New Cute e celiachia: quali accertamenti e follow-upconvegnoscientificoaic.celiachia.it/media/archivio/2018/... · 2019. 7. 25. · UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI CAGLIARI Dipartimento

UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI CAGLIARI Dipartimento Scienze Mediche e Sanità Pubblica

CLINICA DERMATOLOGICA Dir. : Prof. Franco Rongioletti

Cute e celiachia:

quali accertamenti e

follow-up

Laura Atzori

Cagliari, 9 febbraio 2019

Protocollo di diagnosi

e follow up

malattia

celiaca

Sensibilità al glutine Allergia al grano

Intolleranze alimentari

Clinica Dermatologica

Università di Cagliari

CUTE e CELIACHIA

La Malattia Celiaca comporta

alterazioni metaboliche ed

immunologiche che facilmente

causano alterazioni della pelle, in

un qualunque momento della vita

del paziente.



MANIFESTAZIONI CUTANEE in CELIACHIA

Conseguenze del malassorbimento intestinale

Manifestazioni di patologie autoimmuni o auto-infiammatorie la cui associazione con la celiachia è occasionale

Manifestazioni cutanee specifiche: riconoscono la stessa patogenesi e predisposizione genetica della celiachia > DERMATITE ERPETIFORME



Deficit nutrizionali

Zn: Acrodermatite enteropatica-like

Fe: xerosi, prurito, alopecia, glossite atrofica, cheilite

Vit A: pitiriasi rubra pilare-like

Vit B12 e ac folico: Glossite, stomatite, ulcerazioni

Vit PP: Pellagra



Conseguenze del malassorbimento

Espressione variabile, a seconda dell’entità del disturbo intestinale, dell’età del paziente e abitudini nutrizionali:

• Ipoplasia dello smalto (facilità alle carie)

• Stomatiti ricorrenti – aftosi

o Xerosi (secchezza) e dermatite eczematosa – “Atopic-like”

• Porpora da angiopsatirosi (fragilità capillare)

• Diradamento annessi piliferi e telogen effluvium

• Discromie

• Edema delle caviglie

• Prurito anale – prurito vulvo-vaginale



Denti

80% DE infantile; 53% DE adulti

I grado: Alterazioni di colore dello smalto

II grado: Difetti dello smalto

III grado Alterazioni strutturali: scanalature profonde, pits



Stomatiti in corso di celiachia

Patologia molto frequente: circa 40-60% dei soggetti con celiachia presenta afte e glossiti nel corso della malattia

Dermatiti eczematose simil dermatite atopica (carenza acidi grassi essenziali, ac.folico, vitamine gruppo B,

simil-pellagra, etc..)

Linee di Beau

Distrofia ungueale, fragilità, onicolisi



Prurito anale e genitale

Malassorbimento, ma anche effetto della diarrea, delle sovrainfezioni



Patologie autoimmuni e/o autoinfiammatorie

L’associazione con la celiachia è occasionale, legata alla predisposizione a sviluppare patologie immuno-mediate.

HLA D3, B8, DQA1 comuni in autoimmunità

Penetrazione di multipli autoantigeni per l’aumentata permeabilità intestinale

Ruolo del glutine: potente attivatore della via del complemento, con formazione di immunocomplessi



Patologie autoimmuni e/o autoinfiammatorie

o Orticaria

o Angioedema ereditario

o Dermatite bollosa ad IgA lineare (LABD)

o Malattia di Behçet

o Dermatomiosite

o Porfiria

o Cutis laxa generalizzata

o Lichen planus orale (erosivo)

o Vasculiti cutanee

o Eritema nodoso

o Eritema elevatum diutinum

o PSORIASI

o PIODERMA GANGRENOSO

o VITILIGINE

o ALOPECIA AREATA



Orticaria cronica

Passaggio di antigeni e formazione di immunocomplessi facilitata dall’aumentata permeabilità della mucosa intestinale.

Scarsa risposta agli antistaminici

Rapido miglioramento con la dieta priva di glutine



Dermatite bollosa ad IgA lineari

Bimba di 3 anni

Patologia tipica dell’età pediatrica, Nell’adulto è farmaco-indotta.

La diagnosi è isto-immunopatologica (depositi lineari di IgA)

La terapia è a base di dapsone



Pioderma gangrenoso

Rara dermatite ulcerativa, destruente e necrotizzante ad eziologia sconosciuta, Aberrante risposta immune, in particolare dei granulociti neutrofili (dermatosi neutrofila).

