22
Berger, Gerein, Ulm, Schäfer: On the use of Fractional Polynomials in Dynamic Cox Models Sonderforschungsbereich 386, Paper 207 (2000) Online unter: http://epub.ub.uni-muenchen.de/ Projektpartner

On the use of Fractional Polynomials in Dynamic Cox Models · t (month) Survival 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 12 24 36 48 60 AGE65 (a) t (month) beta(t) for AGE -4 -2 0

  • Upload
    others

  • View
    2

  • Download
    0

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: On the use of Fractional Polynomials in Dynamic Cox Models · t (month) Survival 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 12 24 36 48 60 AGE65 (a) t (month) beta(t) for AGE -4 -2 0

Berger, Gerein, Ulm, Schäfer:

On the use of Fractional Polynomials in Dynamic CoxModels

Sonderforschungsbereich 386, Paper 207 (2000)

Online unter: http://epub.ub.uni-muenchen.de/

Projektpartner

Page 2: On the use of Fractional Polynomials in Dynamic Cox Models · t (month) Survival 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 12 24 36 48 60 AGE65 (a) t (month) beta(t) for AGE -4 -2 0

�� ��� ��� � �� ������ �����������

�� ������ ��� ������

������ ����� �

�� �����

���� ���

����� � ��������

�������� ��� ��� ������� ��������� ��� �������������

���������� ����������� ��������� �����

��������

������� � ����������� ������ � ������� � �� �������� ���� � �� ���� �������� ���� ������� ����� ���� � ������ �� ����� �� ��������� �� ������ ��������� ����� �������� �� ��� ������ !�� �� ��� �� ��� �� ��� ������� �� ��������� "��#�������� �� �� ���� ��� ��������� �� �� ��� ����� �� �� ��������� ����� �� ��������� $� ����������� ������� ��� �� �������� �%��� ��� � ��� � ���� ���� &�� �� � ��������� � ��� ��������� ��� �$����� �������� '���� ���� (��������������� $� ��� ���� �� ��� $�� � #��������� �� ������ ������� ��)���� � #��� ���� ��������� �� �)���� $� ��� ���� ����� ������ � � ��� �� ��������� ��������� *�������� �� ������� �� � ����������� ����#��������� �� ����� � ����������� � �� �� +�� �� �� ������� , ��� ����� $� ������� � (������� ��� ���#��� ����� ��� ������� � �� ��� �%��� � �������� ���� $��� �� ��� �����$��- !� ����� �� ����� � &����� �� .��� ������ �� � ������� �� /����� � � 0��#�� ����1� !�� ����$� ��� � ��� ��������� �� �� �� ��� �������� $� �������- �� �� � �� ��� �� ��� ����� � � � � +��� � �� ����������$��� ��� � ��� #���� ��������� �� �)��� , ������� � �� �%��� �� ����������� �� ������ ������ �������� � �� ����#�������� 2� ������� � ����� ������� �������� $� � ������� � ���� ����#����� � �%��� � �� $� ����� � �� ���� � �� ����� � ����� ��� ����� � ������ $� �� 3��� �� ������ �� ����� 2� ���������� �� ���������� ���� ������ � � ��������� ����� � � � ��������� �� ������ ��� ��� ���� � ������� �� $�� ���� ������ �� � �� �������� ���� ���� � � ������� 4�� ������������� �� 5����� � � !�� ���� ���16 ������ ������ � ���� �� �� 7����� � �!������ �� ���8�

��� ����� ��� ������ ���� ���� ������ ������ �� ��� � ������� ���

������������� �� ����� �������

Page 3: On the use of Fractional Polynomials in Dynamic Cox Models · t (month) Survival 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 12 24 36 48 60 AGE65 (a) t (month) beta(t) for AGE -4 -2 0

� ����������

��� � �� � � ���� �� �������� � ���� �� � � ����� � ����� � �� ��������

�� � �� ������ ��� � �� �� ����� ��� � � �� ��� ��� ��� ��������� � �� ���������

����� �� ��� �!"#$�� ��� ����� � � ���� ��� �� � ����� � �� ��� %���� ���� ��

��� �� �� � �� ��� � � �� �� � & ��� � �� �� ��� � & �� ������ ���� � ��

��� �� ������

��� ��� ��� ��� ��

��� � �� �� �� ��� %� ����� � �������� �� ����� ��� � � � �� ������ ���

��� ����� ��'��� �� � & �� ������ ��� � ���� �(

����)� * ����� ��� ��)� � �!�

%���� ����� � �� ����� � & �� �� � � �� ��������� ������ ����� �� �� ���� ��

�� ��� � � )� ��� ��%�� �� �� ��� ����� � � � ����� � ���� �� � ���� ���� ��

� ���� � �� �� ��� �� � & �� ������ � ����'��� ��� �� ����� � & �� ����� � � �

�� � � �� ������� �� ������ �� ��� ��%���� � �������� � �� ��� � & ��

� � � ������ ���� �� � �� ��� � �� � �� ��� � ������� �)� ��� � ���

�� �� � �� ������� �� �������� � � & ��� ���� ��������� %��� ����� � ��

� � �� %� � & ���� ��� �� ��� �� ��+ ���)� * ����)������� * �����)�� � ������

� � ��������� �� ��� ,� ���� %����� �� ���� �� ��� � � �� �����

����� ������ ����� �������� '�� � ������ ������ �� �� ���� � �������� �

� � ���� ���� ����� �� %���� � ���� �� ������ - � � ���� � �� ������ �

��� ��� � �������� �� �� � �� ���� ���� �� ��� ���� � � � ��� ���� �� ��

�� �� � �� ��� � � � � �� � %� ���� ��� �� ���� �� �� ��� ��� ��� %���� ���

�����.����� �� ��������� ������ �������� � � & ��� � .����� �� ����� ��������

%���� �� ���� ��� �� ��� � � ��� � ���������� �� �������+���

��� ��� ������� ��� �� ��

�� ����� � �� ��� �� ���������� �� � ����� �� ��� �������� � � � ���'�� �

/ ����������� 0���� �� �� �� � ��� �� !""1�� ��� �� �� � �� ���� � ���

������ %���� �� ���� � ���%�� � � �� %� ��(

����)� * ����� ��� �����)� � �$�

!

