FACULTAD DE FARMACIA

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE

NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS EN EL

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE

PARKINSON

Autor: Nicola Paccione Basmadji

D.N.I.: X8068478D

Tutor: Mª Sofía Elisa Negro Álvarez

Convocatoria: Julio 2016 (primera)

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Índice

Resumen ..................................................................................................................................... 3

Abstract ...................................................................................................................................... 3

Introducción y antecedentes ....................................................................................................... 4

Enfermedad de Parkinson ....................................................................................................... 4

Tratamiento de la Enfermedad de Parkinson ......................................................................... 6

Tratamientos sintomáticos .................................................................................................. 6

Tratamiento curativo .......................................................................................................... 8

Sistemas nanoparticulares .................................................................................................... 10

Objetivos .................................................................................................................................. 11

Materiales y métodos ............................................................................................................... 11

Resultados y discusión ............................................................................................................. 12

Conclusiones ............................................................................................................................ 16

Bibliografía ............................................................................................................................... 17

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Resumen

Las enfermedades neurodegenerativas son trastornos severos que afectan de manera

profunda la calidad de vida de quienes la padecen. La enfermedad de Parkinson es la segunda

más importante y consiste en una destrucción progresiva de tejido dopaminérgico en la

substantia nigra del sistema nervioso central. Esta destrucción causa una serie de síntomas,

tanto motores como no motores, que requieren tratamiento. Hoy en día existe un amplio

repertorio de fármacos capaces de restaurar la movilidad de los pacientes y reducir el impacto

de la enfermedad en cierta medida, pero su eficacia es limitada y suelen provocar reacciones

adversas. Las nanopartículas poliméricas son sistemas de transporte de fármacos que pueden

ayudar a mejorar las características de estos tratamientos y, por lo tanto, la calidad de vida de

estos pacientes.

Palabras clave: Parkinson, Nanopartículas, Poliméricas, Tratamiento, Transporte.

Abstract

Neurodegenerative disorders are severe illnesses which deeply worsen the quality of life

of those who are affected by them. Parkinson’s disease is the second most important one and

it is based on the progressive destruction of the dopaminergic tissue on the substantia nigra of

the central nervous system. This destruction causes a series of symptoms, both motor and

non-motor, that require treatment. Nowadays there are plenty of different drugs capable of

restoring the patient’s mobility and reduce the impact of the disease to a certain degree, but

their efficacy is limited and usually they have important side effects. Polymeric nanoparticles

are drug delivery systems which can help to improve those treatment’s characteristics and, as

such, the quality of life of these patients.

Keywords: Parkinson, Polymeric, Nanoparticles, Treatment, Delivery.

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Introducción y antecedentes

Las enfermedades neurodegenerativas son trastornos que, como su nombre indica,

cursan con un deterioro del tejido neuronal. Cada patología difiere en orígenes,

manifestaciones clínicas y tratamiento, pero todas ellas presentan neurodegeneración. Ésta

puede ser muy variable, pudiendo desarrollarse durante un periodo de tiempo largo o corto, la

zona afectada puede ser más o menos extensa y el daño neuronal leve o letal. Existen un gran

número de patologías agrupadas bajo el nombre de enfermedades neurodegenerativas. En el

año 2011, a nivel mundial, 63.808.000 personas presentaron un trastorno neurodegenerativo,

y se estima que en 2030 este número se duplicará. En este trabajo nos centraremos en una de

enfermedades neurodegenerativas más frecuentes que, en Europa, afecta a 57-230 individuos

por cada 100.000 habitantes, la enfermedad de Parkinson (EP)1.

Enfermedad de Parkinson

La EP se caracteriza por una destrucción progresiva

de las vías dopaminérgicas, principalmente en la

substantia nigra pars compacta (SNpc) y el putamen

(figura 1). Esta destrucción da lugar a la sintomatología de

la enfermedad. Hoy en día, la EP se incluye dentro de las

α-sinucleopatías, ya que suele ir asociada a la formación

de agregados proteicos (cuerpos de Lewy) compuestos

principalmente por α-sinucleína2.

