme, en France, les résultats des études internationales sur les effets àlong terme de la pollution atmosphérique puisque la pollution atmosphé-rique urbaine évaluée dans les années 1970 est associée à une mortalitéaccrue sur une période de 25 ans. Ils attirent l’attention sur le fait quel’inclusion de données de surveillance de la qualité de l’air issues de stationsdirectement influencées par le trafic local peut surestimer l’expositionmoyenne de la population et donc biaiser les résultats. Toutefois, ces obser-vations, notamment sur le cancer du poumon, méritent d’être confortées pardes études complémentaires affinant l’évaluation des expositions (Extrapoln°29, 2006).

Nafstad et coll. (2003) montrent que la concentration moyenne sur cinq ans(de 1974 à 1978) d’oxydes d’azote devant le lieu de résidence est associée àun risque accru de développer un cancer du poumon. Après ajustement surl’âge, le niveau d’éducation et l’exposition à la fumée de tabac, les risquesrelatifs ajustés de cancer du poumon s’élèvent à 1,08 [1,02-1,15] pour unincrément de 10 μg/m3 de NOx et à 1,36 [1,01-1,83] pour les hommessoumis pendant cette période à une concentration extérieure de plus 30 μg/m3,par comparaison à une exposition à moins de 10 μg/m3 de NOx. L’introduc-tion des concentrations en dioxyde de soufre dans le modèle majore ceseffets, les risques relatifs ajustés passant respectivement à 1,10 [1,03-1,17] età 2,22 [1,30-3,79]. Il n’est pas relevé de relations analogues entre dioxyde desoufre et cancer du poumon. Nafstad et coll. (2003) estiment que la pollu-tion atmosphérique urbaine peut accroître le risque de développer un cancer


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du poumon, chez l’homme. L’association est bien sûr faible, au regard decelle qui relie le tabagisme au cancer du poumon. Ces résultats sont à confir-mer dans de futures études de cohorte.

Enquêtes cas-témoins

Quelques éléments méthodologiques

Nyberg et coll. (2000) ont conduit une enquête cas-témoins de populationcomportant 1 042 cas de cancer du poumon, soit tous les cas diagnostiquésentre 1985 et 1990 chez des hommes âgés de 40 à 75 ans, résidant àStockholm où ils ont vécu depuis 1950. Deux séries de témoins sont aléatoi-rement sélectionnées en population générale, 1 274 « vivants » à la fin dechaque année de sélection et 1 090 appariés sur le statut vital.

GenAir est une étude cas-témoins nichée au sein de la cohorte EPIC, vasteétude prospective européenne sur cancer et nutrition, coordonnée par leCirc et qui a inclus 500 000 volontaires sains issus de 10 pays européens. Lescas correspondent à tous les cas incidents de cancer du poumon survenusaprès leur inclusion dans la cohorte. Ne sont considérés que les non-fumeursou anciens fumeurs depuis au moins 10 ans. À chaque cas, sont associés troistémoins appariés sur le sexe, l’âge (±5 ans), le statut tabagique, le pays derecrutement et le temps écoulé entre l’inclusion et le diagnostic. Sur les271 cas et 737 témoins appariés, les données d’exposition ne sont disponi-bles que pour 197 cas et 556 témoins.

Recueil des informations relatives aux facteurs de confusion potentiels

Les informations sur les facteurs de risque et de confusion potentiels sontrecueillies par auto-questionnaires. Sont documentés le tabagisme, lesconsommations de fruits et de légumes, les histoires résidentielles et profes-sionnelles. Ces dernières données croisées avec une matrice emploi-exposi-tion permettent à Nyberg et coll. (2000) de classer les sujets selon qu’ils ontété ou non exposés à des agents cancérogènes professionnels connus oususpectés.

Évaluation de l’exposition à la pollution atmosphérique extérieure

Pour chaque année de 1950 à 1990, Nyberg et coll. (2000) reconstituentl’exposition aux oxydes d’azote (indicateur de trafic) et au dioxyde de soufre(traceur des sources fixes de combustion) devant le domicile, en utilisant unsystème d’information géographique et des modèles de dispersion des pol-luants alimentés par des données d’émissions relatives aux différentes sources(chauffage, industries et trafic) dans les années 1960, 1970 et 1980.


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SEVineis et coll. (2006) évaluent l’exposition à la pollution liée au trafic rou-tier selon deux modalités. D’abord, ils déterminent si le lieu de résidence estsitué sur un axe majeur, en utilisant des cartes classant les rues, le classementayant fait l’objet d’une validation par rapport à des comptages de véhicules.En outre, ils utilisent les concentrations moyennes annuelles de polluants(dioxyde d’azote, dioxyde de soufre, particules PM10) enregistrées par la sta-tion de fond du réseau de surveillance de la qualité de l’air située le plus prèsdu lieu de résidence des sujets, au moment de leur inclusion.

Principaux résultats

Les résultats sont exprimés sous la forme d’odds ratios accompagnés de leurintervalle de confiance à 95 %.

