"Os ovários: Estrutura Anatômica e Fisiologia; Implicações

Clínicas das Hipo e Hiperfunções; Condutas Terapêuticas”.

“The ovaries: Anatomical structure and physiology; Clinical

implications of hypo and hyper-functions; Therapeutic conducts”.

Lucas Viana Machado

Faculdade de Ciências Médicas de MG

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Resumo

Após breve introdução, realçando a importância das ciências básicas e um

conhecimento razoável de medicina biomolecular, são abordados os tópicos referentes à

estrutura anatômica dos ovários, seus compartimentos funcionais e a produção de

esteroides sexuais própria de cada um. Segue uma rápida explanação sobre o conceito

unitário da bioesteroidogênese, com as implicações sobre as diversas glândulas

produtoras de hormônios esteroides. É, a seguir, abordada a dinâmica folicular nas

diversas etapas da vida da mulher e a interação folículo/eixo H-H-O, desde a vida intra-

uterina e infância, adolescência (com especial destaque para a ocorrência dos ovários

policísticos), menácme (salientando o papel potencial do oócito no desenvolvimento

folicular) e concluindo com as alterações fisiológicas do climatério e transição

menopausal. Encerra, enfatizando a dinâmica hormonal do climatério, cujo

conhecimento é indispensável ao se indicar uma eventual terapia hormonal.

Palavras-chave: Fisiologia ovariana, dinâmica folicular ovariana, feedback hormonal.

Abstract After a short introduction highlighting the importance of basic sciences and a

reasonable knowledge of molecular medicine, topics on the ovarian anatomical

structures, its functional compartments and their respective steroids production are

discussed. It follows a short explanation on the unitarian concept of biosteroidogenesis

and it`s implications on the steroids producing glands. It is, them, focused on the

follicular dynamics during the periods of the women’s life and the interaction follicle/H-

H-O axis, from intrauterine life and infancy, adolescence (with special attention on the

occurrence of polycystic ovaries), menácme and the potential role of the oocyte on the

follicular development, ending with the physiologic changes of the menopausal

transition. The paper are closed emphasizing the climacteric hormonal dynamics, whose

knowledge is essential in prescribing an eventual hormone therapy.

Key-Words: Ovarian Physiology, Ovarian Follicular Dynamics, Hormonal Feedback.

A fisiologia ovariana é um tema vasto e aparentemente difícil, por lidar

fundamentalmente com pesquisas de laboratório, experiências em animais e in vitro.

Envolve diretamente as ciências básicas e especialmente a medicina biomolecular, o

que, para muitos, são assuntos teóricos, complexos e distantes da prática clínica diária.

Tentaremos sintetizar os conhecimentos atuais enfatizando o que, no momento,

parece ser aceito pela maioria dos pesquisadores. Por ser um texto dirigido aos

ginecologistas, evitaremos, tanto quanto possível, entrar em detalhes técnicos,

bioquímicos e experimentais. Lembremos porém, que uma atualização não dispensa os

trabalhos pioneiros sobre os quais construímos os avanços atuais.

ESTRUTURA ANATÔMICA DOS OVÁRIOS.

Destacam-se no ovário três regiões distintas: córtex, medula e hilo. A região

cortical, cuja porção periférica é denominada túnica albugínea, é revestida em sua

superfície por um epitélio de células cubóides denominado epitélio germinativo. Dele se

diferenciam as células da granulosa. Disseminados na córtex encontram-se os folículos

ovarianos envolvidos pelo estroma, que é formado por tecido conjuntivo e células

intersticiais derivadas do mesênquima embrionário. A medula ocupa a área central da

gônada e tem a sua origem junto com a córtex da supra-renal no blastema medial do

mesonefros. Ela fornece as células intersticiais que formarão a teca dos folículos. O

hilo é a região em que o ovário se liga ao mesovário. Ela contem nervos, vasos

sangüíneos e as células hilares, semelhantes às células de Leydig32.Na região hilar

concentram-se os remanescentes embrionários da medula da gônada primitiva, através

dos quais resultaria a diferenciação do testículo, caso o embrião fosse geneticamente

masculino. Estes remanescentes podem, eventualmente, originar tumores virilizantes do

ovário38.

Do ponto de vista funcional, o ovário pode ser dividido em três compartimentos

distintos: folicular, cujo principal produto de secreção são os estrogênios; corpo lúteo,

cujo principal produto é a progesterona e o estroma, fonte de produção dos

androgênios32.

