Nefritis intersticial aguda en paciente tratado con temozolomida: primer caso documentado Autor: Irene Mármol Szombathy. Facultad de medicina de la Universidad Autónoma de Madrid. Tutor: Dr. Pablo Ruano (Hospital La Princesa) Introducción

Glioblastoma multiforme (GBM) es el tumor maligno más frecuente del sistema nervioso central, con un pico de incidencia entre los 75 y los 84 años. Está asociado invariablemente a muy mal pronóstico, a pesar del uso de múltiples modalidades de tratamiento incluyendo resección del tumor, radioterapia (RT) y quimioterapia. El rango de supervivencia del GBM es de 12-15 meses. En pacientes de edad avanzada, el pronóstico es peor, ya que el período de supervivencia se reduce a 4-6 meses [1].

El tratamiento estandarizado de GBM de recién aparición es el uso de TMZ en combinación con radioterapia focal (fase concomitante) seguido de hasta 6 ciclos de monoterapia con TMZ (fase de monoterapia) [2, 3, 4].

La TMZ es una agente alquilante utilizado como antineoplásico. Se trata de un triazeno, que a pH fisiológico sufre una rápida conversión química a la monometil tiazenoimidazol carboxamida activa (MTIC). Se considera que la citotoxicidad del MTIC es consecuencia, fundamentalmente, de una alquilación en la posición O6 de la guanina, con una alquilación adicional que se produce en la posición N7. Se considera que las lesiones citotóxicas que se desarrollan posteriormente conllevan una reparación aberrante del metilo añadido. Se ha descrito en la literatura, que hasta un 80 % de pacientes en tratamiento con TMZ presentan un alto riesgo de desarrollar linfopenia, fundamentalmente causada por la depleción selectiva de linfocitos T CD4+. La linfopenia selectiva favorece las infecciones oportunistas durante el tratamiento con TMZ, la más frecuente es la infección oportunista por Pneumocystis jiroveci, recomendándose tratamiento profiláctico en pacientes en tratamiento con TMZ [5]. Entre otras reacciones adversas que figuran en la ficha técnica destaca el posible desarrollo otras alteraciones hematológicas, como la trombopenia, aumentando el riesgo de sangrado. En este trabajo describimos un caso, el primero de nuestro conocimiento, de nefritis intersticial aguda (NIA) como complicación de tratamiento con TMZ en paciente con GBM acontecido en el mes de marzo del año 2011 en el Hospital Universitario La Princesa (Madrid).

Caso clínico Varón de 77 años, como antecedentes personales destaca una larga historia de hipertensión arterial bien controlada que trata con valsartán y síndrome prostático en tratamiento con dutasteride y tamsulosina. En mayo del año 2011 se realiza una RM cerebral realizada por presentar clínica de cefalea con acúfenos, mareo, disartria y disminución del nivel de conciencia, en la que se objetiva una lesión ocupante de espacio que posteriormente es informada como posible GBM temporal derecho. Ese mismo mes es intervenido quirúrgicamente de la lesión. Se le realiza una craneotomía frontotemporal derecha y extirpación tumoral, con posterior informe de anatomía patológica confirmando el diagnóstico de GBM. En los meses de julio y agosto se inicia realiza RT holocraneal (dosis total de 60 Gy con fraccionamiento clásico de 2 Gy/sesión 5 días/semana, durante 6 semanas). Posteriormente, en el mes de noviembre, inicia tratamiento con TMZ asociado a dexametasona. La pauta del tratamiento con TMZ es la siguiente:

• Primer ciclo en Noviembre de 2011, a dosis de 100 mg/m2/d, durante 5 días, lo que equivale a dosis diaria de 200 mg

• Segundo ciclo en Diciembre de 2011, a dosis de 150 mg/m2/d, durante 5 días, lo que equivale a dosis diaria de 305 mg

