36
! "# $% &&’()**+

Optibrium - Optibrium creates elegant software solutions ... Chem USA Boston 07.pdfMMDDDDRR 2200,,000000 rraannddoomm sseelleeccttiioonn: s cor ed f a l ytm iv b Low High hERG IC50

  • Upload
    others

  • View
    1

  • Download
    0

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Optibrium - Optibrium creates elegant software solutions ... Chem USA Boston 07.pdfMMDDDDRR 2200,,000000 rraannddoomm sseelleeccttiioonn: s cor ed f a l ytm iv b Low High hERG IC50

���������� ������������������������

������������ �������������������������������������������������������

������������ ���!

"�����#�������$����%

&&'���(��)**+

Page 2: Optibrium - Optibrium creates elegant software solutions ... Chem USA Boston 07.pdfMMDDDDRR 2200,,000000 rraannddoomm sseelleeccttiioonn: s cor ed f a l ytm iv b Low High hERG IC50

)������������

������������

!"��!� �� �

��!#$!�!��%!�&&!��%!$�&!

��%!��'�!���$�&!

��#"�"�!���������!�($�&!

��������������#�,���������������

Page 3: Optibrium - Optibrium creates elegant software solutions ... Chem USA Boston 07.pdfMMDDDDRR 2200,,000000 rraannddoomm sseelleeccttiioonn: s cor ed f a l ytm iv b Low High hERG IC50

-������������

���������������� ����������

�������.��

�#$�����

�����(������

Page 4: Optibrium - Optibrium creates elegant software solutions ... Chem USA Boston 07.pdfMMDDDDRR 2200,,000000 rraannddoomm sseelleeccttiioonn: s cor ed f a l ytm iv b Low High hERG IC50

/������������

���������������� �����������#$�����

�����(������

����� �"!��� ���������������.���������������� ���.��������������������������������������

� '��������0���������.���1�����.��������.���������.�%��

���)�� �"!��� ������������������������������.����(��

� ��.����0����2�����1��������.��.������

� �������������������(��%�����������������

Page 5: Optibrium - Optibrium creates elegant software solutions ... Chem USA Boston 07.pdfMMDDDDRR 2200,,000000 rraannddoomm sseelleeccttiioonn: s cor ed f a l ytm iv b Low High hERG IC50

3������������

���������������� �����������#$�����

4���5��������� �� ���5����������6

S

OH

CHO

CHO

CHO

SMILES or SDF

����'��!�#�������� �����!��!�*���+�� ����$

������#",��)'��"�������"!���#!-�!���!#��"��Experimental

data

Other in silico data

�����"��&��!�����'��#�""���#����"!��

Page 6: Optibrium - Optibrium creates elegant software solutions ... Chem USA Boston 07.pdfMMDDDDRR 2200,,000000 rraannddoomm sseelleeccttiioonn: s cor ed f a l ytm iv b Low High hERG IC50

7������������

���&)8���������(����

9 ��������"��#�������

� 33���.�����

� :;<����������������.���������������������������=

� &:<��������������=�=�(��������%.������������=

� /<�����.��������=�=�(����������.����������%=

*=:)*=;7

<���.����������������������%������.�������������=

*=;7�.&'(������>���

*=:-3�/'(������8�%

<�����������������

���������>���

���������8�%��������

���������������� �����������#$�����

Page 7: Optibrium - Optibrium creates elegant software solutions ... Chem USA Boston 07.pdfMMDDDDRR 2200,,000000 rraannddoomm sseelleeccttiioonn: s cor ed f a l ytm iv b Low High hERG IC50

+������������

9 +;<�������������.������������������������

9 :)<��������.������������������������

9 �������.��������

� >����������������.���������8�%

9 �������������������?-)<

� @-)<�����.�����������������(��(��������%=

0.63100<���.����������������������%������.�������������=

10070'(������>���

0.6748'(������8�%

<�����������������

���������>���

���������8�%A���������

0.73100<���.����������������������%������.�������������=

10080'(������>���

0.6736'(������8�%

<�����������������

���������>���

���������8�%����

8�B����������.�����������CB��%�D

Page 8: Optibrium - Optibrium creates elegant software solutions ... Chem USA Boston 07.pdfMMDDDDRR 2200,,000000 rraannddoomm sseelleeccttiioonn: s cor ed f a l ytm iv b Low High hERG IC50

:������������

���������������� �����������#$�����

4���5��������� �� ���5����������6

$���!�#"��#0�����'#"�����#�����!���"'����&��!