O estroma ovariano tem sido objeto de investigação desde 1941, quando pela

primeira vez Smith35 relatou a ocorrência da chamada “hiperplasia do estroma cortical

ovariano”. A partir de então, o estroma deixou de ser um simples tecido conjuntivo de

sustentação dos elementos nobres do ovário para compartilhar com os mesmos em suas

atividades esteroidogênicas, mostrando tratar-se de tecido especializado complexo.

Um rápido resumo da origem dos elementos que compõem o ovário facilita a

compreensão das suas funções. As células germinativas tem origem extragonadal, sendo

identificadas em torno da 4ª semana de vida embrionária junto ao epitélio do saco

vitelino. Por meio de movimentos ameboides, migram para a crista genital para

completar a formação da gônada e induzir a sua diferenciação, que se inicia em torno da

6ª-7ª semana. São indispensáveis à organização gonadal pois sem elas não se

diferenciariam testículos ou ovários (uma das causas de disgenesia gonadal). As células

epiteliais que recobrem os corpos mesonéfricos e gônada primitiva darão origem às

células de Sertoli do testículo ou células da granulosa dos folículos ovarianos, enquanto

o mesênquima subjacente formará a medula da gônada da qual derivam as células

intersticiais de Leydig ou o estroma ovariano de onde se diferenciam as células da teca

dos folículos.

Tendo a mesma origem embriológica, ou seja, o mesênquima gonadal, não seria

estranho as células do estroma ovariano e as células intersticiais do testículo

compartilharem as mesmas potencialidades na síntese dos esteroides androgênicos. A

atividade secretora do estroma durante os ciclos ovulatórios normais é desprovida de

significância clínica perceptível, pela predominância estrogênica na fase folicular e da

associação estrogênio-progesterona na fase luteínica. É contudo nos distúrbios

anovulatórios, onde a maturação folicular é perturbada ou no ovário pós-menopausa,

que o estroma ovariano assume importância como fonte de esteroides capazes de

provocar manifestações clínicas detectáveis19.

ESTEROIDOGÊNESE OVARIANA

Quase todas as células do organismo são capazes de sintetizar o colesterol via

acetato, acetil coenzima-A, acido mevalônico, esqualeno, lanosterol e, finalmente

colesterol. Porém, somente determinadas células são capazes de reduzir a cadeia lateral

do colesterol, produzindo os esteróides pertencentes aos grupos do pregnano,

androstano e estrano. Estas células se encontram nas glândulas supra-renais, gônadas e

placenta. Embora as células destes órgãos sejam capazes de sintetizar o colesterol in

situ, via acetato, elas utilizam preferentemente o colesterol que lhes chega por via

sangüínea, através do LDL colesterol20.

A biosíntese dos esteroides foi extensamente estudada por Ryan31, e a maioria

dos autores segue, em linhas gerais, suas diretrizes. Este autor admite um conceito

unitário na esteroidogênese, no qual a supra-renal, ovário e testículo são capazes de

produzir as quatro classes de esteroides, ou seja, corticóides, progestogênios,

androgênios e estrogênios. O principal produto secretado por cada órgão é determinado

pela capacidade funcional das enzimas contidas dentro de suas células. Assim, o ovário

e o testículo não secretam mineralo e glicocorticoides porque suas células não possuem

as enzimas C-21 e C-11 beta hidroxilases. A supra-renal, por sua vez, não converte

normalmente androstenediona em testosterona nem aromatiza estes androgênios em

estrona e estradiol. Em situações anômalas, como nos tumores da supra-renal, este

órgão poderá produzir e secretar tanto testosterona como estradiol, indicando que os

sistemas de 17 beta redução e aromatização encontram-se inibidos na célula supra-renal

normal.

Durante a esteroidogênese, o número de átomos de carbono do esteroide poderá

ser reduzido, mas nunca aumentado, ou seja, os esteroides com 18 átomos de carbono

(estrogênios) derivam dos esteroides com 19 átomos de carbono (androgênios), que

derivam dos esteroides com 21 átomos de carbono (progestogênios), que derivam do

colesterol (27 átomos de carbono). Dependendo da concentração das enzimas, co-

fatores, substratos, receptores, estímulo gonadotrófico, corticotrófico e outros fatores, a

supra-renal e a gônada utilizarão diferentes vias a partir da pregnenolona para a síntese

dos corticóides, progestogênios, androgênios e estrogênios. Detalhes atualizados das

diversas etapas da esteroidogênese e as diversas enzimas nela envolvidas poderão ser

consultados no texto de Miller e Mellon27.