La α-sinucleína es una proteína cuyo papel no está definido del todo, pero que en

condiciones fisiológicas se sabe está relacionado con el transporte de vesículas de

neurotransmisores en las neuronas3, y con la regulación de procesos de endocitosis y

autofagocitosis. Esta proteína

forma oligómeros y fibrillas que

se estabilizan en presencia de

dopamina, pero tiende a plegarse

y acumularse de forma anómala

en la enfermedad de Parkinson

originando los cuerpos de Lewy2

(figura 2).

Sano Parkinson

Caudado

Putamen

Vía nigroestriada

SNpc

Figura 1. Zonas del SNC

afectadas en la EP.

Insoluble Soluble

Tetrámero

Monómero Fibrilla Oligómero

Cuerpo de

Lewy

Figura 2. Proceso de formación de cuerpos de Lewy.

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Bradicinesia

Temblor

y rigidez

Falta de

expresividad

Alteración

postural

Figura 3. Síntomas motores de la

enfermedad de Parkinson.

Movimientos

en engranaje

Hipocinesia

Durante décadas se ha intentado determinar la etiología de esta enfermedad y

actualmente se ha establecido una distinción entre los casos de Parkinson familiar y los casos

de Parkinson esporádico. Los primeros están relacionados con alteraciones genéticas y los

segundos son los más frecuentes (casi el 90%)1. Múltiples estudios han confirmado que

mutaciones en determinados genes, como SNCA (gen de la α-sinucleína), PARK2 o PINK1,

entre otros, podrían explicar aproximadamente el 60% de los casos de Parkinson familiar y

una pequeña parte de los casos esporádicos4.

Estudios recientes han puesto de manifiesto que en los pacientes con EP existe un

importante aumento de citoquinas proinflamatorias (Il-1, TNFα, etc.) en la SNpc. También

hay una sobre excitación en el núcleo subtalámico, lo que se traduce en una hiperactivación

de los receptores NMDA (relacionados con procesos de apoptosis) de las neuronas

dopaminérgicas. Asimismo, la función mitocondrial y el metabolismo oxidativo se encuentran

alterados5. Sin embargo, la causa de estas alteraciones no se conoce y en la mayor parte de los

casos se atribuyen a factores externos (pesticidas, metales pesados, disolventes orgánicos,

tabaco, alcohol, dieta, entre otros), aunque no se sabe exactamente qué factores son los más

importantes en el desarrollo de la patología. Es por esto que se piensa que la EP, en la mayor

parte de los casos, puede tener un origen multifactorial4.

Los síntomas motores de la EP son el temblor,

que se da en reposo y es más frecuente en las

extremidades, la rigidez, que da lugar a los

movimientos en “engranaje”, hipocinesia y

bradicinesia, es decir movimientos más cortos y

lentos, debilidad muscular, y los cambios posturales

(Figura 3). Estos síntomas no se hacen patentes hasta

que la enfermedad ha progresado bastante y se ha

producido una destrucción del 60-70% de las

neuronas dopaminérgicas en la SNpc2.

Previa a la aparición de los síntomas motores

se desarrollan otros síntomas, relacionados con la

destrucción del tejido neuronal, y cuya intensidad

varía en función del grado de desarrollo de la

enfermedad. Estos son los síntomas no motores y entre ellos encontramos desórdenes de

sueño, hiposmia, estreñimiento leve y alteraciones del ánimo, como depresión o ansiedad.

- 6 -

En Parkinson más avanzado aparecen, trastornos cognitivos como déficit de atención,

dificultad para hablar y realizar tareas cotidianas, déficit cognitivo o demencia. Surgen

también somnolencia diurna, trastornos compulsivos (apuestas, comprar, comer, etc.) y

trastornos autonómicos como estreñimiento moderado o grave, babeo o urgencias urinarias,

entre otros. La aparición de todos estos síntomas no se explica sólo con la destrucción del

tejido dopaminérgico. Así, estudios recientes han demostrado que también se ven afectadas,

en menor medida, algunas rutas serotoninérgicas, noradrenérgicas y colinérgicas6.

