8/13/2019 Neuro Genetic Alcohol

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N e u r o g e n e t i c A d a p t i v e Mechanismsin Alcoholism

C .R O B E RTC L O N I N G E R

C l i n i c a l ,g e n e t i c ,a n dn e u r o p s y c h o p h a r m a c o l o g i c a ls t u d -i e so f d e v e l o p m e n t a lf a c t o r si na l c o h o l i s ma r ep r o v i d i n gab e t t e ru n d e r s t a n d i n go f t h en e u r o b i o l o g i c a lb a s e so fp e r s o n a l i t ya n d l e a r n i n g .S t u d i e so f t h ea d o p t e d - a w a yc h i l d r e no f a l c o h o l i c ss h o wt h a tt h e p r e d i s p o s i t i o nt oi n i t i a t ea l c o h o l - s e e k i n gb e h a v i o ri s g e n e t i c a i l yd i f f e r e n tf r o ms u s c e p t i b i l i t yt o l o s so f c o n t r o la f t e rd r i n k i n gb e -g i n s .A l c o h o l - s e e k i n gb e h a v i o ri sa s p e i a lc a s eo f e x p l o r -a t o r ya p p e t i t i v eb e h a v i o ra n d i n v o l v e sd i f f e r e n tn e u r o g e -n e t i cp r o c e s s e st h a n d o s u s c p t i b i l i tt o b e h a v i o r a lt o l e r -a n c ea n dd e p e n d e n c eo n t h e a n t i a n x i e to r s e d a t i v ee f f e c t so f a l c o h o l .I h r e e d i m e n s i o n so f p e s o n a l i t yh a v e b e e nd e s c r i b e dt h a tm ay r e f l e c ti n d i v i d u a ld i f f e r e n c e si nb r a i ns y s t e m sm o d u l a l t i n gt h ea c t i v a t i o n ,m a i n t e n a n c e ,a n d i n -h i b i t i o no f b e h a v i o r a lr e s p o n s e st o t h ee f f e c t so f a l c o h o la n do t h e re n v i r o n m e n t a ls t i m u l i .T h e s ep e r s o n a l i t yt r a i t sd i s t i n g u i s ha l c o h o l i c sw i t hd i f f e r e n tp a t e r n so f b e h a v i o r -a l , n e u r o p h y s i o l o g i c a l ,a n d n e u r o p h a r m a c o l o g i c a lr e -s p o n s e st oa l c o h o l .

sHE I N T E R A C r I O NOF G E N E T I CAND E N V I R O N M E N TA LFAC-t o r si nt h ed e v e l o p m e n to f v o l u n t a r yb e h a v i o r s ,s u c ha st h ed r i n k i n go f a l c o h o l i cb e v e r a g e s ,i s a n i m p o r t a n ta n d c h a l -

l e n g i n gf i e l do f i n v e s t i g a t i o ni nt h eb e h a v i o r a ls c i e n c e s .T h e v a s tm a j o r i t yo f p e o p l ei nt h eU n i t e dS t a t e sd r i n ka l c o h o l i cb e v e r a g e s ,b u th a l fo f a l lt h e a l c o ho ld r u n ki s c o n s u m e db y o n l y1 0 o f t h ep o p u l a t i o n( 1 ) .D i f f e r e n c e sb e t w e e ni n d i v i d u a l si n t h ef r e q u e n c ya n d a m o u n to f a l c o h o lt h a tt h e yc o n s u m e ,a sw e l la sd i f f e r e n c e si nr e s u l t i n gc o m p l i c a t i o n s ,a r ed e t e r m i n e db ym a n yg e n e t i ca n ds o c i o -c u l t u r a lv a r i a b l e s .B o t hc o n s u m p t i o na n dc o m p l i c a t i o n sh a v ev a r i e dw i d e l yf r o mo n e h i s t o r i c a le r at oa n o t h e ra n d c u r r e n t l yv a r yf r o mc o u n t r yt oc o u n t r y ,a m o n gs o c i a ld a s s e s ,a m o n gp e r s o n so fd i f f e r e n to c c u p a t i o n ,a n d b e t w e e nm e n a n d women ( 2 ) .C h i l d r e nw h o a r er e a r e db y a l c o h o l i ca d o p t i v ep a r e n t sa r en o m o r el i k e l yt ob e c o m ea l c o h o l i ct h e m s e l v e st h a no t h e rc h i l d r e n ;h o w e v e r ,c h i l d r e no fa l c o h o l i cb i o l o g i c a lp a r e n t sa r em o r el i k e l yt h a no t h e rc h i l d r e nt om i s u s ea l c o h o l ,e v e nw h e nt h e ya r es e p a r a t e df r o mt h e i rb i o l o g i c a lp a r e n t si ni n f a n c ya n dp l a c e di ns t a b l ea d o p t i v eh o m e s( 3 ) .M e d i c a lc o m p l i c a t i o n si n v o l v i n gd i f f e r e n to r g a n s ,s u c ha sl i v e r ,h e ar t , b ra i n ,a n d p a n c r e a s ,h a v ed i s t i n c tg e n e t i ci n f l u e n c e s( 4 ) .

S i n c e a l c o h ola b u s ei s s o f r e q u e n ta n d w i d e s p r e a d ,i t i s n o ts u r p r i s i n gt h a ti t sd e v e l o p m e n ts h o u l di n v o l v et h ei n t e r a c t i o no fm a n yd i f f e r e n te t i o l o g i c a lf a c t o r s( 5 ) .D e v e l o p m e n t a lc o m p l e x i t yi se x p e c t e df o rs u c hc o m m o nd i s o r d e r s .N e v e r t h e l e s s ,i n v e s t i g a t o r sw h oa d v o c a t ea p a r t i c u l a re t i o l o g i c a lm o d e lo f a l c o h o l i s m - p s y c h o -s o c i a l ,p s y c h o a n a l y t i c ,b e h a v i o r a ll e a r n i n g ,o r b i o m e d i c a l - h a v e41 0

o f t e nq u e s t i o n e do r i g n o r e dt h ef i n d i n g so f i n v e s t i g a t o r si no t h ef i e l d sa n dh a v ef a i l e dt or e c o g n i z et h ec o m p a t i b i l i t yo r c o m p l e m e nt a r yr e l a t i o n s h i po f b o t h n e u r o b i o l o g i c a la n d p s y c h o s o c i a lf a c t o r( 6 ) .T h i sh a so f t e nl e dt os t e r i l ed e b a t e sa b o u tt h er e l a t i v ei m p o r -t a n c eo f n a t u r ev e r s u sn u r t u r eo r i n s t i n c tv e r s u sl e a r n i n gi n t h ed e v e l op m e nt o fa l c o h o l i s m .

N o wr e s e a r c ho n a l c o h o l i s mi s a ta w a t e r s h e di nw h i c hw e c a nb e g i nt od e s c r i b et h ed ev e l op m e nt o ft h ec l i n i c a ls i g n sa n d s y m p -t o m si nt e r m so f i t su n d e r l y i n gp a t h o p h y s i o l o g i c a lp r o c e s s e s .M o r ei m p o r t a n t l y ,t h em a j o rn e u r o b i o l o g i c a ls y s t e m si n v o l v e di na l c o h os e e k i n gb e h a v i o ra n d a c q u i s i t i o no f f u n m c t i o n a lt o l e r a n c et o a n dd e p e n d e n c eo n a l c o h o l i s ma p p e a rt oc o r r e s p o n dt ob r a i ns y s t e mi n v o l v e di na n i n d i v i d u a l ' sa b i l i t yt oa d a p tt on o v e l ,a p p e t i t i v e ,a n da v e r s i v e s t i m u l ii n g e n e r a l ,n o t o n l yt o a l c o h o l( 7 ) .P s y c h i a ts t u d i e so f a l c o h o l i c sh a v ei d e n t i f i e dc l i n i c a ls u b g r o u p st h a td i f f e ri nt h e i rp a t t e r n so fa b u s e ,p e r s o n a l i t yt r a i t s ,n e u r o p h y s i o l o g i cc h a r a ct e r i s t i c s ,a n d i n h e r i t a n c e .T h e s es u b g r o u p sa r en o t d i s c r e t ed i s e a se n t i t i e s ;r a t h e r ,r e c e n tf i n d i n g ss u g g e s tt h a tt h e yr e s u l tf r o mv a r i o uc o m b i n a t i o n so f r e s p o n s eb i a s e si nb r a i ns y s t e m st h a tm e d i a t ea ni n d i v i d u a l ' sa d a p t a t i o nt oe x p e r i e n c e ,i n c l u d i n gt h ee f f e c t so fa l c o h oa n d o t h e rd r u g s .S t u d i e so f p e r s o n a l i t ya n d l e a r n i n gi na l c o h o ls u b g r o u p sa n di nt h eg e n e r a lp o p u l a t i o nh a v ep r o v i d e di n f o r n a t ia b o u ts t r u c t u r ea n d f u n c t i o no f t h e s en e u r o a d a p t i v es y s t e m s .A l s on e u r o p s y c h o p h a r m a c o l o g i c a ls t u d i e si nh u m a n sa n do t h e rm a m m a lp e r m i tc h a r a c t e r i z a t i o no f t h ef u n c t i o n a lo r g a n i z a t i o no f t h eb r a i ns y s t e m su n d e r l y i n gp e r s o n a l i t ya n dl e a r n i n gi ng e n e r a la n ds u s c e p tb i l i t yt oa l c o h o l i s mi np a r t i c u l a r .In o t h e rw o r d s ,t h en e u r o g e nb a s i so f a l c o h o l i s mi s a n i m p o r t a n ts p e c i a lc a s ei n t h er a p i d la d v a n c i n gs t u d yo f t h en e u r o b i o l o g yo f m o t i v a t i o na n d l e a r n i n g

M a n yd i f f e r e n tf i e l d so f r e s e a r c hi n t h eb e h a v i o r a la n d n e u r as c i e n c e sc o n t r i b u t ei m p o r t a n ti n f o r m a t i o na b o u t d e v e l o p mf a c t o r si na l c o h o l i s m ,a n dm a n yo f t h ef i n d i n g st h a tl i n kt h er e s u l to f o n e f i e l dw i t ht h o s eo f t h e o t h e r sr e m a i nt e n t a t i v e .I g n o r a n co ft h er e l e v a n c eo f r o b u s tf i n d i n g si no n e f i e l do f t e nl i m i t st h ed e s i ga n d i n t e r p r e t a t i o no f e x p e r n m e n t si n a n o t h e rf i e l d .F o r e x a m p lp e r s o n a l i t yv a r i a t i o nh a sa h i g h l yr e p r o d u c i b l et r i d i m e n s i o n as t r u c -t u r e( 8 ,9 ) ,w h i c hn e e d st o b e c o n s i d e r e di nb o t hn e u r o b i o l oa n d l e a r n i n ge x p e r i m e n t so n s u s c e p t i b i l i t yt o a l c o h o l i s m .I s h a l lr e v i e ws t u r d yf i n d i n g si n s e v e r a lf i e l d sa n d t h e nd e s c r i b er e c e no b s e r v a t i o n sl i n k i n gt h e s ef i n d i n g si n t h eh o p e o f s t i m u l a ta d d i t i o n a li n t e g r a t i v er e s e a r c h .T h e s el i n k sa m o n gc o n v e r g e n tf i n d -i n g ss u g g e s ta d e v e l o p m e n t a lm o d e lt h a tm a ya c c o u n tf o rt h eb e h a v i o r a lf e a t u r e sa n d i n h e r i t a n c ep a t t e r n so b s e r v e da m o n ga l c o -h o l i c si nt e r m so f u n d e r l y i n gn e u r o b i o l o g i c a lm e c ha ni s m s o fm o t i -v a t i o na n d l e a r n i n g .

T h ea u t h o ri sp r o f e s s o ro fp s y c h i a t r ya n dg e n e t i c sa tWa s h i n g t o nU n i v e r s i t y ,S t .L o u i sMO 6 3 1 1 0 .

