178 | La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXV - n° 5 - septembre-octobre 2010

MISE AU POINT

Nouveaux antifongiques systémiquesNew antifungals

B. Cazenave*, F. Lanternier*, O. Lortholary *, **

* Service des maladies infectieuses et tropicales, université Paris-Des-cartes – hôpital Necker-Enfants-ma-lades, centre d’infectiologie Necker- Pasteur, Paris.

** Centre national de référence de la mycologie et des antifongiques, CNRS URA 3012, institut Pasteur, Paris.

La prévalence des infections fongiques inva-sives augmente, essentiellement du fait de l’accroissement du nombre de patients

immunodéprimés et du degré d’immunosuppres-sion. La morbidité et la mortalité liées à ces infec-tions restent importantes. Une étude américaine récente réalisée chez des patients ayant bénéficié d’une greffe de cellules souches hématopoïétiques a retrouvé une mortalité à 12 semaines de 35,5 % en cas de candidose invasive et de 48,9 % en cas d’aspergillose invasive (1). Le pathogène fongique le plus souvent en cause dans les infections fongiques invasives reste Candida spp., avec une augmenta-tion de l’incidence des infections à Aspergillus et à d’autres champignons filamenteux comme les zygo-mycètes. L’arsenal thérapeutique antifongique s’est considérablement agrandi ces dernières années avec l’apparition de médicaments ayant un large spectre d’action et une bonne tolérance. La classe des poly-ènes s’est enrichie depuis plusieurs années de dérivés lipidiques mieux tolérés, et la classe des triazolés a récemment accueilli 2 molécules, le voriconazole et le posaconazole, qui ont une action sur plusieurs champignons filamenteux. La classe des échino-candines compte 3 molécules, la caspofungine, la micafungine et l’anidulafungine. Cette mise au point analyse successivement les différentes classes des nouveaux antifongiques.

Les nouveaux triazolés

Les triazolés inhibent la 14-α-déméthylase, qui permet la transformation du lanostérol en ergo-stérol, un constituant essentiel de la membrane fongique. Il en résulte un blocage de la croissance fongique. Ils sont fongistatiques sur les levures et

en cas d’activité anti-aspergillaire, le plus souvent fongicides sur Aspergillus spp., avec un mécanisme d’action temps-dépendant.

Voriconazole ◆ Spectre d’action

Le voriconazole a une activité in vitro qui concerne la plupart des espèces de Candida, notamment Candida krusei et les isolats de Candida glabrata sensibles au fluconazole. Les isolats de C. glabrata résistants au fluconazole ont également une sensi-bilité moindre au voriconazole (2, 3). Son spectre d’action comprend également la plupart des espèces d’Aspergillus, y compris Aspergillus terreus, souvent résistante à l’amphotéricine B. En revanche, les zygo-mycètes sont naturellement résistants au vorico-nazole. Les champignons dimorphiques tels que Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis et Histoplasma capsulatum sont également sensibles au voriconazole. In vitro, certaines espèces résis-tantes à l’amphotéricine B telles que Scedosporium apiospermum, Fusarium sp., Paecilomyces sp., Bipo-laris sp. et Alternaria sp. sont parfois sensibles au voriconazole (4).

◆ PharmacocinétiqueDeux formulations de voriconazole sont disponibles, l’une par voie intraveineuse et l’autre par voie orale. La posologie recommandée chez l’adulte est, par voie veineuse, de 6 mg/kg toutes les 12 heures en dose de charge pendant 24 heures, puis de 4 mg/kg toutes les 12 heures, et, par voie orale, de 200 mg toutes les 12 heures après une dose de charge le premier jour de 2 fois 400 mg (800 mg/j). La biodisponibilité par voie orale est de 90 %, mais baisse à 80 % lors de la consommation d’un repas riche en graisse. La

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RésuméLes infections fongiques systémiques sont en constante augmentation dans certaines populations, mais l’arsenal thérapeutique antifongique s’est considérablement élargi ces dernières années, permettant d’augmenter la survie des malades et de prendre en charge des infections réfractaires aux traitements antérieurs. Le voriconazole a permis l’amélioration de la survie dans l’aspergillose invasive. Le posaconazole est maintenant la prophylaxie antifongique primaire de référence dans certaines populations de patients des services d’hématologie. Une des limites de ces azolés est le grand nombre d’interactions médicamen-teuses. Les échinocandines ont une place majeure dans le traitement de première ligne des candidémies et dans le traitement empirique des patients neutropéniques fébriles, avec une très bonne tolérance.