Page 4: On the use of Fractional Polynomials in Dynamic Cox Models · t (month) Survival 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 12 24 36 48 60 AGE65 (a) t (month) beta(t) for AGE -4 -2 0

�� ����� �� ��� �� ��+ ���)� �� * ��������)� ������ ������ � ) �� �� ��

2 � ��� �� ������ � � ��� �������� � ��� � �� � ���� ������ ����� ��� '��

������ � ��� �� ����� �� ��� � �� ���� � � ��� ����� !"#$�� %���� �� ������ �� �����

�� �������� � � & ��� � ���� � �� ���� � ������ �� ������ �� ��(

����)� * ����� ��� ���� 3 �������)� � �1�

%� ���� � ���� � � �� �������'�� � ������ �� �� �� � �� �� � ������ ���������

������� 4� �� ��� � �� �� ������� ����� ����� % � � ����� � ���������

%� �� ��� ������� � ���� �� ( �� * 5� -� ����� �� ���� �� ������ �������

� ���� �� ����� %��� �� ��� ������� � ��6����� ��%����� �� ��%�� �� �� ��

���������� �� �������� �� �� ' ������ ������� �� �� ����� �� �� ������ �����

%���� ��� ��� ���� ����� ���������� �� �����

2 ���� �� ������ ���� �� � � ' ����%�� ���� � ����� � �������'�� ��6����

�� �� ���� ��� %��� ������ � ��� ������ ��� ����� �� � � ����� ��� ���

���� �!""7� ������� � �� ��� �� ���� � ����� �� ���� � �� ������� �� �� �

��������� ������ ��� �������'�� ��� �� +����

8���� � ����� �������� ����� ��� ��� ���� ��� �� ������� ������ %� ������

�� � � ����� � ����� � ������ �� � ����� �%��� ' �� ��������� ����� 9� �� !""$:

/��%�6 �� � � ��%������� !"";�� ��� ��� ������ ���� �� � �� �� �� �� �� � �� �

������� ������ �� � �� �� � ��� � �!""1�� %���� �� � � � �+������� �� �����

�� '� � ��� ���� � �� �.� ��� ������ ���� �� �� �� ���� ������� ��� ������ �

� �� � ����� ������ %� +��� � �� � ���� ������� �<��+�� �� = ��� !""5��

2� ���� �� ����� � ���� � 9� � ��� �� ������ � �!""7�� %�� ������� � ����

�� �� ��� �������� �� �� �� ��� 8��������� ����� �� �8���������� !">$� ������ ���

2 ? ��� � ���� �� � ���� � 8 ���� �!""#�� %�� ��'��� ��� ���� � ��� ����� %�

� ���� �� ������� �� ���� 0�0�������� � ��� � ���� ���� ��������

2 � � ��� ��� %� �� ���� ������ �� �� � ��� ��� �� �������'� ���� %��� ��

���� �� �@����� �� �� �� �� A����� ����� �� ��� �� �� ��� �� �� +���� �������

� � ���� �� ���� �������� �� �� ��� �� ��������� 0�������� ��� �� �� ����

� � ���� ������ ��.��� ��� � �� �� ��� �� ����.��� �� ��� ���� �� � ��

�� �����% ��� -� ����� �� ������� �� � ������ � ���� �� � ����� �� ������

������ � ���� � ���� �� � ����� �� � � ���� � ������ %����� �� ���������

$

Page 5: On the use of Fractional Polynomials in Dynamic Cox Models · t (month) Survival 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 12 24 36 48 60 AGE65 (a) t (month) beta(t) for AGE -4 -2 0

�� �� ' ���� �$� 6��'�� �� ���� �� �� �� �����B� ��������� ��%����� � ������ �

����� �� ���� ���� ��� � �� ���� � ���� � � +��� � � �������� � ���� ��

�� ������ ���� � �� ����� %��� ������� � ���� � �� � �

��� ������� ��� ��������������

2 ��� �� �� �� ��� � �� ��� ��� ���������� ��� �������� ���� �� ��� �� ���������

��� ��� ��� �� �� ��� �������� � �� ��� �������� � ��� ���� ���� �� � �������

�� �� ����%� �� ���������� ��� ���� ����� !""7: ����� !"";��

2� ����� � � ����� ����� � � �� ���� %����� �� ���� � ��� �� �� �� ���

����� ��� %�� �� � �� �� ����� ��� �� ��� �� ��� ��� ���� ������� � ������

�� ������ �C8D������E��

?���� �� ��� � ������ ���� � �������� �� ' ��� ��� �� ( ���� * � �� �� � ���� �

������ �����%�� �� ������ � �� ���� �� ����� � ���� � ��� �� �� ���'�� ����

���� ���� * ��� 3 �������) �� ����� �1� �� ���� �� �������� �� ( �� * 5� ���� ��

������ �� � ���� ����� �� �+�������� � � ���� 4�� �� ������������' ����

%��� ���� �� �� ������� �� � ������ ���.������ �� � ����� ��� ���� � ��� �� ��

�� ��� � � �� ��� �� �������� � 8��������� �!">5�� 0��� �� 4BF����� �� 0�� �

�!">;� �� 0��� �� 4BF����� �� G������� �!">H�� ���� �!""7� ���� � �� �� � �������

��� ����� ���� �� ��� �� '��� +��� ���%� ��� ���� ��� ���� �� ��� �������� ���

� ����� �!">H� ���������� � �� ��� ������ �� �%��� ����� �� �� � �������� %����

��� ����������� �������������� � ������ � � ������ �� �� �� � � � � �����

9� � ��� �� ������ � �!""7� ������ %����� 8��������� ����� �� ����� ��� ��� ����

���� * �� 3 ������ �� ���� �� ( �� * 5� ���� ���%� � ��� �� � �.�� ��� �

����� ���� �� � �.� �� ��� �� � � ����� �� ���� ��.���� �� ' �� �� ��������

����� �� ������ %� �� ������������ 8��������� ����� ��� ��� �� �� � �� ��%����

�� � �� �������� ��� ���� ���� ������� ��� � � � � �������'�� � �����

2� ������% �� ������ ��� ������� �������� �� ��� ������� ��� � ����� � I�B2���

�!""#�� ��%����� ���� �� ���� ��� ��.��� � � �������'� �� �� �� ���� � ��

� ������ � ���� ���������� � ����� �� �� ��� ��� ��� �� � ���� % � ����

������ � ��� ���� �� ��� � ������� �� �������������� 2�� ���� ����� ���� ��

�� ��� �� � ��� ������� �� � �� �������'� ��� ��� �� ���� � � �� �� �� �

���������� �� �� ����� � ����� ������ ��� ���� �� ��� ������� � ���� ��

1

Page 6: On the use of Fractional Polynomials in Dynamic Cox Models · t (month) Survival 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 12 24 36 48 60 AGE65 (a) t (month) beta(t) for AGE -4 -2 0