S C I E N C E ,VOL. 2 3 6

8/13/2019 Neuro Genetic Alcohol

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C l i n i c a lS u b g r o u p so f A l c o h o l i s mMany s t u d i e sh a v et r e a t e da l c o h o l i s ma si fi t w e r eas i n g l ed i s c r e t e

e n t i t y ,b u t f a c t o ra n a l y s e ss h o wt h a t c o r es y m p t o m so f d e p e n d e n c ea n dl o s so fc o n t r o l ,s o c i a lp r o b l e m s ,f a m i l yp r o b l e m s ,a n dd e p r e s s i v es y m p t o m sa r eo n l yw e a k l yc o r r e l a t e dw i t ho n ea n o t h e r( 1 0 ) .J e l l i n e k( 1 1 )d i s t i n g u i s h e dd i f f e r e n ts u b g r o u p so f a l c o h o l i c s ,e m p h a s i z i n gt h ed i s t i n c t i o nb e t w e e ni n d i v i d u a l sw ho h a d p e r s i s t e n ta l c o h o l -s e e k i n g b e ha v i o r s( i n a b i l i t yt oa b s t a i ne n t i r e l y )a n d o t h e r sw hoc o u l da b s t a i nf r o ma l c o h o lf o rl o n g p e r i o d sb u t w e r eu n a b l et ot e r mi n a t e d r i n k i n gb i n g e so n c et h e yh a ds t a r t e d( l o s so f c o n t r o l ) .

L a t e rw o r kh a ss h o w nt h a ta l c o h o l - s e e k i n gb e h a v i o ri na d o l e s -c e n c ea n de a r l ya d u l t h o o di sa s s o c i a t e dw i t hi m p u l s i v i t y ,r i s k - t a k i n g ,a n d a t e n d e n c yt oa n t i s o c i a lb e h a v i o r ,s u c ha sf i g h t i n gi nb a r sa n da r r e s t sf o rr e c k l e s sd r i v i n gw h e ni n t o x i c a t e d( 1 2 ) .I nc o n t r a s t ,l o s so fc o n t r o li s a s s o c i a t e dw i t h g u i l ta n d f e a ra b o u t d e p e nd e n c eo na l c o h o li ni n d i v i d u a l sw ho a r ee m o t i o n a l l yd e p e n d e n t ,r i g i d ,p e r f e c -t i o n i s t i c ,a n d i n t r o v e r t e d( 1 2 ,1 3 ) .A l c o h o l i c sw i t h l o s so f c o n t r o lu s u a l l yb e g i nt oh a v ep r o b l e m si nl a t ea d u l t h o o da f t e ra n e x t e n d e dp e r i o do f e x p o s u r et o h e a v yd r i n k i n gt h a ti s s o c i a l l ye n c o u r a g e d ,s u c ha sd f i n k i n ga tl u n c hw i t hc o - w o r k e r s ;a b u s e r sw i t ha n i n a b i l i t yt oa b s t a i nu s u a l l yb e g i nt oe x p e r i m e n tw i t ha l c o h o le a r l y,r e g a r d l e s so f e x t e r n a lc i r c u m s t a n c e s( 3 ) .

T h e d i s t i n g u i s h i n gc h a r a c t e r i s t i c so f t h e s ep r o t o t y p i cg r o up s o fa l c o h ol i c s a r es u m m a r i z e di n Ta b l e 1 . T h e s e t w o g r o up s w e r ei n i t i a l l yd i s t i n g u i s h e di n t e r m so f a l c o h o l - r e l a t e ds y m p t o m sa n dp a t t e r n so f i n h e r i t a n c ei na d o p t e e s( 3 )a n dm o r er e c e n t l yi nt e r m so fp e r s o n a l i t yt r a i t s( 1 4 ,1 5 ) .T h e s es u b g r o u p ss ho ul d n otb e c o n s i d -e r e dd i s c r e t ed i s e a s ee n t i t i e s ,b e c a u s em a n ya l c o h o la b u s e r sh a v es o m ef e a t u r e so f e a c ht y p e .R a t h e r ,t h ed i f f e r e n ta l c o h o l - r e l a t e ds y n d r o m e sa r ea s s o c i a t e dw i t h t he p o l a re x t r e m e so f p e r s o n a l i t yt r a i t st h a tv a r yc o n t i n u o u s l y .T h e d e v e l o p m e n to f l o s so f c o n t r o l( t y p e1 ) i s a s s o c i a t e dw i t h t h et r i a do f t r a i t sc h a r a c t e r i s t i co fi n d i v i d u a l sw i t h p a s s i v e - d e p e n d e n to r a n x i o u sp e r s o n a l i t y :( i )h i g hr e w a r dd e p e n d e n c e( t h a ti s ,o n e w ho i s e a g e rt oh e l po t h e r s ,e m o t i o n a l l yd e p e n d e n t ,w a r m l ys y m p a t h e t i c ,s e n t i m e n t a l ,s e n s i t i v et os o c i a lc u e s ,a n dp e r s i s t e n t ) ,( i i )h i g hh a r ma v o i d a n c e( t h a ti s ,o n ew h o i s c a u t i o u s ,a p p r e h e n s i v e ,p e s s i m i s t i c ,i n h i b i t e d ,s h y,a n ds u s c e p t i b l et o f a t i g u e ) ,a n d ( i i i )l o wn o v e l t ys e e k i n g( t h a ti s ,o n ewh o i s r i g i d ,r e f l e c t i v e ,l o y a l ,o r d e r l y ,a n d a t t e n t i v e t od e t a i l s ) .

I n c o n t r a s t ,t h ed e v e l o p m e n to f s p o n t a n e o u sa l c o h o l - s e e k i n gb e h a v i o ro r i n a b i l i t yt oa b s t a i n( t y p e2 )i s a s s o c i a t e dw i t ht h et r i a do f t r a i t sc h a r a c t e r i s t i co f i n d i v i d u a l sw i t ha na n t i s o c i a lp e r s o n a l i t y ,w h i c hi st h er e v e r s eo f t h et r a i t ss e e ni np a s s i v e - d e p e n d e n tp e r s o n a l -i t i e s :( i ) h i g h n o v e l t ys e e k i n g( t h a ti s , o n e who i s i m p u l s i v e ,e x p l o r a t o r y ,e x c i t a b l e ,d i s o r d e r l y ,a n d d i s t r a c t i b l e ) ,( i i )l o w h a r ma v o i d a n c e( t h a ti s ,o n e w ho i s c o n f i d e n t ,r e l a x e d ,o p t i m i s t i c ,u n i n -h i b i t e d ,c a r e f r e e ,a n d e n e r g e t i c ) ,a n d ( i i i )l o w r e w a r dd e p e n d e n c e( t h a ti s , o n e who i s s o c i a l l yd e t a c h e d ,e m o t i o n a l l yc o o l ,p r a c t i c a l ,t o u gh -m i nd ed , a ndi n d e p e n d e n t l ys e l f - w i l l e d ) .N o v e l t ys e e k i n g ,h a r ma v o i d a n c e ,a n d r e w a r dd e p e n d e n c ea r eq u a n t i f i a b l et r a i t st h a tv a r yi n d e p e n d e n t l y( 1 4 ) ,a n d s o a l c o h o l i c sh a v ew i d e l yv a r y i n gc o m b i n a t i o n so f p e r s o n a l i t yt r a i t s .A l c o h o l i c sa l s oh a v ev a r i a b l ep a t t e r n so f p r e d i s p o s i t i on t os e e ko u t a l c o h o la n d t o b e c o m et o l e r a n tt o a n d d e p e n d e n to n i t C o n s e q u e n t l y ,v a r i o u sc o m b i n a -t i o n so f t h e s ep e r s o n a l i t yt r a i t sh a v e b e e n s u p p o se dt o r e f l e c td i f f e r e n c e si nb r a i ns y s t e m st h a td e t e r m i n ei n d i v i d u a ll i a b i l i t i e st os e e kb e h a v i o r a lr e i n f o r c e m e n tf r o ma l c o h o la n d t ob e c o m et o l e r a n ta n d d e p e n d e n to n i t a f t e re x p o s u r e( 1 5 ) .T h i sh y p o t h e s i sw i l lb ee x a m i n e di nl a t e rs e c t i o n s .

Wo m e nd e v e l o pl o s so fc o n t r o l( t y p e1 )a l c o h o l i s mp r e d o m i n a n t -l y ,w i t ha l a t e ro n s e ta n d m o r er a p i dp r o g r e s s i o no f c o m p l i c a t i o n sa s s o c i a t e dw i t hg u i l t ,d e p r e s s i o n ,a n d m e d i c a lc o m p l i c a t i o n sf r o ms u s t a i n e dh i g h b l o o dl e v e l so f a l c o h o l ,s u c ha sc i r r h o s i sa n d o t h e r24 APRIL I 9 8 7

Ta b l e1 .D i s t i n g u i s h i n gc h a r a c t e r i s t i c so f t w ot y p e so f a l c o h o l i s m .

Ty p eo f a l c o h o l i s mC h a r a c t c r i s t i cf e a t u r e s

T y p eI T y p e2

A k o l o - r e l a t e dp r o b k m sU s u a la g eo f o n s e t( y e a r s ) A f t e r2 5 B e f o r e2 5S p o n t a n e o u sa l c o h o l - s e e k i n g I n f r e q u e n t F r e q u e n t

( i n a b i l i t yt oa b s t a i n )F i g h t i n ga n da r r e s t s I n f r e q u e n t F r e q u e n t

w h e nd r i n k i n gP s y c h o l o g i c a ld e p e n d e n c e F r e q u e n t I n f r e q u e( l o s so f c o n t r o l )G u i l ta n df e a ra b o u t F r e q u e n t I n f r e q u e

a l c o h o ld e p e n d e n c eP e r s o n a l i t yt r a t s

N o v e l t ys e e k i n g Low H i g hHarm a v o i d a n c e H i g h L o wR e w a r dd e p e n d e n c e H i g h Low

l i v e ra b n o r m a l i t i e s( 3 , 1 6 ,1 7 ) .B o t h t y p e so f a l c o h o l i s ma r ec o m m o ni nm e n ,b u t t y p e2 a l c o h o l i s mi sc h a r a c t e r i s t i co f m o s tm eni nh o s p i t a lt r e a t m e n ts a m p l e s( 3 ,1 6 ,1 7 ) .

R e c e n t l y ,m a l e r e l a t i v e so f h o s p i t a l i z e da l c o h o l i cw o m e n h a v eb e e n d i s t i n g u i s h e dw i t h 80 a c c u r a c yf r o m m a l e r e l a t i v e so fh o s p i t a l i z e da l c o h o l i cmen b y a d i s c r i m i n a n tf u n c t i o nm a d eu p o ft h ea l c o h o l - r e l a t e ds y m p t o m ss u m m a r i z e di nTa b l e1 ( 1 8 ) .T h et y p e1 a l c o h o l i s ms y n d r o m e ,c h a r a c t e r i s t i co f m a l er e l a t i v e so f a l c o h o lw o m e n ,w a s i n d i c a t e db y o n s e to f p r o l o n g e db i n g e s ,b e h a v i ot o l e r a n c et oa l c o h o l ,g u i l tf e e l i n g s ,a n d t r o u b l el i m i t i n go r c o n t r ol i n ga l c o h o li n t a k ea f t e rt h ea g eo f 2 5 y e a r s .T h et y p e2 s y n d r o mc h a r a c t e r i s t i co f m al er e l a t i v e so f a l c o h o l i cm e n ,w a s i n d i c a t e db yo n s e to f f i g h t i n gw h e nd r i n k i n g ,a u t oa c c i d e n t sa n d a r r e s t sf o rr e c k l e s sd r i v i n gw h e ni n t o x i c a t e d ,h o s p i t a l i z a t i o nf o ra l c o h o l ia n d i n a b i l i t yt oa b s t a i ne n t i r e l yb e f o r et h ea g eo f 2 5 y e a r s .B e c a um e ni nt h ef a m i l i e so f m a l ea n d f e m a l ea l c o h o l i c sd i f f e ri nt h i sw a y,t h ea s s o c i a t i o nb e t w e e nl o s so f c o n t r o la n d f e m a l es e xs e e m st ob eb a s e do n v a r i a b l e ss u c ha s p e r s o n a l i t yt r a i t st h a th a v ea s e x -i n f l u e n c e de x p r e s s i o nb u ta r eh e r i t a b l er e g a r d l e s so f t h es e xo f t h ep a r e n to rc h i l d .