Nyberg et coll. (2000) trouvent un faible effet de l’exposition moyenne pen-dant 30 ans au dioxyde d’azote sur l’incidence du cancer du poumon. Enrevanche, en considérant une latence de 20 ans, les effets d’une expositionau dioxyde d’azote moyennée sur 10 ans (la première des trois décenniesconsidérées) sont plus nets et indiquent une relation dose-réponse plus claire(odd ratio = 1,44 ; [1,05-1,99] pour une exposition sur dix années au 90e

percentile de dioxyde d’azote (29,26 μg/m3) vingt ans avant la sélection).Aucune augmentation du risque de cancer du poumon en lien avec l’exposi-tion à long terme au dioxyde de soufre n’est constatée. L’étude suggère unrisque accru de cancer du poumon en relation avec la pollution atmosphé-rique liée au trafic, appréciée par l’estimation sur 30 ans des concentrationsde dioxyde d’azote au lieu de résidence. La fenêtre d’exposition conduisantaux résultats les plus nets est une période de 10 ans, 20 ans auparavant, cequi plaide pour une importante latence (Extrapol n°29, 2006).

Vineis et coll. (2006) observent une association non statistiquement signifi-cative entre incidence du cancer du poumon et résidence à proximité de ruesà fort trafic (odd ratio ajusté = 1,46 ; [0,89-2,40] pour la proximité de rues deplus de 10 000 véhicules par jour versus celles de moins de 10 000). Aucuneassociation claire n’apparaît avec les concentrations en PM10. En revanche,pour le dioxyde d’azote, les auteurs décrivent un odd ratio de 1,14 [0,78-1,67]pour chaque incrément de 10 μg/m3 et un odd ratio de 1,30 [1,0-1,66] pourdes concentrations supérieures à 30 μg/m3. L’association avec le dioxyded’azote reste inchangée après ajustement sur la cotinine et sur d’autres fac-teurs de confusion, notamment les expositions professionnelles. Cette vasteétude montre donc que le fait de résider à proximité de voies à fort trafic ouune exposition au dioxyde d’azote à des teneurs supérieures à 30 μg/m3 peutaccroître le risque de cancer du poumon. Les auteurs font remarquer que leseuil de 30 μg/m3 est plus faible que la concentration moyenne annuelle de40 μg/m3 préconisée par l’Organisation mondiale de la santé.


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En conclusion, toutes ces études épidémiologiques sont des travaux dequalité, conduits avec rigueur, qui ajustent sur un grand nombre de facteursde confusion potentiels. Mais ces facteurs sont souvent déterminés en débutde suivi, sans tenir compte de leur évolution au cours du temps. Par ailleurs,en dehors du tabagisme, aucune variable relative aux expositions auxpolluants à l’intérieur des locaux n’est prise en considération ; or le mode dechauffage et/ou de cuisson des aliments (au bois, au charbon par exemple)pourrait être associé à une augmentation du risque de cancer du poumoncomme cela a été montré en Chine (Liu et coll., 1993 ; Zhao et coll., 2006).Les analyses statistiques sont soignées mais les modèles statistiques les plussophistiqués ne changent rien à la qualité et à la précision des données debase. Force est de constater que l’estimation de l’exposition reste le pointfaible de ces études. Les auteurs estiment des concentrations moyennes depolluants atmosphériques devant le lieu de résidence des sujets au momentde leur inclusion, mais ne considèrent pas la mobilité de la population, sesdéménagements et ses changements de résidences, ni les niveaux de pollu-tion atmosphérique devant les autres lieux de vie, comme le lieu de travail.Les données de pollution sont souvent écologiques, issues d’une station cen-trale de fond du réseau de surveillance de la qualité de l’air dont on peuts’interroger sur la représentativité spatiale et temporelle. Certaines équipesne disposent de ces données qu’en début de suivi et se livrent à une évalua-tion transversale de l’exposition. La recherche d’une fenêtre critique d’expo-sition est rarement abordée. Le recours par plusieurs auteurs à unemodélisation semble intéressant pour mieux rendre compte de la proximitéde sources locales de pollution, du trafic routier par exemple. Se pose biensûr le problème de la validation de ces modèles. Enfin, une importantelimite dans l’établissement d’un lien entre les concentrations à long termede polluants atmosphériques et la mortalité/morbidité cancéreuse vient dece que ne sont documentées que les concentrations ambiantes extérieures etnon les expositions personnelles. Il est donc émis l’hypothèse que les diffé-rences de concentrations au lieu de résidence représentent relativementbien les différences d’expositions totales.