���� �� ���� ��� ����� ���� �� ��� ������� � �� ��� ������� 2� ���� ��

� �������� � 9� � �!""7�� %�� �������� �� � ��������� ������ ������ %� ��� ��

�������� �� ������� ���� � �� �� �� ��� �� ���� �������� ��� %��� �� ������

� ������ ��� ���� -� �� � ���� �� ������ �� ���%� � �� �� � � ���

��%����� �� �� �� � �� ��� �� �� +���� ��%����� ��� �� �� ���� � ��� ��

����� �� �� ������ �� � � ���� �� � �� �� �����% ���

�����.����� ����� � � ���� %�� �� ��� �� ��%��+ � ��� ��� �� ���� � %� ��� � �

����( ��� �� � ��� �� �� ��� ������� � ����� �� ��� �� ����� �������'� �

���� ����� � ����� �� �������� � � & ���� � ���� �� ���� @�� �� ����� ��� �

�������� � ��.� ��� ' �� � �

-� �� � ��� %� ������ ������ �� @�� �� ����� ��� �� �� ��� � ������� ��

������ %��� �� ��� � ���� �� ���� ������� ����� ��� �� �������������� ���

� �� ��� �������� � J����� �� 2�� � �!""7�� %�� ��� ��� � ������� ' ������

��� �� �� ���� � * �)� � �� 9���� ���� 2���� 0����� ������ ���� �� � �������

�� ������ ������� ��� ��������� �� �� ���� �� �� ���� ���� %� �� �������� ���

������� �� �� �� �� ����� �� ��������� � ����� ��� ��'��� ������� � ��� � �

��� �� ���� �� �� ���� ������� ��� �� ������ �� ������ �������� ���� �� �� ���

J����� �� 2�� �� !""7�� ,� ������� �� ��� �� �� ��� � ������� �� � �� ����� ��

���� ���� ����� %�� �� ��� ����� �� ��%��+� ?�� ��� �� ��� @�� ��� �� �� ��

��� �� ���%� �� ���'� �� ���� �� � ��� ������� ��� ����� ���� �� ��� ��������

2 �� � �� �� ������� ���� '�� ���� �� %��� ���'� � ���� � �� ���

��� ����������� �� ���� �� ��������� �� ��� � ������� �� �� �������� �� ������

������� �� �� �������� � �� �����% �� ���� �� � �� �� ��� �� ����.����

��� � ��� � ��� ���� � �����%�( -� �� ��� ����� %� ��� ���� � ��'��� �� �� ��

�� � ������� ��� ,� ����� � �� ��� �� ���� ������� � ����� � ��� � ��� ��

��� ����� �� ����� ����� � ����������� �� �� ������ ���� �� ��� � � � � �+��

����� ���� �� �� �� �+�������� � � ��� -� 8���� 1 %� ����� � � ������

��� ���� � �� ��������� ��� ��������� +�� � ������ ������ �� �� ��� � ���

� �� ������� �� ���� ��� ���%� ��� � �� �� � � �� �������� 8��� ��������

�� �������� �� �� ��� � �� ���� ���� �� � ����� -� 8���� 7 %� ����� � ��

7

Page 7: On the use of Fractional Polynomials in Dynamic Cox Models · t (month) Survival 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 12 24 36 48 60 AGE65 (a) t (month) beta(t) for AGE -4 -2 0

�������� �� �� �� ���� �� %� ��� �� � � � � �� �� ������� �� ��������

��� �� ��������� -� ���� �� ���� %� � ���� � ������������ ��� �� ���� ��

� %� ���B� ������ � ���� ����� ���� ������ ���� � %� �� ����� � ����� ��

�� 9� � ��� �� ������ � �� �� %� �� �� ��� � 8D������ ���� � �� � �������

������ �� � �� �� � ��� �� -� � ���� �� � � ����� ���� � %� ��� �� ����

����� ������ � ��'�� ���� � �� �������� ����� �� ���� �� �� ������ � �

�� ��� ��������� � � �� 8��������� ����� �� ������� �� �� � �� � �� � �������

������� �� ��� � 8���� ; %� ������ �� �� � ��� �� �� ������ � %��� � � �� �

����

� � ����

��� �� � �� �� ���B� ���'� �� �� �� �������� ��� � � ������ �� ��� �� ��

���� ��� �� ������ ��� ������� ��� ������������ � � & ��� �

����)� * ����� ��� ���) 3 ������)� �7�

� � � ��� ���� � �� �������� �� ��%� ����������� ��� � � <��� (* ������ ����

������ � � ��� ��� ��� �� �� ��� � � ) %� ��� ��� ����� � � �������� �

��� �� %� �� ��� � � � � �+������ ���� �� ��� ������ %� ����������� ���

� � ��� I���������� � @�� �� ������� �� �� ������ ����� 8 ��� � �� �!">!�

�������� .� �� � ������� �� � ����� � ����� �� ��� ����� � ��� � �� ����

��� �� ����� �� � ��� 9��� � �� �!">7� ������ ������� � ������� � ����� � ��

������� � ��� � �� �� ����� ��� �� ��� � ��� � �� � �� � � ���� ����� ���� ����

�� ������ �� ���� �� ��� ���� ������ � �� ������� �� ����� ���� @�� ���

- � �������� ����� � � 6���� � �� ��� ���� � ���� @�� �� ������� %��� ����

���� � ������ � �� ����� ' ��� ���� �� � � � ����� �� � � ������ �������

-� ���� �� �� � ��� �� ���� � �� �� ��� �� �� ���� ����.��� ������ �

�� ���� ��� � ������ � �� ��� � ������� � ��������

;

Page 8: On the use of Fractional Polynomials in Dynamic Cox Models · t (month) Survival 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 12 24 36 48 60 AGE65 (a) t (month) beta(t) for AGE -4 -2 0

��� ���������� ����������

2 �� ��� � ������� � �� ������ � ��� ����� �������� � � �� � 5 � ���� �

������ * �� 3��

���

������� �;�

%���� � � ����� ������ �� �� ��������� ������� �� �� � � � � � �� �� �� �����

�� ��� �� �� ��� ���� ��������� �J����� �� 2�� �� !""7�� ��� ��� ���� ������

���� (* �� � ������� ��� �� * 5�

��� ��'��� �� ��� ������ %�� � ��� �� @�� �� �� ���� ��� �� � �� �� ������ �� �

�������� � ������� �� %��� ��%��� �� � 5 ������ ������ �������� ��� ���� ��

�� ���� �� ��%��� �� * � � � * ��� � � � � � ���� ��� ������ ��� � ��� %� �� �

D��� �� �� ������ � * ; %� ��%��� � * ��5�;� 5� $� $� $� � ��'��� �(

���� ��5�;� 5� $� $� $�� * �� 3 �����3 �� �� 3 ��

� 3 �� �� 3 ��

���� ���

J����� �� 2�� � �!""7� ������� ���� ������� � ����� � ����� ���� ���������

-� � ���� � ��� ��� � �� ���� ��� '�� ����� � � � � ���� ��� ������ 2���

8 ��� �� �� J����� �!"""� ��� �� �� ���� �� � ���� �������� � ���� ��� �������� �

� %�� �� 9���� �&�� 2���� 0�������� ��%��+� ,� ������� �� ��� �� �� ��� �

������� � ������� � ����� � ����� ���� ���� ������� � �� ��� �� ��� �����

�$� � ��'��� ���� * ����� * ��3��

��� �������� 8��� �� �� ���� �� ��������� �� ��� �

������� �� �� �������� �� �� � �� ����������� ��� � � �����

����)� * ����� ��� ������)� * ����� ��� ���)3��

���

��<����� � �H�

%� ��������� ����������� ��������� <���� (* �����)� 2� ����� � �� � � ������

����� � %��� ��'��� ��� �� �� � ��� 0���� �H� � � � � � ��� �� � �� +��%� � � �

�+������ ���� ���

��� ���������� �� ����������� �� ��� ������ ��� �� ��

��� �� ���� ��� ����� ��� �� �� ������� J����� �� 2�� � ����� ������� ��

��� �� �� �� ��������� ������� ������� ��� ����� �� �� )����� ���� �� � � �

�+������ ����� � ��� �� ��� �������� �!�� -� ��� �� ��� ������ �$� �� �����

�� �� �� �H� ����������� � �� ��� �� �� ���� � ����� ��� �� �����������

��� � � <���� (* �����)� ��� � � � ���� � ���������� �� � ��� ��� %��� ��

H

Page 9: On the use of Fractional Polynomials in Dynamic Cox Models · t (month) Survival 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 12 24 36 48 60 AGE65 (a) t (month) beta(t) for AGE -4 -2 0