• Tercer ciclo en Enero de 2012, a dosis de 200 mg/m2/d, durante 5 días, lo que equivale a dosis diaria de 405 mg

En febrero de 2012 se suspende el tratamiento por empeoramiento de la enfermedad de base. Se realiza analítica para preoperatorio de nueva intervención neuroquirúrgica en la que se objetiva creatinina de 2.5 mg/dl, motivo por el que se remite a consulta de Nefrología. En la analítica del 1 de marzo se determinan valores de creatinina de 3.5mg/dl. Otros datos analíticos alterados son hemoglobina de 11.1 g/dl y urea de 120 mg/dl. El paciente únicamente refiere polaquiuria y nicturia motivo por el que se realiza ecografía renal urgente en la que no se objetivan datos de uropatía obstructiva ni otros hallazgos de interés. En la anamnesis, el paciente no refiere fiebre ni otra sintomatología infecciosa asociada. Así mismo, no refiere vómitos ni diarrea. Como sintomatología urinaria, refiere polaquiuria y nicturia con orina clara, no espumosa ni hematúrica. Niega consumo de fármacos, antibióticos o AINES en los últimos días. El análisis de orina revela leucocitos elevados (500 /uL), eritrocitos elevados (150/ uL). En el sedimento de orina destaca piuria y presencia de cilindros granulares (1)

Imagen 1. Sedimento de orina. Señalado con la flecha, cilidro granular típico de NIA. Extraído de “Clinical manifestations and diagnosis of acute interstitial nephritis” UPtoDate 2014 Ingresa a cargo de Nefrología con el diagnóstico de fracaso renal agudo (FRA) parenquimatoso a estudio. El estudio inmunológico con ANA, ANCA y proteinograma son normales y las Serologías para VHB, VHC y VIH son negativas. Se realiza biopsia renal percutánea el día 6 de marzo en la que se describe la ampliación del espacio intersticial a expensas de edema y un infiltrado inflamatorio parcheado, de predominio linfoplasmocitario con presencia focal de leucocitos polimorfonucleares, semejantes a los que se observan en la imagen (2)

Imagen 2. NIA con infiltrado inflamatorio difuso. En la parte superior de la imagen, se observa un glomérulo normal. Extraído de” Clinical manifestations and diagnosis of acute interstitial nephritis” UptoDate 2014. También de observa tubulitis con infiltrado inflamatorio peritubular y del epitelio tubular y formación ocasional de cilindros granulosos. En la misma muestra también se observa destrucción tubular con ligera reacción granulomatosa intersticial circundante, hallazgos histológicos que se representan en la imagen (3)

Imagen 3. Cambios granulomatosos en NIA. El infiltrado inflamatorio se aprecia a la izquierda de la imagen. A la derecha, el granuloma, formado por células gigantes (flechas) y células epitelioides amorfas con abundante citoplasma. Imagen típica de sarcoidosis, pero también se puede encontrar en algunos casos de NIA. Extraído de “Clinical manifestations and diagnosis of acute interstitial nephritis” UptoDate 214. Así mismo, el estudio de inmunofluorescencia revela ligera positividad con anti-C3 a nivel de la íntima arteriolar. El estudio es negativo con el resto de antisueros. Dado los resultados del estudio, se establece el diagnostico de NIA. Consecuente al diagnóstico, Se inicia tratamiento con metilprednisona a dosis de 1 g/kg/día vía oral progresivamente descendientes y discontinuas hasta completar las 7 semanas, cuando se suspende el tratamiento esteroideo por pérdida de fuerza muscular y empeoramiento del glaucoma, habiéndose reestablecido la función renal. La mejoría de la función renal durante el ingreso hospitalario del paciente queda ilustrado en las gráficas adjuntas, que hacen referencia a la evolución de las cifras de creatinina, urea y filtrado glomerular (imágenes 4, 5 y 6 respectivamente)

Imagen 4. Evolución creatinina sérica del paciente. Se observa un pico coincidente con el grave deterioro de la función renal e inicio del ingreso (a partir del día 1 de marzo)

Imagen 5. Evolución urea sérica del paciente. El pico máximo coincide con el grave deterioro de la función renal del paciente e inicio del ingreso.