T h ei m p o r t a n c eo f d i s t i n g u i s h i n g t h e s es u b g r o u p so f a l c o h o l i ci ss h o w nb y f i n d i n g st h a tt h e ya l s od i f f e ri nn e u r o p h y s i o l o g ia n dn e u r o c h e m i c a lc h a r a c t e r i s t i c s .A b s t i n e n tt y p e1 a l c o h o l i c sa tr e s ta r eh y p e r v i g i l a n ta n d a p p r e h e n s i v ew i t h m u c ha n t i c i p a t o r yw o r r y i nt h e i rr e s t i n ge l e c t r o e n c e p h a l o g r a m( E E G )s h o w sm i n i m a lb r a i n -w a v ea ct iv it y i nt h es l o w a l p h af r e q u e n c yr a n g e ,e x c e s s i v eb e t aa c t i v i t y ,a n d p o o r s y n c h r o n y( 1 6 ,1 9 ) .I n r e s p o n s et o a l c o h oi n d i v i d u a l sw i t hs u c hE E Gp a t t e r n ss h o wam a r k e di n c r e a s ei na l p h aa c t i v i t ya n d s u b j e c t i v e l yr e p o r ta s e n s eo fc a l ma l e r t n e s st h a tt h e yr e g a r da sa p l e a s a n tr e l i e fo f t e n s i o n( 2 0 ) .

I nc o n t r a s t ,a b s t i n e n t t y p e2 a l c o h o l i c sa t r e s ta r eh y p o v i g i ld i s t r a c t i b l e ,i m p u l s i v e ,a n d e a s i l yb o r e d .A l c o h o l i c sa n do t h e r sw i t hi m p u l s i v e - a g g r e s s i v eb e h a v i o r h a v el o wc e r e b r o s p i n a lf l u i dl e v e l so fs e r o t o n i n ,d o p a m i n e ,a n d t h e i rm e t a b o l i t e s( 8 ,2 1 ) .T h e ya l s os h o wi n c r e a s i n ga m p l i t u d e so f E E Gp o t e n t i a l se v o k e db yv i s u a ls t i m u l io fi n c r e a s i n gi n t e n s i t y( 2 2 ) .I no t h e rw o r d s ,t y p e2 a l c o h o l i c sh a v ea n a u g m e n t i n gp e r c e p t u a lr e a c t a n c ei n s t e a do ft h em o r ef r e q u e n r e d u c i n gp a t t e r n .S h o r t - t e r mi n g e s t i o no f a l c o h o ll e a d st oe i t h e rl e s sa u g m e n t a t i o no ra r e d u c i n gp e r c e p t u a lr e a c t a n c e .I na d d i t i o na b s t i n e n tt y p e2 a l c o h o l i cm e na n d t h e i rm a l ec h i l d r e nw h oa r ea th i g h r i s kf o rl a t e ra l c o h o l i s mh a v ea r e d u c e da m p l i t u d eo ft h el a t ep o s i t i v ec o m p o n e n t( P 3 )o f t h ee v e n t - r e l a t e dE E Gp o t e n t i a l ,e v e nt h o u g ht h e i rr e a c t i o nt i m ea n dn u m b e ro f e r r o r sd o n o t d i f f e rf r o mt h o s eo fo t h e ra l c o h o l i c so rc o n t r o l s( 2 3 ) .T h i sp a t t e r ns u g g e s t st h a ti n d i v i d u a l sa th i g hr i s kf o rt y p e2 a l c o h o l i s ma r ed e f i c i e n ti nt h e i ra b i l i t yt oa l l o c a t es i g n i f i c a n c et ot a r g e t e ds t i m u l i .

ARTICLES 4 . 1 1

8/13/2019 Neuro Genetic Alcohol

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8/13/2019 Neuro Genetic Alcohol

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Ta b l e3 . C r o s s - f o s t e r i n ga n a l y s i so f t y p e2 a l c o h o la b u s ei n me n i n t h eS t o c k h o l ma d o p t i o ns t u d y.

T y p e2 Ty p e2 M a l ca d o p t e e so b s e r v e dg e n e t i c e n v i r o n -b a c k - m e n t a l

g r o u n d b a c k - To t a l Ty p e2g r o u n d n a b u s e( )N o N o 5 6 7 1 . 9N o Y e s 1 9 6 4 . 1Y e s N o 7 1 1 6 . 9 *Y e s Y e s 2 8 1 7 . 9 *

* R i s ki ss i g n i f i c a n t l yi n c r e a s e di nt h o s ew i t hy p e2 g e n e t i cb a c k g r o u n dc o m p a r e dw i t ho t h e r s( P< 0 . 0 1 )( 3 ) .

a l c o h o l i s mb ys e l e c t i o no fs u b j e c t sw i t hd i f f e r e n tf o r m so f a n x i e t yo rs o m a t i z a t i o n .C o g n i t i v ea n x i e t yo r f r e q u e n ta n t i c i p a t o r yw o r r y i n gi sa s s o c i a t e dw i t h t h ep e r s o n a l i t yt r a i to f h i g h h a r m a v o i d a n c e ,p a r t i c u l a r l yw h e nr e w a r dd e p e n d e n c ei sh i g ha n dn o v e l t ys e e k i n gi sl o w( 2 8 ) ;t h i sp a t t e r ni ss i m i l a rt o t h a ta s s o c i a t e dw i t hl o s so fc o n t r o lo r t y p e1 a l c o h o l i s m .In c o n t r a s t ;i n d i v i d u a l sw i t h h i g h s o m a t i ca n x i e t yh a v et h ep e r s o n a l i t yt r a i t so f h i g hn o v e l t ys e e k i n ga n d l o wh a r ma v o i d a n c e ,w h i c hi s a s s o c i a t e dw i t h s p o n t a n e o u sa l c o h o l -s e e k i n gb e h a v i o ro r t y p e2 a l c o h o l i s m .T h i sc a t e g o r i z a t i o nw a ss u p p o r t e db yt h ef i n d i n go f i n c r e a s e dr i s kf o ra l c o h o l i s mi ni n d i v i d -u a l sw i t h e i t h e rs o m a t i co r c o g n i t i v ea n i e t y( 3 0 ) .H o w e v e r ,c o g n i t i v e a n x i e t yw a s a s s o c i a t e dw i t h f e w e rc r i m i n a lb i o l o g i c a lp a r e n t st h a n i nt h eg e n e r a lp o p u l a t i o n ,w h e r e a ss o m a t i ca n x i e t yi na d o p t e e sw a s a s s o c i a t e dw i t h m o r ec r i m i n a lb i o l o g i c a lp a r e n t s( 3 0 ) .

A N e u r o b i o l o g i c a lL e a n i n gM o d e lT h ee v i d e n c eo f c l i n i c a la n dg e n e t i ch e t e r o g e n e i t ys u g g e s t e dt h e

i m p o r t a n c eo f p e r s o n a l i t yv a r i a b l e si nu n d e r s t a n d i n gs u s c e p t i b i l i t yt oa l c o h o l - s e e k i n gb e h a v i o ra n dl o s so f c o n t r o l .T o p u r s u et h i sc l u ef i u t h e r ,r e c e n te f f o r t sh a v ef o c u s e do n s p e c i f y i n gt h ec a u s a ls t r u c t u r eo f p e r s o n a l i t ya n d r e l a t e dn e u r a lm e c h a n i s m s .O n e o f t h em o s tr o b u s tf i n d i n g si np e r s o n a l i t yr e s e a r c hc o m e sf r o mf a c t o ra n a l y t i cs t u d i e s :t h r e em a j o rd i m e n s i o n sc o n s i s t e n t l ya c c o u n tf o rm o s to b s e r v e dv a r i a b i l i t yi na w i d ev a r i e t yo f s e l f - r e p o r ti n v e n t o r i e sa n do b s e r v e rr a t i n gs c h e d u l e s( 8 ,9 ,2 8 ) .H o w e v e r ,f a c t o ra n a l y s i sc a nd e t e r m i n eo n l yt h en u m b e ro f d i m e n s i o n s ,n o t t h e i ru n d e r l y i n gc a u s a ls t r u c t u r e ,a s e v i d e n c e db y t h ec o n f l i c t i n gt r i d i m e n s i o n a ls t r u c t u r e st h a th a v eb e e np r o p o s e d( 8 ,9 ) .F u r t h e r m o r e ,t h ea r c h i -t e c t u r eo f t h eu n d e r l y i n gg e n e t i cv a r i a t i o nd o e sn o t c o r r e s p o n dw e l lt oo b s e r v e db e h a v i o r a lv a r i a t i o n ,w h i c hi n v o l v e sg e n e - e n v i r o n m e n ti n t e r a c t i o n( 3 1 ) .T h eh e r i t a b i l i t i e so f a d a p t i v ep e r s o n a l i t yt r a i t sh a v ec o n s i s t e n t l yb e e ne s t i m a t e dt ob e b e t w e e n4 0 a n d 6 0 , s o g e n e t i c

a n d e n v i r o n m e n t a lf a c t o r sh a v er o u g h l ye q u a li m p o r t a n c ei n d e t emining b e h a v i o r a lr e s p o n s e s ( 3 2 ) .

F o u r l i n e so f e v i d e n c eh a v e p r o v i d e da b a s i sf o rs p e c i f y i nag e n e r a lc a u s a lm o d e lo f t h en e u r o a d a p t i v es ys t e ms i n v o l v e di np e r s o n a l i t yd e v e l o p m e n ta n ds u s c e p t i b i l i t yt o a l c o h o l i s m :( i )f a m i ls t u d i e se v a l u a t i n gt h eg e n e t i ca n d e n v i r o n m e n t a la r c h i t e c t u ro fp e r s o n a l i t y ;( i i )n e u r o p s y c h o p h a r m a c o l o g i c a ls t u d i e se v a l u a t i n gt h es y s t e m st h a tmay i n f l u e n c el e a r n i n ga n da d a p t a t i o nt o v a r i o u sk i n do f environmntl s t i m u l i ;( i i i )e t h o l o g i c a ls t u d i e so f l e a r n i n ga b i l i t yi n a n i m a l s ,w h i c hp r o v i d ee v i d e n c et h a tsys t e ms f o r b e h a v ii n h i b i t i o n , a c t iv a t i o n ,a n d m a i n t e n a n c eh a v e e v o l v e di n s e p a r a t es t e p s a n d a r e d i s s o c i a t e di n l o w e ra n i m a l s ;a n d ( i v )d e s c r i p t ic o n d i t i o n i n g ,a n d p s y c h o p h y s i o l o g i c a ls t u d i e s i nh u m a ns u b j e c tw h i c hp r o v i d e e v i d e n c et h a t v a r i a t i o ni ne a c ho ft h esame t h r e e b r as y s t e m si s i n d e p e n d e n ta n d d i s s o c i a t e din v a r i o u s c l i n i c a lg r o u p s( 2 8 , 3 3 ) .Many l i m i t a t i o n sa n dg a p s e x i s ti ne a c ho n e o f t h e s el i n e s o fe v i d e n c e ,b u t t o g e t h e rt h e yp r o v i d e dt h eb a s i sf o ra t e s t a b l e ,u n i f i em o d e lt o g u i d ef u t u r er e s e a r c h .