�� ��+ ��� ����� � ���� ������ �� � ���� %� �� ������ � � ���� ��� ��

����������� ��� � � �� ��� C������E � �� � � ���� �� ��� ����� �� �� �

'�� ��� �������� � ��� �� � +�� �� ������ � ���� ��� � �� '� �� � ����

��� ����� %� ��� ���� ��� ��.���� � ������� �� ��� � � ���� �� ������ �

�� �� �� ��%��� ��� � � � � ��� 2 �������� �� �� �� � % � � �������� �� ��� ��� �

� �� � ����� �� ���� ��� �� ������ �� ������ �� C ��E ��%��� �� �� ���'���

�� �� ���� �� ��%��� � ��� � ���� ������������' ������� ���� %� ��� �� ��� ���

�� �� �+������ � � � �� � ������� � ������ �� �������� �� '� 4� �� ��

���� �� ��� � ��� �� �� � � ��� �� � � ���� �� ����� %� �� �� ���� ��� ��� �

�������� I��� � �� ������� �� �� ��%��� � � ������� ������ �� � �� ���� ������

�� ����� ��� � ��� ������ �� ��� �� ������ ����

��� ������� C��� �E �� ����� � ��� ���� ��� � �� ��������� ��� �� ��� �������

� ���'�� � ���� �� ( ���� * ��� 8��� ���� ���� %� �� �������� � �����

�������� ���� ��� ���� �� �+������ � � �� ��� �� ( �� * � � � * �� * 5 � � �

������ ,� ������� $� ������� �� ������� ����� ������ ��� �� ��� � �� �� ������ ��

�� ��� ��� � �� ������� ������� ��� ���� �� �� �� �� ������� �� ������� ��� J�����

�� 2�� �� !""7�� ��� ����� � ���� �� ��� � � � � � ���'�� � ���� �� ( ���� * 5�

���� $� 3 ! ������� �� �������� -� ���� � �� ���� �� ������� �� ������ � � �

����� ���� %� �� ���'����� ��� � ��� ��� �� � ��� �� �� �� ����������� K��

� �� ��� �� �� �� ���������� � * ��)3��

��� �������) � ��� ���'����� ��� ��� ���

� � � �� ��� ������� ������ � �� �� ��� �� ����.���(

L��� � �� �� ��� �� �� * �A��� A��� ���� A���� � �� ��������� ������ ��� �� ��

� * �)� �����)� ���� �����)�� � �� � �� �� � ���� ��� �� ��� � � �� �� ��� ����� � �

��� ����� �� � A� * ����� ��� �!� ������'����� �� ��� �� ���������� � ���� �

�-���� * M����� ���

����

��N��� �O

%���� N � ������ � � � ����� ���� ��� � ��� � �� ��� �� �� �����

� �� �! � ���

�� ��� �� �� ������ ��� %� � * ! 3 $� ������� �� ��������

#

Page 10: On the use of Fractional Polynomials in Dynamic Cox Models · t (month) Survival 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 12 24 36 48 60 AGE65 (a) t (month) beta(t) for AGE -4 -2 0

� � ��� � � � ��� ��� ��� ��� ����������

������ �

��� � �� �� ������ �� %� � �� ��� ���� �� � � ���� ��� � � ��������� 2� �������

�� �� ����� ������ � ���� � � ��� ���� � ��%���� �� ��� .����� �� �� ���

8������ � � � �� �� � ��� � �� � � � �� ������ -� �� ���� � �� ��� �� ���

����� %� ��� �� � & �� � � � ��'��� �(

������ * ����� ��� ���

���

�����)�� * ����� ��� ���

���

M���)� 3���

���

���������)�O� � �#�

%���� �� ������� ����� * �������� � * !� � � � � � ����� � �� �� ��� ���� �� � ��

��� � � ����� 0���� ��� �� � � � �� ���� �����%�� �� �+'����� ��� ����

����� � � �� �� � ��� � �!""5�� � ��� �� ������� ��� �� �� �������� ���

�� ����� ��� �+'������ ��������� � �� %� '�� �� �������

�� * ���)� 3���

���

���������)� 3

��

���

���)��

� ������� � ��� � �� ��� )�� ������� �� �� ��� �� * !� � � � � ��� � ����� �� ���

��� �� ��� � � � ��� ��� ����� �� )�� � � � �)� �� ��� ������� � � �� '�� ����

�� ���� ���� � � � � ��� �� ���� ��� ��� ��� ���� �� �+������ � � �� � ����� �

����� �� � � �� '�� ���� � ��� ��� �� �������� �� ( ����� * ��� � ����� -� ��

���� ���� ���� �� )� � ����� �� ���B� �� �� '�� �� �� '��� �� �� �������

�� * ���)� 3���

���

���������)� 3 ���)� 3

���

���

���������)� 3

��

���

���)��

� '�� � ������� ��� ��� ��� )� � ���� I��� � � �� ��� ���� �� ��%��� ��� ��

'���� %��� �� �� ������� ���� � � � � ����� ���� � � � � ����

�� ���� � � � � ��� �� ������ ���

��� � ������� ��� �� � ������ �� ��� � �� ��� � ������� � ���� �� � ���

��� �� � ��� � ���

-� �� ��� �� ��� �� �� ������� �� ��� ��� ��� �� ��� � �� ��� � � )� '��� ��

��� �� �� ��� ��� ��� � ��� ��� ������ � � � ������ %��� �� ������� ��%���

��� ���������� �� '� �� �� �� ��� ���� ��� �� �� � �� ���� -� ���� �������

������� �� ��� � �� � ��.����� ���� ��� �� �+������ � � �� �� �� ( ����� * 5�

� * !� � � � � �� � � � ����� �� � � �� �� ��� 2 ��� � � � � ��� � ���� � ���

�� ��� � ���� �� ������ ����� ��������� � �� '� �� � ��������� �� ���

���� � � �� �� ����

>

Page 11: On the use of Fractional Polynomials in Dynamic Cox Models · t (month) Survival 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 12 24 36 48 60 AGE65 (a) t (month) beta(t) for AGE -4 -2 0

��� ����� �� �� ��� � �� � ����� ��� ������ �� � �� ��� � �� �� ���������� ���

�������� ��� � �� ��%����� �� ������ �� �� ������ � � ������� �+� �� �� ��

��������� �� �� ���� �� �� ����� �� �������� -� �� � ��� ������ � ���� �� �� '� ���

������� �� ����� � ����� ��� �� � ��� �� ������� � � � � � ��������� �� �� � ���

� �� ��� %��� ���� �� ��.���� ��������� �� �� ������ ��� �� ��%����� ����� �

��� ��� � ���� � �� � �����

� ��������

�� ��� � �� �� ������� ��� �� ��� �� ��� ������ � �� ��� ���� ���� %� ���

����� �� ������ �� �� ������� �� � � � $ �� '� �� �� �� ����� � ��%��� �

� * ��$��!��5�;� 5� 5�;� !� $�� ��� �����%� ������ � �� J����� �� 2�� � �!""7�� %��

��� �� ����� �� �� � ��� � ��� �� ���� �� �� ���� %��� ��� �� �� �� � � +�� 4��

�%� ���������� ���'����� � ��� �� �������� �� ���� � ��� ������ �� ���� �

����� ��� ��� �� �� � ���� ����

!�� "�� ������ "� �

�� � ���� �� ��� �� �� �� �� ������ ����� ��� ��� ���� � � � �� � ����

���� � ��� ��� �� �� ��� �������� %� ��������� ���� �� ����� %���� %� ����

�� �� !555 � ����� �� � ������� � �� �� '�� ������ ���� ���� 2�� � ����� �����

�� %� ������� C ����� �����E %� ) * 5 �� C��+ �����E %� ) * !� �� !55 � �

���� ��� � ��� �� ���% ������ ���� �� �� ����� � ���� ��������� �� � %���

����� �� � ����� ����� %���� �� E ����� � & �� �� � ����E � �� ������ % �

��)���� * �� *������

������� � ,� ���� �� ��� �� ����� �� �� ����� � � �� ) ���� '��

������ ������� ����� �� ����� ! � ��(

�!� ���� ����� %� �� ��+�����( ���� * 5� ��� �������

�$� ���� � ����� %� �������� � � & ���( ���� * !�

�1� ��� � �������������( ���� * �5�5$� 3 !�

�7� ���� .� �� � �������������( ���� * �5�; 3 5�5>�� 5�555>���

�;� @ .� �� � �������������( ���� * �5�; 3 5�57�� 5�5557���

"