La dieta priva di glutine nei casi associati a celiachia è indispensabile anche per il controllo del pioderma

Psoriasi

o 34% dei pazienti psoriasici sono anche celiaci (Ojetti V. et al. 2003) o 31% degli psoriasici ha positivi gli anticorpi antireticolina

Vitiligine

o Casi sporadici o Dieta non modifica decorso della vitiligine o Ruolo dello stress

Alopecia areata o 1 paziente su 85 è celiaco (Corazza GR, 1995)



1. Celiachia già nota

2. Sierologia «case finding»: ricercare la celiachia nei pazienti con forme cutanee particolarmente severe o resistenti alle terapie tradizionali.

Dieta priva di glutine > se miglioramento, conferma di una possibile correlazione.

Poche settimane nel caso dell’orticaria, ma anche 3-6 mesi per un miglioramento della psoriasi

Cosa fare se patologia immunologica



La celiachia cutanea

Duhring LA: Dermatitis herpetiformis; JAMA 1884

Rara patologia infiammatoria cronico-recidivante, polimorfa e

tipicamente pruriginosa, espressione di una enteropatia glutine-

sensibile, anche in assenza di sintomatologia gastrointestinale, della

quale condivide lo stesso processo patogenetico, rivolto contro un

autoantigene cutaneo (transglutaminasi epidermica).

Bambini e adulti

15% dei pazienti con celiachia sviluppano DE

Stesso processo patogenetico

Intestino Cute



Dermatite Erpetiforme Sinonimo: Malattia di Duhring-Brocq

MALATTIA RARA: ORPHA1656

INCIDENZA 0.4-2.6/100.000/ANNO (EU-USA)

Segue la distribuzione geografica della malattia celiaca: più frequente nei paesi Nord Europei,

rarissima nei soggetti asiatica o etnia afro-americana

Esenzione: RL0020 ➔ CODICE UNICO 059 059.694.0 internazione per DE



DE: incidenza secondo il sesso e l’eta’

Nei bambini l’insorgenza della malattia è

compresa tra 1 e 13 anni, in genere dopo i 5

anni. Le femmine sono più frequentemente

colpite con un rapporto M/F di 1: 2

Negli adulti la frequenza massima è tra i 20 ed

i 55 anni. I maschi sono più frequentemente

colpiti con un rapporto M/F di 2:1.



Dermatite Erpetiforme Casistica Clinica Dermatologica di Cagliari

Ruolo del «super-grano»: Sostituzione grano duro Cappelli, varietà tipica del Mezzogiorno d’Italia, dalle nuove varietà più produttive, tra cui il grano Creso, che ha un contenuto di glutine molto più elevato.



PREDISPOSIZIONE INDIVIDUALE

• Trasmissione sporadica

• Stessa genetica per celiachia e DE: HLA-DQ 2 e 8; nella DE riscontro anche di DR2, non associato alla celiachia

•Il riscontro non ha di per sé significato diagnostico. Può essere utile nei casi dubbi, con parametri immunopatologici discordanti o per individuare i familiari a maggior rischio di DE

HLA-DR2

PATOGENESI

Nella cute l’antigene è rappresentato dalla

transglutaminasi epidermica (TG3): un enzima importante

per rendere stabili le giunzioni tra i cheratinociti.

Normalmente si trova dentro le cellule e non è noto

come mai nei soggetti che ammalano venga esposto nella

giunzione dermo-epidermica, a livello della lamina lucida

alla sommità delle papille dermiche, dove viene

riconosciuto dalle IgA circolanti, formando gli immuno-

complessi.

Malattia autoimmune: auto-anticorpi IgA contro auto-antigeni simili al

glutine, che legano la gliadina formando dimeri (mimicria molecolare)

PATOGENESI

Deposito alla sommità delle papille dermiche

IgA-TG3 Fattori esterni Microtraumi

UVB Attivazione del complemento

Linfociti Th2 Autoreattivi (IL-4; IL-5)

IL-8 GM-CSF

Richiamo Neutrofili Attivazione Mastocita Arrivo degli Eosinofili

Danno cutaneo



Manifestazioni cliniche

Esordio subdolo, raramente acuto

Il sintomo guida è l’intenso prurito, «doloroso» (parestesie) che precede di 8-13 ore la comparsa delle lesioni cutanee e che persiste nella fase acuta.

Nel bambino si associa a dolori intestinali nel 38% dei casi, ridotta crescita ponderale nel 15% e deficit staturale nell’11%. Nell’adulto un malassorbimento con diarrea è presente in meno del 5% dei casi.



Manifestazioni cliniche

Eruzione polimorfa: vescicole e bolle a grappolo, corona di gioielli, abrase e ricoperte da croste; a volte prevale l’eritema e l’edema; sempre lesioni da grattamento.

Diagnosi facile…..

Diagnosi già più difficile…..