Malgré l’imprécision dans l’estimation des expositions sans doute à l’origined’erreurs de classement non différentielles qui tendent à atténuer la relationexposition-maladie, presque tous les auteurs mettent en évidence une asso-ciation statistiquement significative entre la mortalité/morbidité par cancerdu poumon et les différents polluants étudiés. Cette association concerneplutôt les particules fines aux États-Unis, plutôt le dioxyde d’azote et parfoisaussi les fumées noires en Europe, ces deux derniers polluants constituant lestraceurs d’une pollution d’origine automobile. L’éventuel effet de confusiond’un polluant sur un autre n’est pas systématiquement testé, l’usage de modèlesmulti-polluants restant limité. En pointant tel ou tel polluant, ces études nepermettent pas de l’incriminer directement dans la genèse de la maladie car


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SEil n’intervient pas forcément comme agent causal. En revanche, il convientde considérer ces polluants atmosphériques comme des indicateurs d’unepollution plus complexe qui pourrait avoir une responsabilité dans la surve-nue de la maladie.

En dépit de ces limites, l’Agence française de sécurité sanitaire de l’environ-nement (AFSSE, 2004) a, en 2004, procédé à une étude d’impact sanitairepour estimer, entre autres, le nombre de décès par cancer du poumonattribuables en 2002 à l’exposition aux particules fines dans la populationâgée de 30 ans ou plus de 76 unités urbaines françaises, soit 15 259 590 per-sonnes. Conformément à la démarche préconisée par l’OMS, elle a modéliséles impacts à partir des expositions estimées par les niveaux dans l’airambiant de PM10 converties en PM2,5 avec l’hypothèse que celles-ci consti-tuent 60 % des PM10 et en utilisant le risque relatif de l’étude de l’ACS de lapremière période ou moyenné sur les deux périodes, ce qui conduit à unefraction attribuable de 6 à 11 %, par rapport au niveau de référence le plusfaible (4,5 μg/m3 de PM2,5). Le système d’information européen APHEIS(Pollution atmosphérique et santé), en utilisant la même démarche, estimeque respectivement 1 296 et 1 901 décès par cancer du poumon pourraientêtre évités chaque année dans 23 villes européennes si les niveaux moyensde PM2,5 étaient ramenés à 20 et à 15 μg/m3 (Boldo et coll., 2006). Quant àNerrière et coll. (2005), à partir de mesurages personnalisés de PM2,5 réaliséschez des individus vivant dans quatre agglomérations françaises (Paris,Grenoble, Rouen et Strasbourg) et en considérant le risque relatif de cancerdu poumon fourni par l’ACS, ils évaluent à 10 % les cancers du poumonattribuables à l’exposition aux PM2,5.

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SE10Interactions gènes-environnement

L’avancement des travaux dans le domaine de la susceptibilité génétique aucancer soulève des questions relatives à l’existence éventuelle d’interactionsentre des expositions à des agents cancérogènes de l’environnement généralet/ou professionnel et les polymorphismes génétiques impliqués dans la sus-ceptibilité au cancer identifiés à ce jour. Très peu d’études ont jusqu’à pré-sent évalué les interactions entre des expositions environnementales (autresque le tabagisme actif) et les polymorphismes des gènes de réparation del’ADN sur le risque de cancer du poumon. De plus, très peu d’études permet-tent d’étudier l’existence de ces interactions avec une puissance statistiquesuffisante, même lorsqu’il s’agit du risque de cancer du poumon associé à laconsommation de tabac.

Pollution atmosphérique et tabagisme passif

L’exposition à la pollution atmosphérique et au tabagisme de l’environne-ment a été considérée dans une étude cas-témoins (Gen-Air) nichée dans lacohorte EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition).Cette étude porte exclusivement sur les non-fumeurs et les sujets ayantarrêté de fumé depuis au moins 10 ans. Les interactions entre l’expositionenvironnementale et 22 polymorphismes sur 16 gènes de la réparation del’ADN (essentiellement impliqués dans la réparation par excision de basesou de nucléotides et dans la réparation des cassures double brin) sur le risquede cancer du poumon ont été récemment publiés (Matullo et coll., 2006).L’analyse a porté sur 116 cas et 1 094 témoins. L’exposition individuelle autabagisme de l’environnement a été évaluée par questionnaire (personnesfumant régulièrement au domicile et/ou sur le lieu de travail). La pollutionatmosphérique a été évaluée en utilisant les mesures des stations de sur-veillance de qualité de l’air ; l’exposition individuelle à des polluants (NO2,O3, PM10, SO2) et un lieu du domicile proche d’une route à trafic élevé ontété utilisés dans les analyses. Aucune association significative n’a été miseen évidence entre chacun des polymorphismes étudiés et le risque de cancerdu poumon, chez les sujets exposés au tabagisme de l’environnement et chez


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les sujets non-exposés. Des résultats similaires ont été observés pour l’exposi-tion aux polluants atmosphériques.

En outre, dans l’étude Gen-Air, aucune interaction significative n’a été miseen évidence pour le cancer du poumon entre l’exposition au tabagisme del’environnement ou à la pollution atmosphérique et 14 polymorphismes degènes impliqués dans le stress oxydatif (MPO, COMT, MnSOD et NQO1),le métabolisme (CYP1A1, CYP1B1, GSTM1, GSTT1, GSTM3, GSTP1,NAT2) et MTHFR (Vineis et coll., 2007).