Tratamiento de la Enfermedad de Parkinson

En cuanto al tratamiento de la enfermedad, desafortunadamente, no existe ninguna

terapia capaz de curarla o prevenirla, ni siquiera detener su progresión. Esto se debe en parte a

que, como se ha dicho, no se conocen claramente las causas de la enfermedad, no existen

modelos animales capaces de reflejar con precisión los procesos modificadores de

enfermedad o de neuroprotección, y a la carencia de biomarcadores bien definidos y síntomas

evidentes para un diagnostico precoz de la enfermedad. Por ello, las terapias actuales se

centran en tratar los síntomas y garantizar la mejor calidad de vida del paciente7,8

.

Tratamientos sintomáticos

Sistema dopaminérgico

Se ha visto que el tratamiento de reemplazo dopaminérgico es el más efectivo para

controlar los síntomas de la enfermedad2 y consiste en administrar precursores de la dopamina

(L-DOPA) que serán metabolizados y compensaran el deterioro neuronal. Este tratamiento

con L-DOPA es el más indicado para tratar a pacientes con más de 70 años. Para evitar el

exceso de dopamina a nivel sistémico, causante de un gran número de efectos adversos, la

L-DOPA se asocia a un inhibidor de dopa descarboxilasa periférica (carbidopa o

Benserazida)5. Por otra parte, la L-DOPA presenta una corta semivida (1,5h) por lo que

suelen asociarse inhibidores de COMT (como tolcapona o entacapona) o inhibidores de

MAO-B (como selegilina y rasagilina) que impiden la degradación de la dopamina y

aumentan la eficacia del tratamiento7.

Los tratamientos con L-Dopa, sola o en combinación con inhibidores de la

descarboxilasa periférica, son los más utilizados en el control de los síntomas de la EP, sin

embargo, su uso no está exento de reacciones adversas. Tras 2-5 años de tratamiento, suelen

aparecer fluctuaciones de la motilidad (fenómenos on-off), discinesias y desarrollo de

psicosis. Los mecanismos por los que se desarrollan estos síntomas no están claros, pero se

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cree que los motores están relacionados con problemas con el tratamiento y los mentales con

la progresión de la enfermedad5. Existe controversia sobre si un estímulo en la síntesis de

dopamina podría acelerar la progresión de la enfermedad ya que en su metabolismo se forman

agentes oxidantes que podrían provocar una mayor neurotoxicidad5 o si el uso de L-DOPA

conlleva realmente una progresión más acelerada de la EP7.

Otra posibilidad en el reemplazo dopaminérgico consiste en usar agonistas de

receptores D2/D3 (pramipexol, rotigotina y ropinirol) y D2/D1 (bromocriptina, lisurida,

pergolida, etc.) en lugar de precursores de dopamina. Estos agentes terapéuticos permiten

retrasar la aparición de las complicaciones asociadas al uso prolongado de L-DOPA, si bien

sus efectos sobre los síntomas motores son inferiores a los de la L-DOPA. Se utilizan solos o

en combinación con L-DOPA en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson avanzado.

Entre los efectos adversos que presentan destacan: hipotensión, edema, somnolencia, psicosis

y trastornos compulsivos de personalidad2,7

.

En el tratamiento de la demencia asociada al Parkinson (que afecta al 30-40% de los

pacientes de edad avanzada) se utilizan los antipsicóticos atípicos (antagonistas

dopaminérgicos) quetiapina y clozapina porque no empeoran los síntomas motores7.

Sistema colinérgico

Los antagonistas colinérgicos fueron los primeros agentes terapéuticos utilizados en el

tratamiento del Parkinson (desde principios del siglo XIX), y pese a no actuar directamente

sobre las vías más deterioradas, pueden lograr una mejoría en algunos síntomas. Se sabe que

el balance entre los neurotransmisores es la base del funcionamiento del SNC, de manera que

en la EP una disminución de la actividad dopaminérgica supone una hiperactividad en las vías

colinérgicas implicadas. Por ello, los antagonistas colinérgicos (como biperideno, prociclidina

y trihexifenidilo) de acción central pueden ser útiles en el tratamiento de síntomas como el

temblor o la rigidez2,7

(figura 4).

Figura 4. Representación del balance entre la actividad de los neurotransmisores

dopamina (DA) y acetilcolina (ACh) en individuos sanos (A), individuos con EP (B) y los

enfermos con EP que están siendo tratados con antagonistas colinérgicos (C).