4���2��������������.������

Page 9: Optibrium - Optibrium creates elegant software solutions ... Chem USA Boston 07.pdfMMDDDDRR 2200,,000000 rraannddoomm sseelleeccttiioonn: s cor ed f a l ytm iv b Low High hERG IC50

;������������

100 10 1 0.1

0

1.0

Property Z

Score

Threshold

$��������

DesiredUndesired

0.1

Page 10: Optibrium - Optibrium creates elegant software solutions ... Chem USA Boston 07.pdfMMDDDDRR 2200,,000000 rraannddoomm sseelleeccttiioonn: s cor ed f a l ytm iv b Low High hERG IC50

&*������������

100 10 1 0.1

0

1.0

Property Z

ScoreProbabilistic

Threshold

0.1

���(�(�������"������

0.55

DesiredUndesired

Page 11: Optibrium - Optibrium creates elegant software solutions ... Chem USA Boston 07.pdfMMDDDDRR 2200,,000000 rraannddoomm sseelleeccttiioonn: s cor ed f a l ytm iv b Low High hERG IC50

&&������������

���(�(�������"������"����E4�������������#��B

Rank: A 'utility value' enabling compounds to be ranked in order of priority, based on a combination of score and uncertainty

Score: The best estimate of the likelihood of success of a compound against the scoring criteria.

Standard deviation: A measure of the uncertainty in this estimate.

Page 12: Optibrium - Optibrium creates elegant software solutions ... Chem USA Boston 07.pdfMMDDDDRR 2200,,000000 rraannddoomm sseelleeccttiioonn: s cor ed f a l ytm iv b Low High hERG IC50

&)������������

���������������� �����������#$�����

�%!�%�!1�&�#��!��)��������#�����!���"'����&��!

Risk of poor oral bioavailability?

Page 13: Optibrium - Optibrium creates elegant software solutions ... Chem USA Boston 07.pdfMMDDDDRR 2200,,000000 rraannddoomm sseelleeccttiioonn: s cor ed f a l ytm iv b Low High hERG IC50

&-������������

MDDR 20,000 random selectionMDDR 20,000 random selection: scored for oral systemic availability

Low High

hERG IC50 >1uM Absorption + Aq. Solubility >100uM Calc. logP <3.5 2D6 IC50 >1uM 2C9 IC50 >1uM

Criteria

Proportion of compounds passing Criteria

Individual compound scores against Criteria

CF���D���.������������������������2���������.�����.������

8������.��.������������(�����.�����

8��������=���������������.�����.���������������

������2�����#��B'������C��������".���D

Page 14: Optibrium - Optibrium creates elegant software solutions ... Chem USA Boston 07.pdfMMDDDDRR 2200,,000000 rraannddoomm sseelleeccttiioonn: s cor ed f a l ytm iv b Low High hERG IC50

&/������������

MDDR 20,000 random selection + FDA Approved Drugs

������2�����#��B'������C��������".���D

Page 15: Optibrium - Optibrium creates elegant software solutions ... Chem USA Boston 07.pdfMMDDDDRR 2200,,000000 rraannddoomm sseelleeccttiioonn: s cor ed f a l ytm iv b Low High hERG IC50

&3������������

FDA Approved Drugs: scored for oral systemic availability

Proportion of compounds passing Criteria

Individual compound scores against Criteria

hERG IC50 >1uM Absorption + Aq. Solubility >100uM Calc. logP <3.5 2D6 IC50 >1uM 2C9 IC50 >1uM

Criteria

>�����.��.�����������.�����.��������������������������������#���

5��������.��.���������������������.�����.������������������

���G ����(�������.�����%����%��������..�����(�������������.������������� �������������.��������H

������2�����#��B'������C��������".���D

Page 16: Optibrium - Optibrium creates elegant software solutions ... Chem USA Boston 07.pdfMMDDDDRR 2200,,000000 rraannddoomm sseelleeccttiioonn: s cor ed f a l ytm iv b Low High hERG IC50

&7������������

FDA Approved Drugs: scored for oral systemic availability

������2�����#��B'������C��������".���D

Vinblastine

Hydrocortisone acetate

Chloramphenicol

Paracetamol

Ethanol

Page 17: Optibrium - Optibrium creates elegant software solutions ... Chem USA Boston 07.pdfMMDDDDRR 2200,,000000 rraannddoomm sseelleeccttiioonn: s cor ed f a l ytm iv b Low High hERG IC50

