Optimisation évolutionnaire pour la caractérisation de ... · Le contexte Optimisation évolutionnaire Résultats En cours Conditions d'utilisation Conditions expérimentales requises

Le contexte Optimisation évolutionnaire Résultats En cours

Optimisation évolutionnaire pour la caractérisationde réactions de complexation compétitives

D. Verhaghe1 D. Landy2 D. Robilliard1 V. Marion1

F. Teytaud1 C. Fonlupt1

1Laboratoire d'Informatique Signal et Image de la Côte d'Opale

2Unité de Chimie Environnementale & Interaction sur le Vivant

LISIC - Séminaire du 20 juin 2013


Plan

1 Le contexteEquilibres de complexationProtocoles expérimentaux

2 Optimisation évolutionnaireProblème d'optimisationOptimisation paramétrique continue (CMA-ES)

3 RésultatsPremières représentationsUtilisation de Newton-Raphson

4 En coursSystème 2-1-5Perspectives/Conclusions


Plan






La complexation

D. Landy fait partie de l'équipe chimie supramoléculaire de l'UCEIVSes travaux de recherche portent sur l'étude de composés d'inclusion detype hôte/invité

Complexe

Molécule Hôte : Entité moléculaire dont la structure présente descavités capables d'inclure des molécules.

Molécule Incluse ou Invitée : Molécule logée dans les cavités d'uneautre molécule.


Caractérisation d'un équilibre de complexation

Propriétés

La formation d'un complexe (HnIm) à partir d'une molécule hôte (H) etd'un ligand ou molécule invitée (I ) se note :

nH + mI HnIm

Le complexe est caractérisé par :

sa stoechiométrie n : m, le rapport nm

sa constante de formation K =[Hn Im ]equ

[H]nequ ·[I ]mequ

son enthalpie d'interaction Q = ∆H ×HnIm


Calorimétrie de Titration Isotherme


Plan






Protocole expérimental

Analyse du complexe par le soft propriétaire livré avec le calorimètre


Conditions d'utilisation

Conditions expérimentales requises

en début de titrage excès de récepteur ⇒ tout le ligand injecté estcomplexé

en n de titrage : récepteur saturé par le ligand

quantité de complexe formé susante pour que le signal soitdétectable

nombre d'injections susant pour permettre l'ajustement du modèleaux données

10 < C < 1000 (C = K × [H])

Complexe silencieux

Molécule Hôte peu soluble

Anité faible entre l'Hôte et l'Invité


Conditions d'utilisation

Conditions expérimentales requises

en début de titrage excès de récepteur ⇒ tout le ligand injecté estcomplexé

en n de titrage : récepteur saturé par le ligand

quantité de complexe formé susante pour que le signal soitdétectable

nombre d'injections susant pour permettre l'ajustement du modèleaux données

10 < C < 1000 (C = K × [H])

Complexe silencieux

Molécule Hôte peu soluble

Anité faible entre l'Hôte et l'Invité


Equilibres compétitifs

Pour déterminer les caractérisitiques du complexe dit silencieux on vaprocéder à 2 complexations simultanées qui vont entrer en compétition.HI1 est le complexe inconnu et HI2 est celui déjà caractérisé

Equilibres

Chaque équilibre de complexation doit être respecté :K1 K2

H + I1 HI1 H + I2 HI2


Complexation compétitive 1 Hôte et 2 Invités

Analyse impossible avec le soft du microcalorimètre mais pics exploitables


Problème Inverse

Voici une série de valeurs simulées (expérimentales sans erreur)Les valeurs à retrouver sont en grises

K2 = 1000 et ∆H2 = −4000 K1 = 1000 et ∆H1 = −2000Injection [H]T [I1]T [I2]T [HI1] [HI2] [Q]

0 0,0010 0,0010 0,0000 2,679E-04 0,000E+00 0,000E+001 0,0010 0,0010 0,0002 2,303E-04 1,714E-04 -1,248E-042 0,0010 0,0010 0,0004 1,925E-04 3,307E-04 -1,149E-043 0,0010 0,0010 0,0006 1,565E-04 4,726E-04 -1,014E-044 0,0010 0,0010 0,0008 1,243E-04 5,917E-04 -8,426E-055 0,0010 0,0010 0,0010 9,798E-05 6,848E-04 -6,539E-056 0,0010 0,0010 0,0012 7,780E-05 7,535E-04 -4,793E-057 0,0010 0,0010 0,0014 6,296E-05 8,027E-04 -3,418E-058 0,0010 0,0010 0,0016 5,211E-05 8,379E-04 -2,441E-059 0,0010 0,0010 0,0018 4,409E-05 8,637E-04 -1,777E-05