Page 12: On the use of Fractional Polynomials in Dynamic Cox Models · t (month) Survival 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 12 24 36 48 60 AGE65 (a) t (month) beta(t) for AGE -4 -2 0

-� ����� %� ��������� ���� ��� ��� �� ��� ����� �������� �� �� * 5�55;� %���

������� � � � �������� � � �� ���� ��� ������ ����� ����� �������� ����� � �

%� ��% ����� �� � ��� ���� ����� � ���� �� � ���� %��� �� � 6����� � ��

�������� ��� ������ ���� �� ������ �.�� ����� �� �� ������ ��� ����� �� ��

�������� ��� ������ ��� ���� ������ �� � ������� !""!�� 0�������� �� ������� ��

�� � � ���� ���� �� � �� � %� � +��%� ���� ���� � ������

��� �� ���� �� � ��� �$���;� %� �������� �� ��� � �� ������� �� ���� ���

��� �� ���� �������� ���� �� ����� $�$� ���'� ��� ����� �� ��� * 5�5;� ,� ���

���� ��� �� ������ %� � ���� ���� ������ ��(

��� ������� �1� �������� � ��� ���� � ��� � � ������ �� ���� * �� �

��� ���� � ������ �� ���� * ����� �� �� .� �� � � ������ �� ���� * ���

��� ����� � ����� �� �� 9� � ��� �� ������ � �!""7�� ���� �� �� = �� ��0���

� ������ ��� �� � � �� �� ��� � � ������ ��� �� �� ��� ���� � ������ �

�� �� �� �� .� �� � � ������ ���

��� ����� � C8D������E ���� �� ������� ����� ��� ��� ���� � �� ��

� ��� � �!""1�� ����+�� � �� ��� �� ���� �� �� �� ���� � ��� ��������

��� ����� �� $ � �� �� ������ ��� �� ��� �� ���� ���� �� � ��� ���� � �

!5P �� �� ���� �����

������ ! � ����� ���% �� �������� �� � ���� %���� �� �������� �� ���� � ������ ��

�� ��� �������� % � ��6����� ������ ����� !� � ����� �� �� ��������� �� �� ���

����� ���� - ���%�� � �� �� ���� �� � ������ �� � �� � ���� ��� * 5�5HH�� %���

�� �� �� 9� � ��� �� ������ � � �� ������� ��� �� �� ��� ���� �� ���� �

������� �� ��� -� ���� �� �� ������ 8D������ ��� ��� � � �� ���� %������ ������

����� � ��������� �� ���� �� ��� � �� � !5P ��� � ���� � ����� �� H5�"P� ��� �

�� ��������� � � %��� +��%� � ����%�� ���'����� ��� �� �� ���% ��� ��� �

������ ��� ��� ������ �� ��� �� �� �� ���'� ��� ����� �� ��%����� ��� �+ ���

������ ! ������� ������ �� ��%�� �� �� ������ ��� ��� �� ���� ��� �� ������ -�

�� ��� � ���� �� ��� ���� �� ������ �� �� �.� ��� %���� -� �� ���� ����

%���� %� ���� ���� .� �� � ������ %� ����� �� ��� ;5� �� ��%�� �� �� ���

����� ��� �� ���� �� ����� ,� �� �� ���� ��� � >7�1P �� �� �� ��� ���'� �

!5

Page 13: On the use of Fractional Polynomials in Dynamic Cox Models · t (month) Survival 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 12 24 36 48 60 AGE65 (a) t (month) beta(t) for AGE -4 -2 0

-3-2

-10

12

(a) effect structures

0 20 40 60 80 100 120

HT.10HT.0GT.qGT.lnGT.l

GT.kmCox.q

Cox.lnCox.l

FP

(b) constant

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

0.6090.7220.0080.0360.0130.0340.0590.0550.0530.066

HT.10HT.0GT.qGT.lnGT.l

GT.kmCox.q

Cox.lnCox.l

FP

(c) linear

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

0.7770.8320.8460.7680.8790.8220.8740.7540.8880.837

HT.10HT.0GT.qGT.lnGT.l

GT.kmCox.q

Cox.lnCox.l

FP

(d) quadratic (steep)

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

0.890.9770.0730.6560.2220.5260.110.6750.2630.843

HT.10HT.0GT.qGT.lnGT.l

GT.kmCox.q

Cox.lnCox.l

FP

(e) quadratic (flat)

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

0.4320.7250.1990.1490.1280.1220.1940.1570.1280.424 FP : Fractional Polynomials

Cox.l : Cox’s Test with linear transformationCox.ln : Cox’s Test with logarithmic transformationCox.q : Cox’s Test with quadratic transformationGT.km : Test of Grambsch & Therneau with KM transformationGT.l : Test of Grambsch & Therneau with linear transformationGT.ln : Test of Grambsch & Therneau with logarithmic transformationGT.q : Test of Grambsch & Therneau with quadratic transformationHT.0 : >0% outside 2*se bands of Hastie & Tibshirani’s s.-splineHT.10 : >10% outside 2*se bands of Hastie & Tibshirani’s s.-spline

����� !( 8��� �� ���� �������� �� �� ������������ ��%��� ����� ����� � �� �������� ������ ���'� ��� ����� �� � * 5�5;�

���� � �� % � ������� %��� �� �� ��� �� ���B� ������ � � %��� � �� ��������

�� 9� � ��� �� ������ � ���� � �� �� � �� ���� ����� ���'� � ������ �� �

�� $�1 �� �� � ������ I��� � �� �� ��� �� �� �������� ��% ��%��� �� ���� ���

%��� ���� �� .� �� � � ������ �� ���� * ��� � ��� � �� ����� ��� � ���� %���

������ � �� ��� �� ��� �������'�� � ��� �� ����� �� �� ����������� ���� 5 � ;5�

4� � ���� � ����� �� �� ������ �� �� ���� ��� ��� �� @ .� �� � ����� �

������� ���� �� �� ���� �� %� � @�� �� ������� � ��� ��� ������� �7$�7P� �

�� �� �� ��� �� �� �������� �� 9� � ��� �� ������ �� %��� ����� � ���� ����

�� ���� � �� %� �� �����'��� �� � ������ ��� ���%��( !$�$P � !"�"P�� ���

������ �� �� �� 8D������ ��� �� ��� �� ����� � � ������ � ��� � �����

����������

!!