&+������������

8�(������������� ����������

FDA Approved Drugs: scored for oral systemic availabilityTest Library #1 on Approved drug space

Individual compound scores against Criteria

Proportion of compounds passing Criteria

hERG IC50 >1uM Absorption + Aq. Solubility >100uM Calc. logP <3.5 2D6 IC50 >1uM 2C9 IC50 >1uM

Criteria

Test Library #2 on Approved drug space

Individual compound scores against Criteria

Proportion of compounds passing Criteria

hERG IC50 >1uM Absorption + Aq. Solubility >100uM Calc. logP <3.5 2D6 IC50 >1uM 2C9 IC50 >1uM

Criteria

Test Library #3 on Approved drug space

Individual compound scores against Criteria

Proportion of compounds passing Criteria

hERG IC50 >1uM Absorption + Aq. Solubility >100uM Calc. logP <3.5 2D6 IC50 >1uM 2C9 IC50 >1uM

Criteria

Page 18: Optibrium - Optibrium creates elegant software solutions ... Chem USA Boston 07.pdfMMDDDDRR 2200,,000000 rraannddoomm sseelleeccttiioonn: s cor ed f a l ytm iv b Low High hERG IC50

&:������������

���������������� ����������

�#����

�������.�� �����(������

Page 19: Optibrium - Optibrium creates elegant software solutions ... Chem USA Boston 07.pdfMMDDDDRR 2200,,000000 rraannddoomm sseelleeccttiioonn: s cor ed f a l ytm iv b Low High hERG IC50

&;������������

�� �#�� 2�'�#!�#����������

���������������� ����������

9 $��')����

9 ����

9 �(�

9 �3�

9 �� ��

9 ��������)����

9 ���������!�#)�#"�#�

9 ��%!�������������)����4����!��#"��'�'��#�"���#5

9 ��%!�$6�!�)�����

9 �7�./ �!�)�����

9 8���!�)�����

9 �#9��!0�#!���

9 �./ �#��)���#

9 ���!:"!�!#"!#�#��)���#

9 3!�����!��)����

9 ����:�

9 �:�������!���%��

9 ��2�

9 ����-����

Page 20: Optibrium - Optibrium creates elegant software solutions ... Chem USA Boston 07.pdfMMDDDDRR 2200,,000000 rraannddoomm sseelleeccttiioonn: s cor ed f a l ytm iv b Low High hERG IC50

)*������������

:�

:;

;

<

.

/

=

>

6

;

���#�&�'��!#!< '

���#�&�'��!#!; '

���#�&�'��!#!<?<'

��&&!�#!< '

��&&!�#!; '

��&&!�#!<?<'

�'��&����#!< '

�'��&����#!; '

�'��&����#!<?<'

�!�����

��< '

�!�����

��; '

�!�����

��<?<'

��������#!< '

��������#!; '

��������#!<?<'

$'������!#�9��!< '

$'������!#�9��!; '

$'������!#�9��!<?<'

@'�#�"�#!< '

@'�#�"�#!; '

@'�#�"�#!<?<'

A�#��)���#�����������(�����������������������������&)�������

:<

:�

:;

;

<

.

/

=

>

6

;

(!���#�9��!< '

(!���#�9��!; '

(!���#�9��!<?<'

�����"���#!< '

�����"���#!; '

�����"���#!<?<'

�"�9����

< '

�"�9����

; '

�"�9����

<?<'

����#!< '

����#!; '

����#!<?<'

�!�����

��< '

�!�����

��; '

�!�����

��<?<'

$'������!#�9��!< '

$'������!#�9��!; '

$'������!#�9��!<?<'

�'��&����#!< '

�'��&����#!; '

�'��&����#!<?<'

A�#��)���#

�����������(�����������������������������-/��������������������������.��(���(������

�#����3'��#�./ �#��)���#

Page 21: Optibrium - Optibrium creates elegant software solutions ... Chem USA Boston 07.pdfMMDDDDRR 2200,,000000 rraannddoomm sseelleeccttiioonn: s cor ed f a l ytm iv b Low High hERG IC50

)&������������

�#����

���������������� ����������

�������������(�����

,���������(�����

���

��2���������������2)

