Chinese regulations

Issued Date 2006/11/13 Issued by BFDA Ref. No 0951401750 RE To announce the “Guidelines for Preparing a Plant Master File 

(PMF)” Attachment “Guidelines for Preparing a Plant Master File (PMF)” 

 

 

Official Letter from DOH 

 

Date:  13th November 2006 

Ref. No:  0951401750 

RE:  To announce the amendment to the “Guidelines on the Preparation 

of PMF of International Manufacturers” and the “PMF Checklist for 

Overseas Sites” (please refer to the attachments). 

 

Contents:   

I. The “Guidelines on the Preparation of PMF of International 

Manufacturers” and the “PMF Checklist for Overseas Sites” were 

amended and announced by the DOH on 10th February 2000 (Ref No. 

89006528).    The “Validation Requirements Checklist for Overseas Sites” 

was announced by the DOH on 19th march 2002 (Ref. No. 0910021216). 

II. From 1st May 2007, those who apply for PMF assessment for overseas 

sites should conform to the amended “Guidelines on the Preparation of 

PMF of International Manufacturers” and the “PMF Checklist”.    During 

the period from the date of the announcement to 30th April 2007, 

applicants could choose to follow either the old or new version of the 

Guidelines and Checklist. 

III. If the plant is not able to provide the contents of the “L. Documents of 

validation requirements” as specified in the “PMF Checklist”, the 

applicant could apply for the assessment by submitting the CPP, an 

overview of product validation and an official statement issued by the 

plant.    Detailed description of the required dossier is as follows, 

(1) CPP: issued by A10 countries or by the EMEA in the past 2 years. 

(2) Overview of the product validation: A summary of the execution of 

all validation processes as listed in the “Guidelines on the 

Preparation of the PMF” (including the validation of supporting 

systems, such as ventilation (HVAC) system and water system, 

facility/ equipment validation, computer system validation, cleaning 

validation, etc).    All data specified in the “notes” should also be 

submitted. 

(3) Official statement: The plant explains why they are not able to 

provide the validation data in the “PMF Checklist” as required by the 

DOH.    The plant should state that the submitted data is sufficient 

to prove the implementation of validation in the site, and 

acknowledges the DOH’s right of site inspection.    If necessary, the 

DOH will follow international practices and carry out site inspection. 

Guidance on the Preparation of PMF of International Manufacturers 

I. Introduction 

After the validation submission incorporated into the GMP Guideline in 1999, 

the DOH announced the implementation of validation submission for 

international and local manufacturers respectively.    The validation submission 

for local manufacturers has been fully implemented since 1st July 2004.   

International manufacturers importing drugs from overseas also completed the 

3‐stage validation submission by 10th December 2005.    Since then, the 

management of pharmaceutical plants enters the era of fully validated cGMP. 

 

Concerning the assessment of PMF for the application of imported drugs, the 

DOH announced the amendment to the “Guidance on the Preparation of PMF” 

and the “PMF Checklist” on 10th February 2000, and announced the “Checklist 

of Validation Submission for International Manufacturers” on 19th March 2002 

(Ref. No. 0910021216).    When submitting PMF for assessment, drug 

companies could prepare the related data according to the aforementioned 

two announcements.    At present, the PMF contains data on validation 

requirements, which include documents in relation to plant validation and 

product validation. 

 

Considering that the validation submission is a must for cGMP drug plant, it is 

necessary to revise the current “PMF Checklist” so as to streamline the process 

and satisfy the effective demands.    Hence, the “Checklist of Validation 

Submission for International Manufacturers” was incorporated into the “PMF 

Checklist”.    In addition, plant validation submission and product validation 

submission are separated under the consideration of the practicality, the 

improvement of assessment efficiency and drug associations’ comments.   

1

Some data on the plant validation submission is incorporated into the PMF 

Checklist as well.    The ventilation (HVAC) system validation, water system 

validation, the facility/ equipment qualification, cleaning validation and 

computer system validation are classified as PMF data.    Process validation 

and analytical method validation are parts of product validation and, therefore, 

are not included in the PMF Checklist; they should be submitted with the 

application of drug registration.     

 

Also, data on stability tests, as part of quality control, is not included in the 

PMF.    This data is submitted with the application of drug registration.    The 

sterilization validation document and the document of the certification of 

equipment for sterilization are incorporated into the process validation 

assessment, and are too submitted with drug registration, because sterilization 

is part of the manufacturing process.    The authority hopes that the 

amendment could simplify the preparation of PMF and expedite the 

assessment process. 

 

II. PMF should include the following items: 

A. General information 

A.1.    Name of the plant 

A.2.    Full address (please specify, if the contact address and plant address 

are different) 

A.3.  A brief introduction of the plant   

  Give brief information on the plant (including name and address), 

relation to other sites and, particularly, any information in relation to 

the manufacturing operation. 