Mots-clésAntifongiquesVoriconazolePosaconazoleCaspofungine

SummaryInvasive fungal infections are increasing in some popula-tions, but antifungal armen-tarium recently enlarged with subsequent better standards of care and higher survival. Vori-conazole increases survival in invasive aspergil losis. Posaconazole is now the first line primary antifungal prophy-laxis in high risk hematology patients. A limit of these azoles is drug interactions. Echinocan-dins have a major place in first line treatment of candidemia and empirical treatment of febrile neutropenia, with a well demonstrated safety profile.

KeywordsAntifungal agents

Voriconazole

Posaconazole

Caspofungine

prise doit donc se faire à jeun 1 heure avant le repas. La pénétration dans le tissu cérébral est bonne ; la concentration dans le LCR est la moitié de celle observée dans le plasma. Le voriconazole est méta-bolisé dans le foie via la famille des cytochromes CYP450 (CYP2C9, CYP3A4 et CYP2C19), CYP2C19 étant la voie principale pour le métabolisme du vori-conazole et étant très dépendant de polymorphismes génétiques. En cas d’insuffisance rénale, aucun ajus-tement posologique n’est recommandé. Néanmoins, concernant la forme parentérale, sa composition à base de cyclodextrine peut entraîner une accumu-lation de ce composé en cas d’insuffisance rénale, du fait d’une élimination principalement urinaire. Une attention particulière est donc recommandée dans ce cas, et la voie orale doit être préférée. En cas d’insuffisance hépatique, on doit procéder à des ajustements en fonction du score de Child-Pugh. Une étude récente sur le suivi thérapeutique du voriconazole portant sur 52 patients a mis en évidence une large variabilité des concentrations plasmatiques résiduelles du médicament : 25 % des patients présentaient des concentrations inférieures à 1 mg/ ml, alors que 31 % d’entre eux avaient une concentration supérieure à 5,5 mg/ml. On constatait un défaut de réponse clinique plus fréquent chez les patients ayant un sous-dosage (5). Parmi les patients ayant des concentrations plasmatiques supérieures à 5,5 mg/ml, 31 % présentaient une encéphalopathie. Cette étude souligne l’impor-tance des dosages plasmatiques lors de la première semaine de traitement.

◆ Interactions médicamenteusesLe métabolisme du voriconazole via les isoen-zymes du cytochrome CYP450 est responsable de nombreuses interactions médicamenteuses. La rifampicine, les barbituriques et la carbamazépine étant des inducteurs enzymatiques du CYP450, leur association au voriconazole diminue les concentra-tions plasmatiques de ce dernier, et leur association doit donc être évitée. L’association de la rifabutine au voriconazole doit être surveillée. On constate un effet similaire avec la phénytoïne : l’utilisation des 2 molécules requiert un doublement des doses de voriconazole et un dosage régulier de la phénytoïne. Les cytochromes CYP3A4 et CYP2C9 sont inhibés

par le voriconazole. Ainsi, en cas de co-prescription, les concentrations plasmatiques de sirolimus, des alcaloïdes de l’ergot de seigle, de la quinidine et du cisapride sont nettement majorées, et leur associa-tion au voriconazole est donc contre-indiquée. La warfarine, la ciclosporine et le tacrolimus nécessi-tent une attention particulière : leur posologie doit être diminuée et leur dosage surveillé de près en cas d’association au voriconazole. Il en va de même pour les statines, les benzodiazépines, les inhibiteurs calciques et les inhibiteurs de la pompe à protons.

◆ Effets indésirablesLa tolérance du voriconazole est acceptable. Les effets indésirables les plus fréquemment rencontrés sont les troubles visuels, qui apparaissent dans les études pivot chez 30 % des patients, en général dans la première semaine de traitement, et disparaissent à l’arrêt du traitement. Ils peuvent consister en un flou visuel, un trouble de la vision des couleurs ou une photophobie (6). Un exanthème est rencontré chez 8 % des patients. Une augmentation des transa-minases, mais aussi des phosphatases alcalines peut survenir chez 4 % des patients. Des cas d’hépatites sévères ont été décrits, en rapport avec une augmen-tation des concentrations sériques du voriconazole.