���/3*����(�����

� #F

>�.����������(�����

������I�����

������.������(������

5������ ������������������������������������

Page 22: Optibrium - Optibrium creates elegant software solutions ... Chem USA Boston 07.pdfMMDDDDRR 2200,,000000 rraannddoomm sseelleeccttiioonn: s cor ed f a l ytm iv b Low High hERG IC50

))������������

�#����

Human Liver Microsome Incubations: Stability Across Project Timeline

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 50 100 150 200

Compound Submission Order

% T

urno

ver

Compounds

���������������� ����������

Page 23: Optibrium - Optibrium creates elegant software solutions ... Chem USA Boston 07.pdfMMDDDDRR 2200,,000000 rraannddoomm sseelleeccttiioonn: s cor ed f a l ytm iv b Low High hERG IC50

)-������������

Human Liver Microsome Incubations: Stability Across Project Timeline

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 50 100 150 200

Compound Submission Order

% T

urno

ver

Compounds

'In Vivo (Rat)

20 per. Mov. Avg.(Compounds)

���������������� ����������

F% = <1 F% = <1

F% = 3

F% = 6

F% = 14

F% = 21

F% = 25

�#����

Page 24: Optibrium - Optibrium creates elegant software solutions ... Chem USA Boston 07.pdfMMDDDDRR 2200,,000000 rraannddoomm sseelleeccttiioonn: s cor ed f a l ytm iv b Low High hERG IC50

)/������������

Comounds tested for primary potencyCompounds tested for ADME properties

“Chemical Space”

“Heat map” of predicted ADME properties

Low Score High Score

Nanomolar potency against primary target

The Nanomolar Trap

pKi = 9.4Bioavailability = 72%Brain/Blood = 0.01:1

pKi = 8.9Bioavailability = 3%Brain/Blood = 4:1

"����������������'�������E��"������

Page 25: Optibrium - Optibrium creates elegant software solutions ... Chem USA Boston 07.pdfMMDDDDRR 2200,,000000 rraannddoomm sseelleeccttiioonn: s cor ed f a l ytm iv b Low High hERG IC50

)3������������

���������������� �����������#����

4���5��������� �� ���5����������6

$���!�#"��#0�����'#"�����#�����!���"'����&��!

4���2��������������.������

Page 26: Optibrium - Optibrium creates elegant software solutions ... Chem USA Boston 07.pdfMMDDDDRR 2200,,000000 rraannddoomm sseelleeccttiioonn: s cor ed f a l ytm iv b Low High hERG IC50

)7������������

���������������� �����������#����

���!���!#�&�� ����0����#�����!���"'����&��!

�������"���(���������������)�;�����������)�7���������2�.�����������������I������ #F

Risk of poor oral bioavailability?

Page 27: Optibrium - Optibrium creates elegant software solutions ... Chem USA Boston 07.pdfMMDDDDRR 2200,,000000 rraannddoomm sseelleeccttiioonn: s cor ed f a l ytm iv b Low High hERG IC50

)+������������

���������������� ����������

�������.��

�����(�������#��%�

Page 28: Optibrium - Optibrium creates elegant software solutions ... Chem USA Boston 07.pdfMMDDDDRR 2200,,000000 rraannddoomm sseelleeccttiioonn: s cor ed f a l ytm iv b Low High hERG IC50

):������������

4 Compounds notselected

1 Compoundselected

1.0

10.0

100.0

1000.0

0.0 2.0 4.0 6.0 8.0Time (hrs)

Log

Mea

nC

onc

(ng/

ml)

4 Compounds notselected

1 Compoundselected

1.0

10.0

100.0

1000.0

0.0 2.0 4.0 6.0 8.0Time (hrs)

Log

Mea

nC

onc

(ng/

ml)

���������������� �����������#��%�

2�����B����!!C"���#�

Page 29: Optibrium - Optibrium creates elegant software solutions ... Chem USA Boston 07.pdfMMDDDDRR 2200,,000000 rraannddoomm sseelleeccttiioonn: s cor ed f a l ytm iv b Low High hERG IC50

);������������

2�� ��� ��

��4��,��#,0�5 . � >4;.5D

�"4�,0�5 . � /D

�;,�4��#5 = = .< 4�/ 5D

�4A5 ./ ;;> > D

���� ����8��$���������2�2��2�$$���

���������������� �����������#��%�

Page 30: Optibrium - Optibrium creates elegant software solutions ... Chem USA Boston 07.pdfMMDDDDRR 2200,,000000 rraannddoomm sseelleeccttiioonn: s cor ed f a l ytm iv b Low High hERG IC50

-*������������

���������������� ����������

3'��#���2� �'�!