Une seconde analyse des données de cette étude (Manuguerra et coll., 2007)visant à étudier plus spécifiquement les interactions gène-gène et gène-environnement suggère l’existence d’une interaction significative entre lepolymorphisme Arg399Gln du gène XRCC1 (x-ray cross-complementinggroup 1), le polymorphisme Asn372His du gène BRCA2 (breast cancer 2), etl’exposition à la pollution atmosphérique (domicile par rapport à une route àfort trafic).

Exposition professionnelle

L’étude de Butkiewicz et coll. (2004) portant sur 461 cancers du poumon et457 témoins, a analysé l’effet du polymorphisme -4 G > A du gène XPA(xeroderma pigmentosum complementation group A) sur le risque de cancer dupoumon selon l’exposition professionnelle à des cancérogènes pulmonaires.L’exposition a été recueillie par questionnaire à partir d’une liste pré-établiede métiers et de substances. La variable d’exposition a été considérée en2 classes (exposition oui/non). Les résultats suggèrent une association entrele génotype AA et l’adénocarcinome uniquement chez les sujets exposés(OR = 2,95 ; p < 0,004). Aucune interaction n’a été observée pour les carci-nomes épidermoïdes.

Une expertise Inserm (2001), réunissant à la fois des compétences dans ledomaine de l’évaluation des facteurs de susceptibilité génétique mais aussidans l’évaluation des facteurs de risque de l’environnement professionnel, aréalisé une synthèse des études publiées à ce jour concernant spécifiquementles expositions professionnelles. Cette synthèse a montré le très petitnombre d’études sur le sujet et le manque de puissance statistique des étudesqui ont abordé cette question.

En 1995, une base de données internationales a été constituée sous la coor-dination conjointe de E. Taioli (Université de Milan), P. Boffetta (Circ) etN. Rothman (NCI). Cette base rassemble un grand nombre d’études cas-témoins (une cinquantaine environ à ce jour, dont la moitié sur les cancersbroncho-pulmonaires) concernant le rôle des polymorphismes des gènes

Interactions gènes-environnement

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SEcodant pour des enzymes du métabolisme des xénobiotiques (EMX) dans lerisque de cancer. Le projet mis en place à partir de cette base de donnéesavait pour objectif de rechercher l’existence d’interactions entre le polymor-phisme des EMX et l’exposition à des facteurs de risque d’origine profession-nelle dans les cancers du poumon. À partir de cette base, seulement 4 étudescas-témoins et une série de cas, pouvaient être regroupées pour rechercherl’existence d’interactions entre des agents cancérogènes d’origine profession-nelle et des polymorphismes des EMX dans le risque de cancers du poumon.L’amiante était le seul facteur de risque d’origine professionnelle évalué dansles 5 études. Plusieurs polymorphismes génétiques avaient été recherchés(GSTM1, GSTT1, CYP1A1, CYP2E1, et NAT2), mais seuls les polymor-phismes des gènes GSTM1 et GSTT1 étaient évalués dans au moins 3études sur les 5. La plus faible fréquence de la délétion du gène GSTT1 n’apas permis de poursuivre l’exercice. Seul le polymorphisme de GSTM1 aainsi été investigué pour son éventuel effet modificateur dans le risque decancer du poumon associé à l’exposition à l’amiante. Cette méta-analyse aporté sur une série de 651 cas et 983 témoins et les résultats ont montré quel’exposition à l’amiante et le polymorphisme de GSTM1 avaient une confi-guration multiplicative des risques, c’est-à-dire pas d’interaction au sensstatistique du terme (Stücker et coll., 2001).

En conclusion, cette synthèse des études existantes montre le grand manquede données pour se prononcer sur la question des éventuelles interactionsentre les facteurs de susceptibilité génétique et les expositions professionnellesà des agents cancérogènes. À notre connaissance aucun polymorphisme à cejour n’est associé à un effet modificateur de la relation entre le risque decancer du poumon et l’exposition professionnelle à des agents cancérogènes.Cette absence de résultats est essentiellement due au manque de puissancestatistique des études.

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SEPrincipaux constats et propositions

Les cancers du poumon regroupent deux grandes catégories : les carcinomesdits « à non petites cellules » (NSCLC), qui dérivent des cellules souchesépithéliales de la muqueuse broncho-pulmonaire, et les carcinomes dits « àpetites cellules » (SCLC) qui comprennent plusieurs catégories de cancersprésentant des caractéristiques morphologiques, histologiques et ultrastruc-turales communes, dont en particulier la présence de granules neurosécré-teurs et une importante activité mitotique.

Les NSCLC représentent 80 % des cas, et peuvent adopter une architectureépidermoïde, glandulaire ou indifférenciée selon l’étiologie et la localisationdans l’arbre bronchique. Les formes épidermoïdes représentent 44 % descancers du poumon chez l’homme et 25 % chez la femme. Ils sont le typedominant de cancers chez les gros fumeurs. Les formes glandulaires représen-tent 28 % des cancers chez l’homme et 42 % chez la femme. On trouve éga-lement des structures typiques de différenciation neuro-endocrine dans 10 à20 % des NSCLC.