◆ Indications thérapeutiquesTraitement de l’aspergillose invasiveLe voriconazole a montré une supériorité sur le trai-tement conventionnel par amphotéricine B dans la prise en charge des aspergilloses invasives, avec un taux de succès à 12 semaines de 53 % dans le groupe de patients traités par voriconazole, versus 32 % dans le groupe traité par amphotéricine B, et une survie à 12 semaines de 70,8 % versus 57,9 %. De plus, la tolérance au voriconazole était meilleure (6). Le vori-conazole est actuellement le traitement de première ligne de l’aspergillose invasive chez les sujets ayant une fonction hépatique normale et ne recevant pas de médicaments le contre-indiquant (7).

Traitement des candidémiesDans les candidémies, une étude randomisée multicentrique a montré la non-infériorité du vori-conazole comparativement à l’amphotéricine B 0,7-1 mg/ kg suivie d’un relais per os par fluconazole

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Nouveaux antifongiques systémiquesMISE AU POINT

400 mg/j. Il en résultait un taux de succès de 41 % à 12 semaines de la fin du traitement par vorico-nazole ou par amphotéricine B/fluconazole (8). Le voriconazole peut être utilisé en relais dans le trai-tement des candidémies à C. krusei ou C. glabrata sensibles chez les patients non neutropéniques, et dans les infections à C. krusei chez les patients neutropéniques, d’après les recommandations 2009 de la Société américaine de pathologie infectieuse (IDSA) [9].

Autres infections Une étude sur l’efficacité du voriconazole a été réalisée chez 107 patients présentant une infection à Scedosporium sp. Une réponse thérapeutique a été obtenue chez 57 % des patients. Ceux pour lesquels le voriconazole avait été utilisé en première intention avaient une réponse dans 61 % des cas. Les meilleures réponses ont été obtenues dans les infections cutanées (91 %) et osseuses (79 %), le taux de réponse le plus bas étant enregistré pour les infections du système nerveux central (43 %). Les patients infectés par Scedosporium prolificans présentaient un taux de survie réduit (40 %) compa-rativement à ceux infectés par Scedosporium apios-permum (54 %) [10]. Une étude internationale récente portant sur 73 patients ayant une infection invasive à Fusarium spp., le plus souvent en traitement de sauvetage, a montré une efficacité dans 48 % des cas. Celle-ci était cependant inférieure en cas de neutropénie ou chez les allogreffés de cellules souches périphériques et en cas d’atteinte cérébrale (11).

Posaconazole ◆ Mécanisme d’action

Son mécanisme d’action est similaire à celui du vori-conazole, par inhibition de la 14-α-déméthylase du lanostérol. Sa structure chimique est proche de celle de l’itraconazole, avec une longue chaîne latérale lipophile qui lui confère une meilleure affinité pour le site actif de l’enzyme.

◆ Spectre d’actionSon spectre est large, avec une activité aussi bien sur les levures que sur les champignons filamen-teux et dimorphiques (12). L’activité in vivo et in vitro sur les levures, et notamment sur les espèces de Candida, est bonne. Seuls les C. glabrata de moindre sensibilité au fluconazole sont moins sensibles au posaconazole. Il est fongistatique sur la plupart des espèces de Candida. Le posaconazole

est actif sur les champignons filamenteux. Son activité in vitro est au moins aussi intéressante que celle du voriconazole sur Aspergillus fumigatus. Les Fusarium et les zygomycètes sont sensibles au posaconazole, mais avec des activités variables selon les espèces (13).