O n t h eb a s i so f a s y n t h e s i so f t h i si n f o r m a t i o n ,I h y p o t h e st h r e ed i m e n s i o n so fp e r s o n a l i t y t h a ta r e g e n e t i c a l l yi n d e p e n d e n ta n dt h a th a v e p r e d i c t a b l ep a t t e r n s o f i n t e r a c t i o ni n t h e i ra d a p t i vr e s p o n s e s t o n o v e l , a v e r s i v e ,a n d a p p e t i t i v es t i m u l i .T h es t i m u l ur e s p o n s e c h a r a c t e r i s t i c so f t h r e ep u t a t i v e b r a i nsystems f o rb e h a v i oa l i n h i b i t i o n ,a c t i v a t i o n ,a n d main tenance a r e s u m m a r i z e di nTa b l e4 .T h e s eb r a i ns y s t e m sa r e p r o p o s e dt o u n d e r l i eh e r i t a b l ei n d i v i d ud i f f e r e n c e si n t h et h r e ep e r s o n a l i t yd i m e n s i o n sd e s c r i b e de a r l i e r :h a r ma v o i d a n c e ,n o v e l t yseeking , a n d r e w a r dd e p e n d e n c e .E a c hsys t em i s c o m p l e x ,i n v o l v i n gm u l t i p l e b r a i ns t r u c t u r e sa n d n e u r o -t r a n s m i t t e r s ,a s d e s c r i b e d e l s e w h e r ei nr e l a t i o nto t h ed e v e l o p m e no f a n x i e t ys t a t e s a n d p e r s o n a l i t yd i s o r d e r s( 2 8 ) .O n l y a s p e c t sr e l e v a n tt o a l c o h o l i s ma r e s u m m a r i z e dh e r e .

B c h a v i o r a lac t i a ton stm. N o v e l t ys e e k i n gr e f e r st o a h e r i t a bt e n d e n c yt o w a r df r e q u e n te x p l o r a t o r ya c t i v i t ya n d i n t e n s e e x h i l a rt i o n in r e sponse t o n o v e l o r a p p e t i t i v e s t i m u l i . I t may r e f l e cv a r i a t i o ni nt h eb r a i n ' s i n c e n t i v eo r b e h a v i o r a la c t i v a t i o ns y s t e m .D o p a m i n e r g i cc e l lb o d i e si n t h em i d b r a i nr e c e i v ei n p u t sf r o ms e v e r a ls o u r c e s a n d t h e n p r o j e c ti m p u l s e st o t h ef o r e b r a i n ,t h e r e bp o s s i b l ya c t i n ga s a f i n a lcommon p a t h w a yf o rb e h a v i o r a la c t i v a t i o n( 3 4 ) .S p o n t a n e o u se x p l o r a t o r yb e h a v i o rb y m a m m a l si n a n o v e le n v i r o n m e n td e p e n d son i n t e g r i t yo f m e s o l i m b i cd o p a m i n e r g i cp r o j e c t i o n s , p a r t i c u l a r l yf r o m t h ev e n t r a lt e g m e n t a la r e a to t h en u d e u sa c c u m b e n s( 3 5 ) .T h a t l o w d o s e so f e t h a n o lh a v e a ne x c i t a t o r ye f f e c ton n e u r o n s o f t h ev e n t r a lt e g m e n t a larea s u g g e s t st h a tt h i sa c t i o no f e t h a n o lmay p r o v i d ea p h a r m a c o l o g i c a l r e w a r dt h a tw o u l dfac i l i t a te a l c o h o l - s e e k i n gb e h a v i o r ( 3 6 ) .D o p a m i n ea g o n i s t s , s u c h a s a m p h e t a m i n e sa n d c o c a i n e( a sw e l la s a l c o h oo p i a t e s ,a n d o p i o i dn e u r o p e p t i d e s ) ,f a c i l i t a t ed o p a m i n e r g i ctrans-m i s s i o na n d b e h a v i o r a la c t i v a t i o n ;d o p a m i n eb l o c k e r s ,s u c h a sh a l o p e r i d o l ,r e d u c ee x p l o r a t o r yb e h a v i o ra n d l e a dt o a n h e d o n i a

T a b l e4 .T h r e em a j o rb r a i ns y s t e m si n f l u e n c i n gs t i m u l u s - r e s p o n s ec h a r a c t e r i s t i c s .

B r a i ns y s t e m P r i n c i p a l( r e l a t e dp e r s o n a l i t y m o n o a m i n e R e l e v a n ts t i m u l i B e h a v i o r a lr e s p o n s ed i m e n s i o n ) n e u r o m o d u l a t o r

B e h a v i o r a la c t i v a t i o n( n o v e l t ys e e k i n g ) D o p a m i n e N o v e l t y E x p l o r a t o r yp u r s u i tP o t e n t i a lr e w a r d so r t h e i rc o n d i t i o n e ds i g n a l s A p p e t i t i v ea p p r o a c hP o t e n t i a lr c l i e fo f :

P u n i s h m e n to r E s c a p eM o n o t o n yo r t h e i rc o n d i t i o n e ds i g n a l s A c t i v ea v o i d a n c e

B e h a v i o r a li n h i b i t i o n( h a r ma v o i d a n c e ) S c r o t o n i n C o n d i t i o n e ds i g n a l sf o r :P u n i s h m e n t ,n o v e l t y ,o r P a s s i v ea v o i d a n c eF r u s t a t i v en o n r e w a r d E x t i n c t i o n

B e h a v i o r a lm a i n t e n a n c e( r e w a r dd e p e n d e n c e )N o r e p i n e p h r i n eC o n d i t i o n e ds i g n a l sf o rr e w a r do r R e s i s t a n c et o e x t i n c t i or e l i e fo f p u n i s h m e n t

24 A P R I L 1 9 8 7 ARICLES 4 I 1 3

8/13/2019 Neuro Genetic Alcohol

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( r e d u c e dr e s p o n s i v e n e s s t op o s i t i v er e i n f o r c e m e n t )( 3 5 ) .S e l f - s t i m u -l a t i o nw i t he l e c t r o d e sa ts i t e so f d o p a m i n e r g i cn e u r o n si sr a p i d ;i t i sa l s oa c c o m p a n i e db y m a r k e dl o c o m o t o ra c t i v a t i o na n d p o s i t i v er e i n f o r c e m e n to f e l i c i t i n gb e h a v i o ri nm a m m a l sa n d b y r e p o r t so ft h es u b j e c t i v ee x p e r i e n c eo f p l e a s u r ea n ds a t i s f a c t i o ni nh u m a n s( 3 4 ,3 5 , 3 7 ) .Lo w b a s a lf i r i n gr a t e so fd o p a m i n e r g i cn e u r o n sa r et h o u g h tt ob ea s s o c i a t e dw i t hg r e a t e rp o s t s y n a p t i cs e n s i t i v i t yt od o p a m i n ew h e ni t i s r e l e a s e d ,l o w e rt u r n o v e ro f d o p a m i nea sm e a s u r e db yc e r e b r o s p i n a lf l u i dc o n c e n t r a t i o n s ,a n dg r e a t e rn o v e l t ys e e k i n g .

A l c o h o l - s e e k i n g b e h a v i o rm a yb ec o n s i d e r e da s p e c i a lk i n do fe x p l o r a t o r ya p p e t i t i v eb e h a v i o r .R o d e n ts t r a i n st h a ts h o wh i g he x p l o r a t o r ya c t i v i t ya n dl o wf e a r f u l n e s sb e h a v i o r a l l y ,s u c ha sC57BLm i c e ,s h o wg r e a t e ra l c o h o l - s e e k i n gb e h a v i o r t h a no t h e ra n i m a l s .R o d e n ts t r a i n st h a ts h o wl i t t l es p o n t a n e o u se x p l o r a t o r yo r a l c o h o l -s e e k i n ga c t i v i t y ,s u c ha sB A L B / ca n dD B A / 2m i c e ,h a v ea b i p h a s i cr e s p o n s et o a l c o h o lw i t hg r e a t e rs u p p r e s s i o no f d o p a m i n er e l e a s ew i t h l ow e rd o s e so f e t h a n o la n d s m a l l e ri n c r e a s e sa th i g h e rd o s e st h a nC 5 7 B L / 6m i c e( 3 8 ) .A l c o h o l - p r e f e r r i n gr a t s ,w h i c hh a v el o wb a s a ld o p a m i n ec o n c e n t r a t i o n si nt h ec o r t e xa n dn u c l e u sa c c u m b e n s ,s h o wg r e a t e rl o c o m o t o ra c t i v a t i o na n d g r e a t e ri n c r e a s e si nd o p a -m i n et u r n o v e ra f t e rl o wd o s e so f a l c o h o lt h a na l c o h o l - n o n p r e f e r r i n gr a t sd o ( 3 9 ) .L o n g - t e r me t h a n o li n t a k ep r o d u c e sb e h a v i o r a lt o l e r -a n c et ot h eh i g h - d o s ed e p r e s s a n te f f e c t so f e t h a n o l ,b u tn o t t ot h e s el o w - d o s ea c t i v a t i n ge f f e c t s( 3 8 ) .

T h e i n h i b i t i o no f p r o l a c t i nr e l e a s eb y d o p a m i n eh a sp r o v i d e dam e a n so fs t u d y i n gt h ee f f e c t so fd o p a m i n er e l e a s ei nh u m a ns u b j e c t s .S c h u c k i ta n dc o - w o r k e r s( 4 0 )m e a s u r e ds e r u mp r o l a c t i nc o n c e n t r a -t i o n sa f t e rm o d e r a t ee t h a n o li n t a k eb y4 4 n o n a l c o h o l i cy o u n gmenwh o h a d a n a l c o h o l i cf i r s t - d e g r e er e l a t i v ea n d b y4 4 c o n t r o l sw i t h o u ta f a m i l yh i s t o r yo f a l c o h o l i s m .P r o l a c t i ni n c r e a s e db y 3 0m i n u t e sa n dr e t u r n e dt ob a s e l i n eb y9 0m i n u t e sf o rt h ec o n t r o l s ,b u tc o n t i n u e dt od e c l i n eu n t i l1 5 0m i n u t e sf o rt h em e n w i t ha f a m i l yh i s t o r yo f a l c o h o l i s m .T h i sr e s u l ti s c o n s i s t e n tw i t ht h es u g g e s t i o nt h a ti n d i v i d u a l sw i t h a p r e d i s p o s i t i o nt o a l c o h o l - s e e k i n gh a v eag r e a t e rd o p a m i n e r g i cr e s p o n s et o a l c o h o l ,b u ti t n e e d st o b er e p l i c a t e dt o g e t h e rw i t hp e r s o n a l i t ym e a s u r e m e n t s .