De nombreux agents cancérogènes, comme ceux présents dans la fumée dutabac, peuvent affecter l’ensemble de l’arbre broncho-pulmonaire (et desvoies aéro-digestives supérieures). Ils sont susceptibles d’« initier » de façonindépendante des cellules distantes les unes des autres, donnant naissance àplusieurs lésions primaires concomitantes. Ce phénomène est décrit sous lenom de « cancérogenèse de champ ».

Augmentation de l’incidence plus marquée chez la femme : augmentation des cancers de type glandulaire

En France, les taux d’incidence du cancer du poumon pour l’homme et pourla femme (taux standardisés sur la population mondiale) étaient respective-ment de 52,2 et 8,6 cas pour 100 000 personnes-années en 2000. Ces taux sesituent dans la moyenne européenne.

L’incidence du cancer du poumon a augmenté de façon constante ces der-nières années. L’augmentation a été beaucoup plus importante chez lafemme que chez l’homme. Le risque de cancer du poumon chez la femme aété multiplié par 5 entre la cohorte née en 1953 et celle née en 1913. Pourautant, le nombre de cancers chez la femme restait encore en l’an 2000 bieninférieur (4 591) à celui des hommes (23 152).


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Cette différence d’évolution de l’incidence entre l’homme et la femme esten grande partie due à une exposition différée dans le temps au principalfacteur de risque de cancer du poumon que constitue le tabac.

L’augmentation concerne essentiellement les formes glandulaires (adénocar-cinomes) aux dépens des formes épidermoïdes. Ce fait est constaté enEurope, aux États-Unis et au Japon. On ne dispose pas en France d’analysepar sous-type histologique.

Les taux de décès restent toujours nettement plus élevés chez les hommes.Mais on observe une certaine stabilité de la mortalité depuis les années 1990chez les hommes, voire une décroissance depuis les années 2000. Pour lesfemmes, les taux de décès sont en progression continuelle depuis les années1970, avec une tendance à l’accentuation au cours du temps dans les périodesles plus récentes.

Par rapport aux pays de l’Europe de l’ouest, la France se distingue par destaux de décès élevés avec deux caractéristiques importantes par rapport auxautres pays : pour les hommes, taux de décès les plus élevés avant 65 ans et,pour les femmes, progression actuelle la plus marquée des taux de décès.

Des agents reconnus cancérogènes pour le poumon

La fumée de tabac comporte plus de 2 500 substances dont près de 60 ontété identifiées comme cancérogènes probables ou possibles. La question del’association entre cancer bronchique et exposition passive à la fumée detabac a été soulevée au début des années 1980 par deux publications mettanten évidence un excès de risque chez les épouses de sujets fumeurs. Depuis,plus de 50 études épidémiologiques ont été consacrées à l’analyse des effetsde l’exposition à la fumée de tabac environnementale, que cela soit au domi-cile (exposition par le conjoint fumeur) ou sur les lieux de travail. Ces tra-vaux notent de manière quasi constante une élévation significative du risquede mortalité par cancer bronchique dans les deux situations d’exposition.Ces travaux épidémiologiques ont été complétés par des analyses expérimen-tales sur le caractère cancérogène de la fumée de tabac dans l’environne-ment. La mise en évidence de métabolites cancérogènes dans les urines desujets exposés au tabagisme passif à des niveaux non négligeables, vientsoutenir la plausibilité biologique des résultats des nombreuses études épidé-miologiques. L’ensemble des travaux épidémiologiques et expérimentaux aconduit à classer l’exposition à la fumée de tabac environnementale commecancérogène certain pour l’homme vis-à-vis du cancer bronchique. Si lesOR décrits sont faibles, de l’ordre de 1,20 à 1,30, la prévalence de l’exposi-tion passive à la fumée de tabac dans la population générale contribue à fairede la réduction de cette exposition une priorité en santé publique traduitepar les récentes évolutions législatives ou réglementaires.

Principaux constats et propositions

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SEL’amiante est sans conteste la plus fréquente des expositions professionnellesassociée au cancer bronchique. Toutes les sortes de fibres d’amiante sontaujourd’hui reconnues comme facteur de risque du cancer bronchique. Lessecteurs les plus à risque sont l’industrie textile (OR de 2 à 10), le secteur del’isolation thermique (OR de 3 à 6), la fabrication d’amiante ciment (OR de1,5 à 5,5), et de matériaux de friction (OR de 1,5 à 3,5). Une évaluationrécente conclut à une estimation comprise entre 2 086 et 4 172 décès parcancer bronchique attribuables à une exposition professionnelle à l’amiantechez les hommes pour l’année 1999 en France.

