8
Morphologic and immunologic characterization of a canine isthmus mural folliculitis resembling pseudopelade of humans THELMA LEE GROSS,* THIERRY OLIVRY { and DESMOND J. TOBIN{ California Dermatopathology Service and IDEXX Veterinary Services, West Sacramento, CA 95605, USA {North Carolina State University, College of Veterinary Medicine, Raleigh, NC 27606, USA {University of Bradford, Bradford, West Yorkshire, DB7 1DP, UK (Received 21 July 1998; accepted 30 September 1998) Abstract The clinical, histopathologic and immunopathologic features of a novel form of isthmus mural folliculitis in dogs, which resembles pseudopelade in humans, were characterized. Clinically, dogs exhibited variably distributed foci of alopecia that persisted without treatment or did not respond to immunosuppressive therapy. Histopathologically, mixed mononuclear cell in®ltrates, largely lymphocytes, in®ltrated the follicular isthmus. Occasionally, in¯ammation extended above and below the follicular isthmus but did not involve the hair bulb or the epidermis. Severe follicular atrophy and variable atrophy of sebaceous glands occurred in all dogs. Folliculotropic lymphocytes exhibited most commonly CD3 and CD8 (cytotoxic T cells). Autoantibodies speci®c for the lower hair follicle were detected in the serum of aected patients. Western immunoblotting demonstrated binding of these antibodies to multiple follicular keratinocyte proteins, including hair keratins and trichohyalin. Lack of hair regrowth (in contrast to canine alopecia areata), as well as location of in¯ammation and extreme atrophy of adnexal units are similar to ®ndings seen in human pseudopelade. Keywords: alopecia, dog, mural folliculitis, pseudopelade. INTRODUCTION Mural folliculitis is a histopathologic pattern of in¯ammation, aecting the follicular wall, that has been reported recently in dogs and cats. 1,2 Several histopathologic subtypes have been described, in- cluding interface, in®ltrative, pustular, and necrotiz- ing. 1 In®ltrative mural folliculitis is characterized by in¯ammation of the outer root sheath which centres predominantly on the follicular isthmus. In¯amma- tion may extend above and below this level, but spares the follicular bulb. Pseudopelade of Brocq is an alopecic disorder of humans that is characterized, histologically, by severe follicular atrophy and variable in¯ammation. Clini- cally, the alopecic skin is smooth and nonin¯amed; the hair loss is permanent. 3,4 Recently, a unique form of in®ltrative mural folliculitis, leading to severe follicular atrophy, and resembling pseudopelade of humans, has been observed in dogs. A similar entity also has been observed in a cat; cytotoxic T cells were demonstrated targeting the follicular isthmus (H. Power, T. Olivry et al., unpublished observations). The purpose of this study was to characterize the clinical, histomorphologic and immunopathologic ®ndings of this novel form of mural folliculitis in ®ve dogs. CASE SUMMARIES Five dogs developed patchy alopecia that was clinically nonin¯amed, and usually accompanied by ®ne scale. Dog 1, a 2-year-old, castrated male German Shepherd dog, presented with multiple, small (2±4 cm) foci of alopecia, developing ®rst on the chin and base of the right ear, and subsequently spreading to the left ear. Skin scrapings and a dermatophyte culture were negative. The lesions remained static and did not change over a period of 8 months; no therapy was given. Dog 2, a 1-year-old, spayed female Maltese, developed diuse alopecia over 75% of the body, sparing the head and feet (Fig. 1). Skin scrapings and a dermatophyte culture were negative. Based on initial biopsy results, an autoimmune mechanism was suspected for the hair loss. However, alopecia persisted over the next 6 months despite immunosuppressive therapy with corticosteroids and chlorambucil. Dog 3, a 1-year- old, spayed female Border Collie, had an irregular focus of alopecia on the shoulder accompanied by hyperpigmentation and mild scaling. The lesion measured 6 6 8 cm and slowly expanded over the next 15 months (Figs 2 and 3). Skin scrapings and a Correspondence: T. L. Gross. Reprint requests to: T. Olivry. # 2000 Blackwell Science Ltd 17 Veterinary Dermatology 2000, 11, 17±24 Ahed Bhed Ched Dhed Ref marker Fig marker Table marker Ref end Ref start 150 DISC

Morphologic and Immunologic Characterization of a Canine Isthmus Mural Folliculitis Resembling Pseudopelade of Humans (Pages 17–24)

  • Upload
    jen

  • View
    12

  • Download
    0

Embed Size (px)

DESCRIPTION

vet derm

Citation preview

���������� �� � ������� ����������� �� ���� ���� �� ��� ����������� ���� �����

����������� �� �� ��

������ ��� ���� �� ���� � ���� ��� ����� �� �� ��

���������� ����� �!� "���#$ ��%�&� ��� ��'' �� ������$ ��%�&�(� )�( �&����� �� �� *+,-+� .����� " �������� � � .��%��(� $� �����#� �� �� ������$ ����&���� �����#"� �� /0,-,� .�

�.��%��(� $ �� ��������� ��������� )�( ���1("���� ��0 2�3� .4

5�������� /2 �� 2**67 ����� �� 8- ��� ����� 2**69

������ �"� &����&��� "�( �!� "���#�& ��� ���:��!� "���#�& ��� :��( �� � ��%�� ���� �� �( "�:( �:��������&:�� �( �� ��#(� ;"�&" ��(��<��( !(�:��!����� �� ":���(� ;��� &"���& ���=��� �����&���$� ��#( �>"�<� ��

%����<�$ ��( ��<: �� ��&� �� ���!�&�� "� !��(�( �� ;� "�: ��� ��� �� ��� �� ��(!��� ����:��(:!!��((�%� "���!$� ��( �!� "���#�&���$� ��>�� �����:&���� &��� ��?� �� �(� ���#��$ �$�!"�&$ �(���?� �� �� "� �����&:��� �( "�:(� &&�(������$� ��@���� ��� �> ����� �<�%� ��� <���; "� �����&:��� �( "�:(

<: ��� �� ��%��%� "� "��� <:�< �� "� �!������(� �%��� �����&:��� � ��!"$ ��� %����<�� � ��!"$ �� (�<�&��:(#����( �&&:���� �� ��� ��#(� A����&:�� ��!�& �$�!"�&$ �( �>"�<� �� ��( &������$ ��8 ��� ��6 5&$ � �>�&� &���(9� �: ��� �<����( (!�&�?& ��� "� ��;�� "��� �����&�� ;��� �� �& �� �� "� (��:� �� �B�& �� !� ��� (�

)�( ��� ���:��<�� ��# �����( �� �� <�����# �� "�(� �� �<����( � �:� �!�� �����&:��� 1��� ���&$ �!�� ���(� ��&�:���# "��� 1��� ��( ��� ��&"�"$����� ��&1 �� "��� ��#��; " 5�� &�� ��( � &����� ���!�&������ �9� �( ;��� �( ��&� ��� �� ��@���� ��� ��� �> ���� � ��!"$ �� ����>�� :�� ( ��� (������ � ?����#( (����� ":��� !(�:��!������

�������� ���!�&��� ��#� �:��� �����&:�� �(� !(�:��!������

������������

�:��� �����&:�� �( �( � "�( �!� "���#�& !� ��� ����@���� ���� �B�& ��# "� �����&:��� ;���� "� "�(<��� ��!�� �� ��&�� �$ �� ��#( ��� &� (�2�/ �%����"�( �!� "���#�& (:< $!�( "�%� <��� ��(&��<��� ��C&�:���# �� ����&�� ��?� �� �%�� !:( :���� ��� ��&�� �=C��#�2 �?� �� �%� �:��� �����&:�� �( �( &"���& ���=�� <$��@���� ��� �� "� �: �� ��� ("�� " ;"�&" &�� ��(!��������� �$ �� "� �����&:��� �( "�:(� �@����C ��� ��$ �> ��� �<�%� ��� <���; "�( ��%��� <: (!���( "� �����&:��� <:�<�

3(�:��!����� �� ���&D �( �� ���!�&�& ��(����� ��":���( "� �( &"���& ���=��� "�( ���#�&���$� <$ (�%��������&:��� � ��!"$ ��� %����<�� ��@���� ���� �����C&���$� "� ���!�&�& (1�� �( (��� " ��� �����@����7 "� "��� ��(( �( !������� �8�E ��&�� �$� � :��D:� ������ ��?� �� �%� �:��� �����&:�� �(� ������# � (�%��������&:��� � ��!"$� ��� ��(��<���# !(�:��!����� ��":���(� "�( <��� �<(��%�� �� ��#(� � (������ �� � $��(� "�( <��� �<(��%�� �� � &� 7 &$ � �>�& � &���( ;��������( �� �� ��#� ��# "� �����&:��� �( "�:( 5��3�;��� �� ��%�$ � ��� :�!:<��("�� �<(��%� ���(9��"� !:�!�(� �� "�( ( :�$ ;�( � &"���& ���=� "�&����&��� "�( ����!"���#�& ��� ���:��!� "���#�&

?����#( �� "�( ��%�� ���� �� �:��� �����&:�� �( ��?%� ��#(�

���� ���������

A�%� ��#( ��%���!�� !� &"$ ���!�&�� "� ;�(&����&���$ �����@����� ��� :(:���$ �&&��!����� <$?�� (&���� ��# 2� � /C$���C���� &�( �� �� ���������� "�!"��� ��#� !��(�� �� ;� " �:� �!���(���� 5/FE &�9 ��&� �� ���!�&��� ��%���!��# ?�( �� "� &"�� ��� <�(� �� "� ��#" ���� ��� (:<(�D:�� �$(!������# � "� ��� ���� 1�� (&��!��#( ��� ������ �!"$ � &:� :�� ;��� ��#� �%�� �"� ��(���(�������� ( � �& ��� ��� �� &"��#� �%�� � !����� ��6 ��� "(7 �� "���!$ ;�( #�%��� ��# /� � 2C$���C����(!�$�� ������ ��� �(�� ��%���!�� ��B:(� ���!�&���%�� 0+G �� "� <��$� (!����# "� "��� ��� ��� 5A�#� 29� 1�� (&��!��#( ��� � ����� �!"$ � &:� :��;��� ��#� �%�� ��(�� �� ��� ��� <��!($ ��(:� (� ���: ����:�� ��&"���(� ;�( (:(!�& �� ��� "� "�����((� ��;�%��� ���!�&�� !��(�( �� �%�� "� ��> ,��� "( ��(!� � ���:��(:!!��((�%� "���!$ ;� "&�� �&�( �����( ��� &"�����<:&��� ��# 8� � 2C$���C���� (!�$�� ������ ������ ������� "�� �� ����#:�����&:( �� ���!�&�� �� "� ("�:���� �&&��!����� <$"$!��!�#��� � ��� ��� ���� (&����#� �"� ��(������(:��� ,� 6 &� ��� (��;�$ �>!����� �%�� "���> 2+ ��� "( 5A�#( / ��� 89� 1�� (&��!��#( ��� �

�����(!�����&�H �� �� ���((�

��!��� ��D:�( ( �H �� ��%�$�

� /--- ���&1;��� &���&� � � 20

�� ������ ����� ��� /---� ! 20F/E

�"���"���"���"����� ���1��A�# ���1����<�� ���1����� ������ ( ��

2+- � �

26 �� �� ���((� �� ��%�$ ��� �� �� ��<��

����� �!"$ � &:� :�� ;��� ��#� �%�� �"��� ;�( ����(!��(� � �� �C��@���� ��$ ��(�( �� ($( ���&&�� �&�( �����(� ��# E� � 2-C$���C���� ������ (!�$���"�":�":�� ��%���!�� !� &"$ ���!�&��� �&&��!�����<$ "$!��!�#��� � ���� ;"�&" ;�( ?�( �<(��%�� �� "� "��� ��� (:<(�D:�� �$ <�&��� #�������=�� 5A�#�E9� 1�� (&��!��#( ��� � ����� �!"$ � &:� :�� ;�����#� �%�� �"� ���!�&�� !��(�( �� �%�� "� ��> 2E��� "(� �"���!$� � "�� "�� �� �<�� �&( � &�� ���&��&:���� !$������� ;�( �� #�%��� ��# +� �� 22C$���C���� �� �& ���� ��<����� 3��(&"��� ��%���!��

!� &"$ ���!�&��� ;"�&" <�#�� �� "� "��� ���(:<(�D:�� �$ ��%��%�� "� �� ��� "���&�� 7 � ��; "���(;��� (!���� �� "� "���� ���� ����� &����&�� �� �;��� �� �%����<��� �� ����$� ��$ "��� ;�( �<(��%���<: :� ��� ��$ �� �%����&� �� ��@���� ��� ;�(!��(�� � �"� ���!�&�� !��(�( �� �%�� "� ��> $���7�� "���!$ ;�( ������( �����

�������"� ��� ���#���

���!($ (!�&����( ���� �B�& �� &: ����:( ����( ;����< ����� ��� ��: ����$ ?>�� ��� !��&�((�� ���"�( �!� "���#$� A��=�� (�& ���( �� <��!($ (!�&����(�< ����� ���� �B�& �� (1�� �� ��#( 2 ��� / ;���( ����� %�� �� ���:��"�( �&"���&�� �&"��D:� :(��#� ���� �� !���� �� ����&����� �� �<����( (!�&�?& ���&����� ��:&�&$ � �� �#��( 5��8� ��/2� ��E� ��6���2&9�+ � ��#( 2FE� �� ������& ���:��@:���(&�� �&"��D:� :(��# ������ &������ ������� ��� �D:���"����� (1�� ;�( :(�� � ���1 ��� &��&:�� ��# #��� ������&:��� �� �<����(�+ )�( ��� ���:��<�� ��#;�( !�������� :(��# "� (��� ���� ��#( 2� / ��� 8�;� " !�:&1�� ":��� (&��! ���#�� "��� �����&���> ��& (� ��� �� �� �&����� #� �� �(��:�� �(!��%��:(�$ ��(&��<���,

����"��

��( �!� "���#�&���$� ��(����� (1�� <��!($ (!�&����(�< ����� ���� ��� ��#( �����( �� �� (������ ��� :��(��"��� ;�( %����<�$ �� ��(�� �� �� �#" �$ ��&:(����@���� ��� �� "� �����&:��� �( "�:( 5A�#� +9� �@���� ��� ��(� �> ����� � "� !��������&:��������( � "� ��%��� �"� �����&:�� ��!�& ��@���� ���;�( �� :������ ��� "�� � �����&$ � (1�! (��������&:��� :�� ( 5A�#� ,9� � ��( &�(�(� �$�!"�&$ �(!�������� �� ��� ��;�� "�( ��&$ �(I������ �& &���(;��� �<(��%��� �!�! �(�( �� �����&:��� �!� "����� &���(;�( �� �<(��%��� 3��(�� &���( ;��� (��� �� "��� ��

� /--- ���&1;��� &���&� � �� �� ������ ����� ���� � 20F/E

$����� % ��B:(� ���!�&�� �� ��# /� ;� "

(!����# �� "� "��� ��� ��� �

$����� &% A�&�� ���!�&�� �� "� ("�:���� �� ��# 8�

2+- � �

3(�:��!����� �� ��#( 2*

� /--- ���&1;��� &���&� � �� �� ������ ����� ���� � 20F/E

$����� '% � &��(�� %��; �� "� ���!�&�&

��&:( �� ��# 8� �"� ���� &"����& !�� ���

�� "� ��(��� �( "$!��!�#��� ��7 �� � "�

?�� (&����#�

$����� (% 3� &"$� #�������=�� ���!�&�� ��

��# E�

$����� )% �@���� ��� �( ����& �� � "�

�����&:��� �( "�:(7 ��# 2 5�J�7 ���#����

��#��?&� ��� �/+9�

2+- � �

/- �� �� ���((� �� ��%�$ ��� �� �� ��<��

?%� ��#( 5��#( 2� 8� ��� +9� �@���� ��� �> ����� � "� ���:���<:�:� ��� <���; "� �( "�:( �� "��� ��#(5��#( /� 8� ��� +9� <: (!���� "� "��� <:�< ���!���<:�<�� �����(� �"� �!������( ;�( �����$ ��@������ ��# 87 "�( ��# "�� "� ��( (�%��� ��@���� ����%������ ���� �����&��( ;��� �� �� (�%����$ � ��!"�&5A�#( 0 ��� 697 � ��!"$ ;�( �� �� ��%��(��$ !��!��C ����� � "� ��#��� �� ��@���� ��� �<(��%����<�&��:( #����( ;��� �� �� �<(�� � ��;�%��� "�$;��� ���D:�� �$ (!����� �� "�:#" �� �� (������ "��������� �%�� �� ����( ;"��� (�%��� �����&:��� � ��!"$!��%����� 5A�#� *9� �"��� ;�( (��#" �$ ��&���(��(:!��?&��� �� ���:���<:��� 1��� �� �� "��� ��#( 5��#(/� E� ��� +9� ��� "�� ������& �& �� �( ��� ����� �C!"$ �( ;��� ��:���

��:��"�( �&"���&�� ( :���( �� ��#( 2 ��� /&"���& ���=�� "� �$�!"�&$ �( ��?� �� ��# "� ���C�����&�� �( � &���( ;"�&" ;��� ���� �� �� ��6K "����EK� ����&� ��# � !��!�������&� �� &$ � �>�& &���(5A�#� 2-9� 3��������&:��� �����:&���� &���( &��(�( ���� � ��> :�� �� ��EK ��� ��6K � �$�!"�&$ �(� �(;��� �( ��2&K ������ �& �� �#��C!��(�� ��# &���(�

��� ���� ��#( 2FE �>"�<� �� %����<�� � ��( �� #��: ��� �<����( (!�&�?& ��� "� ��;�� "��� �����&��� ���� &�(�(� "� �� ��>� !��&�� �> ��� ����� ��� ("�� "(����� ��#� �� <$ �: ��� �<����( 5A�#� 229� ����&�� �> ��� ���:��� ;��� %����<�$ ��&�#��=��� )�(C ��� ���:��<�� ��#� !�������� ;� " "� (��� ����#( 2F8� &��?���� "� !��(��&� �� �� "� ���#����:(�� �<��$ ��(!��(� ����& �� �#���( �����&:��� 1��� �C��&$ �( 5A�#� 2/9� �"�( �&"��D:� �����( �� �� "� &��&:�� ��# #� �: ��� �<����( ��&�#��=�� �:� �!��!�� ���( ��&�:���# "��� 1��� ��( 58+F+- 1��9 ��� ��&"�"$���� 5/--F//- 1��9 5��<�� 29�

����������

�"� ?%� ��#( �� "�( ( :�$ �����( �� � � &����&���$��� "�( �!� "���#�&���$ ��%�� ���� �� �( "�:( �:��������&:�� �(� ( "�:( �:��� �����&:�� �( "�( <��� �<C

(��%�� �� &��L:�& ��� ;� " ������&�(�( ��� �����C �!"$ �(�( �� ��#(�2�0 �"�(� �#�� ( ;��� �� �����C( �� �� �� "� ?%� ��#( �� "�( ( :�$� ( "�:( �:��������&:�� �( ��$ <� � ��� :�� �� (�<�&��:( ����� �(72

�� "�:#" (�<�&��:( #����( ;��� ���D:�� �$ �<(�� ������( �� (�%��� �����&:��� � ��!"$ �� "� ��#( �� "�(��!�� � "�$ �� �� ;��� (!����� �%�� �� ��&� �� (�%��������&:��� � ��:� ����

��( ��& �%� &����&�� ��� :��( ��&�:��� !� &"$ ���#��((�$ �����@���� ���!�&�� ;"�&" !��(�( �� �%�� �

� /--- ���&1;��� &���&� � �� �� ������ ����� ���� � 20F/E

$����� *% �"� �����&:�� ��!�&

��@���� ��� �( �B�& ��# ��� �����&��

;� "�� "� :�� 7 "� ��L�&�� �����&��( ���

(!����7 ��# 8 5�J�7 ���#����

��#��?&� ��� �/+9�

$����� +% �%��� �����&:��� � ��!"$7 ��# / 5�J�7 ���#����

��#��?&� ��� �/+9�

2+- � �

3(�:��!����� �� ��#( /2

!����� �� ���$ ��� "(� �"� ���!�&�� ������ ���(!��� � ���:��(:!!��((�%� "���!$ ��� ;�(�!!���� �$ !������� � ��( �!� "���#�&���$� !������C��� �$ �$�!"�&$ �& ��@���� ��� ;�( �#" �$ �����C � �� � "� ������ !�� ��� �� "� "��� �����&��� �"�"��� <:�< ;�( (!����� � &�� ��( � "� ��@���� ��� ��&����� ���!�&�� ���� �� �� "�:#" � ��$ �> ��� � "������� !�� ��� �� (��� �����&��(� !��������� �$

�B�& ( "� "��� <:�<�+ �����&���$� �� "� �: "��(M�>!�����&� 5������ ��� ���9� ���!�&�� ���� � �� �� �(��%��(�<��� !�� ����:( ��#��; " �� "��� �%�� �!����� �� /F, ��� "( "�( <��� �<(��%��7 ":(� "��!!���� N��(!��(�M �� ���!�&�� ���� � � ���:����C�:�� ��# "���!$ �� � "�� &�(�( ��$ <� D:�( ����<���

�����&���$ !��(�( �� ���!�&�� &"���& ���=�� "�( ���C#�&���$ <$ (�%��� �����&:��� � ��!"$ �( (������ �

� /--- ���&1;��� &���&� � �� �� ������ ����� ���� � 20F/E

$����� ,% � "�#"��C!�;�� ��#��?&� ��� �� A�#� 0� �����( �� ��#

(�%��� �����&:��� � ��:� ��� ��� ��(��:�� �:��� ��@���� ���

5�J�7 ���#���� ��#��?&� ��� �+-9�

$����� -% ���� (�<�&��:( #����( ��� !��(�( ��# �� "� ��&� ��

�( "�:( �:��� ��@���� ���7 ��# 8 5�J�7 ���#���� ��#��?&� ���

�+-9�

$����� .% ��:��( �����# :(��#

�� �&����� ��6 ����&����� �� �<��$7

�� �������&:��� �$�!"�&$ �( ��� &$ � �>�&

� &���( 5��6K97 ��# 2 5���#����

��#��?&� ��� �6-9�

2+- � �

// �� �� ���((� �� ��%�$ ��� �� �� ��<��

!(�:��!����� �� ":���(�8�E ��#�����$ ����� N!(�:C��!����� �� ���&DM �� �� "� �: "�� �� � ( ���#������(&��! ��� �� 266+� !(�:��!����� "�( <��� &��((�?���( � N(&�����#M ���!�&�� <�&�:(� "��� ��(( �( !������� �6

�( (&�����# ��!���( ��&���=��� ���(!�&�?& ��( �:& ���<$ � !��C�>�( �� ��(��(� �� !��&�((� � ��!"$ �� "�� "�� �:� (&�����# <� �� &"���& ���=�( "� !������� "�( �!� "���#�& ��� :�� �� !(�:��!������8�* &�����#;�( �� �<(��%�� �� "� ��#( �� �:� ( :�$� �� "�:#"��( ��!�� ( �� ":��� !(�:��!����� ��(&��<� ���� ��<(�� ��@���� ����8�E�* ����$ ��(���( �����( �� ����(� �&&:�:�� ���( �� �$�!"�&$ �( �� ��� ���:�� "� :!!�� "��� �����&���6�2- �$�!"�&$ �C�((�&�� ���!�! �(�( "�( <��� ��(&��<�� �� ":��� !(�:��!�C�����2- <: ;�( �� �<(��%�� �� "� ��#( �� "�( ( :�$���( ���#�&�� ��B����&�( <� ;��� "� �( "�:( �:��������&:�� �( �� "� ��#( �� "�( ��!�� ��� !(�:��!������� ":���( ��&�:�� ���� ���(��� ��@���� ��� "� �(��(( ��?� �� �%� � "� �����&:��� ;��� �� ":���(�

�"� !������� �����&:��� � ��!"$ "� �&&:�( ��<� " ":���( ��� ��#( ��$ ���� � � "� !: � �%���&� ��� �� "� #������ �%� ��#��� ;� "�� "� �( "�:(��#��� �� "� "��� �����&��� ��� �?�� �( "� N<:�#�M��#��� �� ��&� ��� ":���(� �����&:��� ( �� &���( ��(����� "� :!!�� �����&���22�2/ �� "�:#" � ��&���=�� <:�#���#��� "�( �� <��� ("�;�� � �� �� �� "� ��#���#����� �%� &���( �� �&&:� �<�%� "� ��%�� �� "� "���<:�<� ;� "�� "� �( "�:( ��� ���:���<:�:��28 A���:�� � ��#��; "��� ;"�� "� �( "�:( !�� ��� �� "� "��������&�� �( "� !�����$ ��#� � �( �� !(�:��!����� ��":���( ��� "� ��#( �� "�( ��!�� � �( �����1�<���!�� �&:����$ ;"�� &�� ��( �� ;� " "� :(:�� ��&�%��$�� "��� #��; " "� &"���& ���=�( "��� <:�<C ��#� �����!�&�� ���� ��

�$ � �>�& � &���( ��� �� ������&:��� �� �<����( ;������� �?�� �� ;� ��� ��:� ��#(� ��(!�& �%��$� �� "�(( :�$� ������ ���:����#�&�� ?����#( &"���& ���=�&����� ���!�&�� ���� ��+�, ��(:� ( �� "�( ( :�$� �( ;����( !��%��:( ( :���( �� &����� ���!�&�� ���� �� ����&� � "� &$ � �>�& �C&��� � �&1 �( �&&��!����� <$!���:& ��� �� (������ �: ��� �<����( �� <� " ��(C

� /--- ���&1;��� &���&� � �� �� ������ ����� ���� � 20F/E

$����� % �"� "��� �����&�� �� ������

&����� (1�� (:<( �� � �( ��#� �� <$ "�

@:���(&���C��<����� 5#����C( �����#9�

&��&:�� ��# #� �� �<����( ���� "�

(��:� �� ��# 87 5�� �C #�CA �� ;� "