DA ACh

A B

DA

Anti

ACh C

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El uso de los agentes anticolinérgicos en el tratamiento de Parkinson es limitado ya que

su eficacia es menor a la de otros agentes antiparkinsonianos (agonistas dopaminérgicos).

Además, inducen una gran cantidad de efectos adversos como pérdida de memoria,

confusiones, alucinaciones, estreñimiento, sequedad de boca o visión borrosa2,7

. Por otra

parte, para el tratamiento de algunos síntomas que acompañan al Parkinson como la demencia

o el deterioro cognitivo se pueden usar inhibidores de acetilcolinesterasa como la galantamina

y el donepezilo7.

Otros sistemas

El sistema del glutamato presenta tanto receptores ionotrópicos excitadores neuronales

como metabotrópicos moduladores. Los antagonistas de los receptores inotrópicos pueden

ayudar a combatir los síntomas motores del Parkinson, en especial aquellos derivados de la

toxicidad por L-DOPA. Actualmente sólo hay un fármaco que actúe de esta manera, la

amantadina, que se utiliza para tratar los trastornos compulsivos de personalidad de la EP,

como la ludopatía. Además, se están estudiando algunos compuestos antagonistas de los

receptores metabotrópicos, pero hasta el momento no se han obtenidos resultados definitivos7.

El sistema de la adenosina, es un sistema de receptores acoplados a proteínas G que se

encuentra expresado en múltiples áreas del SNC y que modula diversas rutas neuronales. Los

antagonistas del receptor A2a (como istradefilina o tozedenant, estando el segundo en fase 3)

podrían ayudar a combatir los sistemas motores, sin embargo los resultados de los ensayos

clínicos en fases 2 y 3 realizados hasta el momento son contradictorios7.

Por último, algunos agonistas serotoninérgicos (como piclozotan) podrían aliviar las

discinesias y potenciar los efectos de la L-DOPA, pero son necesarios más estudios.

Asimismo, los inhibidores de la receptación de serotonina se utilizan en el tratamiento de la

depresión, un síntoma no motor frecuente en el Parkinson avanzado7.

Tratamiento curativo

Terapia neuroprotectora

Dentro de las terapias neuroprotectoras se engloban aquellas que son capaces de

prevenir la progresión de la enfermedad y las que restauran la funcionalidad de los tejidos que

presentan actividad reducida (neurorrescate). Buscando un efecto neuroprotector se están

investigando fármacos antioxidantes (coenzima Q10, vitamina E, resveratrol, etc.),

antiinflamatorios (todos los AINEs), antagonistas del calcio e incluso la creatina como

posibles tratamientos5.

- 9 -

La utilización de factores de crecimiento neuronal (como GDNF, NTN, BDNF, etc.)

como tratamiento modificador de la enfermedad hasta la fecha han dado resultados poco

prometedores, probablemente debido a que sus características fisicoquímicas limitan su

acceso al lugar de acción. Para paliar este inconveniente se están realizando estudios en los

que dichos factores se depositan directamente en el SNpc o se incorporan en sistemas de

liberación controlada7.

Cirugía

El tratamiento quirúrgico de elección en la EP es la estimulación cerebral profunda

(ECP) que consiste en la introducción un electrodo en el cerebro con el fin de estimular,

mediante descargar eléctricas, determinadas zonas dentro del mismo (normalmente el núcleo

subtalamico). Este dispositivo puede ser controlado desde el exterior y se ha visto que permite

un mejor control de los síntomas motores de la enfermedad y una reducción de los efectos

adversos asociados al tratamiento con L-Dopa. Sin embargo puede conllevar un deterioro en

la fluencia verbal de los pacientes y un empeoramiento de los síntomas no motores como la

depresión, episodios maniacos, apatía, inestabilidad emocional e incluso las ideas suicidas.

Por todo esto, la ECP se utiliza principalmente en pacientes con Parkinson avanzado que

responden bien a la L-Dopa y que no presentan trastornos psiquiátricos5,7

.