Page 14: On the use of Fractional Polynomials in Dynamic Cox Models · t (month) Survival 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 12 24 36 48 60 AGE65 (a) t (month) beta(t) for AGE -4 -2 0

� �� !( ��%�� ����� ����� � �� ��� �� ( ���� * 5 ���'� ��� ����� �� � * 5�5;���� �� ����� ��� ��������I��� ����� 5�5"$ 5�5;$G�� � ������������� 5�"> 5�#1;8��� .� �� � ������������� 5�"$7 5�;7>�� .� �� � ������������� 5�7H7 5�!!$

� �� ! ���%� ��� �� ���� ����� �� �� ���� ��� �� ������ ��% ���� �� �� �����

����� �� ���'� � ���������� ����� �� ������ * 5�5;� �� ������� � �� ������ ��

�� ��� ��������� ,��� �� �� ���� �� � ������ �� � �� � %��� ���� ��� ����� �

���� ������� ��� * 5�5"$�� �� ��� �������� %� � ���� � ������ ���� �������� ��

����� � ����� ����� %��� � ��� ���� ��� -� �� ��� � ���� % � ���������� � ����

#1�;P �� �� � ������ %��� �� �� ���� �� �������� � ���� � ">P� -� �� ���� ���

��� �� ���� .� �� � ��������������� �� �������� ��������� ���� � ;7�>P� %���

�� �� ����� ���%�� � ���'� � ���� � "$�7P� �� %��� �� .� �� � ���� % � @ �

�� �������� ���� ����� � ���� !!�$P �� �� � ������ ���� ��� � 7H�7P ��� �� ��

���� ���

!�� #������ ������ ���

��� ���� �� �������� � ���� �� ��+������ �� '� �� � � ��� � ����� � ��

=��+�� J���� ��� -� � �� �� ��������� L�����Q 0Q������� �� ����� � �� � ���

� ���� � ��� % � �����%�� �� ��� ������� ������� �� �� ������ 4�� � 6�� �����

�� �� ���� % � � ����� � %����� �� ��% ������ ����� � � ���� ��2 �� �2-�!�

������� � ��� �� �� � ���� ����� ������ ���� � ����� �� � �������� ���� ���

����� � ����� �+� ��� ������ �� �� ����� ����� ������ ��� � ����� �� ��� ��

�� � �� �I�+ �� � ��� !""7�� ��� ���+� ������ �� ������� �� �� ��2 �� �

����! �� �� �2-�! ����� � �� �� ������� �� �� ������ %��� � � ��� ���+����

� �� � � ���� � ���� � ����� ���� ��� ���

$"; � ��� � ���� � ��� %��� �������� �%��� �� �� �� !"># �� !""H� !5> �� ��� ���

����� �����% ��� ��� � �� � � ���� � � ���� ��� �� ����� � ������ ��� ��� �

�����%��� �� � 7! ������ � �� $ ���� ���� �������� �� �� �������� � ���� ����

� �� � ����� �� ������ �� ���� � ������ �� %� ����� �� � ���� � � �� ��

� �� ����� � ����� I4K�J2�-4� ��8L?� ��2 �� �2-�! %��� ����� � � �� � ����

!$

Page 15: On the use of Fractional Polynomials in Dynamic Cox Models · t (month) Survival 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 12 24 36 48 60 AGE65 (a) t (month) beta(t) for AGE -4 -2 0

� �� $( �������� � ���� � ����� � �� � ��� � ���� ����� ��� � ��� ����� ������ ��29D $>�"5 5( � H; 2�� �������

!( � H;

I4K�J2�-4 5�"# 5( � $5 ������ �� �� �����!( � $5 ����� �����

��8L? !�# 5( � 7 ��� � ����� �� ���!( � 7 �R � ���� � ��� ������

0D�28 ���S�� 5( �� �� � �� � ��!( ���

��2 5�5$�$5�;# 5( � ;�"7 ���+� ������ �� �������!( � ;�"7 2�� ��

�2-�! 5�5$�$H7�H$ 5( � 7�!1 �� ������� 2�� ��!( � 7�!1 -�� �� ���� !

���� ������ ������� � ���� �� �� �� ����� �+�� ���� �� % � ���������

�� ��� ��

������ ������

��� ������ �� �� ��� � � ��� �������� ��� � �� � �� � ��� �� ���� ���� �

� �� 1� ���� �� � ���B� ���� �� �� ��� �� ��+ ��� � ��� ��� ���� �� �+������

� � �� �� �� ��� ��� ��� �� �� �� 9� � ��� �� ������ ��

� �� 1( J����� �� ��� � � ��� ���������� ��� ��� ���' 8��������� ����� � ��

�� ( � * 5 �� ( ���� * �� �� ��� ��� ��� ���

29D 5�!> !�$5 5�1H 5�55$I4K�J2�-4 !�>> H�;; �5�55! 5�$$1��8L? !�;; 7�#! �5�55! 5�#";0D�28 !�1# 1�"7 �5�55! 5�>>5��2 !�5" $�"# �5�55! 5�>1;�2-�! !�$; 1�7" �5�55! 5�"#;

!1

Page 16: On the use of Fractional Polynomials in Dynamic Cox Models · t (month) Survival 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 12 24 36 48 60 AGE65 (a) t (month) beta(t) for AGE -4 -2 0

t (month)

Sur

viva

l

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

12 24 36 48 60

AGE<=65AGE>65

(a)

t (month)

beta

(t)

for

AG

E

-4-2

02

4

12 24 36 48 60

(b)

t (month)

beta

(t)

for

AG

E

-4-2

02

4

••

••

••

••

••

••

•••• •••

• • • ••

12 24 36 48 60

(c)

t (month)

beta

(t)

for

AG

E

-4-2

02

4

12 24 36 48 60

(d)

����� $( � � D�� �� = �� ��0��� ����� � ������ �� �� ������ %� 29D � H; �� 2��� H;� � � �� ������ ��� 29D %� �$ � �� �� ����� ���� ��� J % �� ��������������� ��� 8��������� ����� �� ��� 29D� %� �$ � �� �� ������� ��� ��� � �� � ������������ ��� �� �� ���� ��� 29D %� ";P����'����� ����

2�� � ����� ����� ��� ���% � �� ��� ���'� � �� � �� ����� � ����� ��

� * 5�5;� ��� 8��������� ����� � ��� ��%����� ���'�� ���'� � ���� � �� ���

�� ���� �� �� �� * 5�55$��

��� ��� � � �� ���� �� ���'��� ���'� � ����� ��� ���� ��� �� ���� * 5�55;�

������ * 5�5!�� -� �� ������ ���� * �!�$>37�"7 ����� � ���%� � ����� $� �� 8��� ���

������� �� ����� � ��� �H; �� �� �� ������ � �� ����� ��� �� � �� ��� �������� �

������� %� �� �� ��� �� %� �� �� �� �����%��� �� ������� � ��� ���� � � ��

����� ��+� ��� �� ���� � ���� �� �� ���� �� ������ � ������� � ������ �����

$��� ���� �� �� ��� 8��������� ����� ��� ������ %� �� ������ ������������� ��

�$ � �� �� ����� ���� %��� ���� ��� � ��� �� �������� ��� ������ ���� ����

%� ���� ��� �������� �� � �� � ������� ����� ��� �� �� ���� ��� ��� ���� �

����� $���� %��� ���%� � ���� �� ���� �������

!7

Page 17: On the use of Fractional Polynomials in Dynamic Cox Models · t (month) Survival 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 12 24 36 48 60 AGE65 (a) t (month) beta(t) for AGE -4 -2 0