◆ Pharmacocinétique Le posaconazole est disponible uniquement en suspension buvable de 40 mg/ml. Il n’existe pas de forme intraveineuse. Sa posologie en traite-ment curatif est habituellement de 400 mg 2 fois par jour. Le fractionnement des doses permet une augmentation de la biodisponibilité, nécessitant au moins 2 prises par jour. Celle-ci est également accrue lorsque le traitement est pris au cours d’un repas riche en graisse ou associé à des compléments alimentaires. Le posaconazole n’est pas éliminé par l’hémodialyse, et sa pharmacocinétique n’est pas affectée en cas d’insuffisance rénale. Il existe une variabilité interindividuelle, et il a été montré une corrélation entre les concentrations sériques de posaconazole et l’efficacité du traitement dans l’aspergillose invasive. Une étude récente portant sur 52 adultes a montré la grande variabilité des concentrations sériques lors du suivi thérapeutique, avec la survenue d’infections fongiques en cas de concentration sérique basse dans un cadre prophy-lactique (14). Il est donc recommandé de réaliser un dosage de la concentration résiduelle (15).

◆ Interactions médicamenteusesLe posaconazole est un inhibiteur du cytochrome P450 3A4 ; il entraîne donc des interactions avec les médicaments métabolisés par cette enzyme. La terfénadine, l’astémizole, le cisapride, le pimozide, l’halofantrine et la quinidine sont contre-indiqués en association avec le posaconazole, du fait d’un risque d’élargissement du QT. La rifampicine, la rifabutine, la phénytoïne, la cimétidine ou les anti-rétroviraux tels que la zidovudine, la lamivudine, le ritonavir et l’indinavir sont susceptibles de diminuer les concentrations sériques de posaconazole. L’utili-sation concomitante de la ciclosporine et du tacro-limus avec le posaconazole nécessite une adaptation posologique de ces molécules, avec respectivement une diminution de trois quarts de la dose pour la ciclosporine et de un tiers de la dose pour le tacro-limus, ainsi qu’une surveillance des concentrations plasmatiques. Les dérivés de l’ergot de seigle et le sirolimus sont contre-indiqués du fait d’une augmen-tation de leurs concentrations sériques lorsqu’ils sont associés au posaconazole.

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MISE AU POINT

◆ Indications thérapeutiques Prophylaxie antifongique en hématologieUne étude randomisée de phase III a comparé l’ef-ficacité et la tolérance du posaconazole à celles du fluconazole ou de l’itraconazole dans la prévention des infections fongiques invasives chez les patients neutropéniques subissant une chimiothérapie d’in-duction pour une leucémie aiguë myéloïde ou un syndrome myélodysplasique. Le posaconazole était administré à la dose de 200 mg × 3/j. Les résultats ont montré un taux d’infections fongiques inva-sives probables ou prouvées de 2 % (7/304) dans le bras posaconazole, contre 8 % (25/298) dans le bras fluconazole ou itraconazole, et une incidence plus basse d’aspergillose invasive dans le groupe posaconazole (1 % versus 7 %) [16]. Dans une autre étude, le posaconazole était comparé au fluconazole per os, en prophylaxie des infections fongiques, chez des patients avec une réaction du greffon contre l’hôte après une greffe allogénique de cellules souches. Les résultats étaient similaires, avec une efficacité du posaconazole comparable à celle du fluconazole et une supériorité du posaco-nazole dans la prévention des aspergilloses invasives (2,3 % versus 7 %) [17]. Le posaconazole est donc prescrit comme prophylaxie antifongique chez les patients recevant une chimiothérapie d’induction et de consolidation pour une leucémie myéloïde aiguë ou un syndrome myélodysplasique, au moins chez ceux qui ne sont pas pris en charge en secteur protégé et chez les receveurs de cellules souches hématopoïétiques sous traitement immunosup-presseur à forte dose pour une réaction du greffon contre l’hôte.

Traitement de deuxième ligne des aspergilloses invasivesUne étude chez des patients présentant une asper-gillose invasive réfractaire à 7 jours de traitement antifongique ou intolérants à une thérapeutique antifongique conventionnelle a montré que le posa-conazole était une alternative possible en cas d’échec d’un traitement de première ligne, avec un taux de succès de 42 % (15). Cependant, sa place précise en monothérapie en cas d’échec d’un traitement de première ligne par le voriconazole reste à préciser.