DINÂMICA FOLICULAR NAS DIVERSAS ETAPAS DA VIDA.

Toda fisiologia da reprodução está voltada para a liberação periódica de um

óvulo, cujo objetivo final é a perpetuação da espécie. Para que isto aconteça é necessária

uma função ovariana adequada, na qual a ovulação e a secreção de esteroides sexuais

ocorram de uma maneira regular e finamente sincronizada. Estes eventos dependerão da

presença de uma população folicular adequada, que obedecerá a estímulos específicos

de outros centros que integram o chamado eixo cortex-hipotálamo-hipófise-ovário. A

ovulação é desencadeada pela liberação do pico ovulatório do LH, que, por sua vez, será

induzido pelos níveis de estradiol circulantes secretados pelo folículo dominante, a

partir do momento em que eles reverterem o feed-back negativo para o LH em positivo.

É, portanto, o folículo dominante, mais precisamente o estradiol por ele secretado, que

irá reger a sincronização do ciclo reprodutivo21.

Para entendermos melhor a dinâmica folicular é necessário relembrarmos alguns

dados básicos. O ovário é um órgão dinâmico que nunca se encontra em repouso

absoluto. Desde a 20ª semana de vida intra uterina até a pós-menopausa tardia, ele

apresenta sinais de intensa e ininterrupta atividade. O fenômeno mais marcante desta

atividade é a maturação parcial e subsequente atresia folicular, e ela não depende da

presença de gonadotrofinas hipofisárias. Estas atuarão somente nos folículos

secundários, a partir do início da puberdade, quando a ovulação tornar-se o

epifenômeno da fisiologia reprodutiva feminina22. Portanto, a partir da 20ª semana da

vida intra-uterina até a menopausa, haverá sempre centenas de folículos em processo de

maturação parcial e outros tantos em regressão. No embrião de 20 semanas,

aproximadamente 7 milhões de células germinativas estarão presentes4 . Cada folículo

contem um oócito arrestado na profase da primeira divisão meiótica. Este pool de

folículos imaturos vai se reduzindo até que ao nascer, cada ovário terá de 266.000 a

472.000 folículos9. Por ocasião da menarca, eles se restringirão a um total aproximado

de 500.00012 . Durante o menácme, a depleção folicular ocorre numa média de 1.000

folículos/mês. Este processo se dá pela atresia ou pela entrada na fase de crescimento.

Esta média aumenta após a idade de 35 anos até a menopausa, quando o estoque de

folículos cairá para menos de 10034, 18. A imensa maioria dos folículos são consumidos

por um processo de morte celular programada denominada apoptose. Da população

folicular inicial, somente cerca de 400 folículos serão destinados atingir a maturação

completa e ovular.

INTERAÇÃO FOLÍCULO / EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-OVÁRIO NAS

DIVERSAS ETAPAS DA VIDA

VIDA INTRAUTERINA E INFÂNCIA

O eixo hipotálamo-hipófise torna-se funcionalmente ativo durante o segundo

trimestre da gestação, possibilitando a secreção das gonadotrofinas fetais sob o controle

do GnRH. Entretanto, o feedback negativo dos esteroides sobre o hipotálamo torna-se

operante próximo ao termo da gestação, causando a diminuição da secreção das

gonadotrofinas. Após o parto, o efeito supressivo dos esteroides placentários é

removido, e a secreção das gonadotrofinas é novamente ativado. Nos primeiros quatro

meses de vida, o LH sérico encontra-se em torno de 1 UI/l, mas os níveis de FSH estão

bem acima, excedendo aqueles observados na idade reprodutiva da mulher28. Estes

níveis elevados causam a ativação da gônada e uma elevação na secreção dos esteroides

ovarianos. Este efeito é, entretanto, de curta duração e quatro meses após, as

concentrações das gonadotrofinas e esteroides caem dramaticamente, atingindo níveis

basais aos 1-2 anos de idade. Na presença destes níveis extremamente baixos de

gonadotrofinas, a secreção de estradiol é suprimida. Apesar disto, a síntese dos

esteroides ovarianos permanece residualmente ativa, produzindo maiores concentrações

de estradiol (2.2 pmol/l) na meia infância feminina do que aquela observada no sexo

masculino (0.3 pmol/l)16.

