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NOVOSEVEN
Caroline AUGIERDESC réanimation médicale
DES Cardiologie
Place du Novoseven dans la coagulationPlace du Novoseven dans la coagulation
INITIATION
AMPLIFICATION
CAILLOT
Complexe F VIIa / facteur tissulaire (F T) : initiateur principal de la cascade hémostatique
Place du Novoseven dans la coagulationPlace du Novoseven dans la coagulation
UtilisationUtilisation Rationnel : Facteur VII activé <1% du facteur VII total circulant Origine recombinante (géni génétique) actuellement (depuis 96)
AMM 1996 : ttt et prévention hémorragies chirurgicales pour : • hémophilie congénitale avec inhibiteurs• hémophilie acquise
AMM 2004 : ttt et prévention hémorragies chirurgicales chez :• déficit acquis en facteur VII• thombasthénie de Glanzmann avec Ac
Rappel sur le coût ……◦ 1 mg = 640 € +++◦ Flacons de 1,2 / 2,4 et 4,8mg (768/1536 et 3072€)
Pour mémoire : (prix 1er trimestre 2010, LYON) Prix d’un CGR (250ml) : 195,34€Prix d’un PFC (200ml) : 96,68€
Traumatisés :• 5 millions de décès par an à travers le monde • Hémorragie 2ème étio de décès (1/3 des décès)• Hémorragie massive : part CHIRURGICALE et part COAGULOPATHIE
1ère publication israélienne en 2001
En 2004 : série de 81patients ayant recu Novoseven : On note chez les non répondeurs :
• Plus de transfusions avant utilisalisation de Novoseven (27 vs 15)• Plaquettes plus basses au moment du Novoseven (86 vs 141)• Acidose plus marquée (pH 7,02 vs pH 7,29)
Place du Novoseven en traumatologiePlace du Novoseven en traumatologie
Recombinant factor VIIa as adjunctive therapy for bleeding control in Recombinant factor VIIa as adjunctive therapy for bleeding control in severely injured trauma patients: two parallel randomized, Placebo-severely injured trauma patients: two parallel randomized, Placebo-
controlled, double-blind clinical trialscontrolled, double-blind clinical trials
Nb de CGR transfusés après les 8 premières poches
PLACEBO
NOVOSEVEN
p
CONTUSIONSvivants à H48
7.5 7 0.02
CONTUSIONS, tout patient
7.2 7.8 0.07
Plaie pénétrante, vivants à H48
4.2 3.9 0.1
Plaie pénétrante, tout patient
4.8 4.0 0.24
Boffard, J Trauma. 2005;59:8-18
Pas de différence significative en terme de :
-mortalité à H48 ou J30, -SDRA et MOF cumulé-Durée de ventillation ou de séjour ICU
Recombinant factor VIIa as adjunctive therapy for bleeding control in Recombinant factor VIIa as adjunctive therapy for bleeding control in severely injured trauma patients: two parallel randomized, Placebo-severely injured trauma patients: two parallel randomized, Placebo-
controlled, double-blind clinical trialscontrolled, double-blind clinical trials
Boffard, J Trauma. 2005;59:8-18
Recombinant activated factor VII as an adjunctive therapy for bleeding Recombinant activated factor VII as an adjunctive therapy for bleeding control in severe trauma patients with coagulopathy: subgroup analysis control in severe trauma patients with coagulopathy: subgroup analysis
from two randomized trialsfrom two randomized trials
PLACEBO NOVOSEVEN p
CGR , tout patient 6,5 4,4 0.02
CGR, survivant>48h
6,6 2,9 <0.001
PFC, tous 1360ml 42ml 0.04
PFC, survivants>48h
1400ml 35ml 0.001
Plaq, tous 72ml 55ml 0.09
Plaq, survivants >48H
62ml 46ml 0.01
Massive transfusion > 20CGR
Rizoli, Crit care 2006
Recombinant activated factor VII as an adjunctive therapy for bleeding Recombinant activated factor VII as an adjunctive therapy for bleeding control in severe trauma patients with coagulopathy: subgroup analysis control in severe trauma patients with coagulopathy: subgroup analysis
from two randomized trialsfrom two randomized trialsRizoli, Crit care 2006
Pas de différence en terme de complications thrombo emboliques, mortalité et durée hospitalisation
mais bénéfice du NOVOSEVEN pour réduction SDRA et défaillance d’organes