Imagen 6. Evolución del filtrado glomerular del paciente. El descenso coincide con el ingreso del paciente. Dada la resolución del cuadro con tratamiento esteroideo y suspensión del agente quimioterápico, podemos determinar la posible relación entre la NIA y el tratamiento con TMZ. Discusión En nuestro trabajo, describimos un caso de fallo renal agudo secundario a nefritis intersticial, cuyo agente posible es TMZ. En la mayoría de los pacientes, TMZ es bien tolerada. Los efectos adversos más frecuentes son náuseas, vómitos y mielotoxicidad, sobre todo linfopenia y trombopenia [1]. La depleción del recuento linfocitario puede aumentar el riesgo

de infecciones oportunistas que obligan al tratamiento profiláctico, como es en el caso de Pneumocystis jiroveci, la infección oportunista más frecuente asociada a TMZ [5, 6]. La depleción del recuento linfocitario tras tratamiento con TMZ también se ha visto en otros tumores, como melanoma y tumores neuroendocrinos [7]. La nefrotoxicidad del fármaco es poco conocida. Si bien se sabe que en la fase concomitante a la RT es frecuente la aparición de poliaquiuria e incontinencia urinaria. Así mismo, en la fase de monoterapia, son frecuentes episodios de disuria e incontinencia urinaria [2]. Este trabajo es el primer caso descrito de NIA asociado a TMZ. La patogenia de esta NIA se basa en una reacción alérgica idiosincrática tras la exposición al fármaco. Se trata de una reacción de hipersensibilidad de tipo IV, mediada por linfocitos T [8]. El mimetismo molecular o la unión directa de la droga a la membrana basal tubular son los principales mecanismos involucrados, siendo tal vez el mecanismo subyacente en nuestro caso. Cualquier fármaco o droga puede causar NIA independientemente de la dosis empleada (hasta un 75% de los casos de NIA se deben a fármacos, de los cuales un tercio son debidos a antibióticos). Pudiendo producirse recurrencias del cuadro o exacerbaciones del mismo tras una segunda exposición al mismo fármaco u otro fármaco de la misma familia [9]. La segunda causa más frecuente de NIA son las enfermedades sistémicas como la sarcoidosis, el síndrome de Sjögren o el lupus eritematoso (responsables de entre el 10%-15% de los casos). Por otro lado, las infecciones y al síndrome NIA asociado a uveítis (TINU) son responsables de entre un 5% a un 10% cada una. Clásicamente, los pacientes con NIA inducida por fármacos presentaban signos y/o síntomas típicos de reacción alérgica, como por ejemplo rash, fiebre o eosinofilia. En la actualidad estos signos y síntomas se presentan menos frecuentemente: rash (en el 15% de los pacientes), fiebre (27%), eosinofilia (23%) y la tríada conjunta (10%) [10]. Nuestro paciente no presentaba ningún síntoma “clásico” de FRA, pero recientes estudios determinan la heterogeneidad de NIA, como ya se ha comentado. De tal forma, que los síntomas “clásicos” solo se presentan en el 30% de los casos. En NIA de cualquier causa, los pacientes pueden presentar signos y síntomas no específicos de FRA. Pueden presentar nauseas, vómitos y malestar general. Sin embargo, algunos pacientes son asintomáticos. Pueden presentar oliguria. La hematuria aparece en un 5% de los casos de NIA. Es infrecuente la proteinuria significativa y el síndrome nefrótico ocurre en menos del 1% de los casos de NIA, a excepción de la causada por antiinflamatorios no esteroideos, pudiendo desarrollar concurrentemente enfermedad de cambios mínimos o nefropatía membranosa.