Folículos medindo até 5mm de diâmetro são observados na infância, apesar dos

baixos níveis de gonadotrofinas, e o número de folículos maiores aumentam

significativamente após os 7 anos de idade6. Apesar de uma secreção noturna pulsátil,

de baixa amplitude e baixa freqüência de gonadotrofinas ocorrer na meia infância, as

concentrações séricas de FSH não são suficientes para sustentar o desenvolvimento

além deste estágio e estes folículos são fadados à atresia.

ADOLESCÊNCIA

Na puberdade, a remoção de um fator de restrição sobre o sistema nervoso

central ainda não definido (referido por alguns como gonadostato), possibilita a

completa reativação do gerador pulsátil do GnRH. À ultra-sonografia, os ovários

aparecem repletos de folículos medindo entre 5 e 12 mm, com escasso estroma entre

eles13. À medida que a puberdade progride, a amplitude da pulsatilidade das

gonadotrofinas e a produção dos hormônios esteroides aumentam, resultando no avanço

da maturação folicular. Antes de ocorrer a primeira ovulação, a hipófise terá que

desenvolver a habilidade de responder ao pico de estradiol circulante. Isto requer uma

diminuição na sensibilidade do sistema de feedback negativo para o LH, possibilitando

os níveis de GnRH e LH elevarem ao invés de caírem em resposta aos níveis crescentes

de estradiol. Assim, o estradiol exerce sempre um feedback negativo sobre o FSH, mas

condiciona uma ação bifásica em relação ao LH, ou seja, negativo em baixos níveis e

positivo em níveis elevados. O desenvolvimento desta resposta positiva sinaliza a

maturação do eixo cortex-hipotálamo-hipófise-ovário. Os ciclos ovulatórios regulares,

contudo, podem levar anos para se estabelecerem. No primeiro ano após a menarca, o

comprimento dos ciclos é longo e variado. Dosagens seriadas de progesterona

plasmática em adolescentes indicam que somente 15% dos ciclos são ovulatórios no

primeiro ano pós menarca, subindo para 41% no terceiro ano. Pelo sexto ano pós

menarca, 25% dos ciclos ainda são anovulatórios1-2. Segundo Metcalf, um terço de 209

mulheres entre 11 e 24 anos de idade permaneciam anovulatórias 5 anos após a

menarca26. A anovulação na adolescência parece ser um fenômeno limitado na maioria

dos casos e nos 9-12 anos subsequentes à menarca cerca de 80% das mulheres terão

ciclos ovulatórios regulares.

Obesidade e resistência periférica à insulina encontram-se associadas com um

prolongamento do período anovulatório na adolescência. Estas meninas também

mostram freqüentemente os ovários aumentados ao ultra-som, hiperandrogenismo

ovariano e LH sérico elevado3. Em algumas adolescentes estas anormalidades

endócrinas desaparecem espontaneamente, em outras elas persistem, levando ao quadro

de ovários policísticos.

Os dados acima nos levam a uma conclusão óbvia: se os ovários se encontram

em constante atividade desde a vida embrionária, exibindo uma maturação parcial de

folículos seguida de atresia, num dado momento, eles mostrarão invariavelmente

dezenas de folículos em estágios iniciais de desenvolvimento e outros tantos em

regressão. Na puberdade, enquanto não ocorrer a ovulação, eles terão um aspecto

policístico à ultra-sonografia. Não há nem necessidade da sua comprovação, bastam

estes conhecimentos básicos da fisiologia. Se a anovulação persistir por mais tempo,

eles manterão o mesmo aspecto, ou um pouco aumentados de tamanho, na dependência

da duração da anovulação e dos níveis de LH atuando sobre o estroma, daí, a equação:

anovulação = ovários policísticos e vice-versa23. Acrescente-se o fato de que as células

da teca interna, provenientes do estroma ovariano, possuem apenas receptores para o

LH, que por sua vez encontra-se aumentado na maioria destas pacientes. A elevação do

LH, que por si só já aumentaria a produção da testosterona e androstenediona pelo

estroma ovariano, atuaria associada à hiperinsulinemia, que potencializaria ainda mais a

produção destes androgênios. Qual o resultado inevitável desta situação? Anovulação

crônica, infertilidade, ovários policísticos e bilateralmente aumentados, hiperplasia do

estroma (hipertecose), hiperandrogenismo, freqüente obesidade, com eventual

surgimento de acanthosis nigricans. Este é o quadro que alguns autores ainda referem

como síndrome dos ovários policísticos, ou mais corretamente, anovulação

hiperandrogênica. É importante enfatizar que os ovários nestes casos encontram-se

absolutamente normais, tanto anatomicamente quanto fisiologicamente. Eles

simplesmente respondem de acordo com estímulos que atuam sobre os mesmos24.