Results of the CONTROL Trial : Efficacy and Safety of Results of the CONTROL Trial : Efficacy and Safety of recombinant activated factor VII in the management of recombinant activated factor VII in the management of
refractory traumatic hemorrhagerefractory traumatic hemorrhage
Hauser, The journal of TRAUMA injury, Infection and Critical Care,2010, Vol 69 n°3
Results of the CONTROL Trial : Efficacy and Safety of Results of the CONTROL Trial : Efficacy and Safety of recombinant activated factor VII in the management of recombinant activated factor VII in the management of
refractory traumatic hemorrhagerefractory traumatic hemorrhage
Hauser, The journal of TRAUMA injury, Infection and Critical Care,2010, Vol 69 n°3
Aucune différence significative que ce soit pour mortalité, morbidité,
durée hospitalisation
Results of the CONTROL Trial : Efficacy and Safety of Results of the CONTROL Trial : Efficacy and Safety of recombinant activated factor VII in the management of recombinant activated factor VII in the management of
refractory traumatic hemorrhagerefractory traumatic hemorrhage
Hauser, The journal of TRAUMA injury, Infection and Critical Care,2010, Vol 69 n°3
Réduction significative du nombre de poches de GCR et PFC(environ réduction de 1à 2 CGR et 2 à 3 PFC)
Hauser, The journal of TRAUMA injury, Infection and Critical Care,2010, Vol 69 n°3
Results of the CONTROL Trial : Efficacy and Safety of Results of the CONTROL Trial : Efficacy and Safety of recombinant activated factor VII in the management of recombinant activated factor VII in the management of
refractory traumatic hemorrhagerefractory traumatic hemorrhage
Exemple d’un homme de 85kg :
Cout des 3 doses de Novoseven ds cette étude : 21 760€Cout 2CGR et 3PFC : 679, 72€No comment …
Contrôler hémorragie avec moyens conventionnels
Objectif : principales sources d’hémorragies taries
Support transfusionnel
Réduire les facteurs influençant hémostase : Hypothermie / acidose / hypocalcémie
Novoseven envisagé uniquement si échec des traitement de 1ère intention (approche interventionnelle et support transfusionnel)
Nécessité taux de plaquettes et de fibrinogène suffisant
Doses de 200μg/kg à H0, 100μg/kg à H1 et H3(basé sur l’étude randomisée de Boffard en 2005)
Recommendations on the use of recombinant activated Recommendations on the use of recombinant activated factor VII as an adjunctive treatment for massive factor VII as an adjunctive treatment for massive
bleeding – a European perspectivebleeding – a European perspective
Définition : Perte sanguine > 500ml lors des 24h en post partum
Hémorragie catastrophique < 5% des accouchements
1ère cause de mortalité en France
Aucun essai randomisé disponible De nombreux cases report
Une étude randomisée multicentrique francaise en cours , débutée en 2007 ◦ Critères principaux de jugement :
- Quantité saignement avant et 60 min après Novoseven
- Nombre de concentrés globulaires administrés
- Thérapeutiques entreprises (chir, embolisation …)
- Paramètres biologiques
Novoseven et hémorragie obstétricaleNovoseven et hémorragie obstétricale
Dose utilisée(μg/kg)
Recombinant factor VIIa in the management of Recombinant factor VIIa in the management of postpartum bleeds : an audit of clinical usepostpartum bleeds : an audit of clinical use
Acta obstetricia et gynecologica, 2006, 85 : 1239-1247
Administration uniquement : ◦ Pour éviter une hystérectomie d’hémostase
◦ En cas d’impasse thérapeutique totale
◦ Donc après l’ensenble des mesures médicales / transfusionnelles et chirurgicales
◦ Après avoir corriger: • acidose
• hypothermie < 34°
• un fibrinogène <1g/l
• plaq < 50 000
◦ Dose de 60 à 90μg/kg
◦ Renouvelable à une reprise à 90 – 120μg/kg
Congrès national d’anesthésie et réanimation 2008
Recommandations françaisesRecommandations françaises
Et le Novoseven dans les AVC ?Et le Novoseven dans les AVC ?