!��!���:� ������ &�:� ��( ���7 ���#����

��#��?&� ��� �/--9�

$����� &% ��:��<�� ��# :(��# &����� !(�:��!����� (��� ���

":��� ���#�� "��� �����&�� �> ��& � #� �� �<����( <��� � �:� �!��

"��� �����&�� !�� ���(� ��&�:���#� ��( ��1��$� "��� 1��� ��( 5E+F+/

1��9� ��&"�"$���� 5/--F/2- 1��9� ��� � "�� ���&"���& ���=��

�� �#��( 50+F2+- 1��97 � O��# /7 �O��# 87 �O ��# 27

� O &�� ��� (��:��

���� � A����&:��� �� �#��( ��&�#��=�� <$ �: ��� �<����(

5)�( ��� ���:��<�� ��#9� ���&:�� ��# �: ��� �<����( ��#� �

;��� ����$ �� �����&:��� �� �#��(

�� �#��(

5�!!��>� 1��9 ��# 2 ��# / ��# 8

/--F//- K F KK

2+- K K KKK

2/+ K F KKK

22- K F K

*- K K KK

6- KK K KK

+- KKK KK F

E, K KK K

EE KK K K

86 KK K �8+ K K �

F� �� ���& �%� $7 K� ���� ���& �%� $7 KK� ������ � ���& �%� $7

KKK ( ���# ���& �%� $�

2+- � �

3(�:��!����� �� ��#( /8

��(�(�+�, �"� �: ��� �<��$ ��(!��(� �!!���( � <����� "� ���#����:( �� &����� !(�:��!����� 5��<�� 29 "�� �� ���!�&�� ���� � �� ;"�&" �� �<��$ !���:& ��� � ��&"�1��� ��( !�������� �(�, �"� !��(��&� �������&:��� �: ��� �<����( ��$ ��!��(�� � ���(!�&�?&�!�!"�������� "� ��(:� ( ���� �>!�(:�� �� �����C&:��� �� �#��( �:� � �����&:��&�� ��& ��@���� ��� ����$ &�:(�� ��:����#�& ( :���( �� ��#( ;� " � "������( �� �����&:�� �( ��� ��D:���� � �� ������ "�(!�&�?&� $ �� �����&:��� �: ��� �<��$ ����� ����

�� "�:#" �: ��� �<����( � �����&:��� �� �#��(�&&:� �� <� " !(�:��!����� ��� ���!�&�� ���� � ����#(� "� ��%�� �� �$�!"�&$ � "����# � "� "��������&�� �( ��B���� � �":(� �� �#��C(!�&�?& &$ � �>�& �C&��� ����#� ��$ <� "� ��� �� ��# �%�� � � &�� ��� ������� &$ � �>�& � &���( ��(� "�( <��� �����( �� �� ��":��� ���!�&�� ���� ��2E�2+ �� ����� ���:����#�&��( :���( "�%� �� <��� !�������� ��� !(�:��!����� ��":���(7 � !��%��:( ��!�� !��!�(�� �$�!"�&$ �C����� �� �!�! �(�( �( � ��&"���(� ��� "� ���!�&���2-

�!�! �(�( ;�( �� �<(��%�� �� "� ��#( �� "�( ��!�� �� &�:(� ��� "� %����<��� $ �� "� &����&�� ��( ��<:C

��� �� ���!�&�& ��(���( �� "� ��#( �� "�( ( :�$ ;�(�� �� �������� � ":���(� !������� ���!�&�� ��$<� �� ���!��� ��� %����:( ���:����#�&�� ��##��(���&�:���# ��&"�� !����!�����( ��� ��(&��� �:!:(��$ "��� �(:(�8 �( !�((�<�� "� ��B���� ���:��C��#�&�� �%�� ( ��$ ��� �� � "�( ���� �� �:��������&:�� �( �� ��#(� ��# 8 ;�( �� !�� �&:��� �� ���( �� "� ��(���( �&&:���� �%�� "� ("�:����� � &�����(� � ��� %�&&��� ��� �� ������(� �� �� "� �: "��(5������9 "�( (��� �( "�:( �:��� �����&:�� �( �� � &� ;� " � (������ &����&�� ��( ��<: ����

� &��&�:(���� "�( ��( ��& �%� ���� �� �( "�:(�:��� �����&:�� �( �� ��#( �( !��<�<�$ ���:����#�&���� ���#�� ��� ����( � �!!���� �$ !������� "��� ��(( "� ����( � ��(!��� � ���:��(:!!��((�%� "���!$�A:� "�� ( :���( ��� ������ � ��:&��� � "� ���:��C��#�&�� (�D:��&� �� �%�� ( ��� "��� ����( �� "�!� "�#���(�( �� "�( &���� ����

��/��0"��1������

�"� �: "��( ;�:�� ��1� � "��1 ��( ������ ��"�(����� &"��� ��#� ����� 3�;��� �������� �� ��"��� ����������� ������� ��� &����&�� &�(� �� ������ �( ;����( &����&�� !"� �#��!"( 5��#� 3�;�� ��� �� ��"��9�)� ��� ��(� #�� ��:� � �� 3� �� A� ����� ���!��%����# "� ����&����� �� �<����( (!�&�?& ���&����� ��:&�&$ � �� �#��(�

��$�������

2� ���((� ����� ������� ����� ��#��� ���� ��

��� ���&�� &��((�?&� ��� �� �����&:�� �(� �� ����������� ��� 2**07 ,H 2E0F+,�

/� ��&���&D� �� �$�!"�&$ �& �:��� �����&:�� �( �� ;� &� (������ ���������������� ���������� 2**+7 *(H 200F6-�

8� �"�� )��� 3(�:��!�����H �� ��"��� �� ���!�&��� � ���� ���� ������ �� ����� ��� 2**,7 ')H 02+F*�

E� ���:�CA��&�� �� ���� �� &"���&1��� ��� �#��� ��

���#���� �� 3(�:��!����� �� ���&D� ����� ������2*6,7 +&H 26F/8�

+� ��%�$� ��� ������ 3�� ��$���� ��� 3:#� � ��� ���((�

����� 4����� �� �� ������&:��� &���C����� �� ���":����� ���:�� $ �� &����� ���!�&�� ���� ���� ������ ����� ��� 2**,7 +H ,0F*�

,� ��<��� ����� ��%�$� �� �� �C ��&"�"$���� �� �<����( ��

&����� ���!�&�� ���� �� �H 4;�&"1�� 4�)�� )�����(����� ��� �(&"������ ��� ��(� !������� �� �� ����������� ���" ����� # � �: ��;�� "C����������

>����H 2**6H 8++F,/�0� ��(;���� ����� ��#��� ����� A������ ��� )���� ������

������ ������&�(�(H � ��C�>����� ��� �� "�

"�( �!� "���#�& ��(���( ��� ��(&��! ��� �� "����:��!"��� $!� �� ��?� �� ��# &���(� �� ����������� ��� 2**+7 *H *F2*�

6� ���!�� ��� �A�� ������� ���� &�����# ���!�&��H �&��((�?&� ��� <�(�� �� ��&��(&�!�& &�� ����� ������ ��$� ������ %� ���� 2**E7 & H *0F2-*�

*� �������� 3���� ����(� ��3� 3(�:��!����� �� ���&D

�&&:����# �� ;� <�� "��( �� &"���"���� $����� ���&'������� � ����� ��� 2**E7 -H ,2FE�

2-� 3������CA���&"���� � ��� 3������� ���� ��((�%�

�$�!"�&$ �C����� �� �!�! �(�( �:���# "� ����$ ( �#��� !(�:��!������ ����� ������ 2*6,7 +&H /+EF0�

22� �� (�����(� ��� :�� ��C��� ��%1��� ���� ��<��C

�� �����# &���( ��(��� �� "� <:�#� ���� ��!���(�<�&��:( :�� H ��!��&� ���( ��� �����&:��� ( ��&���(� "��� &$&��� ��� (1�� &��&���#���(�(� $� 2**-7* H 28/*F80�

2/� ���#� ��C�� ��%1��� ����� :�� ��C�� .!!�� ":���"��� �����&�� &�� ���( � (:<!�!:�� ��� �� 1��� ���&$ �(;� " (:!����� �� %� �� !�������� �%� !� �� ���� ������ ��

���� ��� ��� ����� ��� 2**87 . H ,+/F*�28� ��������� 4���� 3� ��(��� ����� ��&"������� ��A��

�: ���� 4���� �:�( ��� ��)� �"� :(� �� "��� !�:&1��#

� �((�(( &����� "��� �����&�� ��#����� ���H ��!��&� ���(��� "� <:�#� �& �%� ��� "$!� "�(�(� %���������� �� ��() � !���� *�� ��� �� �� !������� !����� ���

!������� $���� �� �� ������ ����� ���� 2**6H22*F/-�

2E� ���((��� ��� ��: � ����� ������(� �� � �+ ���!�&������ � <: �� �����#��� �& ���!�&�� �( &"���& ���=��

<$ � ��( ��& �� ��� ���#�&����� �C&��� ��&�! ��C��!�� ���� ����# ��?� �� ��# �$�!"�&$ �(� ������ ��$� ������ %� ���� 2**07 &(H 2,EF6�

2+� 3�:(� ��� �����(1�� ��� �=���� =1�� ���� ( ���!�&������ � �� �: ����:��C��(!��(� �#���( ������#���(�(C���� �� !�� ���(� �>!�(�� <$ �<������ ��� &��((

�>!��((��� �� "� ���#�� "��� <:�<P ,�� ������ ��-���� ��� *������� 2**E7 **H +E2F+E�

� /--- ���&1;��� &���&� � �� �� ������ ����� ���� � 20F/E

2+- � �

/E �� �� ���((� �� ��%�$ ��� �� �� ��<��

� /--- ���&1;��� &���&� � �� �� ������ ����� ���� � 20F/E

��2 �� �2 ��( &���& �Q ��( �D:�( &����D:�(� "�( �!� "���#�D:�( � ���:��!� "���#�D:�( �M:�� ��:%���� ����� ��

�����&:�� � �:���� �� �M�( "��� D:� ��((��<�� �R �� !(�:��!����� &"�= �M"����� (�� !��Q (�� �Q �(� �����D:���� ���( &"���( !��Q (�� ���� ��( =���( �:� ���&���( %����<��( �M���!�Q &��� D:� !��(�( ���� (��( ��� ���� � �: �M�� !�( ��Q !���: �R :� ��� ���� ���:��(:!!��((�:�� ��( �!� "���#�D:���� � :� ��?� �� �����:&��Q �Q � �R

!��Q �������&� �� �$�!"�&$ �(� ��?� ��� �M�( "�� �����&:������ .�� �> ��(��� �� �M��@���� ��� �: ��((:( �: ����((�:( �� �M�( "�� �����&:����� � �Q �Q �<(��%�Q � �&&�(����������� � ���( (��( L����( � ������ �� <:�<������&:����� �: �M�Q !������� .�� � ��!"�� �����&:����� (�Q %�R ��� � :�� � ��!"�� %����<�� ��( #�����( (�Q <�&�Q �( �Q ��

!��Q (�� � !�:� �:( ��( �����:>� ��( �$�!"�&$ �( �R ��!�(�� �����&:����� �Q ���� �� !�:( (�:%�� �� !"�Q �� $!���8 � ��6 5&���:��( � &$ � �>�D:�(9� ��( �: ��� �&��!( (!�Q &�?D:�( ��( !�� ���( !�������( �: �����&:�� !���:>�� �Q �Q ��Q �& �Q ( ���( �� (�Q �:� ��( !� ��� (� .� )�( ��� <�� � ��Q ��� ��Q �� ?>� ��� ��( �� �&��!( (:� �����<��:(�( !�� �Q ���( �����&:�����( �� 1�Q �� ���&$ �(� ��&�:�� ��( 1�Q �� ���( �: !��� � �� ��&"�"$������

�M�<(��&� �� ��!�:((� ��( !���( 5�R �M�!!�(�Q �� �M���!�&�� ���� � &"�= �� &"���9� �� ��&���(� ��� �� �M��@���� ���� �M� ��!"�� �> ��R �� ��( :�� �Q ( ����>�����( (�� (��<��<��( �:> �����Q �( �<(��%�Q �( ���( �� !(�:��!����� &"�=�M"����� S���((� �� ��� ��%�$� �� � ��<��� �� �� 5����& �Q ��( �D:�( ���!"���#�D:�( � ���:����#�D:�( �M:��

�����&:�� � �:���� �� �M�( "�� &"�= �� &"��� ��((��<��� �R �� !(�:��!����� &"�= �M"�����9 �� ����������� ��� /---7 H 20F/E�T

���� �� � &���& ���=���� ��( "����=#�( &����&�(� "�( �!� �Q #�&�( � ���:��!� ���Q #�&�( �� :�� �:�%� ������� ����&:�� �( �:��� ��� �( �� �� �� !����� !���&��� � !(�:��!����� �� ":����(� �����&���� �� ��( !����(

��( ��<�� ��&�( �� ���!�&�� ��( ��<:���( �� ����� %����<��� D:� !��(�( UQ �� (�� �� ����� � � �� ��(!���UQ �� ��� ���!�� �� ���:��(:!��(��Q �� ��( �!� ���#�&���� �� ��?� ����( ��> �( �� &�Q �:��( �����:&�����(�!��������� ���� � �����&� �(� ��?� ��<�� �� �( �� ����&:���� &�(�������� �� �� ��@���&��Q � (� �> ���UQ � !����&��� $ !�� ��<�L� ��� �( �� ����&:��� !��� �� ��!��&�<� �� <:�<� ����&:��� �� �� �!������(� �>�( UQ � � ��?�

����&:��� �� ��(� $ � ��?� %����<�� �� ��( #��Q ��:��( (�<�Q &��( �� ���( ��( !����(� ��( �����&� �( ����&:�� ��Q !�&�(��( ��<�� ��Q ( ���&:�� ���� � ��8 $ ��6 5&�Q �:��( � &� � �Q >�&�(9� �� �� (:��� �� ��( !�&��� �( ���& ���( (��� �& ���� �� �&:��!�( �(!�&UQ ?&�( !��� �� !�� � !���:��� ��� ���UQ &:��� �� ;�( ��� ���:��<�� ��# ����( ��Q ��

:���Q � �� �( �( �� �&:��!�( � �:����(�( !�� ����( �� D:��� ���&� �( ����&:����(� ��&�:$���� D:��� ���( ��� !���$ ��&�"������� �� ��� � �� �:�%� &��&����� � ��� !��� 5� �������&�� �� �� ���!�&�� ���� � &�����9� �(UQ &��� ����&���=�&��Q � �� �� ��@���&��Q � $ �� �> ���� � ��?� �� ��( ���L�( (�� (�������( � ��( "����=#�( D:� (� �<(��%��

�� !(�:��!����� �� ��( ":����(� S���((� �� ��� ��%�$� �� $ ��<��� �� �� 5����& ���=�&��Q � �������Q #�&� ����:����Q #�&� �� �� ����&:�� �( �:��� &����� ��� �( �� !���&��� � !(�:��!����� �� �� �(!�&�� ":�����9�� ������ ����� ��� /---7 H 20F/E�T

3�� �������� ��� 1����(&"��� "�( �!� "���#�(&"�� :�� ���:�!� "���#�(&"�� ���1���� ����� ��:��A��� %�� �:����� ( "�:(�����1:�� �(� ��� ":����� ���!�&�� � ��!"�&��( �V "��� � ;:���� <�(&"���<���

4����(&" =��# �� ��� �:��� :� ��(&"�����&" %�� ��� � "�����(� ������ ��� �"�� ��"����:�# !��(�( ��� �� :����&" �:� ���:�(:!!��((�%� �"���!�� ��(!��&"��� ��( �!� "���#�(&" ��?� ���� �� #���(&" � �����:1���V ��W����� 5"�:! (�V &"��&" �$�!"�=$ ��9 ��� �����1:��V ��� ( "�:(� ����#�� ��&" ��( ��&1 � (�&" ��� �� =:V ��:�#

�<��"��< :�� :� ��"��< ��( ( "�:(� <� ��� L���&" ��&" ��� ����=;��<�� ���� ��� �!������(� ���� �:���"� �� (&";��� �����1:��V �� � ��!"�� :�� :� ��(&"�����&"� � ��!"�� ��� ���#��:V (��� A����&:�� ��!"��$�!"�=$ �� �>!������ �� �� "�V :?#( �� ��8 :�� ��6 5=$ � �>�(&"� �CW�����9� !�=�?(&"�

�: ��� �1�V �!�� #�#�� ��� :� ���� ���� ��( ���������1��( ;:���� �� ��:� ���(�� 3� ��� �� �� ��&1 �)�( ��� ��:��<�� ��# �����( ���� � ���� ����:�# ���(�� �� �1�V �!�� #�#�� ��"���� �����1:��V ��4��� ���=$ ��!�� ���� ;�� ����1��� ��� :�� ���&"�"$����� � ��#��(� = =: 1������ ���!�=�� ���� �;�&"(�� ��� ����� ��&" ;����� ��&"� ���(�� ���:�� (�;�� ��� ��1���(���:�# ��� �� =:V ��:�# :�� ��� �> ����

� ��!"�� ��� ����>�� �� (!��&"�� ��� ���:���� <�� ":����� ���!�&�� � ��!"�&��(� S���((� �� ��� ��%�$� ��:�� ��<��� �� �� 5���!"���#�(&"� :�� ���:����#�(&"� �"���1 ���(���:�# ����� ��� ":����� ���!�&��� ��!"�&��( �V "������� 1������� �:����� ( "�:(�����1:�� �(�9 �� ������ ����� ��� /---7 H 20F/E�T

2+- � �