L’utilisation des produits dérivés de la houille est en grande partie abandon-née, et les expositions professionnelles aux HAP proviennent de l’utilisationde produits dérivés du pétrole, avec des niveaux d’exposition bien moindre.Les secteurs concernés sont ceux où l’on utilise des huiles de coupe, les tra-vaux d’asphaltage, les raffineries de pétrole… Le risque de cancer dupoumon associé à une exposition environnementale aux HAP a été relative-ment peu étudié en France. Le risque vie entière de cancer du poumon asso-cié à l’exposition aux HAP a été évalué à 7,8 × 10–5, soit 2 à 3 fois moinsque ce que l’on peut rencontrer en milieu professionnel.

Le risque relatif de cancer du poumon associé à l’exposition professionnelle àla silice cristalline est généralement compris entre 1,2 et 1,4, ce risque rela-tif, en présence de silicose, étant plus généralement compris entre 2 et 2,5,et d’environ 1,6 après ajustement sur le tabagisme.

Il ressort de l’analyse des cohortes les plus récentes concernant les sujetsexposés au cadmium en milieu de travail, que le risque de cancer du poumonest observé dans les populations ayant eu les expositions les plus anciennes,et des niveaux d’exposition cumulée vraisemblablement les plus élevés, avecéventuellement association à d’autres agents cancérogènes, parfois incom-plètement évalués. Le risque de cancer du poumon associé aux expositionsenvironnementales au cadmium a été moins documenté.

L’existence d’un risque de cancer du poumon radio-induit est désormais bienétablie, et plusieurs études fournissent des estimations de la relation dose-effet, en particulier pour ce qui est de l’exposition externe ou de l’inhalationde radon. Des incertitudes demeurent pour ce qui concerne l’estimation desdoses et des risques associés aux expositions internes. Des projets de recherchesont en cours qui devraient permettre d’apporter de nouvelles connaissancesdans les années à venir.

Si la cancérogénicité pulmonaire de l’Asi fait consensus, le risque attribuablen’est pas calculable pour la France faute de données adéquates d’exposition,ce qui empêche également l’estimation de l’impact en population à partir demodélisations. Par ailleurs, le mode d’action n’est pas élucidé, ce qui rendplus incertain l’usage des résultats d’extrapolation à très faibles doses pourl’estimation de l’impact sur la santé publique, là où les données d’expositionle permettent (au niveau départemental par exemple). En santé au travail,


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les publications qui font état d’un excès de cancer du poumon sont d’inter-prétation difficile dans la mesure où il y a systématiquement expositionsimultanée à d’autres cancérogènes pulmonaires démontrés ou suspectés,comme la silice ou des métaux lourds, cadmium ou nickel. De nombreusesétudes tendent à montrer une interaction synergique avec la fumée de tabac.

Depuis l’évaluation de 1997 par le Circ du Be comme cancérogène humaincertain chez l’être humain, les nouvelles données et analyses disponiblessoulèvent des questions sur l’estimation des expositions, les taux de réfé-rence et les méthodes d’ajustement sur la consommation de tabac à utiliser.Elles ne permettent pas à ce stade de remettre en cause la conclusion selonlaquelle le béryllium est un cancérogène pulmonaire chez l’être humain.

Concernant le chrome, les études récentes ont donné des résultats conver-gents avec la classification du Circ : le chrome VI est cancérogène pourl’être humain (groupe 1) et le chrome métallique ainsi que le chrome III nepeuvent être classés (groupe 3).

D’après le Circ, les composés du Ni sont des cancérogènes pulmonaires cer-tains pour l’être humain (groupe 1) tandis que le Ni métallique est un can-cérogène possible (groupe 2B). L’examen de la littérature postérieure àl’évaluation du Circ (1997) apporte des éléments supplémentaires en accordavec les conclusions de celui-ci. Il faut souligner que le libellé « nickel »recouvre des espèces chimiques différentes, dont le potentiel cancérogènen’est pas équivalent. Des travaux récents ont tenté de documenter la rela-tion dose-effet pour le risque de cancer du poumon de chacune des espèces.Un effet conjoint du tabac est possible, de type additif ou multiplicatif selonles auteurs. Il faut noter que les expositions professionnelles semblent endécroissance.

Des facteurs de risque encore débattus

Les données dans l’ensemble sont peu convaincantes dans l’industrie deproduction pour une association entre cancer du poumon et exposition auxfibres minérales artificielles (essentiellement laine de verre, laine de roche,laine de laitier). Il est actuellement trop tôt pour évaluer le risque de cancerdu poumon lié aux fibres céramiques réfractaires. Des informations fragmen-taires sont disponibles dans l’industrie de production, qui concerne despopulations d’effectifs faibles. En outre, le recul disponible est inférieur àcelui qui existe pour les ouvriers de production de LV-LR-LL. Il n’endemeure pas moins qu’il existe des données expérimentales en faveur d’unpouvoir cancérogène de ces fibres céramiques réfractaires.