2

A.4.  Plant information 

  Give a brief description about the site (area, location, neighborhood 

environment and other production activities on the site), operations on 

the site (including pharmaceuticals and non‐pharmaceuticals), and give 

a statement about whether some jobs are outsourced or whether 

using outside technical assistance in relation to manufacturing and 

analysis. 

A.5.  Type of products (including commissioning and commissioned contract 

manufacture). 

A.5.a.  Activities approved by the competent authorities (photocopies). 

A.5.b.  List all type of drugs and their active ingredients manufactured on the 

site (including commissioning and commissioned contract 

manufacture).    Local representatives shall edit the list and sort the list 

according to dosage forms. 

A.5.c. Specify any toxic or hazardous substances, such as antibiotics, hormone, 

cytostatics, etc.    Note whether the products are manufactured in a 

dedicated facility or on a campaign basis. 

A.5.d.  In addition to drugs for human use, specify if the site also processes 

drugs for animals, biological products, radioactive pharmaceutical, 

diagnostic reagent, medical equipment, cosmetic or foods. 

A.6.    Dosage forms approved by competent authorities. 

  Local agent should fill‐in the dosage forms already approved by the 

authorities and prepare official documents of the approval. 

A.7.    Dosage forms of application. 

  Local agents should fill‐in the dosage forms of application. 

3

 

B.  Organization and Personnel 

B.1.  Organization chart and organogram and number of employees. 

  Organization chart, organogram and the qualifications, experiences 

and duties of key personnel and the number of employees in 

departments of manufacturing, quality control, storage and 

distribution. 

B.2.  Basic and in‐service trainings for employees. 

    (Detailed descriptions or written SOPs are both acceptable.) 

B.2.a  A description of basic and in service training and the storage of training 

records. 

  The description should include induction and continuous training, and 

GMP related training and training methods (e.g. internal trainings, 

external trainings, and how practical experience is gained, how 

retraining needs are identified, etc).    The description should also give 

details about the establishment of the training plan, the evaluation of 

training results and the system to store training records. 

B.2.b.  Related professional training for staffs responsible for sterilization 

process (for sterile preparations). 

B.3.  Personnel hygiene regulation. 

  (Detailed descriptions or written SOPs are both acceptable.) 

  Give details about the regulations on pre‐employment medical 

examination, routine medical examination, staff sickness report system 

and additional health monitoring for staffs working in sterile areas, as 

well as regulations on changing and cleaning of staff’s clothing. 

4

 

C.   Premises and equipment 

C.1.  Factory premises plan. 

C.1.a.  A complete site plan (simple floor plan of all buildings on the site). 

C.1.b.  The allocation of manufacturing, packaging and storage areas and the 

usage of each floor of the buildings.   

C.1.c.  A diagram of the flow and movement of employees, materials and 

products. 

C.2.  A description of the ventilation (HVAC) system. 

C.3.  A description of areas with potential risks of airborne contamination 

(schematic drawings of the system are desirable). 

  State the classification of the rooms used for the manufacture of sterile 

preparations, penicillin, high toxic or hazardous substances, and 

substances with risk of allergic reactions. 

C.4.  The system monitoring the environment of the manufacturing site (for 

sterile preparations, penicillin, high toxic or hazardous substances, and 

substances with risks of allergic reactions). 

C.5.  In areas for the handling of highly toxic, hazardous and substances with 

risks of allergic reactions, is there a validated measure for the 

prevention of cross‐contamination?     

C.6.  A description of the regular maintenance and testing operation of the 

water system    (Detailed descriptions or written SOPs are both 

acceptable.) 

C.7.  Whether the premises of processing anti‐biotic are separated from 

other areas.    If the premises also process general preparations, the 

5

site should have a validated preventive measure for 

cross‐contamination. 

  (narrative format) 

C.8.  The manufacturing, processing, packaging and sub‐packaging of 

penicillin should be done in independent and exclusive premises and 

facilities. 

C.8.a.  “Manufactured in independent premises” should be labeled. 

C.8.b.  Pressure differences of different areas should be labeled. 

 

D. Facilities and equipment 

D.1.  A brief list of major manufacturing facilities (including processing, 

packaging and storing). 

D.2.  Documents of the cleaning, calibration and maintenance. 

  (Detailed descriptions or written SOPs are both acceptable.) 