Por otro lado, la estimulación magnética transcraneal (EMT) es una técnica no invasiva

que se ha aplicado en pacientes con depresión refractaria al tratamiento. Su principal ventaja

con respecto a la ECP es que no conlleva los riesgos de una intervención quirúrgica como

pueden ser hemorragias, infecciones, accidentes cerebrovasculares, etc5.

Otras terapias

Existen terapias experimentales como pueden ser trasplantes neuronales, terapias

celulares y terapias génicas, todos ellas son procedimientos que podrían ser de utilidad en

casos de Parkinson refractario, si bien hasta la fecha los resultados controvertidos y escasos.

Además, estas terapias conllevan riesgos como pueden ser los efectos a largo plazo

desconocidos o la formación de tumores, esto pone en tela de juicio su validez5,7

.

Para finalizar, actualmente las investigaciones se orientan al desarrollo de un

tratamiento capaz de detener el deterioro del tejido neuronal, esto convertiría la EP en una

patología manejable y con un efecto modesto en la calidad de vida en lugar de la irrefrenable

y deshabilitante enfermedad que es hoy en día8.

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Sistemas nanoparticulares

Los sistemas nanopartículares o nanopartículas (NPs) han sido ampliamente estudiados

durante las últimas décadas y se cree que son el futuro en el desarrollo de nuevos tratamientos

en todos los ámbitos de la medicina. Las NPs son estructuras cuyo tamaño varía entre los 10 y

los 1000 nm y que pueden desempeñar múltiples funciones en el organismo. Pueden ser

utilizados con fines diagnósticos o de tratamiento, para modificar tejidos o para dirigir los

fármacos de forma más efectiva hacia el lugar de acción. Esta última aplicación permite

adaptar las propiedades farmacocinéticas de un medicamento a las necesidades terapéuticas

de una situación fisiopatológica determinada9.

Dentro de las NPs poliméricas distinguimos

entre dos grandes grupos. Por un lado están las

nanoesferas, que están compuestas por una mezcla

de polímero y fármaco. Por otro, las nanocápsulas,

que están formadas por un núcleo (sólido o

líquido) donde se encuentra el fármaco y una

cubierta polimérica que lo recubre10

(figura 5).

Las NPs pueden estar compuestas por polímeros orgánicos (como quitosán o albumina),

polímeros inorgánicos (como polietilenimina o poliamidoaminas) o sustancias minerales y

elementos metálicos (como oro, plata o sílice coloidal), suelen ser esféricas aunque algunas

pueden tener otras formas11,12

.

Existen muchos tipos de NPs y pueden incluir

diversos componentes. Por ejemplo, núcleos

metálicos magnéticos (que permiten dirigir las NPs a

alguna parte del cuerpo usando imanes, calentar las

NPs o realizar técnicas diagnósticas no invasivas),

inmunoglobulinas o haptenos (que pueden reconocer

determinados receptores o sustancias en el organismo

y así dirigir el tratamiento a las células o tejidos

diana del tratamiento), sustancias fluorescentes (que

permiten marcar células o realizar diagnósticos por

técnicas de imagen), etc. (Figura 6). La elección de

los materiales y los componentes depende del uso

final de la NP11

.

Anticuerpos

Fármaco

Núcleo

magnético

Cubierta

polimérica

Molécula

fluorescente

Figura 6. Ejemplo de una nanocápsula

funcionalizada con anticuerpos, marcadores

fluorescentes y núcleos magnéticos.

A

B

Figura 5. Representación de una nanoesfera (A)

y una nanocápsula (B).

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El empleo de NPs como medio de transporte de fármacos conlleva bastantes ventajas

con respecto a los tratamientos tradicionales, entre ellas encontramos la protección del

fármaco de su metabolismo, disminución de los efectos adversos, la liberación del mismo de

manera controlada en el tiempo o en lugares determinados, la posibilidad de administrarlos

por distintas vías (nasal, endovenosa, intracerebral, etc), la regulación de la liberación del

fármaco en función de estímulos externos o del organismo y un aumento en la

biodisponibilidad de algunos fármacos. Como principal desventaja está el elevado coste que

puede alcanzar el medicamento si se emplean estas formulaciones y la posible toxicidad de

algunas de ellas11

.