SEDI CUTANEE INTERESSATE

Caratteristica simmetria delle lesioni

Fronte – cuoio capelluto

Nuca - Spalle e regione scapolare

Regioni flessorie arti superiori

Estensorie arti inferiori

Glutei

Ascelle

Regione sacrale

• Donna di 36 anni, da 4 anni prurito severo, che impedisce il riposo notturno, da «strapparsi la pelle»

• Nessun sintomo gastrointestinale • Severa anemia e osteoporosi

56 anni

Diabete

Steatosi epatica

Epatite cronica B



Quando sospettare una Dermatite Erpetiforme?

Bambino e giovane adulto con eruzione eczematosa cronica,

intensamente pruriginosa, che non guarisce con cure tradizionali

Nell’adulto con lesioni erosive, da grattamento simmetriche,

soprattutto ai glutei, gomiti e ginocchia.

Prurito persistente, non proporzionato alla clinica delle lesioni



DIAGNOSI di DERMATITE ERPETIFORME

Sono necessari 3 criteri:

Criterio clinico (36%): l’aspetto delle lesioni, la sede, il prurito

Istologico (biopsia cutanea) ed immunopatologico (esame in immunofluorescenza diretta che dimostra i depositi di IgA)

Sierologico:

– anti-tTG IgA (sensibilità 50-98%, specificità >90%);

– anti-EmA IgA (sensibilità 45-95%, specificità 100%).

– Anti-TG3 (epidermica) non ancora disponibile in tutti i laboratori



Biopsia Cutanea

Da cute apparentemente sana, in

prossimità di lesioni suggestive

Esame a fresco (non formalina) per

immunofluorescenza diretta



Cosa fare in attesa del referto bioptico?

Avviare gli accertamenti sierologici:

– Anti transglutaminasi tissutale (TG2) (anti-tTG) IgA

– Anti transglutaminasi epidermica (TG3) se disponibile

– Se anti-tTG positivi: ricerca IgA antiendomisio (EmA), antigliadina DGP-AGA IgG (infanzia) e antireticolina (ARA) IgG IgA

Sensibilità Specificità Utilità

tTG IgA 95-98% 95-99% Basso costo, facilità esecuzione

EMA IgA 90-98% Circa 100 Gold standard ma costoso, operatore dipendente

AGA IgA 75-90% 82-95% NON negli adulti

AGA IgG 69-85% 73-90% Deficit selettivi IgA

Chand N. J Clin Gastroenterol, 2006



A proposito delle IgA

Deficit selettivo congenito IgA:

-popolazione generale 0,2%

-celiaci 2%

Dosare sempre le IgA nei celiaci

-FALSA NEGATIVITA anti-tTG IgA e EMA IgA > dosare gli DPG AGA IgG

-se IgA normali NON CHIEDERE anti-tTG IgG (falsi positivi)

Reperti Istologici: vescicola subepidermica, raccolte di neutrofili ed

eosinofili all’apice delle papille



“Conditio sine qua non”

Depositi di IgA e complemento alla giunzione dermo-

epidermica nel 100% dei casi

- Depositi granulari all’apice delle papille 60%

- Depositi granulari uniformemente distribuiti 40%



Cosa NON fare nel sospetto di DE

Mai somministrare un trattamento cortisonico generale prima

di aver avviato l’iter diagnostico. Si rischia di negativizzare gli

esami immunologici, in particolare l’immunofluorescenza diretta.



10% falsi negativi (metodica tempo operatore dipendente)

Indicazione a ripetere l’indagine, se il sospetto clinico è fondato ed è positiva la sierologia.

Se gli anti-EmA sono negativi e gli anti-tTG positivi, è opportuna rivalutazione dopo riesposizione al glutine (circa 6 settimane).

Esistono casi di DE negativi per l’IFD?

Beutner EH, et al. JAAD 2006; Bonciolini V et al. IJD 2014

La positività dei test sierologici NON è diagnostica di DE, ma solo di celiachia.

Sospetto clinico + Es.istologico (EI) compatibile

IFD +

IgA anti tTG+

Diagnosi DE

Non è necessaria

Biopsia duodenale

Esclusa

diagnosi DE

Algoritmo diagnostico per la dermatite erpetiforme

IFD +

IgA anti tTG -

Tipizzazione HLA

(DQ2– DQ8)

IFD -

IgA anti tTG+

Nuovo controllo clinico

Valutare altre diagnosi

Nuova biopsia per IFD

e/o

Biopsia duodenale

IFD -

IgA anti tTG-

EmA - EmA +

Presente Assente

Esami di 1 livello Esami di 2 livello

Biopsia cutanea TEST HLA La negatività per HLA-DQ2 (DQA1*0501, DQB1*0201) e -DQ8 (DQB 1*0302) esclude di fatto la diagnosi di dermatite erpetiforme (il test va eseguito quando la sierologia e la ricerca dei depositi granulari di lgA in IFD sono discordanti). La positività non ha di per se significato diagnostico, ma associato al riscontro di depositi granulari di IgA ed alla positività per anti-tTG IgA e un ulteriore elemento a supporto della diagnosi di dermatite erpetiforme.