Qualquer patologia ou interferência em qualquer nível do eixo córtex-hipotálamo-

hipófise-ovário poderá resultar em anovulação crônica e conseqüente formação de

ovários policísticos. A resistência periférica à insulina, embora freqüente, é apenas uma

delas. A sua importância é alertar-nos para as graves conseqüências metabólicas, caso

não sejam tomadas medidas terapêuticas adequadas.

MENÁCME

A maturação completa de um folículo primordial leva pelo menos 85 dias10. O

início do crescimento folicular ocorre continuamente e eles são selecionados

aleatoriamente. Entretanto, os fatores que determinam quando um folículo primordial

entrará em desenvolvimento e o levará a ovulação ou atresia não são ainda bem

conhecidos. O primeiro estágio da fase de crescimento envolve o aumento no tamanho

do oócito e proliferação das camadas de células da granulosa que o envolvem para

formar o folículo primário. Após desenvolver seu próprio suprimento sanguíneo, o

estroma peri-folicular se diferencia, formando a camada da teca interna. Este estágio de

desenvolvimento, denominado folículo secundário, é ainda caracterizado pela expressão

dos receptores para o LH nas células da teca interna7. As células da granulosa, por sua

vez, começam a expressar receptores para o FSH quando inicia a formação da cavidade

antral30. A duração do período de desenvolvimento do folículo primordial ao pré-antral

leva vários meses, e o período subsequente do desenvolvimento folicular, da fase antral

inicial ao folículo pre-ovulatório, leva aproximadamente 3 meses11. Apesar do

crescimento inicial do folículo ser regulado independentemente da estimulação

gonadotrófica, os estágios finais do desenvolvimento são FSH dependentes8. O número

de folículos que desenvolverão até o estagio pre-ovulatório é determinado pela duração

e magnitude do estímulo pelo FSH. Somente nos estágios mais avançados de

desenvolvimento folicular é que as células da granulosa tornam se sensíveis ao FSH e

são capazes de converter, através da ação das aromatases, a androstenediona e

testosterona produzidas pela teca em estradiol. O envolvimento dos dois tipos de células

(teca e granulosa) e dois hormônios (LH e FSH ) introduziu o conceito da “teoria das

duas células, duas gonadotrofinas” na produção dos estrogênios. Alem de estimular a

formação das aromatases, o FSH induz também a formação dos receptores de LH e um

maior aumento dos receptores do próprio FSH, ao mesmo tempo que estimula a síntese

de DNA, proteínas e receptores intracelulares dos esteroides sexuais14.

No ciclo ovariano normal, um folículo continuará desenvolvendo apesar da

queda do FSH, devido à sensibilidade aumentada pelo maior número de receptores de

FSH contidos nas células da granulosa do folículo dominante. Os demais folículos

daquele ciclo irão entrar em atresia, devido a queda do FSH.

A duração da elevação do FSH desempenha um papel crucial na determinação

do número de folículos que irão continuar o seu desenvolvimento. Foi proposto um

conceito da “janela do FSH”, acentuando a importância da duração da elevação do FSH

acima do limiar de estímulo, mais do que o nível da elevação do mesmo, para a seleção

de um único folículo dominante. Este conceito é substanciado pela demonstração de que

elevando-se os níveis de FSH bem acima do limiar de estímulo por um curto período de

tempo na fase folicular inicial, não aumenta o número de folículos dominantes.

Inversamente, quando a diminuição fisiológica do FSH em um ciclo normal é prevenida

pela administração de FSH na fase folicular tardia, a sensibilidade aumentada ao FSH

possibilitará vários folículos alcançarem a dominância33.