B e h a v i o r a li n h i b i t i o ns y s t e m .H a r ma v o i d a n c er e f e r st oa h e r i t a b l et e n d e n c yt o r e s p o n di n t e n s e l yt oa v e r s i v es t i m u l ia n d t h e i rc o n d i -t i o n e ds i g n a l s ,t h e r e b yf a c i l i t a t i n gl e a r n i n gt o i n h i b i tb e h a v i o ri no r d e rt o a v o i dp u n i s h m e n t ,n o v e l t y,a n d f r u s t r a t i v eo m i s s i o no fe x p e c t e dr e w a r d s .H a r ma v o i d a n c em a yi n v o l v ev a r i a t i o ni n t h eb e h a v i o r a li n h i b i t i o ns y s t e m ,w h i c hi n c l u d e st h es e p t o - h i p p o c a m p a ls y s t e m ,s e r o t o n e r g i cp r o j e c t i o n sf r o m t h er a p h en u c l e ii n t h eb r a i n s t e m ,a n dc h o l i n e r g i c p r o j e c t i on st of r o n t a ln e o c o r t e xf r o mt h em i d b r a i nr e t i c u l a rf o r m a t i o nn e a r t h ev e n t r a lt e g m e n t a la r e aa n df r o mt h eb a s a ln u c l e u so f t h ea m y g d a l a .A s c e n d i n gs e r o t o n e r g i cn e u r o n sf r o mt h er a p h en u c l e ip r o j e c tt ot h el i m b i cs y s t e m ,i n c l u d -i n gt h es e p t u ma n dh i p p o c a m p u s ,a sw e l la st ot h ep r e f r o n t a lc o r t e x .T h es e p t o - h i p p o c a m p a ls y s t e mi st h o u g h tt of u n c t i o na sa c o m p a r a -t o r ,c h e c k i n gp r e d i c t e da g a i n s ta c t u a le v e n t s ,a n dt h e ni n t e r r u p t i n gb e h a v i o rw h e nt h eu n e x p e c t e di s e n c o u n t e r e d( 4 1 ) .A s c e n d i n gs e r o t o n e r g i cp r o j e c t i o n sf r o mt h ed o r s a lr a p h en u c l e it ot h e s u bs t a n -t i an i g r ai n h i b i tn i g r o - s t r i a t a ld o p a m i n e r g i cn e u r o n sa n d a r ee s s e n -t i a lf o rc o n d i t i o n e di n h i b i t i o no f a c t i v i t yb ys i g n a l so f p u n i s h m e n ta n d f r u s t r a t i v en o n r e w a r d( 4 2 ) .In r e s p o n s et o n o v e ls t i m u l i ,a s c e n d i n gc h o l i n e r g i cp r o j e c t i o n se x c i t et h ef r o n t a lc o r t e xa n ds t i m u l a t er e l e a s eo f s t r e s sh o r m o n e s ,s u c ha sc o r t i s o l( 4 1 ) .I nt u r n ,f r o n t o - s t r i a t a lp r o j e c t i o n sr e d u c ee x p l o r a t o r ya c t i v i t yb y i n h i b i t i n gd o p a m i n e r g i cn e u r o n si nt h e c a u d a t e n u c l e u s( 3 5 ) .

E t h a n o l ,b e n z o d i a z e p i n e s ,a n do t h e ra n t i a n x i e t yd r u g sb l o c kt h ee x p r e s s i o no f b e h a v i o r a li n h i b i t i o na c q u i r e db yo p e r a n tc o n d i t i o n -i n gi nw h i c ha p a r t i c u l a rb e h a v i o r a lr e s p o n s ei s l e a m e dt op r e d i c tp u n i s h m e n to r o m i s s i o no f r e w a r d s .T h ee f f e c t so f a n t i a n x i e t yd r u g si nh u m a ns u b j e c t sa r es t r o n g l yc o r r e l a t e dw i t ht h e i re f f e c t son s u c h4 1 4

p a s s i v ea v o i d a n c el e a r n i n gi nr o d e n t s( 4 3 ) .T h e s ea n t i a n x i e t ye f f e c ta r et h o u g h tt o b ea c o n s e q u e n c eo f i n h i b i t i o nb y y - a m i n o b ua c i do f s e r o t o n e r g i cn e u r o n so r i g i n a t i n gi nt h ed o r s a lr a p h en u c l e( 4 3 ) .I na n y c a s e ,t h e r e d u c t i o no f a n x i e t yi sp o si t i v e l y r e i n fa n d s e r o t o n e r g i cp r o j e c t i o n sf r o m t h er a p h en u c l e ih a v eb e e ns t r o n g l yi m p l i c a t e di nt h ed e v e l o p m e n to f b e h a v i o r a lt o l e r a n c et ot h es e d a t i v ee f f e c t so f a l c o h o l .I n r o d e n t s ,t h ed ev e l o p m e nt ot o l e r a n c ei sa c c e l e r a t e d ( a n d ,c o n v e r s e l y ,l o s so f t o l e r a n c ei ss l o w e db y p r o c e d u r e st h a ti n c r e a s es e r o t o n e r g i ca c t i v i t yo r s e n s i t i v iw h e r e a si t i ss l o w e d( a n dl o s si s a c c e l e r a t e d )b y p r o c e d u r e st h a tr e d u c es e r o t o n i ne f f e c t s( 7 ) .

I nh u m a ns u b j e c t s ,s e r o t o n e r g i ca c t i v i t y ,a sm e a s u r e db yc e r e b rs p i n a lf l u i dc o n c e n t r a t i o n so f i t sm e t a b o l i t e s ,i s s t r o n g l yc o r r e l a tw i t hh a r ma v o i d a n c e( 8 ,2 1 ,4 4 ) .I n c r e a s e ds e r o t o n e r g i ca c t i v i t ya l s oi n h i b i t sd o p a m i n e r g i ca c t i v i t y ,s o t h a td o p a m i n ea n d s e r o t o nt u r n o v e ra r es t r o n g l yc o r r e l a t e di n h u m a ns u b j e c t sa n d o t h e rm a m m a l s( 4 5 ) .C o n s e q u e n t l y ,h i g hh a r ma v o i d a n c ei s e x p e c t e dt oi n h i b i ta l c o h o l - s e e k i n gb e h a v i o ra n d t oa c c e l e r a t et h ed e v e l o p m e no f b e h a v i o r a lt o l e r a n c ea n d p s y c h o l o g i c a ld e p e n d e n c eo n a l c o h oT h i se x p e c t a t i o ni sc o n s i s t e n tw i t ht h ef i n d i n g si nc l i n i c a la n df a m i ls t u d i e st h a tl o wh a r ma v o i d a n c ei s a s s o c i a t e dw i t ha l c o h o l - s eb e h a v i o r ,a n dh i g hh a r ma v o i d a n c ei sa s s o c i a t e dw i t hs u s c e p t i b it ol o s so f c o n t r o l .

B e h a v i o r a lm a i n t e n a n c es y s t e m .R e w a r dd e p e n d e n c ei s h y p o t hs i z e dt oi n v o l v ev a r i a t i o ni nb e h a v i o r a lm a i n t e n a n c eo rr e s i s t a n c et oe x t i n c t i o no f p r e v i o u s l yr e w a r d e db e h a v i o r .T h i sr e s i s t a n c et oe x t i n c t i o ni s h y p o t h e s i z e dt o r e s u l tf r o m f a c i l i t a t i o no f p a i r e da s s o c i a t el e a r n i n gb y a b r a i ns y s t e mt h a ti sa c t i v a t e dp r i m a r i l ya tt h eo n s e to f r e w ar do rt h eo f f s e to f p u n i s h m e n t ,t h e r e b yf a c i l i t a tf o r m a t i o no fc o n d i t i o n e ds i g n a l so f r e w a r do rr e l i e ff r o mp u n i s hm e n t .N o r e p i n e p h r i n es e e m st os a t i s f yt h ec h a r a c t e r i s t i c sr e q u i r e do ft h em a j o rn e u r o m o d u l a t o rf o rt h i ss y s t e ma n d m a yp l a ya c r i t i c ar o l ei n t h el e a r n i n go f n e wp a i r e da s s o c i a t i o n s( 4 6 ) .T h e m a j oa s c e n d i n gn o r a d r e n e r g i cp a t h w a y sa r i s ef r o mt h el o c u sc o e r u l e u si nt h ep o n sa n dp r o j e c tt ot h eh y p o t h a l a m u s ,l i m b i cs t r u c t u r e si n c l u di n gt h ea m y g d a l a ,s e p t u m ,a n d h i p p o c a m p u s ,a n d t h e nb r a n ct h r o u g h o u tt h ee n t i r ec e r e b r a lc o r t e x .N o r e p i n e p h r i n es e e m st om o d u l a t et h eg e n e r a ll e v e lo r t o n eo f n e u r o n a la c t i v i t yo r r e s p o nt oo t h e ri n p u t s .M o r es p e c i f i c a l l y ,s t i m u l a t i o no f t h el o c u sc o e r u l eo ri t sd o r s a lb u n d l e ,o rd i r e c ta p p l i c a t i o no fn o r e p i n e p h r i n e ,h a st w oe f f e c t so n a t a r g e ta r e a :t h es p o n t a n e o u sf i r i n gr a t eo fa f f e c t en e u r o n si s i n h i b i t e d ,b u tt h e i rr e s p o n s et o o t h e ra f f e r e n t si s i n -c r e a s e d( 4 7 ) .T h u st h es i g n a l - t o - n o i s er a t i oi s i n c r e a s e d ,a l l o w ir e l e v a n to ri m p o r t a n ts t i m u l it os t a n do u tf r o mi r r e l e v a n ts t i m u l i

I nh u m a ns u b j e c t s ,s h o r t - t e r mr e d u c t i o no fn o r e p i n e p h r ir e -l e a s eb y a c u t ei n f u s i o no f t h ea 2 p r e s y n a p t i ca g o n i s tc l o n i d is e l e c t i v e l yi m p a i r s p a i r ed -a s s oc i a t el e a r n i n g ,p a r t i c u l a r l yt h ea c q u i st i o no f n o v e la s s o c i a t i o n s( 4 6 ) .T h i sd e f i c i ti nl e a r n i n gi s s i m i l a rt ot h ec i r c u m s c r i b e dl e a r n i n gd e f i c i tc h a r a c t e r i s t i co f p a t i e n t sw i t hd e s t r u c t i v el e s i o n so ft h el o c u sc o e r u l e u st h a to c c u ri nm a n ys u b j e cw i t hK o r s a k o f f sa m n e s t i cs y n d r o m e .A r g i n i n ev a s o p r e s s i na n dn o r e p i n e p h r i n em e t a b o l i t e sa r er e d u c e di nt h ec e r e b r o s p i n a lf l u i do fp a t i e n t sw i t hs u c hl e s i o n s( 4 8 ) .Va s o p r e s s i ne n h a n c e sm e m o r yw h e ni n j e c t e di m m e d i a t e l ya f t e rl e a r n i n gt r i a l s ,b u tt h i se n h a n c e m e n td e p e n d so n a ni n t a c td o r s a ln o r a d r e n e r g i cb u n d l e( 4 9 ) .T h e l o c u sc o e r u l e u si s i n h i b i t e db y i n c r e a s e ds e r o t o n e r g i ca c t i v i t ya tt h eo n s e to f p u n i s h m e n to r t h eo f f s e to fr e w a r d s( 5 0 ) ,s o u n d e rn a t u r ac o n d i t i o n st h ee n h a n c e m e n to f p a i r e d - a s s o c i a t el e a r n i n gb yn o r e p in e p h r i n er e l e a s ei se x p e c t e dt oo c c u rm a i n l ya tt h eo n s e to fr e w a r do rt h eo f f s e to f p u n i s h m e n t .

A sa r e s u l to ft h ec o n d i t i o n a li n h i b i t i o no f n o r a d r e n e r g i ca c t i v i t yi n d i v i d u a l sw i t hl o wb a s a lf i r i n gr a t e so ft he l oc u sc o e r u l e u s( a n dh e n c eg r e a t e rp o s t s y n a p t i cs e n s i t i v i t yt on o r e p i n e p h r i n e )a r ee x p e c te d t or e s p o n dt os i g n a l so f r e w a r d ,s u c ha ss o c i a la p p r o v a l ,a n d t o

SCIENCE, VOL. 2 3 6

8/13/2019 Neuro Genetic Alcohol

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p e r s i s ti nr e w a r d - s e e k i n gb e h a v i o re v e nw h e nf r u s t r a t e d ;w h e r e a s ,t h o s ew i t h h i g h e rb a s a ln o r a d r e n e r g i ca c t i v i t y( a n dh e n c el o w e rp o s t s y n a p t i cs e n s i t i v i t yt on o r e p i n e p h r i n e )a r em o r ep r a c t i c a la n dq u i c k l ys t o pa c t i v i t i e st h a ta r en o l o n g e rt a n g i b l yg r a t i f y i n g( 8 ,1 5 ,2 8 ) .T h e s ee x p e c t a t i o n sa r ed i r e c t l ys u p p o r t e db y s t u d i e si nr h e s u sm o n k e y s :i n d i v i d u a l sw i t hl o wb a s a ln o r a d r e n e r g i ca c t i v i t ya t r e s ts ho w m o r es e v e r ed e p r e s s i v e - l i k er e s p o n s e st os e p a r a t i o na n d h a v eg r e a t e ri n c r e a s e si nn o r e p i n e p h r i n er e l e a s ea f t e rr e c e i v i n gl o wd o s e so f e t h a n o l( 5 1 ) .F u r t h e r m o r e ,a c q u i s i t i o no f b e h a v i o r a lt o l e r a n c et ot h es e d a t i v ee f f e c t so f e t h a n o li s n o t p o s s i b l ea f t e rd e s t r u c t i o no fn o r a d r e n e r g i cp r o j e c t i o n si n m i c eo r a f t e rd e s t r u c t i o no f b o t hs e r o t o n e r g i ca n d n o r a d r e n e r g i cp r o j e c t i o n si n t h er a t ( 7 ) .D a i l yv a s o p r e s s i ni n j e c t i o n sc a nm a i n t a i na c q u i r e db e h a v i o r a lt o l e r a n c eb e y o n dt h et i m ei t i su s u a l l yl o s t ,b u to n l yi ft h ep r o j e c t i o n so f t h ed o r s a ln o r a d r e n e r g i cb u n d l ea r ei n t a c t( 5 2 ) .