� �� 7( J����� �� ���� � �� ��� �� ������ ��� ��� ���' 8��������� ����� � ��

�� ( �� * 5 �� ( ����� * ���� �� ��� ��� ��� ���

29D 5�$; !�$> 5�$15 �5�55!I4K�J2�-4 !�;5 7�7# �5�55! 5�!"#��8L? !�!! 1�5; �5�55! 5�5;70D�28 5�5# !�5> 5�##5 5�75>��2 5�"; $�;# 5�55$ 5�5$"�2-�! 5�>> $�7 5�557 5�7!1

��������� ������

� �� 7 ���%� �� ������ �� �� ��� �������� �������� �� �� � �� ��� � ��� ���

������ �� �� ����� ����� ����� �� ��� � ����� �� ��� ��� �� � � �� �������

�������� � ����� ���� ��� �� ��+ �� �� � � 7�7# �� 1�5;� -� ����� �� �����

���� � ���� ��2 �� �2-�! ���% � �� ��� ���'� � �� � �� ����� ��

� �� ;( �� ' � ���� � �� � ����� ��� ����� �� ( ����� * ��� �� ( ����� * 5

��� ��� ��� ���29D ����� * 5�"� 5�55! �� �5�55! �5�55!I4K�J2�-4 ����� * !�;! T �5�55!��8L? ����� * !�!" T �5�55!0D�28 ���� * �5�!1 3 H�H1 ��� 5�5!H 5�51#��2 ����� * !�>$� #�!" ��� 5�51" 5�55;�2-�! ����� * 5�"1 T �5�55!

��� ������ ��� �� ���� ���� ������� ����� ��� �� ��� �� ���� � � �� ;�

?���� �� ��� �� ����� �� ��2 �� �� � �� � ��� ���% ���'� � �� ��� ����

��� -� ���� ��� �� �������� �� +�� �� ������ �� �� � ���� ��������� ������

���� � ����� �� � ��������� ��� �� ��� �� �� ��� 8��������� ����� �� ���'��

���'� � ���� � �� ��� �� ���� �� 29D �� ��2�

����� 1 ���� ��� �� �� ��� ��� �� ����� ��� 29D� ��2 �� 0D�28 � �� � �� �

������� ����� ��� �� �%� 7 ��� ���� ���� � �� � ����� ?�� ��� ��� ���

� � ���� ����� �� �� �� ���� �� ��� ������ �� �� ������ � � �� ���� �����

!;

Page 18: On the use of Fractional Polynomials in Dynamic Cox Models · t (month) Survival 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 12 24 36 48 60 AGE65 (a) t (month) beta(t) for AGE -4 -2 0

� � �� ����� � ���� ��� �� � �� ������ � �� �� �����%���� ��� ��2 �� �� �����

����� �� � ���� ��� �@����� %� ������� * !�>$� #�!" ���� %��� �� ������� �����

� � ���� ����������� ����� ��%����� �� �� ������ ��� �� �%��� �� ���'�

����� ��� �� �� ������� ������ 8��� �� ������� � � � � ������ �%��� ���� %�

��� ��� ��� �� ���� �� �� � �� � ��� ,��� �� �� ������ � �� ���� � ���

��� �� �� �� ������� ����� ��� �� ���%� ����� ����� ��� ����� ��� �� ��� ���

�� ������ ����� � �� �� �� ��� �� �� ����� �% ��� �� ��� �� �����%��� � �� � ���

�����+�� ��+ ����� C0D�28*!E� ���� ����� 1�����

t (month)

beta

(t)

for

AG

E

-4-2

02

4

12 24 36 48 60

(a)

t (month)

beta

(t)

for

uPA

-4-2

02

46

12 24 36 48 60

(b)

t (month)

Sur

viva

l

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

12 24 36 48 60

METAS=0METAS=1

(c)

t (month)

beta

(t)

for

ME

TA

S

-4-2

02

4

12 24 36 48 60

(d)

����� 1( ���� ���� �%��� �� ��� ��� ���+ ������ �� ������� ����� ��� ����� ���� � TT � %� ";P����'����� ��� � � � � � ��� � � 29D� � � ��2 �� ��� 0D�28���� D�� �� = �� ��0��� ����� � ������ �� �� ������ %� 0D�28*5 �� 0D�28*!�

!H

Page 19: On the use of Fractional Polynomials in Dynamic Cox Models · t (month) Survival 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 12 24 36 48 60 AGE65 (a) t (month) beta(t) for AGE -4 -2 0

� �������

-� �� � ��� %� ������� �� ��� �� �� ��� � ������� �� � ����� � ���� �� �����

��� �� ����� � ����� � � %�� �� ��� ����� �� ��%��+� 8��� �� �� �������

�� ��� � � �� ��������� �������� �� ��� �� ��� ��� ������� � ������ �� �H� �

'�� ��� �������� %� ����������� ��� � ��� ���������� ����� ��� �� � � �

��������� �� �����% ��� �����%�� �� �� ��� ����� �� � 8���� $�$� %���� � �� ��

������ �� �������� �� ����� %��� �� �� ��� � � �� � ��� � �� � � �+ ����

-� ����� �� �� ���� �� ���%� ���� � ���� ��� ���� � �� � �� ����� ���� � ��

� �� ������� � �� �+������ � � ��� -� ��� ���� �� ���� �� �� ���%� � �����

�� ��������� %� �� ���� � ���'� ��� ������ �� ����� ��� ��%�� ��� ������

���� � ��� -� � ���� �� ���� �� � � ������� � �� ���� ���� �� �� ����

��� %��� �� %���� ����� ��� �� �� ��� �� �� �������� �� 9� � ��� �� ������ ��

%��� ��� �����'��� ���� ������ ���� �� �� @�� �� ������ � �������� ����� ���

� � �� �� ������� �������� ��� �� ��� � ����� ��� ����+�� �� ��� �������� ���

�� ���� ���� �� �� ���� � ��� ��� �� �� ����%�� ���'����� ��� �� � �� �

������� ������ ����� ��� �� ���������� ��������� �� � �� � � �� �� �� ���

��� � ����������

��� �� ���� �� � ��� � ���� � ����� �� ��� ��� �� ����� � ���� ��� �� ��������

�������� ����� ��� �� �������������� ��� �������� �� � �� �� � ��� �� ��

����� � % � �� ���' �� � �� ��������� �� ��� � ������� �� ���� ������ ��� ���

� ����� ����� � � � %��� �� ��������� �� �� �� ��� �� ���� ������� � ����

�� �������� �� �� �� � & ��� ����� ��� ���� ���� ����� � �� ��� ����� �%���

�� ���� �� �� � ��� �� �� %� ����� �������� %��� �� � ��� � �� �� � ���

������� ��� ?� ���%�� ��� � � �� ������� �� ���'� �� �� �� ��� �� ��������

�� ���� � �� � ���� ������ � � �������� ������ %���� ���� ����� �� ��������

� ��� �� % �� %��� ������� � ���� � �� � �

��%����� ������ �� ��� � ������� �� ������ � ��� @�� �� ' ��� ��� � �������� ��

��'��� ��� ������ ���� �� � �� �������� � ���� ������� � ��'��� ��� �����

���������� ��� -� '�� �� %�� �� �� � � �� � ����� �� � �� ����+� ������

�� �� ���� �� ����� � ���� � ����� �� ���� � ��� � �� �� ��� �������������

!#

Page 20: On the use of Fractional Polynomials in Dynamic Cox Models · t (month) Survival 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 12 24 36 48 60 AGE65 (a) t (month) beta(t) for AGE -4 -2 0

