The combined impact of multiple genetic markers on type 2 diabetes

risk – a paradigm for future predictive and preventive initiatives

for common polygenic disorders

Niels Grarup

Steno Diabetes Center

Type 2 diabetes – en hastigt voksende folkesygdom

Genetiskrisikobaggrund

Miljømæssigerisikofaktorer

• Øget energiindtag

• Fysisk inaktivitet

• Lav fødselsvægt

• Insulinresistens

• Nedsat insulinsekretion

• Fedme

• Lav fødselsvægt

Hvorfor finde risiko-gener for type 2 diabetes?

Molekylær forståelse

Nye mål for lægemidler

Nye lægemidler

Forbedret forståelse af

miljømæssige risikofaktorer

Øget motivation for forebyggelse

Rationelklassifikation og farmakogenetik

Individualiseret behandling og forebyggelse

Individualiseret genetisk

prædiktion

Formål

• Vurdere den kombinerede effekt af genvarianter med repliceret association til type 2 diabetes på risiko for type 2 diabetes

• Undersøge interaktionen mellem risiko-genvarianter

Udvælgelse af replicerede type 2 diabetes genvarianter

Gen VariantRisiko-allel

FrekvensOddsratio

Ref.

PPARG Pro12Ala Pro 0,90 ~1,25Altshuler et al, 1999

Florez, 2004, Zeggini et al, 2005

Ghoussaini et al, 2005

KCNJ11(KIR6.2)

Glu23Lys Lys 0,35 ~1,15

Gloyn et al, 2003Florez et al, 2004

Van Dam et al, 2005Love-Gregory et al,

2003Nielsen et al, 2003

Hani et al, 1998

TCF7L2 rs7903146 T 0,27 ~1,40

Grant et al, 2006Groves et al, 2006Zhang et al, 2006Scott et al, 2006

Damcott et al, 2006

Transskriptionsfaktor PPAR har multiple effekter

PPARFedtcelle-differentiering

Insulin- virkning

Lipidmetabolisme

Inflammation

Cancer

Glitazoner Fedtsyrer

NH

SHO

COOH

PPARG Pro12Ala associerer med type 2 diabetes, fedme og insulinresistens

Ex3 Ex4Ex2Ex1

ATG

Ex5 Ex6 Ex7

Pro12Ala

• Type 2 diabetes

• Nedsat insulinfølsomhed

• Fedme

Kromosom 3p25

KIR6.2 er en vigtig del af den ATP-følsomme kaliumkanal i de

insulinproducerende beta-celler

KATP kanal lukker

Membrandepolarisering

↑ Ca2+ influx

Insulinsekretion

↑ ATP/ADP

Glukoseoptag

Gloyn et al. 2004 N Engl J Med 350: 1838-1849

I KCNJ11, som koder for KIR6.2, findes en aminosyrevariant, Glu23Lys, der associerer

med type 2 diabetes og nedsat insulinsekretion

Exon 1

ATG

Glu23Lys

• Type 2 diabetes

• Nedsat insulinsekretion

Kromosom 11p15.1

Transskriptionsfaktoren TCF7L2 – mulige funktioner

TCF7L2 WNT signalering

Cancer

↓ Insulin- sekretion?

Cellevækst og - differentiering

Organo-genese

↓ GLP-1 ekspression

TCF7L2 rs7903146 associerer med type 2 diabetes, nedsat

insulinsekretion og lavere BMI

Ex 4 Ex 5Ex 1-3

ATG

Ex 6 Exon 7-15

rs7903146

• Type 2 diabetes

• Nedsat insulinsekretion

• Lavere BMI blandt type 2 diabetes-patienter

Kromosom 10q25.3

Studiepopulation

• 1292 patienter med type 2 diabetes rekrutteret på Steno Diabetes Center

• 4682 kontrolpersoner med normal glukose-tolerance fra det populationsbaserede Inter99 studie undersøgt på Forskningscenter for Forebyggelse og Sundhed i Glostrup

Association af individuelle genvarianter med type 2 diabetes

blandt danskere

Gen PolymorfiOdds ratio pr. allel

(95% CI)P*

PPARG Pro12Ala 1,14 (0,98-1,32) 0,09

KCNJ11(KIR6.2)

Glu23Lys 1,17 (1,06-1,30) 0,002

TCF7L2 rs7903146 1,49 (1,33-1,67) 4×10-12

* additiv genetisk model justeret for køn, alder og BMI

Ingen interaktion mellem de udvalgte genvarianter

Interaktion P

PPARG Pro12Ala – KCNJ11 Glu23Lys 0,1

PPARG Pro12Ala – TCF7L2 rs7903146 0,5

KCNJ11 Glu23Lys – TCF7L2 rs7903146 0,8

Høj forekomst af type 2 diabetes blandt bærere af multiple risiko-

alleler

Antal risiko-alleler

6% 9%

0,3% OR 5,9

OR 2,1

1%

N

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1600

1800

0 1 2 3 4 5 6

Type 2 diabetes

Normal glukose-tolerance

Additiv effekt af multiple risiko-genvarianter for type 2 diabetes

0 el. 1 2 3 4 5 el. 6

0,15

0,20

0,25

0,30

Antal risiko-alleler

Prævalens af type 2 diabetes

Odds ratio 1,28 pr. risko-allel (95% CI 1,19-1,37; P < 10-10)

Den prædiktive værdi af genvarianterne er endnu

utilstrækkelig til at identificere type 2 diabetes

Receiver Operator Characteristics kurve

Falsk positiv rate (1 – specificitet)

0 0,4 1,0

0

0,4

1,0

0,80,60,2

0,8

0,6

0,2

Sand positiv rate

(sensitivitet)

Ingen skelnen AUC = 0,5

Mammografi screening AUC ~ 0,9

Tre diabetes genvarianter AUC = 0,57

Konklusion

• Mindst tre genvarianter er vist at associere til type 2 diabetes repliceret i flere studier

• Ingen evidens for interaktion mellem de kendte type 2 diabetes risiko-genvarianter

• Kombination af risiko-genvarianter identificerer subgrupper med markant øget risiko for type 2 diabetes

• Den prædiktive værdi af genetisk testning med de undersøgte genvarianter er på nuværende tidspunkt utilstrækkelig for identifikation af individer i høj risiko for type 2 diabetes

Perspektiver

• Hel-genoms associationsstudier vil bidrage med yderligere risiko-genvarianter i patogenesen til type 2 diabetes

0 0,4 1,00

0,4

1,0

0,80,60,2

0,8

0,6

0,2

~ 20 genvarianter (Yang, Am J Hum Genet 2003)

• Kombination af mange risiko-genvarianter forbedrer risikovurderingen og optimerer intervention mod type 2 diabetes

SLC30A8HHEXEXT2

LOC387761

Tak