D= = </�#%�%�

E�

//

E�

6;

E� E� 3!�����!�4;F 5

>���%!���������!�4;F 5

3��&:��&!4��#'!�5

D;;>./</����)���%����)����4A5

�#����: �#��%�

Page 31: Optibrium - Optibrium creates elegant software solutions ... Chem USA Boston 07.pdfMMDDDDRR 2200,,000000 rraannddoomm sseelleeccttiioonn: s cor ed f a l ytm iv b Low High hERG IC50

-&������������ ��������=E����������.��E <.G&)332&)73 )**7!

���������"���������������J8����(�������%

?#��

�?���

�?���B��

A�������������(����� 8JK�!

�����(������

Page 32: Optibrium - Optibrium creates elegant software solutions ... Chem USA Boston 07.pdfMMDDDDRR 2200,,000000 rraannddoomm sseelleeccttiioonn: s cor ed f a l ytm iv b Low High hERG IC50

-)������������

���������������� ����������

All libraries on Approved drug space

�#$�����

9 �'�)!��'#����!"

9 ����#�!����!H'��!"

9 ��#)!)��!"�#����������'��#"��

9 ������!#������0�&���������������)!��#�

9 ��'�!�!�����!#�!�&����!%�#��!���

9 �'�"!��!������B��1���0C��!��&�����

9 I��1�'�"#J��'D4�&B'�'��C�� ��'�!������5

Page 33: Optibrium - Optibrium creates elegant software solutions ... Chem USA Boston 07.pdfMMDDDDRR 2200,,000000 rraannddoomm sseelleeccttiioonn: s cor ed f a l ytm iv b Low High hERG IC50

--������������

Human Liver Microsome Incubations: Stability Across Project Timeline

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 50 100 150 200

Compound Submission Order

% T

urno

ver

Compounds

'In Vivo (Rat)

20 per. Mov. Avg.(Compounds)

���������������� ����������

�#����

�#���� �"!��

9 ��!#���������!�����'#"#'�)!��

9 ��'�!�!�����!#�!�&����!%�#��!���

9 ������!#������0�&��������������#%�%� !��#�

9 ��#)!)��!"�#�'��#:"!��%!"��!�����

9 ������!#������0&����#

9 ��!�!!���!�!%�#&����'���!�����D

Page 34: Optibrium - Optibrium creates elegant software solutions ... Chem USA Boston 07.pdfMMDDDDRR 2200,,000000 rraannddoomm sseelleeccttiioonn: s cor ed f a l ytm iv b Low High hERG IC50

-/������������

4 Compounds notselected

1 Compoundselected

1.0

10.0

100.0

1000.0

0.0 2.0 4.0 6.0 8.0Time (hrs)

Log

Mea

nC

onc

(ng/

ml)

4 Compounds notselected

1 Compoundselected

1.0

10.0

100.0

1000.0

0.0 2.0 4.0 6.0 8.0Time (hrs)

Log

Mea

nC

onc

(ng/

ml)

���������������� �����������#��%�

�#��%� �"!��

9 ����!"�����'#"#'�)!��

9 �����!-�#!�����#�

9 ���!���!�!�������!#�!�&������!%�#����

9 ��������������0�&��!��#��#��#

9 ��!�!!���!�!%�#&����'����D

Page 35: Optibrium - Optibrium creates elegant software solutions ... Chem USA Boston 07.pdfMMDDDDRR 2200,,000000 rraannddoomm sseelleeccttiioonn: s cor ed f a l ytm iv b Low High hERG IC50

-3������������

Potency, selectivity

Balanced Drug

�� ���������������������

�����.��L�����(����

�#$�����

8�%���B�����������

�������������������������

���(�������������

�#��%�

���(������������H

�#$�����

�#���� �#����

�#$�����

E; ���!�'�!�

E; ���!�'�!�

E; ���!�'�!�

>���#��B

8�%#��B

Page 36: Optibrium - Optibrium creates elegant software solutions ... Chem USA Boston 07.pdfMMDDDDRR 2200,,000000 rraannddoomm sseelleeccttiioonn: s cor ed f a l ytm iv b Low High hERG IC50

-7������������

��0#�1�!"�!�!#�*

K�!��!����

�$!����

��1#7�!�

Thank You for Your Attention