Objetivos

El objetivo principal fue hacer una revisión bibliográfica del material publicado sobre

nanopartículas poliméricas en investigación para la enfermedad de Parkinson.

Por otro lado, se pretende determinar si su instauración en la terapéutica podría suponer

un beneficio significativo con respecto a los tratamientos existentes.

Materiales y métodos

Para realizar esta revisión se hizo una búsqueda en diversas bases de datos como

Pubmed, ClinicalKey y la biblioteca de la UCM y utilizando como palabras clave:

enfermedades neurodegenerativas, Parkinson, tratamiento, sistemas de transporte de

fármacos, nanosistemas y nanopartículas, tanto en español como en inglés. Se utilizaron

preferentemente los artículos más recientes y se descartaron aquellos cuyo rigor no estaba

claro.

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Resultados y discusión

Como ya se ha mencionado, el empleo de nanopartículas como medio para transportar

fármacos conlleva una gran cantidad de ventajas en el tratamiento de la EP. Pahuja y cols13

han realizado un estudio sobre un modelo animal de Parkinson (ratones lesionados con 6

hidroxidopamina) en el que se administraban por vía intravenosa NPs de PLGA (poliéster de

ácido láctico y glicólico), de

diámetro 22-30nm, cargadas con

dopamina. Los autores observaron

que las NPs alcanzan el tejido

diana (figura 7) y son capaces de

aliviar los síntomas (tanto motores

como no motores) de los ratones

lesionados, incluso a los 7 días de

haber finalizado el tratamiento. Estos hechos se comprobaron mediante pruebas de rotaciones

inducidas por anfetaminas y actividad locomotora espontanea. Además, se produjo un

aumento significativo de la semivida de la dopamina, y no se alcanzaban niveles de

metabolitos de dopamina superiores a aquellos que se podían observar en el plasma de ratones

control. Por tanto, este sistema podría constituir una alternativa terapéutica a los tratamientos

actuales ya que no conlleva la posible neurotoxicidad asociada a las altas concentraciones de

dopamina en el SNC presentes en la terapia con L-DOPA13

.

Por otra parte, si bien es cierto que NPs de tamaño inferior a 250 nm pueden entrar por

difusión dentro de las células, e incluso atravesar la barrera hematoencefálica (BHE), se han

desarrollado técnicas que facilitan la entrada de las partículas dentro del SNC. Así, existen

NPs que al ser reconocidas por receptores de la BHE, son introducidas en el cerebro por

endocitosis. En este grupo encontramos NPs recubiertas con polisorbato 80, que son

reconocidas por receptores de lipoproteínas; con leptinas, que son reconocidas por el receptor

de leptinas; con transferrina o lactoferrina, que son reconocidas por el receptor de transferrina

(figura 8); y con péptidos como g7 (similar a péptido opiode) o Pep TGN (péptido de

bacteriófago) 14

.

Es interesante resaltar la acción dual de la lactoferrina en el tratamiento de la EP, por un

lado las zonas lesionadas en esta enfermedad presentan una sobreexpresión de receptores para

dicha proteína, esto facilita la entrada de las NPs recubiertas con ella y por tanto aumenta su

Figura 7. Corte histológico del cerebro de un ratón

lesionado y tratado con NPs con dopamina.

- 13 -

concentración en ese tejido. Por otro, se ha visto que la proteína es capaz de quelar el exceso

de hierro (relacionado con la formación de especies oxidantes) que se acumula en las células

dopaminérgicas de un enfermo de Parkinson, esto confiere a las NPs recubiertas una actividad

neuroprotectora añadida12

.

Otra opción consiste en utilizar

polímeros o recubiertas catiónicas, como

poli(β-aminoesteres), polietilen-imina o

quitosán, capaces de adherirse a la

superficie de la BHE cargada

negativamente, mejorando la interacción

de las NPs con las células, esto se

traduce en una mayor penetración en el

SNC14

. Por último, se pueden recubrir las

NPs con surfactantes, capaces de alterar

las uniones estrechas entre las células

endoteliales de la BHE facilitando el

acceso al SNC12

(figura 8).