%��� ���% ��� ������ ����� � ���� �������� ����� ����� � ������ U�� � ��

� � � � +��� �� � ����� � ��� ���

J����� �$555� ������� �������� �� ��� �������� %����� �� ��� �� � � ���� '

�� �� ����� ����� ���� � ����� ��� -� ����� � ����� �� ���� �� ��������

��� � � � � �������� � ���� ��� � ��� ������� ����� �������� �� '� �� ����

���� � ������� ����� � ���� ������ ���� ���� � �� � ������� ������� �� ��

� �� �� �� � � ���� ���� ������ ��� �� �� �������� � � ������ � � ��������

� ��� ��� �� ���� ��� ����

������ �� � ��

��� ����� %���� �+� � � �+ K�� �6 �� � I�+ �� ��� �������� � ��� �� � ���

� ���� � �� ������� ��������� ��� ���� �� � ���� ��� %��+ % � �������� �

�� K�9 %�� �� 8�?1>H����6���

!>

Page 21: On the use of Fractional Polynomials in Dynamic Cox Models · t (month) Survival 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 12 24 36 48 60 AGE65 (a) t (month) beta(t) for AGE -4 -2 0

� � � �

9�: ���� � / � ;/�������� *����� � � <���#!�����= �$�� �������� �� ������ �� ��� ���� ���!�������� �������� >� 81� ����� �� �?�#��@

9�: &���� �� ! / � 7���� ��� � � . � "������� #������� ��� ������� $�������� 2���� 4������ "�$A��-� ����

98: 5���� 4 * � .��-� 4 B � 5����� � / C � ;/�������� *����� � � "� #��������� �� 7������ � �� 0 ������ �� >����� �� �� 4�������=� $������ ����������� 88� �� ���1� �� ��D#��E

91: 5������ . � � !�� ���� ! * � ;.�������� �� ������ ����� � � ���� ����� ����� � $������ ���������=� %�������� ?�� 8� ���1� �� E�E#E�D

9E: 5���� / B � ;&������� *����� ��� � ����� � �������� ���� ��� � ���� ��� $�� ��������� �������� � �� ���� ����=� ������ �� ��� $����� ����������� $����������� ?�� ����� �� �1�#�E�

9D: 5���� / B � ;4��� �#����� ���� � �������� � ������=� %�������� E@� ���1� �� D1@#DE�

9�: 7������� & F � <��� C < � ;G������ � ��������� � �� �� ��� ��������� �� ������ �����=� ��4H5, ,,I .������ �� �� �� F���� � 0 ��� 404 H���� 5���� , ��� ���� �� �� ���� ����?D� �� ?�8#?�?

9?: 7������ ! B � � !������ �� / B � ������� �� $������� ������� ����� � � 7���� <� �� ����@

9�: 7������ ! B � � !������ �� / B � ;G���� �#����� � *����� �$�� �������� �=� ������ ����� ���� ����������� �������� >� EE� 1� ���8� �� �E�#��D

9�@: 7���� C / � ;0������ � !���#��#��������� , ������� � � .�������� �� 7������ /�������� *����� ��� � ���� 4��� � &� ��� �=� ���������� �� ��������� �8� ���1� �� �@1E#�@D�

9��: 7���� C / � ;5������ *����� ��� 0������ � G������� � �� �� .�������� �� 7������ 0�#������� � ��� /�������� =� ���������� �� ��������� �1� ���E� �� ��@�#���8

9��: *������ ! � 'JK������� B � � *�� �� * � ;0 5����� 5��� ���#��#+� 4������� ��� �� .��#������ �� 7����� *����=� $������ ����������� 81� 8� ��?E� �� ���#��?

9�8: *������ ! � 'JK������� B � � <������ B � ;' � 4�� ����J� ������ ��� ����� � ����������� �� ������ ��������� =� %�������� �8� �� ��?D� �� E�8#E�E

9�1: "�-����� 7 � 4����� * � H��� C � 2� � ���� 0 � G������ �� 7 � >�-��� C � /����� B � �&� -� H � 4��$���� B / ;.��� ���� ,���� �� H��-� ���#���� .����� ��� 0������� �.0 � ���� , ������ .0,#� � 5����� �� �� $�� ������� /������ �/@#��������� H,���=� "���� ������� E1� ���1� �� ��@@#��@�

9�E: "�J0 ��� " 7 � ;0 F������� ��������� �� 4��������� !���� ��� 0������ � �� .�������� ��7������ 0�������� �� ���J� *����=� ���������� �� ��������� �D� ����� �� D��#D�D

9�D: /����� � . � ;0 �������� ��� ������� � �� �%�� �� � �� ���� ��������� � ����� � � �������������=� ���������� �� ��������� ��� �@@@� �� �?8�#�?1�

!"

Page 22: On the use of Fractional Polynomials in Dynamic Cox Models · t (month) Survival 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 12 24 36 48 60 AGE65 (a) t (month) beta(t) for AGE -4 -2 0

9��: /����� � . � � 0���� � � 5 � ;/�������� ��� � &����� �� .��� ������ �� �� �� ���� ��#��������I .������ ���� .�������� *������ �=� $������ ����������� 18� ���1� �� 1��#1D�

9�?: 4���� �� � B � ;0 &������� 0����� �� !���#����� � ����� �� � �� ��� /�������� 4��#�� �=� &������ '��� $�������� 8� ����� �� �8#�E

9��: 4��������� 2 � � /����� � .� =>����� � ������������� ���� ���� � � ���� ���� ������I��� ��������� �� �� ��������� �� ��� � ������ �� ���� ������=� ������ �� ��� ���� ���!�������� �������� >� �D�� ����� �� ��#�1

9�@: 4�� ����� � � ;��#�)����� ���� ���#��#+� ����� ��� �� ��������� �� ������ ��������� �����=� %�������� D�� �� ��?@� �� �1E#�E8

9��: 4�� ����� � � ;.������ ��������� ��� �� ��������� �� ������ ��������� �����=� %��������D�� �� ��?�� �� �8�#�1�

9��: 4������ � � " � ������� 2 7 B� � "���-� B 2 � ;0 ������ �� 4������� ���� $�� "� ������#��� �� 7����� &� ��� �=� "�������� "������� ������ �� ��?�� �� �1�#�E�

9�8: G��$��3� . � �� 7�$��� �� � 7 � ;!���#���� �� � F%��� �� &���� ���������� � ��� /�����#��� =� %�������� E�� ���E� �� �EE@#�EED

9�1: L�-��� � � � C���� 0 � ="� #��������� �������� � ������ $�� ����#���� �� � ���������%���I � �� ������ ��-������ ������=� $����� �� ����������� �?� ���@� �� 8��#8E�

$5