Recombinant activated factor VII for Recombinant activated factor VII for Acute Intracerebral hemorrhage Acute Intracerebral hemorrhage
N Engl J Med 2005; 352 : 777-85
Recombinant activated factor VII for Recombinant activated factor VII for Acute Intracerebral hemorrhage Acute Intracerebral hemorrhage
N Engl J Med 2005; 352 : 777-85
Efficacy and safety of recombinant activated Efficacy and safety of recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhagefactor VII for acute intracerebral hemorrhage
N Engl J Med 2008; 358 : 2127-37
Pas de différence significative en terme de mortalité ou de pronostic fonctionnel
Efficacy and safety of recombinant activated Efficacy and safety of recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhagefactor VII for acute intracerebral hemorrhage
N Engl J Med 2008; 358 : 2127-37
Lié à une randomisation imarfaite ? Patients moins graves ds le groupe placebo et plus sévère ds le groupe FVIIa ?
Choc hémorragique per opératoire : ◦ Recommandation pour utilisation uniquement en dernier recours◦ Pas d’essais randomisés, uniquement des cases reports.
Hépatopathies : ◦ NON RECOMMANDE pour cirrhose avec hématémèse sur rupture VO
Bosch, Gastroenterology 2004, 127 : 1123-1130 (essai randomisé)
Chirurgie transplantation hépatique :◦ NON RECOMMANDE◦ 2 essais randomisés, Novoseven avant transplant ou per opératoire : Pas de
différence en terme de saignement, transfusions PFC, plaqLiver transpl 2005; 11 : 895-900 ; Liver transpl 2005; 11 : 973-9
Prévention du saignement en chirurgie réglée : ◦ NON RECOMMANDE◦ Pas de bénéfice pour réduction de saignement lors d’un essai randomisé
Br J Anaesth 2005; 94: 586-91
Chirurgie cardiaque : ◦ Novoseven pourrait etre utilisé…◦ Nb série de moins de 50patients, réduction saignement et quantité produits
sanguins labiles, aucune donnée mortalité
Autres domaines d’utilisation du NovosevenAutres domaines d’utilisation du Novoseven
Le principal effet secondaire redouté = THROMBOSES
Etude dans le cadre des AVC :◦ N engl J Med 2008, 358 : 2127-37
Pour les traumatismes :
20μg/kg (n=276) 80μg/kg (n=297) Placebo
Rizoli et al. Crit care 2006, vol 10, N°6
Effets secondaires et sécuritéEffets secondaires et sécurité
Selon les données de la littérature :
◦ 1% de complications thrombotiques chez les hémophiles : (thromboses artérielles =IDM, troubles cérébrovasculaires, infarctus mésentérique ou thromboses veineuses =EP, TVP...)
◦ Moins de 1,4% de complications thrombotiques dans les situations or AMM (traumato, obstétrique ou AVC)
◦ Pas de majoration des CIVD
◦ Du fait d’une demi vie courte, pas d’effet pro coagulant à long terme.
◦ Registres nationaux et internationaux en cours d’élaboration pour étayer ce risque.
◦ Apparté sur le risque IDM (du fait de présence de facteur tissulaire sur plaque athéromateuse instable) : à étayer avec essais randomisés
Effets secondaires et sécuritéEffets secondaires et sécurité
30 ans de recul sur les hémophilies
Nb case report avec succès dans la littérature
Données contradictoires sur de récents essais randomisés
Nombreuses études en cours (37 sur clinicaltrial…..)
Limite majeure par son coût +++++
A revoir dans l’avenir……
ConclusionConclusion