Ricerca depositi granulari IgA su cute perilesionale sana

Anticorpi A. anti transglutaminasi tissutale (TG2) (anti-tTG) IgA A. anti transglutaminasi epidermica (TG3) (ove disponibili) A. antiendomisio (EmA) IgA o DGP-AGA IgG* (marker con elevata specificità per dermatite erpetiforme e celiachia) come test di conferma nei casi pos. per anti-tTG *test dotato della massima sensibilita nella prima infanzia (eta < 2 anni)



TERAPIA

DIETA PRIVA DI GLUTINE. Possono essere necessari tempi lunghi perché inizi ad avere effetto (anche 2 anni).

Compito del medico MOTIVARE il paziente

Terapia farmacologica: in attesa della risposta alla dieta



GESTIONE dermatite erpetiforme

Dieta priva di glutine IIA Dapsone III Sulfapiridina III Sulfasalazina III Sulfamethoxypyridine III Corticosteroidi Sistemici IV Corticosteroidi Topici IV Antistaminici IV



TERAPIA MEDICA

DiaminoDifenilSulfonone (Dapsone) 0.5-3 mg/Kg/die (100 mg, poi si riduce a 25-50 mg/die).

Risposta rapida, in pochi giorni

Effetti collaterali (controindicato nel G6PD carente)

Visita oculistica

Necessità di fotoprotezione

Nei soggetti intolleranti al dapsone: sulfasalazina



Dapsone: Esami di laboratorio

Bilancio pre-terapeutico

- Esami di routine + G6PD, sideremia e ferritina

- Visita oculistica (escludere retinopatia)

Monitoraggio del trattamento

Emocromo + reticolociti 1 volta/sett nel 1 mese, poi 2 volte/mese

Metaemoglobinemia 8° g di terapia, poi solo se sintomi (urine,

pigmentazione ungueale)

Funzionalità epatica, renale + assetto lipidico + funzionalità tiroidea

Ogni 3 mesi (possibili squilibri dieta iperproteica)

antiEMA, antiTG A 3-6-12 mesi

Visita oculistica Ogni 3 mesi

IPER-REATTIVITA’ ALLO IODIO

I frutti di mare possono contenere iodio

Evitare l’uso di sale iodato.

Evitare l’uso dello iodio nelle medicazioni topiche o nei collutori. Triodiometano, usato in procedure dentistiche.



Presa in carico del paziente con DE

Compiti del dermatologo:

– Fare la diagnosi di DE

– Avviare gli accertamenti (non invasivi) per la valutazione dell’enteropatia associata

– Iniziare il trattamento adeguato (dieta + farmaci a seconda della severità delle lesioni)

– Monitorare andamento clinico e eventuali effetti collaterali

Follow up Dermatite Erpetiforme

Primo controllo a 6 mesi dalla diagnosi, poi ogni 1-2 anni mediante:

Visita medica - intervista dietetica centro specialistico

Esami bioumorali: colesterolo, HDL, trigliceridi, glicemia, transaminasi

Assorbimento (ferritina, folatemia emocromo)

Marker immunologici e di autoimmunità (anti-tTG IgA, DGP-AGA IgG, TSH,anti-TPO, anti-TG) + eventuali altri autoanticorpi

Follow up Dermatite Erpetiforme

Esami strumentali

Densitometria ossea (se patologica, ogni 18mesi)

Ecografia addominale e tiroidea (se clinicamente indicate)

Biopsia cutanea con ricerca depositi granulari di IgA in IFD in caso di ripresa del rash cutaneo

Rx pasto frazionato del tenue, enteroscopia, videocapsula, TC addome ad alta risoluzione (negli

adulti per definizione delle complicanze ad es. linfoma intestinale, celiachia refrattaria, digiunoileite ulcerativa)




Altri professionisti coinvolti:

Gastro-enterologo (sempre e comunque, anche quando è già nota l’enteropatia)

Anatomo-patologo

Nutrizionista - dietologo

Medico di medicina generale / pediatra

Psicologo (supporto al paziente ed ai familiari)




Ruolo cardine delle Associazioni di Pazienti nel supportare il malato, ma anche i medici affinché le informazioni siano più efficaci ed integrate di tutte quelle problematiche quotidiane che sono note solo a chi soffre della malattia

Informazione dei pazienti e loro familiari sul decorso naturale e prognosi, sulla necessità di adottare una dieta priva di glutine, sui vantaggi e rischi delle terapie di supporto, sugli esami necessari e sulle eventuali complicanze nel tempo.

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