De acuerdo a lo anteriormente indicado, Di Gioia y cols15

han desarrollado NPs

mucoadhesivas de quitosán cargadas con dopamina de administración intranasal. Estas

demostraron su eficacia en ratas lesionadas con 6-hidroxidopamina para transportar dopamina

hasta el SNC, esto se comprobó mediante microscopia de fluorescencia de cortes histológicos

en el cerebro de los ratones extraídos pasados 60 o 120 minutos de la administración. Sin

embargo en este estudio no se evaluó la eficacia de esta formulación para controlar los

síntomas15

.

Gambaryan y cols16

desarrollaron NPs de PLGA de 250nm cargadas con L-DOPA que

fueron administradas por vía intranasal a ratones tratados previamente con 6-

hidroxidopamina. Estos fueron posteriormente sometidos a pruebas de coordinación,

locomoción y cognitivas para determinar la eficacia frente a los síntomas de la EP. Se observó

que los ratones tratados con NPs obtenían puntuaciones en las pruebas muy similares a los

ratones control y este efecto perduraba hasta una semana tras terminar el tratamiento. Por otro

lado, la administración de L-DOPA (sola o con carbidopa) en solución por vía intranasal

mostro una eficacia menor que las NPs durante los 126 días del estudio (figura 9)16

.

Figura 8. Mecanismos implicados en el paso

de las NPs a través de la BHE.

Por receptor:

Insulina

Leptina

Transferrina

Lactoferrina

Por adhesión:

Polisorbato 80

Quitosán

Albumina

Bombas Surfactantes

Fármaco

Neurona Astrocito

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Sin tratar

L-DOPA

L-DOPA + carbidopa

NPs de L-DOPA

Inicio

tratamiento

Fin

tratamiento

Días

Figura 9. Resultados de las pruebas de posicionamiento (placing task) de los ratones

previamente lesionados a los 30 minutos (izquierda) y a las 24 horas (derecha) de la

administración del tratamiento. El 100% es la puntuación obtenida por los ratones control.

Otra estrategia para mejorar los tratamientos de la enfermedad de Parkinson consistió

en la utilización de NPs mucoadhesivas de administración intranasal de quitosano, de 80-130

nm y cargadas con ropinirol. Después de la administración de dichas nanopartículas a ratones

sanos, se observó mediante resonancia magnética que las NPs accedían al SNC aumentando la

cantidad de ropinirol que es capaz de acceder al órgano diana. Asimismo, se vio que las NPs

desarrolladas liberan el fármaco de manera controlada durante 18 horas. Sin embargo, no se

estudió la eficacia del tratamiento frente a los síntomas de la enfermedad17

.

Uno de los fármacos de mayor interés en el tratamiento de la EP es la rasagilina, no solo

como coadyuvante en el tratamiento dopaminérgico (por su actividad IMAO-B), sino también

por su actividad neuroprotectora. Se han desarrollado NPs de quitosán y glutamato de 150 nm

cargadas con este fármaco. Dicho sistema ha sido evaluado en ratones sanos. Se observó que

las concentraciones de rasagilina en el SNC tras la administración de NPs por vía nasal eran

muy superiores a las obtenidas con la administración intranasal de rasagilina en solución o la

administración de NPs por vía intravenosa (figura 10). De nuevo, no se estudió la eficacia

frente a los síntomas de la enfermedad18

.

Concentración rasagilina cerebro

(ng/ml)

Tiempo (min)

Figura 10. Concentración de rasagilina en el cerebro de los ratones en

función del tiempo.

- 15 -

Como ya se ha comentado, el metabolismo oxidativo se encuentra alterado en los

pacientes con EP y esta carencia de actividad antioxidante se traduce en un gran estrés

oxidativo. Por ello se está investigando el uso de antioxidantes como terapia neuroprotectora.

Lindner y cols19

han desarrollado NPs de PLA cargadas con resveratrol y recubiertas con

polisorbato 80. Estas fueron administradas a ratones por vía intraperitoneal diariamente

durante 15 días y posteriormente se les administro 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina

(MPTP), neurotoxina que se usa para provocar parkinsonismo en los animales de

experimentación. Se evaluó el efecto del MPTP en los ratones que fueron tratados con NPS

frente a los tratados con resveratrol en solución siguiendo la misma pauta por vía

intraperitonial. Para ello se realizaron pruebas de comportamiento, de discriminación olfativa

y de reconocimiento social, además de pruebas bioquímicas. Se observó que los efectos del

MPTP fueron significativamente menores en aquellos que recibieron el tratamiento con

NPS19

.