Traitement des zygomycoses et autres infections fongiquesUne étude rétrospective a évalué le posaconazole chez 91 patients ayant une zygomycose réfractaire à un traitement antifongique préalable d’au moins 7 jours ou bien présentant une intolérance à un

autre traitement antifongique. Le taux de succès à 12 semaines était de 60 %.Le posaconazole peut être utilisé en relais du trai-tement par amphotéricine B liposomale dans le traitement des zygomycoses (18).Le posaconazole est indiqué dans le traitement des infections fongiques suivantes chez l’adulte : fusa-riose, chromoblastomycose, mycétome et cocci-dioïdomycose en deuxième ligne chez les patients réfractaires ou intolérants au traitement de réfé-rence. Le posaconazole est indiqué en première intention dans le traitement des candidoses oropharyngées chez les patients avec une pathologie sévère ou chez les patients immunodéprimés pour lesquels une réponse faible à un traitement local est attendue.

Les échinocandines

Les échinocandines inhibent de façon non compéti-tive la synthèse de la (1, 3)-β-D-glucane synthétase, une enzyme ayant une part dans la formation de la paroi fongique.Elles possèdent un large spectre d’action, avec une activité prédominante sur Candida et Aspergillus (19). Elles exercent une activité fongicide sur Candida spp., essentiellement sur C. albicans, C. tropicalis, C. glabrata et C. krusei. Seuls C. parapsilosis et C. guilliermondii sont naturellement de moindre sensibilité aux échinocandines.Les échinocandines sont actives mais fongistatiques sur Aspergillus spp. Les zygomycètes et Fusarium leur sont résistants. Elles n’ont pas d’activité sur Cryptococcus spp. et les autres basidiomycètes (Trichosporon spp., Geotrichum spp.).

Caspofungine ◆ Pharmacocinétique

Comme toutes les échinocandines, elle n’est dispo-nible que sous forme intraveineuse. Sa posologie est de 70 mg par jour en dose de charge le premier jour, puis de 50 mg par jour en dose d’entretien (tableau, p. 182). Chez les patients dont le poids est supérieur à 80 kg, il est recommandé, après la dose de charge, de poursuivre à 70 mg par jour. Les concentrations pulmonaires sont équi-valentes aux concentrations sériques, tandis que les concentrations urinaires et dans le LCR sont négligeables. Chez l’insuffisant rénal, aucune adaptation posologique n’est recommandée. Une diminution de moitié des doses doit être pratiquée

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Nouveaux antifongiques systémiquesMISE AU POINT

chez les patients présentant une insuffisance hépa-tique modérée. Les effets indésirables sont peu nombreux ; les principaux rapportés sont essen-tiellement une fièvre inexpliquée, une phlébite au point d’injection, des nausées et des vomissements, et parfois des bouffées vasomotrices.

◆ Interactions médicamenteusesLes associations à la rifampicine, la dexaméthasone, l’éfavirenz, la névirapine, la phénytoïne ou la carba-mazépine doivent entraîner une majoration de la posologie de la caspofungine à 70 mg par jour. En revanche, l’association caspofungine et ciclosporine ne nécessite aucune adaptation, mais une hépato-toxicité modérée et transitoire peut être observée.

◆ Indications thérapeutiquesLa caspofungine a l’AMM chez les adultes et en pédiatrie, y compris chez les nouveau-nés.

Traitement des candidoses invasives chez les patients adultesUne étude en double aveugle a comparé la caspofungine à l’amphotéricine B désoxycholate en traitement de première intention des candi-doses invasives chez 224 patients. L’efficacité de la caspofungine était similaire à celle de l’ampho-téricine B, avec des taux de succès respectifs de 73,4 % et 61,7 %. Il y avait significativement moins d’effets indésirables dans le groupe des patients traités par caspofungine (20). Les recommandations américaines de l’IDSA préconisent un traitement de première intention par une échinocandine dans les candidémies chez les patients non neutropéniques ou neutropéniques ainsi que, de façon empirique, dans les suspicions de candidose chez les patients non neutropéniques à haut risque ou neutropé-niques (9).

Traitement des aspergilloses invasivesDans les aspergilloses invasives, une étude portant sur 90 patients réfractaires ou intolérants à un

traitement soit par l’amphotéricine B, soit par l’amphotéricine B en formulation lipidique ou par l’itraconazole a mis en évidence une réponse favorable chez 45 % des patients (21). Dans les aspergilloses invasives, la caspofungine est recom-mandée en traitement de seconde intention chez les patients adultes réfractaires ou intolérants à l’amphotéricine B, à des formulations lipidiques d’amphotéricine B et/ ou à l’itraconazole (7). Sa place en monothérapie en cas d’échec du vorico-nazole n’est pas précisée.