Concernant les fumées de diesel, l’EPA énonce sa conclusion comme suit :« En conclusion, les études épidémiologiques sur le risque de cancer du


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SEpoumon associé à l’exposition aux fumées diesel montrent des évidencescohérentes avec un lien causal. L’association observée est peu vraisemblable-ment le résultat de la chance ou de biais. Beaucoup d’études n’avaient pasd’informations sur le tabac, mais il est peu probable que le tabac soit à l’ori-gine de ces résultats en particulier parce que les populations comparées dansces études ont des caractéristiques socio-économiques proches. La force del’association (entre 1,2 et 2,6) est relativement modeste par rapport auxstandards épidémiologiques, et une relation dose-effet a été observée dansplusieurs études. Enfin, le fait que les fumées diesel augmentent le risque decancer du poumon chez l’homme est très plausible sur le plan biologique ».Le groupe de travail considère que cette conclusion est cohérente avec lesdonnées de la littérature.

Les différentes études concernant le Co-CW tant expérimentales qu’épidé-miologiques viennent de faire l’objet d’une monographie du Circ. Lesdonnées sont considérées comme suffisantes sur le plan expérimental pourretenir le caractère cancérogène du Co-CW, mais limitées en ce qui concerneles données chez l’être humain. Le classement, initialement établi en 2B lorsde la précédente évaluation (Circ, 1991) a toutefois été réévalué en 2A. LeNTP dans son 11e rapport a également classé le Co comme agent« raisonnablement anticipé comme cancérogène chez l’homme ».

Différentes études suggèrent l’existence d’un excès de risque de cancerbronchique reproductible parmi les travailleurs de la viande. Parmi les hypo-thèses plausibles, la piste d’une exposition biologique a le plus souvent étéévoquée, en particulier aux papillomavirus ou aux rétrovirus. À ce jourtoutefois, aucune certitude n’a pu être établie concernant l’agent étiologiqueà retenir pour expliquer l’excès de cancers de poumon dans ce groupe profes-sionnel. Une deuxième hypothèse est relative à une exposition aux HAPlors du fumage des viandes. Enfin, une troisième concerne l’exposition auxfumées de plastique chauffé lors de l’empaquetage des viandes en barquette.

L’association entre pesticides et risque de cancer du poumon est une ques-tion difficile à documenter compte tenu des nombreux produits utilisés et deleur évolution en fonction de la période d’utilisation et des types de cultures.Par ailleurs, cette question s’inscrit dans un contexte où les agriculteurssemblent avoir une incidence de cancer du poumon, inférieure à celle de lapopulation générale. Cette faible incidence n’interdit pas qu’un produitparticulier puisse être associé à des excès de cancers du poumon. Le Circ aclassé l’application professionnelle d’insecticides non arsenicaux dans lesactivités relevant du groupe 2A (cancérogène probable pour l’homme).

Dans le domaine de l’environnement professionnel, des substances telles quel’acrylonitrile, le chlorotoluène et le chlorure de benzoyle (fabrication deplastifiants, intermédiaires de synthèse chimique) ou l’épichlorhydrine fontencore l’objet d’investigations. Du fait de l’existence de co-expositions, de la


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faiblesse des effectifs et de l’absence de relations dose-effet, le lien entrecancer bronchique et exposition à l’épichlorhydrine n’est actuellement pasprouvé chez l’être humain.

Un manque de données sur l’exposition

Les données sur l’évolution de la distribution des expositions professionnellesou environnementales manquent de manière cruciale. En milieu industriel,l’exposition aux principaux facteurs identifiés de cancer bronchique(amiante, HAP, silice, …) a fait l’objet depuis plusieurs décennies et à desdegrés divers, de mesures réglementaires, allant jusqu’à l’interdiction parexemple de l’amiante en 1997. Ces mesures se traduisent par une réductionsensible des niveaux d’expositions enregistrés en milieu industriel qui per-mettent de faire l’hypothèse d’une diminution des cas de cancer bronchiqueassociés à ces expositions au cours du temps.

Aucun élément ne permet cependant aujourd’hui d’objectiver formellementcette décroissance de cas de cancers bronchiques attribuables aux exposi-tions professionnelles. Plusieurs phénomènes peuvent de plus la masquer :l’évolution de la consommation tabagique à la baisse, une latence insuffi-sante entre les mesures de prévention en milieu industriel et l’apparition ducancer bronchique ou le volume des populations concernées par les diffé-rents carcinogènes bronchiques.

Qu’en est-il de la pollution atmosphérique ?

L’étude des relations entre exposition à long terme aux pollutions atmosphé-riques et cancer du poumon a fait l’objet d’une dizaine d’enquêtes épidémio-logiques qui, pour la plupart d’entre elles, consistent en un suivi de cohortesvisant surtout à étudier la mortalité cancéreuse et plus rarement l’incidencedes cancers. Les études de type « cas-témoins » sont moins nombreuses.Toutes ces études épidémiologiques sont des travaux de qualité, conduitsavec rigueur, qui ajustent sur un grand nombre de facteurs de confusionpotentiels.