En la línea de los tratamientos neuroprotectores, Esteves M y cols20

han desarrollado

NPs de polietilamina de 220 nm cargadas con ácido retinoico, agente terapéutico con

actividad neuroprotectora. Estas fueron administradas por vía intracraneal a ratones que

posteriormente fueron tratados con MPTP. Se realizaron pruebas bioquímicas e

inmunológicas que pusieron de manifiesto que la perdida de neuronas dopaminérgicas en la

substantia nigra de los ratones tratados con la formulación de NPs era significativamente

menor a la observada en los ratones sin tratamiento o tratados con ácido retinoico en solución.

También que esta formulación era capaz de inducir la expresión de los factores de

transcripción Nurr1 y Pitx3, ambos implicados en la supervivencia y desarrollo de las

neuronas dopaminérgicas20

.

Resulta interesante comentar la posible aplicación de NPs en la terapia génica, en este

sentido se han desarrollado NPs de poliamidoamina y polietilenglicol funcionalizadas con

lactoferrina. Estas contenían un plásmido con el gen que codifica para el factor neurotrófico

derivado de la línea celular glial humano (hGDNF), este factor se considera el gold standard

en el tratamiento de la EP con factores neurotróficos. Las NPs desarrolladas se administraron

por vía intraperitoneal a ratones tratados diariamente con rotenona durante 45 días (antiguo

insecticida que se puede usar para producir modelos animales que imitan la sintomatología de

la EP). A un grupo de animales se les administró 3 dosis de NPs los días 39, 41 y 43 y en otro

5 dosis los días 35, 37, 39, 41 y 43. Se realizaron pruebas de comportamiento a lo largo del

estudio y análisis histológicos del SNC y pruebas bioquímicas al final del estudio. Se observó

- 16 -

una recuperación significativa de la actividad locomotora en aquellos ratones tratados con las

NPs que llevaban el plásmido, siendo dicha recuperación más acentuada en los ratones que

recibieron 5 dosis21

(figura 11).

Por último, se estudió una nueva estrategia para el tratamiento de la EP que consiste en

administrar microRNA-124 (MiR-124). Esta molécula (endógena, inestable e incapaz de

acceder al SNC por su cuenta) está implicada en la regulación de la traducción de múltiples

genes y en la diferenciación de células madre neuronales. Se sabe que MiR-124 se encuentra

expresada un 25% menos en los enfermos de Parkinson y que la sobreexpresión de la misma

favorece la supervivencia de neuronas y el desarrollo de nuevas. Saraiva y cols22

diseñaron un

sistema nanoparticular de PLGA cargado con MiR-124 que fue administrado una vez por vía

intracraneal a ratones tratados con 6-hidroxidopamina. Tras dos semanas se realizó un test de

rotación inducido por apomorfina y se vio una recuperación parcial en los ratones tratados con

las NPs frente a los no tratados. Asimismo, ensayos histológicos tras 4 semanas pusieron de

manifiesto que las NPs incrementaron la migración de neuronas nuevas hacia las zonas

lesionadas en el estriado.22

Conclusiones

Las nanopartículas poliméricas han demostrado ser alternativas muy prometedoras en el

tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Ya que abren el camino a nuevos tratamientos

más efectivos y permiten dar una nueva utilidad o reducir los inconvenientes de los fármacos

actuales.

Días

Nú

mer

o d

e lín

eas

cru

zad

as

B

Días

Tiem

po

(se

gun

do

s)

A Control Rotenona + NPs vacías Rotenona + NPs 3 admin Rotenona + NPs 5 admin

Figura 11. Resultados de los test de comportamiento, (A) tiempo de inactividad y

(B) prueba de locomoción sobre una cuadrícula.

- 17 -

Las nanopartículas aplicables en el tratamiento del Parkinson han sido evaluadas en

animales de experimentación, por lo que no se pueden establecer conclusiones definitivas de

eficacia y seguridad hasta que no se realicen ensayos clínicos.

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