10 0,0010 0,0010 0,0020 3,802E-05 8,829E-04 -1,328E-05

⇒ Résolution d'un problème inverse ⇒ Optimisation évolutionnaire


Plan






Contexte

Problème inverse ∼ Problème d'optimisation

F :

Ω→ R

x∗ ∈ Ω/x∗ = argmin(F)

F est la fonction objectif ou fonction coût

Ω représente l'espace de recherche

Ω ⊂ Rn ⇒ optimisation paramétriquecontinue

La métaphore darwinienne

Les espèces évoluent en étant soumises à 2 mécanismes :

Les variations aveugles du patrimoine génétique lors de la reproduction

La sélection naturelle qui favorise l'émergence d'espèces adaptées à leur environnement

Individus ∼ points de ΩAdaptation à l'environnement ∼ valeur de F

Evolution ⇔ Résolution du problème d'optimisation


Squelette d'un algorithme évolutionnaire

x Les individus (points de l'espace de recherche)

i Initialisation de la population P0 (x n-uplet)

f(x) Evaluations des individus

La génération n construit Pn à partir de Pn−1

Se Sélection d'individus performants (suivant f)

Cr Croisement (stochastique)

Mu Mutation (stochastique)

Re Remplacement des parents (performance)

? critère d'arrêt (perf atteinte ou stagnation)

La sélection et le remplacement sont des tiragesparmi les individus biaisés par la fonctionperformance (sélection naturelle)

Les individus sont soumis aux variationsaveugles croisement et mutation, ce qui assurerespectivement l'héritage des caractéristiques etla diversité.

Algorithme évolutionnaire


Plan






Stratégie d'évolution

Nous nous situons dans un problème d'optimisation paramétrique continue⇒ domaine des algorithmes à stratégie d'évolution (Rechenberg etSchwefel 1965 : optimisation de tuyères avec évaluation en souerie).

notation (µ/ρ, λ)ES ou (µ/ρ+ λ)ES

µ : nombre de parentsρ : nombre de mixage (nombre de parents impliqués dans la créationd'un nouvel individu)λ : nombre d'individus générés (enfants), ou + : schéma de sélection utilisé

l'étape de remplacement est déterministe.

l'opérateur principal des ES est la mutation gaussienne, qui ajoute àl'individu un bruit normal centré.⇒ En dimension n on parle de distribution multivariée N (m,C),de moyenne m et de matrice de covariance C .


Stratégie d'évolution (suite)

On note alors x → x + σN (0,C) la mutation gaussienne d'un vecteur dex ∈ Rn

σ est un facteur d'échelle appelé pas de la mutation.C fournit les directions principales de la mutation.

Interprétation géométrique : les iso-contours de la loi normale multivariéesont des hyper-ellipsoïdes

centrées en m

les directions des axes principaux sont les vecteurs propres de Cles longueurs de ses axes sont proportionnelles aux valeurs propresassociées à ces vecteurs propres

CMA-ES (Hansen & Ostermeier 2001) stratégie d'évolution par adaptation de lamatrice de covariance est aujourd'hui la meilleure méthode pour l'optimisationparamétrique continue. elle règle de façon adaptative les diérents paramètresde la mutation gaussienne.


CMA-ES (µ/µ, λ)-ES

Initialize populationInitialize distribution parameters θ(m,σ,C)while Halting criterion not fullled do

for i ← 1 . . . λ do

x(g+1)i ← m

(g) + σ(g)Ni (0,C(g))

compute F(xi )select µ best (according to F)

end for

update θ(m,σ,C)end while

Return m

λ est la taille de la populationm ∈ RN représente le point de recherche courantC ∈ RN×N la matrice de covariance de la distributionσ ∈ R+ représente la longueur du pas




for i ← 1 . . . λ do

x(g+1)i ← m

(g) + σ(g)Ni (0,C(g))


end for


Return m





for i ← 1 . . . λ do

x(g+1)i ← m

(g) + σ(g)Ni (0,C(g))


end for


Return m





for i ← 1 . . . λ do

x(g+1)i ← m

(g) + σ(g)Ni (0,C(g))


end for


Return m





for i ← 1 . . . λ do

x(g+1)i ← m

(g) + σ(g)Ni (0,C(g))


end for


Return m





for i ← 1 . . . λ do

x(g+1)i ← m

(g) + σ(g)Ni (0,C(g))


end for


Return m





for i ← 1 . . . λ do

x(g+1)i ← m

(g) + σ(g)Ni (0,C(g))


end for


Return m

m(g+1) ←

µ∑i←1

w(i)x(g+1)(i)