T h e s ef i n d i n g ss u p p o r tt h es u g g e s t i o nf r o mc l i n i c a la n d g e n e t i cs t u d i e st h a th i g hr e w a r dd e p e n d e n c er e f l e c t si n d i v i d u a ld i f f e r e n c e si na b ra i ns y s t e mm o d u l a t e db y n o r e p i n e p h r i n e .F u r t h e r m o r e ,t h ef i n d i n g sp r o v i d ep r e l i m i n a r ys u p p o r tf o rt h eh y p o t h e s i st h a tr e w a r dd e p e n d e n c er e f l e c t sn e u r o a d a p t i v ep r o c e s s e st h a ta r ec r i t i c a li nt h ea c q u i s i t i o no f b e h a v i o r a lt o l e r a n c et ot h es e d a t i v ee f f e c t so f e t h a n o la n d i ns u s c e p t i b i l i t yt ol o s so f c o n t r o lo f e t h a n o li n t a k e .

O v e m e wT h ec o n v e r g e n c eo ff i n d i n g sa b o u tc l i n i c a la n dg e n e t i ch e t e r o g e -

n e i t yw i t hf i n d i n g sa b o u tt h en e u r o p s y c h o p h a r m a c o l o g yo f e t h a n o ls u g g e s t si m p o r t a n tl i n k sb e t w e e nr e s e a r c hi ns e v e r a ld i f f e r e n tf i e l d s .M a n yg a p si nk n o w l e d g er e m a i n ,b u tw ec a nf i n a l l yb e g i nt oa c c o u n tf o rt h es i g n sa n d s y m p t o m so f a l c o h o l i s ma n d r e l a t e dp e r s o n a l i t yt r a i t si nt e r m so f u n d e r l y i n gp a t h o p h y s i o l o g i c a lm e c h a n i s m s .T h ea b i l i t yt o q u a n t i f yp e r s o n a l i t yt r a i t st h a tm a yc o r r e s p o n dt o t h eu n d e r l y i n gb i o g e n e t i cs t r u c t u r eo f b r a i ns y s t e m sr e g u l a t i n gb e h a v -i o r a li n h i b i t i o n ,a c t i v a t i o n ,a n dm a i n t e n a n c em a yh a v ew i d ea p p l i c a -t i o ni nt h es t u d yo f t h en e u r o b i o l o g yo fm o t i v a t i o na n dl e a r n i n g .I np a r t i c u l a r ,q u a n t i f i c a t i o no f i n d i v i d u a l d i ff e re n c e si np e r s o n a l i t ym a yp r o v i d ea p o w e r f u lm e a n so f c h a r a c t e r i z i n gt h eh e t e r o g e n e i t yo b s e r v e di na l c o h o l i s ma n dr e l a te d d i s or d er s .Av a i l a b l ei n f o r m a t i o na b o u tt h en e u r o c h e m i c a ls y s t e m sr e g u l a t -i n gb e h a v i o r a lr e s p o n s e st o a l c o h o la n d o t h e rs t i m u l ir e m a i n sf r a g m e n t a r ya n d d i f f i c u l tt o i n t e r p r e td e s p i t er e m a r k a b l er e c e n tp r o g r e s s( 5 3 ) .E a r l yh y p o t h e s e sa b o u ti n d i v i d u a ln e u r a lc e n t e r so rt r a n s m i t t e r st h a t c o n t ro ls p e c i f i cb e h a v i o r a lr e s p o n s e sp r o v e dt ob es i m p l i s t i c .R e c e n tw o r ke m p h a s i z e dt ha t n e u r a lp a t h w a y sa r en o tm e r e l yl i n k sb e t w e e nc o n t r o lc e n t e r s ,b u te s s e n t i a lp a r t so f ad y n a m i cs y s t e mo r i n t e r a c t i n gs e to f s y s t e m s .T h e t r i d i m e n s i o n a ls t r u c t u r eo fp e r s o n a l i t ys u g g e s t st h ee x i s t e n c eo f t h r e em a j o rs y s t e m st h a ta r eg e n e t i c a l l yr e g u l a t e di n d e p e n d e n t l y ,e v e nt h o u g ht h e yi n t e r a c tw i t ho n ea n o t h e r .A t t e n t i o nt ot h i st n d i m e n s i o n a ls t r u c t u r es h o u l dh e l pi nt h ed e s i g na n di n t e r pr e ta t i on o f f u t ur en e u r o b i o l o g i -c a ls t u d i e s .E a c h s p e c i f i cm o n o a m i n es e e m st o h a v ea m a j o rn e u r o m o d u l a t o r yr o l ei no n l yo n e s y s t e m ,b u te a c ho n e o f t h e s eh i g h e r o r de rs y s t e m ss e e m st ob ec o m p l e x ,i n v o l v i n gt h ei n t e r p l a yo fm u l t i p l en e u r o t r a n s m i t t e r s .M o r ef i n e - g r a i n e da c c o u n t so fb e h a v i o r -a lm e c h a n i s m ss h o u l db e c o m ep o s s i b l ea sw el e a r nm o r ea b o u tt h er e l e v a n tn e u r o c h e m i c a ln e t w o r k s .

N e i t h e rt h ed e v e l o p m e n to f m e t a b o l i ct o l e r a n c et oa l c o h o ln o rs u s c e p t i b i l i t yt os p e c i f i cm e d i c a lc o m p l i c a t i o n sf r o mc h r o n i ca l c o h o lu s eh a v e b e e nd i s c u s s e dh e r e .T h e s ep h e n o m e n ai n v o l v em e c h a -n i s m sd i f f e r e n tf r o mt h o s ei n v o l v e di na l c o h o l - s e e k i n g ,b e h a v i o r a lt o l e r a n c e ,o r l o s so f c o n t r o l ,a n dt h e yw i l ln e e dt ob ec o n s i d e r e di nu n d e r s t a n d i n gc h r o n i ce f f e c t so f a l c o h o l( 4 ,5 4 ) .

In v i e w o ft h em a j o rp u b l i ch e a l t hc o s t so f a l c o h o l i s m ,i t i s24 A P R I L I 9 8 7

f o r t u n a t et h a tr e l e v a n te t i o l o g i c a lr e s e a r c hi n s e v e r a lf i e l d sh a sc o n v e r g e di n s u c ha c o m p l e m e n t a r ym a n n e r .A d v a n c e si n o u ru n d e r s t a n d i n go f d e v e l o p m e n t a lf ac to r s i na l c o h o l i s mm a y b ee x p e c t e dt o h a v ei m m e d i a t er e l e v a n c et o t h en e u r o b i o l oo fm o t i v a t i o na n d l e a r n i n gi ng e n e r a l .A l t h o u g ht h en e u r o b i o l ol e a r n i n gm o d e ld e s c r i b e d h e rem a yh a v eh e u r i s t i cv a l u e ,i t w i l lc e r t a i n l yu n d e r g oc h a n g ea so u rk n o w l e d g ei n c r e a s e s .T h em o d e li sp r i m a r i l yi n t e n d e dt of a c i l i t a t et h ei n t e r d i s c i p l i n a r yr e s e a r c ht h a ti sn e e d e df o rac o m p r e h e n s i v ep e r s p e c t i v eo ft h ea d a p t i v eo r g a n i z a to f b e h a v i o r .

R E F E R E N C E SA N DN O T E S1 . M . M .H e c k l e r ,F s f r hS p c a lR p o r tt o t h eU . S .Con e n o n A l c o h o la n d H e a l t h

( G o v e r m e n tP r i n t i n gc f f i c e ,Wa s h i n g o n ,D C ,1 9 8 S ) .2 . D . C a h a l a n ,P n r o b k mD W n k e :A N a t i o a S u r e y( J o s s e y - B a s s ,S a n F r a n c i s c

1 9 7 0 ) ;D . G o o d w i n ,I sAl k o h i s mH ? e r t a r y ?( O x f o r dl U n i v.P r e s s ,N c w Yo r k ,1 9 7 6 ) .

3 . C .R C l o M . B o h m a n ,S . S i g v a r d s s o n ,A . G e n .P s y c i a t3 8 ,8 6 1( 1 9 8 1 ) ;M .B o h m a n ,S . S i i v a r c s s o n ,C. R C l o n i n g c r ,i b i d . ,p . 9 6 5 ; C . RC k o n i n, M . B o h m a n ,S .S i g v a r d s s o n ,A . - L .v o nK n o r r i n g ,R e c De. A k o h l .3 ,3 7( 1 9 8 5 ) .

4 . Z .H r u b e c a n dG. S .O m e n n ,A l c o h o l .Q i n .E p . R e s .5 ,2 0 7( 1 9 8 1 ) ;E d i t o r i aL a n c e t1 9 8 5 - 1 ,1 4 2 7( 1 9 8 5 ) ;E .A .L a p o s a t aa n dL .G. L a n g e ,S c e n c e2 3 1 ,4 9 7( 1 9 8 6 ) .

5 . C .K C l n i n g e r ,J . P s y c h i a t r .T r e a t .E d a l .5 ,4 8 7( 1 9 8 3 ) ; T .R e i c h ,S .S i g v a r d s s o n ,A . - L .v o nKno M . B o h m a n ,i nA l o h o l a m :A M d i c D i w i r ,R R o s e ,E d .( R a v e n ,N e wYo r £ ,i np r e s s ) .

6 . S e er e v i e w sb y S .P e e l e ,J . S t u d .A l c h o4 7 , 6 3 ( 1 9 8 6 ) ;J . M . D o n o v a n ,A m .J .P s y d , i a e1 4 3 ,1 ( 1 9 8 6 ) .7 . J . M . K h a n n a ,H . K a l a n t ,A . D . L e ,A .E .L e B h n c ,Ac a P s y h i a t r .S c a d .S s p p i .2 8 6 ,1 6 1( 1 9 8 0 ) ;H . K a l a m ,C a n . J .P y u i o d .P h a r m a c o .6 3 ,1 4 8 5( 1 9 8 5 ) -A . D .L e ,J .M . K h a n n a ,H . K a l a n t ,A .E .L e B l a n c ,P s y c p h a r m a c d o ^ l o7 5 ,2 3 1( 1 9 8 1 )C .L .M e i d c i o ra n dB .Ta b a k o f f , J .P h a r m a c o .E x p .T h e r .2 1 9 ,1 7 5( 1 9 8 1 ) ;R e c e nD e v .A l c o h .2 ,5 ( 1 9 8 4 ) .

8 . C .R C l o n i n g r ,P s y c i a t r .D e v .3 ,1 6 7( 1 9 8 6 ) .9 . A .Te l e g e n ,m A n x s e t ya n dt h e A n x i e yD i w o n ,A .H . Tuma a n dJ .M a s c r ,E d s .