A diminuição dos níveis de FSH coincidindo com a seleção e desenvolvimento

do folículo dominante pode ser devido ao efeito de feedback negativo do estradiol sobre

o eixo hipotálamo-hipófise, coadjuvado pela grande elevação da inibina B, observada na

fase folicular. Este rápido aumento da inibina B ocorre logo após a elevação do FSH

entre os ciclos. Foi proposto que a inibina B limita a duração da elevação do FSH

(estreitando a janela do FSH) através do feedback negativo sobre a hipófise e pode ser

crucial para o desenvolvimento monofolicular36.

Apesar dos folículos vizinhos poderem exercer influencias recíprocas, o

crescimento de um folículo individual não é claramente sincronizado e vários folículos

no mesmo estágio de crescimento não terminam necessariamente da mesma maneira. O

número de folículos que iniciam o crescimento a cada ciclo está relacionado com o

número de folículos primordiais que permaneceram quiescentes até aquele momento.

Passado o período pré-natal e infância, onde a atividade ovariana é pontuada pela

redução do número de folículos através da apoptose, o ovário da adolescente responde

ao estímulo inicial do FSH através do crescimento de um número pequeno de folículos

antrais que escapam da atresia apoptótica. Estes folículos crescem sob o estímulo das

gonadotrofinas e estimulação hormonal local. Poucos folículos pré-antrais

eventualmente alcançam o estágio pré ovulatório e ovulam em resposta ao pico pré

ovulatório do LH. Após a liberação do oócito maduro, as células somáticas do folículo

se luteinizam e se transformam no corpo lúteo que secretará hormônios essenciais para a

manutenção da gravidez.

Papel potencial do oócito no desenvolvimento folicular

Os oócitos tem uma vida média prolongada; alguns podem sobreviver por

décadas antes de ovularem como nos folículos pre-ovulatórios, ou, mais provavelmente,

degenerarem como nos folículos atrésicos. Eles permanecem dormentes durante a maior

parte de suas vidas médias e encontram-se detidos no estágio dictiado da profase da

meiose até o início do pico pre-ovulatório das gonadotrofinas.

Durante o desenvolvimento folicular, a célula germinativa sofre um tremendo

crescimento, alcançando 100 vezes o seu volume inicial. Associado a este crescimento

ocorrem pronunciadas mudanças bioquímicas e morfológicas. O grande tamanho destas

células necessita, provavelmente, de uma simbiose metabólica com as células

foliculares vizinhas. Estudos anteriores demonstraram uma comunicação íntima entre o

oócito e as células vizinhas do “cumulus oophorus” através das “gap junctions”, que

permitem a troca de pequenas moléculas tais como o AMP cíclico e ions17. Estas “gap

junctions” são essenciais para o crescimento do oócito.

As células do cumulus que cercam o oócito são menos diferenciadas do que as

células altamente diferenciadas da granulosa próximas da lamina basal e mostram

menor produção de hormônios esteroides, bem como quantidades menores de receptores

para o LH. Este estado menos diferenciado das células do cumulus é provavelmente

necessária para um ótimo desenvolvimento do oócito, ao passo que as células

granulosas murais altamente diferenciadas, são essenciais para a esteroidogênese, bem

como, para a rotura folicular induzida pelo LH. Foi sugerido que fatores ovulares

podem inibir a diferenciação das células da granulosa e poderiam, portanto, ser

responsáveis pela formação de duas sub-populações de células da granulosa, do

cumulus e murais. Estudos morfológicos mostraram que a remoção do oócito leva à

luteinização das células da granulosa vizinhas e conseqüente produção de

progesterona29.

Inúmeros estímulos hormonais, fatores de crescimento locais e citocinas

exercem um papel importante no crescimento folicular e servem de base para a

formulação dos atuais protocolos de estimulação ovariana, nas tentativas de indução da

ovulação. O fator 9 de diferenciação de crescimento (GDF-9), um membro da família

dos fatores de crescimento de transformação (TGF beta), mostrou ser expresso

exclusivamente no oócito, sugerindo seu papel específico no desenvolvimento

folicular25. Estes achados indicam que o oócito, via secreção do GDF-9, pode favorecer

o crescimento folicular aumentando o número de células da granulosa, através da

inibição da diferenciação das células do cumulus que o cercam, levando a formação de

duas populações distintas de células da granulosa37.