El periodo de latencia entre la exposición al fármaco y la NIA es importante para estrechar la búsqueda del fármaco responsable. Sin embargo, hay que tener en cuenta que este periodo es amplio. Puede ser de tres a cinco días (como es en el caso de una segunda exposición a una droga responsable), y de varias semanas e incluso de meses (como ocurre en el primer contacto con un fármaco responsable).

En el caso de la rifampicina, es periodo de latencia es de 1 día. No así en los antiinflamatorios no esteriodeos, que puede llegar a ser de 18 meses.

Los hallazgos de laboratorio son: creatinina elevada en el plasma (todos los casos presentan incremento de creatinina sérica), y eosinofiluria, cuyo recuento debe ser más del 1% de los leucocitos con la tinción de Hansel. Sin embargo, el hallazgo de eosinófilos en orina no distingue NIA de otras causas de FRA (sensibilidad del 67% y especificidad del 87%) [11]. Por tanto, su ausencia no debe hacernos descartar NIA. Presenta un sedimento de orina característico, con leucocitos, eritrocitos y cilindros leucocitarios. Sin embargo, los cilindros eritrocitarios que se suelen ver en las gromerulonefritis, no son característicos de NIA. El grado de proteinuria es variable, en individuos de más edad puede ser mayor, también depende de la enfermedad de base y del fármaco en cuestión. También pueden encontrarse signos de daño tubulointersticial, tal como el síndrome de Fanconi y la acidosis tubular renal. Sin embargo, un análisis de orina relativamente normal no excluye NIA. Por tanto, debe sospecharse NIA secundario a fármacos cuando la aparición de estos hallazgos de laboratorio estén relacionados temporalmente con el inicio de un nuevo tratamiento, particularmente si se ha descrito previamente esta asociación.

El diagnóstico definitivo de NIA debe hacerse mediante biopsia [8]. Siendo innecesaria en aquellos pacientes en los que se documenta la aparición de fallo renal después del inicio de un fármaco previamente conocido por ser responsable de NIA y que presenta mejoría tras el abandono del mismo [12].

En nuestro caso estaba justificada la realización de la biopsia, ya que se recomienda en aquellos pacientes que tienen un análisis de orina característico de NIA pero no están siendo tratados con un fármaco del que se conozca que causa NIA. Los hallazgos histológicos característicos de la biopsia son edema intersticial y marcado infiltrado inflamatorio de predominio linfocitario T y monocítico. Se pueden encontrar eosinófilos, células plasmáticas y neutrófilos. La lesión clásica de “tubulitis” se puede encontrar cuando las células inflamatorias invaden la medrana basal glomerular.

El diagnóstico diferencial debe incluir todas las causas de FRA. Es importante tener en cuenta que NIA es una causa relativamente común de FRA. Siendo el FRA prerrenal y la necrosis tubular aguda las formas más comunes de FRA en el medio hospitalario [10, 13].

Como consecuencia del infiltrado intersticial típico de la NIA, se puede producir una fibrosis intersticial en pocas semanas que se vuelve irreversible convirtiendo el proceso agudo en crónico. Por tanto es necesario un

diagnóstico temprano y la instauración rápida del tratamiento, que generalmente se basa en terapia corticoidea. La duración óptima de la terapia no está clara. Un esquema es administrar prednisona 1 mg/kg/día (hasta un máximo de 40 a 60 mg) por un mínimo de una a dos semanas, comenzando un descenso gradual después de que la creatinina ha vuelto a su nivel basal, con una duración total del tratamiento de dos a tres meses [14]. La mayoría de los pacientes mejoran en las primeras dos semanas. Esta mejoría es independiente del pico de creatinina, edad y sexo [15]. En pacientes con cuadros más severos de fallo renal agudo, la terapia puede iniciarse por vía intravenosa (metilprednisolona 0,5 a 1 g/día por tres días).