( E r i b a u m ,H i l l s d a l c ,N J , 1 9 85 ) ,p p .6 1 - 7 0 6 ;R C .N i c h o l sa n dR. R .S c h n e l l , JC o n s u k .P s y d c v.2 7 ,2 2 8( 1 9 6 3 ) ;H . J .E y s e n c ka n dS .B .E y s e n c k ,A M a n u lo ft h eE y s e c kP e c x n a i yI n e o r y ( E d u c a t i o n a la n d I n d u s t r i a lT e t n gS e r v i c e ,S a nD i e g o ,1 9 7 6 ) .

1 0 .P .P a r ka n dP .C .W h i t e h c a d ,Q . J .S t x u d . A l c e h o l3 4 ,8 8 7( 1 9 7 3 ) ;C . R .C l o n i n g eT .R e i c h ,R We t z e l ,i nA c h W s ma n d A f f c t iD i o n k n ,D . W. G o o d w i na n dC .K .E r i c k s o n ,E d s .( S PM e d i c a l S c i e n t i 6 cB o o k s ,J a m a i c a ,N Y ,1 9 7 9 ) ,p p .5 7 - 8 6C .R C l o n i n g ea n dT .R e i c h ,i nG e n e t i c so f q e u rA i c a l a n ds y a t r iDD s o r i ,S .S .K e t yt a l . ,E d s .( R a v e n ,N cwYo r k ,1 9 8 3 ) ,p p .1 4 5 - 1 6 6 .

1 1 .E .M . J d e i n e k ,T heD i s e a = sC o n c e p to fA l c h o l i s ( H i l l h o u s e ,N e w H a v e n ,C T ,1 9 6 0 ) ;C a n .M e d .A s s .J . 8 3 ,1 3 4 1( 1 9 6 0 ) .

1 2 .H . J . W a l t o n ,B r .J . P s y c h a t r y1 1 4 ,7 6 1 ( 1 9 6 8 ) ;J . K n o p ,T W . Te a s d a l e ,F .S c h u l s i n g e r ,D . W. G o o d w i n , J .S t u d .A l c o h4 6 ,2 7 3( 1 9 6 ) ;R. E .Ta r t e r ,A . I .A l t e r m a n ,K . L .E d w a r d s ,i b i d . ,p .3 2 9 ;A . - L .v o nK n o r r i n g ,M . B o h m a n ,L .v o nK n o r r i n g ,L .O r e l a n d , A c a a P s y h d i .S c a n d .7 2 ,5 1 ( 1 9 8 5 ) ;0 . H a x n c l ,J .L a n k e ,B .R o r s m a n ,R O h m a n ,E u r .A r c h .P s y c h i r .N e w u l .S a .2 3 5 ,1 9 2( 1 9 8 6 ) .

1 3 .H . A . W i t k i n ,S .A .K a r p ,D . R G o o d e n o u g h , Q . J .S t u d .A l o h 2 0 , 4 9 3( 1 9 5 9 )A .A .S u g e r m a na n dD . U . S c h n e i d e r ,i n A k o o h o m :I n t e r d i i p l n a y A p pt oa n E n d r u iP r o b k m ,R. E .Ta r t e ra n d A . A .S u g r m a n ,E d s .( A d d i s o n - WeR e a d i n gM A ,1 9 7 6 ) ,p p .3 9 5 - 4 3 3 .

1 4 .T h e s e i w n a l y t r a i t sc a nb er e i a b l ym e a s u r e db ya b r i e f1 0 0 - i t es e f - r e p o r ti n ve n t or y , c a l l e dt h eT r i d i m e n s i o n a lP e r s o n a l i t yQ u c s t i o n n a i r ea v a i l -a b l ef r o mt h ea u t o r .[ A l s os e e( 8 ,1 5 ) . ]T h e s et r a i t s ,m e a s u r e da t1 1y e a r so f a g e ,d i s t i u i s hb o y sw h ov a r yi nt h e ir r i sko f l a t e ra l o h o la b u s ei na d u l t h o o df r o m4 t o7 5 : C. R C l o n i n g e r ,S .S i g v a r d s s o n ,M . B o h m a n , A k o h o i s m :a i n .E x p .R t . ,i np r e s s .

1 5 .C .K C l o n i n g e r , , A n * .G e n .P s y c i a ,i np r e s s .1 6 .P .P r o p p i n g , .r N . M a r k ,Hum. G e e n t .5 9 ,5 1 ( 1 9 8 1 ) .1 7 .S .B .B l u m e , J .A m .M e d .A r m .2 5 6 ,1 4 6 7( 1 9 8 6 ) .1 8 .I n t e r v i e w e dm a l er e l a t i v e s( n= 1 7 6 )o f a l c o h o l i cm e nw e r ed i s t n g u i s h e df r o m

i n t e r v i e w e dm a l er e l a t i v e s( n= 6 7 )o fa l c o h o l i cwomenb yad i s c r i m i n a n tf u n c t i oo f a l c o h o l - r e l a t e ds y m p t o m si n d c u d i n gf o u ri t e m sc h a r a c t e i s t i co f t y p c1a l c o h o l i ca n df i v ei t m sc h a r a c t i s u co ft y p e2 a l c o h o l i c s .A f t e ra d j u s t m e n t sa r em a d ef o rt h et o t a ln u m b e ro f s y m p t o m sr e p o r t e d ,t h en u m b e ro f t y p e1 s y m p t o m si nm e ni sn e g a t i v e l yc o r r e l a t e d( r= - 0 . 2 3 ,P 0 . 0 1 )w i t ht h en u m b e ro f t y p c2 s y m p t o m s( S .G i l l i g a n ,C .R. C l o n i n g e r ,T .R e i c h ,i np r e p a r a t i o n ) .

1 9 .T h e a l c o h o l i cp r o b a n d sw i t hm i n i m aa l p h aE E G a c t i v i t yw e r ew o m e nw i t hd a r c t e r i s t i ct p e 1 a l c o h o l i cf e a t u r e s .2 0 .P .P r o p p i n g ,J e r , A .J a n a h ,P * y h i t ry R e s .2 ,8 5 ( 1 9 8 0 ) ;P .P r p p ' , gH u m .

e n e t . i 3 S ,3 0 9( 1 9 7 7 ) ;H . B e g k i t e ra n dA .P l a t z ,i nT h eB o l o yo f A k o h l s mB .K i s s i na nd H .B c g l e i t e r ,E d s .( 7 P k n u m ,N e wYo r k ,1 9 7 2 ) ,p p .2 9 3 - 3 4 3 .

2 1 .J . C .B a i l e n g e r ,F .K . G o o d w i n ,L .F .M a j o r ,G. L .B r o w n ,A r c b .G e n .P s a3 6 ,2 2 4( 1 9 7 9 ) ;M . L i n n o i l aa ta l . ,L i o tS c .3 3 ,2 6 0 9( 1 9 8 3 ) .2 2 .L .v o n K n o r , 2 3 3 ( 1 9 7 6 ) ; K . M o n a k h o v,C .P c r r i s ,i b i d .4 ,1 5 0( 1 9 7 8 .

2 3 .H . B e g e i t c r ,B . P o r c s z ,B .B i h a r i , B .K i s s i n ,S c n c e2 2 5 ,1 4 9 3 ( 1 9 8 4 ) ;S .O ' C o n n o r ,V . H e s s l b r o c k ,A .Ta s m a n ,P r . Ne p s anol B i o l .P V s a t1 0 ,2 1 1( 1 9 8 6 ) .T h es o n sw i t hl o wP 3 a m p l i t u d ea e r s w i e a r l yo n s e to fa n t i s o c i a lb e h a v i o rc h a c t e i s t i co f t y p e2a c o h o l i c s( H . B e g l e i t e r ,B .P o r j e s z ,R.R a w l i n g s ,M . E c k a r d t ,A l k d o ,i np r e s s ) .

2 4 .N . S .C o t t o n ,J . S t x d ,A l o / 4 0 ,8 9 ( 1 9 7 9 ) .

ARTICLES 4 . 1 5

8/13/2019 Neuro Genetic Alcohol

7/7

2 5 .A .R o ea n dB .B u r k s ,M e m o i no f S e c t i mo nA l c o b lS t u d s e s( Ya l eU n i v .P r e s s ,N e wH a v e n ,C I , 1 9 4 5 ) ,n o .3 .

2 6 .D . W. G o o d w i ne t a l . , A r c h .G e n .P s y h i a t r y2 8 , 2 3 8( 1 9 7 3 ) ;D . W. G o o d w i ne t a l . ,i b i d .3 4 ,7 5 1 ( 1 9 7 7 ) .

2 7 .L .O j e s j o ,S o c .P s y c h i a t y1 5 ,8 1 ( 1 9 8 0 ) ;L .K a i j ,i b i d .5 ,2 1 6( 1 9 7 0 ) .2 8 .F o r a d e t a i l e d d e s c r i p t i ono f t h et h e o r ya n d s u p p o r i n gd a t a ,s e c ( 8 ,1 5 ) ;C R .

C l o n i n g e r ,i nH u m a nG e n e t c s :P r o c d i n g so ft h e 7 7 hn t r n a t i o n a lC o n g r e( S p r i n g -e r - Ve r l a g ,B er l i n , i np r e s s ) .

2 9 .A . - L .v o nK n o r r i n g ,M. B o h m a n ,L .v o nK n o r r i n g ,L .O r c e a n d ,A c t aP s y h a e r .S c a n d .7 2 ,5 1 ( 1 9 8 5 ) .

3 0 .C . R. C l o n i n g e r ,A . - L .v o n K n o r r i n g ,S . S i g v a r d s s o n ,M. B o h m a n ,G c n e s .E p i d e m i o l .3 , 1 7 1( 1 9 8 6 ) .

3 1 .L .E a v e sa n dH . J .E y s e n c k J .P m .S o c .P s y c h o l .3 1 ,1 0 2( 1 9 7 5 ) ;D .W .F u l k e r ,i n AM o d e lf o rP e r o n a l i t y ,H . J . E y s e n c k ,E d .( S p r i n g e r - Ve r l a g ,N e wYo r k ,1 9 8 1 ) .

3 2 .J . C .L o h l i n ,B e h a v .G e n e t .1 2 ,4 1 7 ( 1 9 8 2 ) .3 3 .C .R. C l o n i n g e ra n d S .B .G i l l i g a n , J .P s y c h a t .R e s . ,i np r e s s .3 4 .J . R .S t e l l a ra n d E .S t e l l a r ,T h eN i v o k y fMt i o a n dR e w a r d( S p r i n g e r -

Ve r l a g ,N e wYo r k ,1 9 8 5 ) ; R .A . W s e , P b a r o l . B m . B e b e a v.1 3 ,2 1 3( 1 9 8 0 ) ;A .R o u t t e n b e r g ,S c i .A m .2 3 9 , 1 5 4 ( No v e m b e r1 9 7 8 ) .

3 5 .A .K d k ya n dL .S t i n u s ,i nA f f e c x i r e D e e k p m e t : AP s y c P b i l j a lP e p e c t i e ,N . A .F o xa n d R J . D a v i d s o n ,E d s .( E r l b a u m ,H i l l s d a k ,NJ , 1 9 8 4 ) ,p p .1 - 7 5 ;S .D .I v e s e n ,i nH a n d b o o ko fPh aaogy, L .L .I v e r s e n ,S . D . I v e r s e n ,S . H .S n y d e r ,E d s .( P l e n u m ,N e wY o r k 1 9 7 7 ) ,v o l .8 ,p p .3 3 3 - 3 7 4 .

3 6 .G. L .G e s s a ,G. M u n t o n i ,M . C o l l u ,L .Va u , G. M e r e u ,B r a i nR e s .3 4 8 , 2 0 1( 1 9 8 5 ) .