CLIMATÉRIO/TRANSIÇÃO MENOPAUSAL

Apesar do esgotamento folicular ovariano ser o destino final do envelhecimento

reprodutivo, na realidade todo o eixo hipotálamo-hipófise-ovário está envolvido. O

envelhecimento de um órgão envolve um declínio na função fisiológica ao longo do

tempo.

A função primária do eixo H-H-O é a reprodução. Nas duas últimas décadas do

seu período reprodutivo, a mulher tem a sua fertilidade de leve a severamente

comprometida. As mudanças endócrinas ( na circulação e no folículo dominante) que

acompanham a diminuição do potencial de fertilidade são muito sutis até os

últimos estágios do envelhecimento reprodutivo. Em uma mulher ovulatória em seus

anos quarenta, a perda da fertilidade é muito mais dramática do que as alterações

endócrinas5. Nesta fase, o eixo H-H-O procura compensar esta perda da fertilidade

através do aumento do FSH, até que esta compensação não seja mais viável, devida a

quase total depleção folicular. O pensamento atual considera o oócito como a principal

causa da diminuição reprodutiva à medida que a mulher envelhece. Os oócitos não são

mais tão sadios, conforme refletido no aumento das aneuploidias, malformações

congênitas e dramático aumento de abortos espontâneos. Estas alterações ocorrem

quando há somente pequenas mudanças no ambiente endócrino.

Esgotado o pool folicular do ovário, a mulher entrará na menopausa, que será

precoce ou tardia, em função desta população folicular inicial .

Verifica-se que, com o correr dos anos, há uma diminuição progressiva

do número de folículos e consequentemente, um aumento relativo do estroma ovariano,

o que irá determinar as alterações da dinâmica hormonal do climatério. Às células da

teca interna dos folículos atrésicos, que são células diferenciadas do estroma ovariano,

se reincorporam ao mesmo e continuarão a secretar, sob estímulo do LH, os hormônios

que são próprios deste compartimento, ou seja, testosterona e androstenediona.

A redução numérica dos folículos resulta em gradual diminuição da

produção da inibina B (uma substância produzida pelas células da granulosa dos

folículos que atua especificamente inibindo a liberação do FSH hipofisário). A

diminuição da inibina B e consequentemente do efeito de feed-back negativo, resultará

na elevação do FSH, sendo esta, a primeira indicação laboratorial do climatério inicial.

O FSH elevado induzirá um desenvolvimento acelerado dos folículos,

provocando um encurtamento da primeira fase do ciclo menstrual, a primeira evidência

clínica do climatério inicial. À medida que a mulher se aproxima da menopausa, a

habilidade dos folículos em produzir níveis normais de estradiol e do corpo lúteo em

produzir progesterona são comprometidas. Neste estágio os ciclos tornam-se mais

irregulares e a fertilidade é praticamente nula. Cessadas as ovulações o LH começa a se

elevar, porém, sem atingir os níveis do FSH.

O conhecimento da fisiopatologia da “transição menopausal”, definida

por Burger como: o período da peri-menopausa compreendido entre o aparecimento das

primeiras irregularidades menstruais e a última regra – cuja duração média gira em

torno de quatro anos - é fundamental para se consolidar o diagnóstico de uma eventual

falência ovariana prematura ou orientar medidas terapêuticas visando a obtenção de

uma gestação.

Com relação à dinâmica folicular, verifica-se uma redução numérica dos

folículos primordiais de uma maneira mais ou menos constante, do nascimento até os 37

anos de idade, quando restarão cerca de 25.000 folículos ovarianos. Nos anos

subsequentes, até a menopausa, ocorrerá uma aceleração da depleção folicular. Por

ocasião da menopausa (última regra), eles estarão reduzidos a cerca de 1.000 folículos,

o que representaria o limite inferior necessário para manter os ciclos menstruais ou

apenas um resíduo de folículos funcionalmente incompetentes. Nos 2 a 3 anos

subseqüentes à menopausa, os folículos praticamente se esgotam, permanecendo

apenas alguns folículos degenerados, apresentando uma pobre camada de células da

granulosa, sem o “cumulus oophorus” e respectivo oócito e, eventualmente, alguns

cistos de inclusão, freqüentemente detectados à ultra-sonografia e sem nenhum

significado clínico-patológico.