Traitement empiriqueLa caspofungine a démontré sa non-infériorité par rapport à l’amphotéricine B liposomale, dans une étude randomisée en double aveugle de phase II, comme traitement empirique chez 1 095 patients présentant une neutropénie fébrile. Le taux de succès était de 33,9 % pour la caspofungine et de 33,7 % pour l’amphotéricine B liposomale (22).

Anidulafungine ◆ Pharmacocinétique et interactions

médicamenteusesL’anidulafungine existe seulement sous forme intra-veineuse (23). Elle est administrée une fois par jour à la dose de 100 mg (tableau). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux. L’anidulafungine n’interfère pas avec le cytochrome P450. Aucune interaction avec le voriconazole, le tacrolimus, la ciclosporine, la rifampicine ou l’amphotéricine B n’a été mise en évidence.

◆ Indications thérapeutiques Traitement des candidoses œsophagiennesDans les candidoses œsophagiennes, l’anidulafungine a été comparée au fluconazole. Trois cents patients ont été traités avec 100 mg en dose de charge d’ani-dulafungine par voie parentérale suivis d’une dose quotidienne de 50 mg, et 301 patients ont reçu

Tableau. Caractéristiques des échinocandines.

Caspofungine Anidulafungine Micafungine

Forme i.v. i.v. i.v.

Dose de charge (mg/j) 70 Non Non

Dose d’entretien (mg/j) 50 100 100

Insuffisance rénale 50 mg/j Non Non

Insuffisance hépatique Demi-dose Non Non

Interactions médicamenteuses

Rifampicine, dexaméthasone, éfavirenz, névirapine, phénytoïne, carbamazépine

Non Sirolimus, nifédipine

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MISE AU POINT

50 mg de fluconazole par voie orale. L’efficacité était similaire, avec 97,2 % de succès dans le bras anidu-lafungine et 98,8 % dans le bras fluconazole (24).

Traitement des candidémiesUne étude de phase III multicentrique randomisée en double aveugle a comparé l’anidulafungine à la dose de 100 mg au fluconazole à la dose de 400 mg chez 250 patients avec une candidose invasive et/ou une candidémie. Le taux de succès était de 76 % pour l’anidulafungine contre 60,2 % pour le fluconazole à la fin du traitement (25). Les effets indésirables et la tolérance étaient similaires. L’anidulafungine a obtenu l’AMM en Europe dans les candidoses invasives chez l’adulte non neutropénique. Le traitement consiste en une dose de charge unique de 200 mg par jour le premier jour, suivie de 100 mg par jour les jours suivants. Aux États-Unis, l’anidulafungine a également l’autorisation de la FDA dans le traitement des candi-doses œsophagiennes et en traitement de seconde intention dans les candidoses oropharyngées.

Micafungine (26) ◆ Pharmacocinétique

Comme toutes les échinocandines, elle est disponible sous forme intraveineuse seule (tableau, p. 181). Il n’y a pas de métabolisation par le cytochrome P450. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale sévère.

◆ Interaction médicamenteuseL’association de la micafungine au sirolimus ou à la nifédipine nécessite une diminution des doses de ces médicaments. On constate une augmentation des taux sériques de 21 % et de 18 % respectivement lorsqu’ils sont administrés avec cette échinocandine.

◆ Alerte à la carcinogenèseLe développement de foyers d’altérations hépatocy-taires et de tumeurs hépatocellulaires après un trai-tement d’une durée de 3 mois ou plus a été observé chez le rat. Le seuil de développement de tumeurs chez le rat existe après une exposition à des doses correspondant à l’exposition clinique ; par conséquent, l’utilisation de la micafungine doit tenir compte du risque potentiel de développement de tumeurs hépa-tiques, notamment chez les patients ayant une altéra-tion sévère de la fonction hépatique ou des atteintes hépatiques chroniques connues comme pouvant correspondre à un stade précancéreux. L’interrup-tion du traitement doit avoir lieu en cas d’élévation importante et persistante des transaminases.