C (g+1) et σ(g+1) sont mis à jour par accumulation en fonctionde la trajectoire de l'évolution




for i ← 1 . . . λ do

x(g+1)i ← m

(g) + σ(g)Ni (0,C(g))


end for


Return m

m(g+1) ←

µ∑i←1

w(i)x(g+1)(i)

C (g+1) et σ(g+1) sont mis à jour par accumulation en fonctionde la trajectoire de l'évolution


CMA-ES (résumé des équations)

Initialisation

m ∈ RN , σ ∈ R+, C = I , pc = 0, pσ = 0, λ = 4 + [3 + ln(n)], µ = λ/2

cc = cσ = 4/n, c1 = 2/n2, µw = 0.3σ, cµ = µ/n2, dσ = 1 +√µwn

A chaque génération

xi = m + σyi , yi ∼ Ni (0,C) échantillonagem ← m + σyw , yw =

∑µi=1 wi yi mise à jour de m

pc ← (1−cc)pc +√

1− (1− cc )2√µwyw cumul pour C

pσ ← (1−cσ)pσ +√

1− (1− cσ)2√µwC

− 12 yw cumul pour σ

C ← (1− c1 − cµ)C + c1pcpcT + cµ

∑µi=0 wi yi y

Ti mise à jour de C

σ ← σ exp( cσdσ

( ‖pσ‖E‖N (0,I )‖ − 1)) mise à jour de σ



Initialisation






pc ← (1−cc)pc +√


pσ ← (1−cσ)pσ +√

1− (1− cσ)2√µwC



∑µi=0 wi yi y






Initialisation






pc ← (1−cc)pc +√


pσ ← (1−cσ)pσ +√

1− (1− cσ)2√µwC



∑µi=0 wi yi y





CMA-ES (dynamique)

CMA-ES en action sur la fonction Rastrigin Start movie


Plan






Système à résoudre

K1 K2

H + I1 HI1 H + I2 HI2

Equilibres

[HI1] = K1[H][I1]

[HI2] = K2[H][I2]

Bilan de la matière

[H]T = [H] + [HI1] + [HI2]

[I1]T = [I1] + [HI1]

[I2]T = [I2] + [HI2]

Bilan calorimétrique à chaque équilibre (10 injections)

Qi = (∆H1× ([HI1]i − [HI1]i−1) + ∆H2× ([HI2]i − [HI2]i−1))×Vcell


Modèles

CMA-ES modèle 1

F :

x

∆H1

[HI1]0...[HI1]10

∈ Rx [0, [HI1]T ]11 → R+

F(x) = max(

√∑10i=1

(K2cali−K2)2

10

K2 ,

√∑10i=1

(Qcali−Qexpi )2

10

MoyQ)

Système non linéaire[HI2]0 = 0K1([HI1]T − [HI1]0)([I1]T − [HI1]0)− [HI1]0 = 0K1([HI1]T − [HI1]i − [HI2]i )([I1]T − [HI1]i )− [HI1]i = 0K2i ([HI1]T − [HI1]i − [HI2]i )([I2]T − [HI2]i )− [HI2]i = 0Qi − (∆H1([HI1]i − [HI1]i−1)−∆H2([HI2]i − [HI2]i−1))Vcell = 0


Modèles

CMA-ES modèle 2 (simplié)

F :

x

(∆H1

[HI1]0

)∈ Rx [0, [HI1]T ]→ R+

F(x) =

√∑10i=1

(K2cali−K2)2

10

K2

Système non linéaire[HI2]0 = 0K1([HI1]T − [HI1]0)([I1]T − [HI1]0)− [HI1]0 = 0K1([HI1]T − [HI1]i − [HI2]i )([I1]T − [HI1]i )− [HI1]i = 0K2i ([HI1]T − [HI1]i − [HI2]i )([I2]T − [HI2]i )− [HI2]i = 0Qi − (∆H1([HI1]i − [HI1]i−1)−∆H2([HI2]i − [HI2]i−1))Vcell = 0


RésultatsOn dispose de 4 expériences pour valider la méthode

K2 = 10000 ∆H2 = −4000 K1 = 500 ∆H1 = −2000I. [H]T [I2]T [HI1] [HI2] [Q]

[I1]T0 1E-3 0,0 2,679E-4 0,0 0,01 1E-3 2E-4 2,303E-4 1,714E-4 -1,248E-42 1E-3 4E-4 1,925E-4 3,307E-4 -1,149E-43 1E-3 6E-4 1,565E-4 4,726E-4 -1,014E-44 1E-3 8E-4 1,243E-4 5,917E-4 -8,426E-55 1E-3 10E-4 9,798E-5 6,848E-4 -6,539E-56 1E-3 12E-4 7,780E-5 7,535E-4 -4,793E-57 1E-3 14E-4 6,296E-5 8,027E-4 -3,418E-58 1E-3 16E-4 5,211E-5 8,379E-4 -2,441E-59 1E-3 18E-4 4,409E-5 8,637E-4 -1,777E-5