A diminuição acelerada da população folicular após os 37 anos, irá

alterar a dinâmica hormonal do climatério, pois tanto o estradiol quanto a inibina são

produtos das células da granulosa dos folículos. Enquanto o folículo dominante é a

principal fonte do estradiol circulante, a inibina é produzida pelos demais folículos. É

interessante observar que a elevação do FSH começa em torno dos 40 anos, coincidindo

com o período de aceleração da atresia folicular. Como 90% do pico ovulatório de

estradiol é produzido pelo folículo dominante, enquanto a mulher estiver ovulando, não

haverá uma deficiência estrogênica, por conseguinte, a elevação do FSH não se deve à

falta do “feedback” negativo pela queda do estrogênio, mas reflete provavelmente a

diminuição acelerada do número de folículos e consequentemente da inibina. Tal

elevação do FSH pode, por sua vez, fornecer um estímulo adicional à maturação

folicular e manutenção do estradiol circulante em níveis fisiológicos, possibilitando a

ocorrência de ciclos ovulatórios até próximo aos 50 anos5.

Pelo exposto, admitindo-se que a secreção de inibina pelo folículo permaneça

inalterada, ela seria o marcador biológico mais sensível que o FSH na indicação do

envelhecimento ovariano. Contudo estes critérios podem ser enganosos, e a ciclicidade

algumas vezes pode retornar após longo período de refratariedade. O FSH é

fundamentalmente um indicador indireto da atividade secretora de estradiol dos

grandes folículos e não são afetados pelo número dos pequenos folículos, que estão

endocrinologicamente silenciosos.

O fato do ovário ter esgotado a sua população folicular e a mulher

entrado na menopausa não significa que não exista mais função ovariana. Na verdade o

ovário continua ativo, só que de uma maneira diferente daquela observada no menácme.

A menopausa sinaliza apenas o fim da função ovulatória (reprodutiva). Ao contrário do

que muitos imaginam, o ovário pós-menopausa não é um órgão falido, depositário

apenas das cicatrizes remanescentes de uma intensa atividade ovulatória durante o

menácme.

O exame histológico do ovário na pós-menopausa, revela um número

reduzido de folículos primordiais inativos. Folículos em fase de crescimento são raros,

porém, é comum encontrar alguns folículos císticos, sem o cumulus ooforus e

respectivas células germinativas, apresentando uma camada de células da granulosa

delgada e atípica e uma teca fibrosada. A histologia destes ovários sugere que a maioria,

senão todas as estruturas produtoras de estrogênios estão ausentes. Permanece apenas o

estroma, que é um tecido produtor de androgênios. Portanto, o ovário na pós-menopausa

continua ativo, secretando fundamentalmente testosterona e androstenediona.

Do ponto de vista clínico, é fundamental identificar o padrão endócrino da

paciente pós-menopausa, pois é exatamente este perfil que irá ditar a conduta clínica e

terapêutica.

Assim, segundo Howard Judd15, encontraremos um grupo de mulheres

que se apresentam hormonalmente equilibradas para a idade, sem manifestações clínicas

específicas. Nestas pacientes a terapia hormonal é questionável.

Um outro grupo apresentará manifestações clínicas que podem ser divididas em

três categorias:

1- Aquelas que apresentam sinais e sintomas de deficiência

estrogênica, como instabilidade vasomotora (fogachos, sudorese noturna,

palpitações, cefaléia), atrofia dos órgãos genitais (ressecamento vaginal,

dispareunia, sintomas urinários como frequência, urgência e incontinência) e

alterações da pele e esqueleto (osteoporose e perda de colágeno).

2- Aquelas que apresentam sinais e sintomas de excesso de

androgênios, como defeminização, hirsutismo e eventualmente virilização.

Estas são geralmente magras, pobres em tecido adiposo, mas podem também

ser obesas, o que, por outros mecanismos, favorece a hiperinsulinemia e

conseqüente estímulo do estroma ovariano a produzir androgênios, ao mesmo

tempo que diminui a síntese da SHBG, permitindo maior quantidade de

testosterona livre circulante.

3- Aquelas que apresentam sinais e sintomas paradoxais de excesso

de estrogênios, tais como sangramento uterino disfuncional, hiperplasia ou

adenocarcinoma do endométrio. São geralmente obesas e portanto, as que

apresentam maiores índices de aromatização.

É fundamental, portanto, identificarmos qual o padrão endócrino da paciente que

se apresenta diante de nós, para que possamos definir a necessidade ou não de uma

eventual terapia hormonal , bem como o tipo, via e esquema adequados.

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