3 7 .R. G. H e a t h ,T b eR o l eo fP k a s u r ei B e h a v i o r( H a r p c r R o w ,N c wYo r k ,1 9 6 4 ) .3 8 .J .R . N i c h o l s , A n n .N . r . A c a d .S c i .1 9 7 ,6 0 ( 1 9 7 2 ) ;K . K i i a n r m a aa n dB .Ta b a k o f f ,

P h a r m a o l .B i c h e m .B e h a v .1 8 ( s u p p L1 ) ,3 8 3 ( 1 9 8 3 ) ;B .Ta b a k o f fa n d R. F .R i t n a n n ,D r u g A k o h o lD e p e n d .4 ,8 7 ( 1 9 7 9 ) .

3 9 .M . B .Wa L k r ,J . M. M u r y, W . J . M c B r i d e ,L .L u m e n g ,T .K . L i ,P h a n n a c o l .B i o c b e m .B e h a v .2 4 ,6 1 7 ( I 9 8 6 ) ;J M. M u r p h y ,W. J .M c l B r i d e ,L .L u m e n g ,T .K .L i ,i b i d .1 9 ,8 4 9( 1 9 8 3 ) ;T .K . L i ,i nCa e a xd e o f A k o h o l - R e l a e dP r o b l e m :A n A g e n d af o rR e e a r c h( I n s t i t u t eo f M e d i c i n e ,Wa s h i n g t n ,D C , i n

4 0 .M. A .S c h u c k i t ,D . C .P a r k e r ,L R .R o s s u a n ,B i o l .P s y c h a t r y1 8 ,1 i 5 3( 1 9 8 3 ) .H o w e v c r ,p r o l o n g e ds u p p r e s s i o no f p r o l a c t i ni sn o t o b s e r v e di nd a u g h t e r so r s o m es o n so f a l c o h o l i c s[ H .B .M o s s ,S .G u t h r i e ,M . L i n n o i l a , A n r h .G e n .P s y c h i a y4 3 ,1 1 3 7( 1 9 8 6 ) ] .

4 1 .D . M. Wa r b u r t o n ,i nH a n d b o ko r f P s y d v p b a r a o w k g y ,L . L . I ve rs en ,S .D . I v c r s e n ,

S .H . S n y d e r ,E d s .( P l e n u m ,NewYo r k ,1 9 7 7 ) ,v o . 8 ,p p .3 8 5 - 4 3 2 ;J . A .G r a ye N e c o f A x i e t y( O x f o r dU n i v .P r e s s ,N e wYo r k ,1 9 8 2 ) .

4 2 .M . - H .T h e b o t , h . H a m o n ,P .S o u b r i e ,i nP S Y c o h a r w n a c d q g yo ft h eL i m b i cS y s t e mM . R .T r i m b l ea n dE .Z a r i f i a n ,E d s .( O x f o r dU n i v .P r e s s ,N e wYo r k ,1 9 8 4 ) ,p p .1 6 4 - 1 7 4 .

4 3 .J . S c p i n w a l la n dL .C o o k ,F e d .P r o c .F e d .Am . S o c .E x p .B i o l .3 9 ,3 0 2 1( 1 9 8 0 ) ;L .S t e i n ,i n A n s c i e z y :N e w R e s e a c ha n dC h a n g nC o n e p t ,D . F .K l e i na n dJ . R a b k i nE d s .( R a v e n ,N e wYo r k ,1 9 8 1 ) ,p p .2 0 1 - 2 1 4 .

4 4 .C .M . B a n k ia n d M . A r a t o ,P s y c h i a t yR e s .1 0 ,2 5 3 ( 1 9 8 3 ) ;M. A s b e r g ,L .B e r a l s s o n ,B .M a r t e n s s o n ,A d v.B i o h m .P h o a r m a c d .3 9 , 8 7 ( 1 9 8 4 ) ;G . L .B r o w nt a l . ,Am .J .P s y c i a t y1 3 9 ,7 4 1 ( 1 9 8 2 ) .

4 5 .H . A g r e n ,I . N . M e f f o r d ,M . V . R u d o r f e r ,M . L i n n o i l a ,W. Z .P o t t e r , J .P * r h i aR e s .0 ,1 7 5( 1 9 8 6 ) .4 6 .C .D . F r i t h ,J . D o w d y ,I . N . F e r r i e r ,T .J . C r o w,P s y c h o p h a r m a c g8 7 ,4 9 0

( 1 9 8 5 ) .4 7 .M . S e g a la n dF .E .B l o o m ,B r a i nR t s .1 0 7 ,5 1 3( 1 9 7 6 ) .4 8 .R . G .M a i r a n dW . J . M c E n t e e ,P s y c p h n c o o g y8 8 ,2 7 4 ( 1 9 8 6 ) ;W . J .

M c E n t e e ,R . G .M a i r ,P .J .L a n g l a i s ,Ne 3 1 ,6 4 8( 1 9 8 4 ) ;R . G .M a i re ta l . ,L i f tS a . ,i np r e s s .4 9 .D . D e We i da n dB .B o h u s ,i nB r a i nM c J a i s mi n n M e m o r ya n dL e a n u :F r o mt h eS a i n k eN e u r o nt oMa n ( R a v c n ,N e wYo r k ,1 9 7 9 ) ,p p .1 3 9 - 1 4 9 ;G. L .K o v a c s ,B .B o h u s ,D . H . G. Ve r s t e e g ,B r a i nR e s .1 7 2 ,7 3 ( 1 9 7 9 ) .

5 0 .T J . C r o wa n d J . F . W. D e a k i n ,i nH a n o k o fP s y c h i a ,M . S h e p h e r d ,Ed .( C a m b r i d g eU n i vP r e s s ,C a m b r i d g e1 9 8 5 ) ,v o l .5 , p p .1 3 7 - 1 8 2 .

5 1 .G. W. K r a e m e r ,C .R. L a k e ,M. H - . E b e r t ,W. T .M c X K i n n y ,P s y c v h o h a n8 5 ,4 4 4 ( 1 9 8 5 ) ;G. W. K r a e m e r ,M . H . E b e r t ,C .R .L a k e ,W. T M c K i n n e y ,P s y c i a t r yR e s .1 1 ,3 0 3( 1 9 8 4 ) .

5 2 .P .L .H o f f m a n ,C .L .M c k h i o r ,B .Ta b a k o f f ,L i f tS c i .3 2 ,1 0 6 5( 1 9 8 3 ) .5 3 .D . M . Wa r b u r t o n ,B r .M e d .B u l l .3 7 ,1 0 5( 1 9 8 1 ) ;R. F .T h o m p s o n ,S c e n c e2 3 3 ,

9 4 1 ( 1 9 8 6 ) .5 4 .H . R i g t e ra n d J . C . C r a b b e ,E d s . ,A l c o lT o k r a n c ea n dD e p e n d e( E l s e v i e

N o r t h - H o l l a n d ,A n s t r d a m ,1 9 8 0 ) .5 5 .I t h a n kH . B e g l e i t e r ,M . B o h m a n ,T .C i c e r o ,S .B .G u z e ,a n dT .R e i c hf o rh e l p f i l

c o m m e n t s .S u p p o r t e di np a r tb yR e s e a r c hS c i e n t i s tA w a r dMH-00048a n dg r a n tM H - 3 1 3 0 2f r o mt h eN a t i o n a lI n s t i t u t eo f M e n t a lH a l t h ,A l c o h o lR e s e a rC e n t e rg r a n tA A - 0 0 3 5 3 9f r o mt h eN a t i o n a lI n s t i t u t eo f A l c o h o l i s ma n dA l c o hA b u s e ,t h eJ e w i s hH o s p i t a lo f S t .L o u i sE n d o w m e n tF u n d ,a n da g r a n tf r o mt h eM a c A r t h u rF o u n d a t i o nN e t w o r ko n R i s ka n dP r o t e c t i v cF a c t o r si nM a j o rM e n t a lD i s o r d e r s .

Direct Evidence fo r N Bending a t th eLambda Replication Origin

KENNETH Z HN N FREDERICK R. BL TrNER

R e p l i c a t i o ni n i t i a t i o ni nb a c t e r i o p h a g el a m b d aa p p e a r st or e q u i r ew r a p p i n go f o r i n DNA o n a n a p p r o x i m a t e l y5 0a n g s t r o mr a d i u si n o r a r o u n dt h ec o m p l e xw i t h t h ei n i t i a t o rp r o t e i n0 . S i n c es h o r tl e n g t h so f DNA a r en o tt h a tf l e x i b l e ,i t may b e t h a tr u n s o f c o h e r e n t l ys p a c e dd e o x y a d e n y l a t er e s i d u e sc o n s t i t u t eb e n ds i t e si n t h e o r is e q u e n c et a t f a c i l i t a t et h ep r o c e s s .E a r l i e rd a t as h o w e dt h a to r iDNA h a s e l e c t r o p h o r e t i ca o m a l i e sc h a r a c e r i s t i co f b e n ds i t e sa n d t h a tt h e s e a r ea u g e n t e db y i n i t i a t o rp r o t e i nb i n d i n g .H e r eo r i g i nb e n d i n gi s exmied b yd i r e t m e a s u r e m e n to f t h e a b i l i t yo f p o l y m e r i z e do r is e q u e n c e st o f o r m s m a l lc i r c l e s .h e s m a l l e s tc i r c l e so b s e r v e d( 8 4 r e s i d u e s )a r ec o m p a t i b l ew i t ht h er e q u i r e dr a d i u so f c u r v a t u r e .B e n ds i t e sw i t h i nt h e0 p r o t e i nb i n d i n gs i t e s ,b e n ds i t e si nt he s p a c e r sb e t w e e nt h e m ,? l st h ei n h e r e n tf l e x i b i l i t yo f n o n - b e n tDNA i n t h eo r g i nm a ya l lc o n t r i b u t et oo r i g i nb e n d i n g .T h ed a t aa l s os h o wt h a ta b e n ds i t ei sr e q u i r e df o rO p r o i n b i n d i n gt oDNA.

A C T E R I O P H A G ELAMBDADNA R E P L I C AT I O NI S INITIATEDb i d i r e c t i o n a l l ya t a u n i q u eo r i g i ns i t e( o r i ) ( 1 ) ,w h i c hc o n t a i n sf o u rb i n d i n gs i t e s( i t e r o n s )t ow h i c ht h ei n i t i a t o

p r o t e i n0 b i n d s( 2 , 3 ) . O r i g i nDNA e x h i b i t sa p r o n o u nc u r v a t u r ei ns o l u t i o n( 4 )a si n d i c a t e db y e l e c t r o p h o r e t i cm o b i l ia n o m a l i e sa n d0 p r o t e i nb i n d i n ge n h a n c e sb e n d i n go f o r i g i nDN( 5 ) .B i n d i n go f 0 p r o t e i nt o t h eo r i g i nr e s u l t si n a c o n d e n s e ds t r u c t u r e( 0 - s o m e )( 6 )w h o s ea p p e a r a n c ei n t h ee l e c t r o nm i c r os c o p es u g g e s t st h a tDNA i s f o l d e do r w r a p p e da r o u n dp r o t e i nC u r v a t u r eo f o r iDNA m a y t h e r e f o r ep l a ya r o l ei n 0 - s o m ef o r m a t i o na n do r if u n c t i o n .

T h em e c h a n i s ml e a d i n gt oDNA c u r v a t u r ei s n o t u n d e r s t o o di nd e t a i l( 7 ,8 ) .B u t i n a n u m b e ro f c a s e s( 9 ,1 0 ) ,f o re x a m p l et h ek i n e t o p l a s tDNA o f L c h m a r n at a n t o l a e ( 1 1 - 1 3 ) ,d u s t e r so fd e o x y a d e n y l a t e( d A )r e s i d u e sp u n c t u a t i n gt h es e q u e n c ec o h e r e nw i t ht h eh e l i c a lp i t c hi n d u c es i g n i f i c a n tc u r v a t u r e .T h e r ea r es e v e

T h ea u t h o r sa r ei nt h eD e p a r t m n n to f G e n e t i c s ,U n i v e r s i t yo fW i s c o n s i n ,M a d i s o n ,WI5 3 7 0 6 .

S C I E N C E ,VOL. 2 3 6

I