Force est de constater que l’estimation de l’exposition reste le point faible deces études. Une importante limite dans l’établissement d’un lien entre lesconcentrations à long terme de polluants atmosphériques et la mortalité/morbidité cancéreuse vient de ce que ne sont documentées que les concen-trations ambiantes extérieures et non les expositions personnelles. Il estdonc émis l’hypothèse que les différences de concentrations au lieu de rési-dence représentent relativement bien les différences d’expositions totales.


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SEMalgré l’imprécision dans l’estimation des expositions qui tendent à atténuerla relation exposition-maladie, presque tous les auteurs mettent en évidenceune association statistiquement significative entre la mortalité/morbidité parcancer du poumon et les différents polluants étudiés. Cette associationconcerne plutôt les particules fines aux États-Unis, plutôt le dioxyde d’azoteet parfois aussi les fumées noires en Europe, ces deux derniers polluantsconstituant les traceurs d’une pollution d’origine automobile. L’éventueleffet de confusion d’un polluant sur un autre n’est pas systématiquementtesté, l’usage de modèles multi-polluants restant limité. Il convient de consi-dérer ces polluants atmosphériques comme des indicateurs d’une pollutionplus complexe qui pourrait avoir une responsabilité dans la survenue de lamaladie.

L’Agence française de sécurité sanitaire de l’environnement a, en 2004,procédé à une étude d’impact sanitaire pour estimer, entre autres, le nombrede décès par cancer du poumon attribuables en 2002 à l’exposition aux parti-cules fines dans la population âgée de 30 ans ou plus de 76 unités urbainesfrançaises, soit 15 259 590 personnes. La fraction attribuable est de 6 à11 %, par rapport au niveau de référence le plus faible (4,5 μg/m3 de PM2,5).Le système d’information européen APHEIS « pollution atmosphérique etsanté », en utilisant la même démarche, estime que respectivement 1 296 et1 901 décès par cancer du poumon pourraient être évités chaque année dans23 villes européennes si les niveaux moyens de PM2,5 étaient ramenés à 20 età 15 μg/m3. Une étude, à partir de mesurages personnalisés de PM2,5 réaliséschez des individus vivant dans quatre agglomérations françaises (Paris,Grenoble, Rouen et Strasbourg) évalue à 10 % les cancers du poumon attri-buables à l’exposition aux PM2,5.

Éclaircir ces relations nécessite que soient conduites des études épidémiolo-giques à large échelle, notamment des suivis de cohortes avec une meilleurecaractérisation de l’évolution des expositions subies par les individus, tout aulong de leur vie, à l’extérieur et à l’intérieur des locaux. La recherche defenêtres critiques d’exposition est également une question importante àaborder.

Recommandations

Il est primordial de susciter des études épidémiologiques afin d’élucider lesquestions sur les facteurs de risque dont l’association causale est encorel’objet d’un débat. Certains agents, en particulier professionnels, concernentune fraction relativement faible de la population. D’autres en revanche,comme l’exposition aux pesticides par exemple, ou encore certaines exposi-tions du secteur de la chimie, peuvent impliquer de très larges populations,du monde du travail mais aussi de la population générale. Ces études


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doivent inclure un grand nombre de sujets afin de bénéficier d’une bonnepuissance statistique. Les études de cohorte permettent de mieux maîtriserl’étude de la relation dose-risque, mais elles ont comme principal inconvé-nient de s’intéresser à un agent ou un secteur d’activité particulier. Àl’opposé, les études cas-témoins doivent permettre d’étudier un grandnombre de facteurs de risque.

Du point de vue de la recherche étiologique, les questions qui se posentconcernent les mécanismes mis en jeu entre l’exposition à un agent et lacascade d’événements génétiques somatiques. D’autres études se penchentsur l’existence de gènes modificateurs de la relation entre l’exposition à unagent et le risque de cancer. Au-delà de l’amélioration des connaissances desmécanismes de cancérogenèse, l’étude des mutations dans les tumeurs doitpermettre de regrouper des entités pathologiques homogènes. L’objectif estde considérer ensemble des tumeurs pulmonaires présentant des cascadesd’événements génétiques semblables, éventuellement au-delà des classe-ments histologiques usuels, pour améliorer la détection d’un facteur derisque environnemental dont on peut présumer un mécanisme d’actioncommun pour l’ensemble des individus exposés.

La recherche de gènes modificateurs d’un effet cancérogène est égalementimportante à prendre en considération dans l’ensemble des recherches àmener pour améliorer la connaissance du rôle de l’environnement dans lasurvenue des cancers du poumon. Il est certain que tous les individusexposés à un même agent environnemental (et pour un même niveau) neprésentent pas le même risque de développer un cancer. La recherche et lamise en évidence de ce que l’on appelle communément les interactionsgènes-environnement doivent amener les décideurs à penser les politiques deprévention en tenant compte de l’existence d’individus sensibles et baisserles limites d’exposition à des niveaux compatibles avec ces sous-groupes àhaut risque.

Dans le continuum allant de l’identification des facteurs de risque à la pré-vention des expositions, les aspects à aborder maintenant sont des aspects desanté publique qui concernent la gestion du risque et la prévention despopulations exposées.

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