◆ Indications thérapeutiquesLa micafungine bénéficie d’un libellé d’AMM chez les adultes et en pédiatrie.

Traitement des candidoses œsophagiennesUne étude en double aveugle, multicentrique, de non-infériorité, a comparé la micafungine à la dose de 150 mg par jour au fluconazole à la dose de 200 mg par jour dans des candidoses œsophagiennes chez des patients VIH+. Après 14 jours de traitement, l’efficacité de la micafungine était comparable à celle du fluconazole, que ce soit du point de vue clinique (87 % versus 88 %) ou endoscopique (94,2 % versus 94,6 %) [27].

Traitement des candidémiesUne étude multicentrique, randomisée en double aveugle, de non-infériorité, a comparé la micafun-gine (100 mg/j) à l’amphotéricine B liposomale (3 mg/kg/j) dans le traitement de première ligne des candidémies et des candidoses invasives. Le taux de succès était de 89,6 % dans le groupe micafungine (181/202) versus 89,5 % dans le groupe de l’ampho-téricine B liposomale (170/190). La micafungine était donc aussi efficace que l’amphotéricine B liposomale, avec par ailleurs moins d’effets indésirables (28).

Traitement de l’aspergilloseDans une étude multicentrique ouverte évaluant l’ef-ficacité de la micafungine seule ou en association à un autre antifongique, dans le traitement de première intention de l’aspergillose invasive chez 283 adultes et enfants, le taux de réponse était de 45 % dans le groupe monothérapie et de 35 % dans le groupe avec une association d’antifongiques (29). Cependant, aucune conclusion définitive sur son efficacité ne peut être portée actuellement, et la micafungine n’est pas enregistrée dans cette indication.

ProphylaxieUne étude de phase III randomisée en double aveugle, multicentrique, a comparé l’efficacité de la micafungine à celle du fluconazole en prophylaxie durant la période prégreffe chez 882 patients neutropéniques adultes ou enfants. Le succès était défini par l’absence d’infection fongique invasive durant les 4 semaines suivant la fin de la thérapie et par l’absence de recours à un polyène dans le cadre d’une neutropénie fébrile persistante (30). L’efficacité de la micafungine était supérieure à celle du fluconazole, avec des taux de succès respectifs de 80 % et 73,5 %. Une meilleure prévention des cas d’as-pergillose par la micafungine était par ailleurs notée, comparativement au fluconazole.

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Nouveaux antifongiques systémiquesMISE AU POINT

En Europe, ses indications sont :– le traitement de la candidose invasive ;– la prévention des infections à Candida chez les patients bénéficiant d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ou chez ceux pour qui une neutropénie est attendue pendant au moins 10 jours ;– le traitement de la candidose œsophagienne chez les patients pour lesquels un traitement intravei-neux est approprié, uniquement chez l’adulte ou l’adolescent de plus de 16 ans.

Molécules en cours de développement (31)

Nouveaux triazolés

L’isavuconazole offre un spectre d’action couvrant les Candida spp., les Aspergillus spp. et les dermato-phytes, avec une durée d’action longue, une bonne tolérance et des interactions médicamenteuses limitées. Le ravuconazole a un spectre d’action équivalent à celui de l’isavuconazole, mais il est également actif sur Cryptococcus spp. et Trypanosoma cruzi ; il offre aussi une longue durée d’action, mais semble

présenter des résistances croisées avec les autres azolés. L’albaconazole présente le même spectre d’action, avec une excellente biodisponibilité orale et une bonne pharmacocinétique. En revanche, la diffusion dans le LCR est pauvre, et des résistances croisées avec les autres azolés sont également décrites.

Autres

D’autres échinocandines sont actuellement en déve-loppement.

Conclusion

L’arrivée des nouveaux triazolés et des échinocan-dines a permis une avancée significative dans la prise en charge et le traitement des infections fongiques invasives. Le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques avec l’utilisation croissante de ces molécules en curatif ou en prophylaxie a réduit la mortalité liée à ces infections. Mais elles ont chacune leurs limites en raison de problèmes de diffusion, de toxicité et d’interactions médicamenteuses. Les nouvelles molécules en cours de développement ne semblent pas dépasser ces limites. ■

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Références bibliographiques