  Give a description of the regular maintenance arrangements and the 

storage of records, facility quality confirmation (or validation) and 

calibration (including recording system and arrangements for 

computerized system validation), and written documents of 

regulations on the cleaning of manufacturing premises and facilities 

(including cleaning agents, cleaning procedures and result evaluation, 

etc) 

 

E. Documents of raw materials, final product containers, seals, labels and 

packaging materials 

6

E.1.  For raw materials, final product containers, seals, labels and packaging 

materials, there should be detailed documents about the acceptance 

examination, authentication, storage, handling, sampling, testing and 

approval/ rejection. (Detailed descriptions or written SOPs are both 

acceptable.) 

E2.  Each batch of raw materials is examined and checked with written 

specifications.    In cases of exemptions, QA or QC exemption 

documents should be attached to state the procedures of acceptance 

check, sampling, authentication, testing, quarantine, release and 

storage of raw materials, final product containers, seals, labels and 

packaging materials (including the identification of suppliers lot 

number with the company’s lot number, sampling method, the 

authentication and release).    The disposal of rejected materials 

should also be described. 

   (Detailed descriptions or written SOPs are both acceptable.) 

 

F. Manufacturing process control   

F.1.  There should be written documents of process control and control 

items in order to confirm that the key parameters, contents, quality 

and purity meet the written specifications. (Detailed descriptions or 

written SOPs are both acceptable). 

F.2.  General rules of manufacturing process control. 

F.3.  A description of the operational procedure of process control 

according to dosage forms. 

  A flowchart of the major manufacturing steps of the dosage form of 

application (e.g. filling of capsules, wet tablet press, direct press, liquid 

7

making, etc.).    Major facilities and manufacturing control factors 

should be specified, as well as in‐process check and the storage of 

intermediate‐products (including semi‐finished products, sampling plan, 

testing methods and the disposal of rejected products).    Describe the 

preventive measures for the processing of cytotoxic or radio‐active 

substances in flow chart. 

 

G. Quality control 

G.1.  List quality control equipment and equipment of laboratory quality 

control equipment. 

G.2.  Documents of the responsibilities of QC related departments. 

  (Detailed descriptions or written SOPs are both acceptable.) 

  Give detailed description of the organizational structure, 

responsibilities and duties of QC departments (including testing 

methods of materials and products, and the establishment of 

specifications, the assessment of batch records, quality control release 

procedure and the assessment of the quality of supplied products, etc).   

Describe the quality assurance regulations (e.g. specifications, testing 

methods, and other information and inspection arrangements 

associated with quality control) that ensure the effectiveness and 

safety of products. 

 

H. Changes of control 

Specify the procedures for the alternation of the sites, facilities, equipments 

and products and the changes in validation requirements. 

 

8

I. Contract manufacture and analysis 

Documents about the GMP compliance of the contract acceptor. 

I.1.  State whether there is contract manufacture or analysis. 

I.2.    Describe the contract manufacture or analysis, or provide evidences 

that the contractor has passed PMF assessment. 

  The general information of the site or company accepting the contract 

manufacture or analysis (either full or toll‐manufacturing) should be 

given.    Documents of the GMP compliance of acceptors of the 

toll‐manufacturing should be provided. 

 

J. Distribution, complaints and product recall 

Simple descriptions. 

 

K. Site inspection and internal inspection 

Simple descriptions. 

 

L. Documents of validation requirements 

L.1.  Site validation policy. 

  Describe general policy for validation process 

L.2.  Facility and equipment validation. 

  Describe the following execution of the validation process 

L.2.a.  Supporting system. 

9

  Specify the certification method and testing items of the ventilation 

(HVAC) and water system and gas in contact with products (if any).   

Provide the standards and the summarized qualification report. 

L.2.b.  Manufacturing premises/ facilities of the dosage form of application 

L.2.c.  Major manufacturing facilities of the dosage form of application 

(including equipment and machinery facilities). 

  Attach a list of the 3Q certification reports of the manufacturing and 

analytical equipment for the production of the dosage form of 

application. 

L.2.d.  Computer system validation. 

  Attach a list of the computerized systems, specifying the types of 

software and how to certify the reliability, stability and safety 

(including a summary of the qualification results).    Provide documents 

of the authorization, backups, maintenance and calibration, control 

changes, etc. (Detailed descriptions or written SOPs are both 

acceptable.) 

L.3.  Cleaning validation. 

  Give details of cleaning procedures (by individual products or by 

cluster), sampling plan (e.g. sampling point, sampling volume, sampling 

diagram and sampling methods, etc), standards (including relevant 

formula and descriptions) and a summarized qualification report 

(including the adding and callbacks rate and blank assay).    Attach the 

summary of analytical method validation. 

 

 Note:    If cleaning procedures are carried out by cluster, the methods of 

forming clusters should be given.    The active ingredients of 

10

products in each cluster and the indicator ingredients for cleaning 

validation should also be listed

11