10 1E-3 20E-4 3,802E-5 8,829E-4 -1,328E-5

K2 = 500 ∆H2 = −4000 K1 = 10000 ∆H1 = −2000I. [H]T [I2]T [HI1] [HI2] [Q]


10 1E-3 18E-4 6,477E-4 1,684E-4 -7,460E-6

K2 = 25000 ∆H2 = −4000 K1 = 80000 ∆H1 = −2000I. [H]T [I2]T [HI1] [HI2] [Q]


10 1E-3 20E-4 5,045E-04 4,828E-04 -9,100E-06

K2 = 300 ∆H2 = −3000 K1 = 200 ∆H1 = −2500I. [H]T [I2]T [HI1] [HI2] [Q]


10 1E-3 20E-4 1,059E-04 3,018E-04 -1,229E-05

Calcul sur 1000 runs avec déformation du vecteur Quantité de chaleur dans une fenêtre

correspondant à la précision du calorimètre (±3.45E−7KJmol−1).


Résultats (expérience 1)

K2 = 10000 ∆H2 = −2000 K1 = 500 ∆H1 = −2000

Modèle 2 (dim 2) Modèle 1 (dim 12)



K2 = 500 ∆H2 = −4000 K1 = 10000 ∆H1 = −2000




K2 = 25000 ∆H2 = −4000 K1 = 80000 ∆H1 = −2000




K2 = 300 ∆H2 = −3000 K1 = 200 ∆H1 = −2500



Plan






Modèle : Représentation alternative

CMA-ES modèle 3 avec Newton-Raphson

F :

x

(∆H1

K1

)∈ R+xR→ R+

F(x) =

√∑10i=1

(Qcali−Qexpi )2

10

MoyQ

Système non linéaire

[H]T − [H]i + [HI1]i + [HI2]i = 0[I1]T − [HI1]i + [I1]i = 0[I2]T − [HI2]i + [I2]i = 0K1[H]i [I1]i − [HI1]i = 0K2[H]i [I2]i − [HI2]i = 0Qi − (∆H1([HI1]i − [HI1]i−1)−∆H2([HI2]i − [HI2]i−1))Vcell = 0



K2 = 10000 ∆H2 = −2000 K1 = 500 ∆H1 = −2000

Modèle 1 (dim 12) Modèle 3 (dim 2) + NR



K2 = 500 ∆H2 = −4000 K1 = 10000 ∆H1 = −2000




K2 = 25000 ∆H2 = −4000 K1 = 80000 ∆H1 = −2000




K2 = 300 ∆H2 = −3000 K1 = 200 ∆H1 = −2500



Plan






Système 2-1-5

Système 2 Hôtes, 1 Invité, 5 Complexes

Ka1 Kb1

Ha + I HaI Hb + I HbI

Ka2 Kb2

Ha + HaI Ha2I Hb + HbI Hb2I

Kab

HaI + Hb HaHbI

Existe t'il un équilibre possible avec la création du 5ème complexe ?


Système 2-1-5

Système 2 Hôtes, 1 Invité, 5 Complexes

Ka1 Kb1

Ha + I HaI Hb + I HbI

Ka2 Kb2

Ha + HaI Ha2I Hb + HbI Hb2I

Kab

HaI + Hb HaHbI

Existe t'il un équilibre possible avec la création du 5ème complexe ?


Nouveau protocole

Titration Relargage

Retrouver KHAI , ∆HHAI , KHA2I et ∆HHA2I


Nouveau protocole (2)

Titration Relargage

Retrouver KHBI , ∆HHBI , KHB2I et ∆HHB2I


Nouveau protocole (3)

Relargages compétitifs

Retrouver KHAHBI et ∆HHAHBI


Plan






Perspectives/Conclusion

La première partie a été validée par D. Landy

Un papier a été soumis avec les premiers résultats à la conférenceAE'13

En cours : couplage des expériences pour déterminer lescaractéristiques des complexes. On utilisera CMA-ES avecNewton-Raphson

Un second papier sera soumis lorsque nous aurons des résultatsconcrets avec le système à 5 complexes

Pb : le calorimètre est en panne ...

Papier pluridisciplinaire ?

Documents

Optimisation évolutionnaire pour la caractérisation de ... · Le contexte Optimisation évolutionnaire Résultats En cours Conditions d'utilisation Conditions expérimentales requises