Conclusión: Aparentemente, todos los fármacos pueden causar NIA, aunque sólo unos pocos se han documentado. Si bien hay informes de casos individuales de muchos fármacos que aparentemente causan NIA, por lo general, sólo se considera un caso clínico de un fármaco no declarado previamente como probable que refleje un efecto real si hay NIA demostrada por biopsia y el paciente no estaba tomando otros medicamentos que podrían causar NIA, como es nuestro caso. Por tanto, TMZ debe ser reconocida como una causa potencial de NIA y se debe investigar cuidadosamente esta relación para futuras decisiones. Bibliografía:

1.Saito K, Mukasa A, Narita Y, Tabei Y. Toxicity and Outcome of Radiotherapy with Concomitant and Adjuvant Temozolomide in Elderly Patients with Glioblastoma: A Retrospective Study. Neurol Med Chir 2013; 5 (4): 272-279.

2. aemps.gob.es, Ficha técnica Temodal 100 mg. Madrid: aemps.gob.es; año [año actualiza; año acceso]. Disponible en:http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000229/WC500035621.pdf

3. Yin AA, Zhang LH, Cheng JX, Dong Y. Radiotherapy plus concurrent or sequential temozolomide for glioblastoma in the elderly: a meta-analysis. PLOs One 2013; 8 (9).

4. Gilbert MR, Dignam JJ, Armstrong TS, Wefel JS. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma. NEJM 2014; 370(8):699-708.

5. Sadhak Sengupta, Jaclyn Marrinan, Caroline Frishman, and Prakash Sampath. Impact of Temozolomide on Immune Response during Malignant Glioma Chemotherapy. Clin Dev Immunol. 2012; 2012: 831090.

6. Rodrigo Ramella Munhoz, Andrea Arvai Pereira Picarelli, Cristina Aparecida Troques Mitteldorf, and Olavo Feher. Aspergillosis in a Patient Receiving Temozolomide for the Treatment of Glioblastoma. Case Rep Oncol. 2013 May-Aug; 6(2): 410–415.

7. Schwarzberg AB, Stover EH, Sengupta T, et al. Selective lymphopenia and opportunistic infections in neuroendocrine tumor patients receiving temozolomide. Cancer Invest. 2007;25:249–255.

8. Perazella MA, Markowitz GS. Drug-induced acute interstitial nephritis. Nat Rev Nephrol. 2010 Aug;6(8):461-70.

9. Clarkson MR, Giblin L, O'Connell FP, et al. Acute interstitial nephritis: clinical features and response to corticosteroid therapy. Nephrol Dial Transplant 2004; 19:2778.

10. Perazella MA. Diagnosing drug-induced AIN in the hospitalized patient: A challenge for the clinician. Clin Nephrol. 2014 Apr 2.

11. Muriithi AK, Nasr SH, Leung N. Utility of urine eosinophils in the diagnosis of acute interstitial nephritis. Clin J Am Soc Nephrol 2013; 8:1857.

12. Christos Chatzikyrkou, Iyas Hamwi, Christian Clajus, Jan Becker, Carsten Hafer, and Jan T Kielstein. Biopsy proven acute interstitial nephritis after treatment with moxifloxacin. BMC Nephrol. 2010; 11: 19.

13. Haas M, Spargo BH, Wit EJ, Meehan SM. Etiologies and outcome of acute renal insufficiency in older adults: a renal biopsy study of 259 cases. Am J Kidney Dis. 2000;35(3):433–447.

14. González E, Gutiérrez E, Galeano C, Chevia C, de Sequera P, Bernis C, et al. Early steroid treatment improves the recovery of renal function in patients with drug-induced acute interstitial nephritis. Kidney Int. 2008 Apr;73(8):940-6.

15. Airy M, Raghavan R, Truong LD, Eknoyan G. Tubulointerstitial nephritis and cancer chemotherapy: update on a neglected clinical entity.Nephrol Dial Transplant. 2013 Oct;28(10):2502-9.