REVISTA ROMÂNÅ DE BOLI INFECºIOASE – VOL. XII, NR. 1, AN 2009 9

3ARTICOLE ORIGINALE

MODIFICÅRI RECENTE ÎN EPIDEMIOLOGIAHEPATITEI ACUTE VIRALE TIP A

RAPORTATÅ ÎN MUNICIPIUL BUCUREªTIRecent changes in the epidemiology of acute viral hepatitis

type A reported in the Bucharest municipality

Dr. Niculae Ion-Nedelcu1, Dr. Corina Iordåchescu2, Dr. Cristina Moculescu2,Dr. Rodica Mihailovici2, Dr. Patricia Gherasim2,

Dr. Cornelia Dragomirescu2, Dr. Ruxanda Marian-Dumitrache2

¹Spitalul Clinic de Boli Infec¡ioase ¿i Tropicale „Dr. Victor Babe¿“, Bucuresti²Direc¡ia de Sånåtate Publicå a Municipiului Bucure¿ti

REZUMATObiective: Analiza evolu¡iei temporale a hepatiei A clinic manifeste ¿i analiza factorilor determinan¡i ai acesteievolu¡ii.Design: Studiu descriptiv retrospectiv de tendin¡å pe serie de timp, urmat de studiu analitic de factori de riscpe cohortå de cazuri.Metode: Caracteristicile esen¡iale ale cazurilor confirmate etiologic de hepatitå A în perioada 1998-2007 dinBucure¿ti (n = 4720), au fost arhivate într-o bazå de date EpiInfo. S-a utilizat regresia linearå pentru studiultendin¡ei frecven¡ei anuale, precum ¿i a vârstei mediane la debut ale cazurilor; apoi prevalen¡a factorilor derisc considera¡i responsabili pentru fenomenele depistate în studiul de tendin¡å a fost comparatå între perioadede trei ani consecutivi (1998-2000 ¿i respectiv 2005-2007), aflate la extremele decenalului analizat.Rezultate: Analiza cazurilor de hepatitå A raportate în perioada 1998-2007 în popula¡ia municipiului Bucure¿tia reliefat douå tendin¡e discordante: (a) diminuarea cu câte 71 de unitå¡i/an a frecven¡ei anuale a cazurilor ¿i(b) augmentarea cu câte 0,76 ani/an a vârstei mediane la debut a pacien¡ilor (adultizare), ambele fenomenefiind înalt corelate (p < 0,001) cu rangul anilor calendaristici [coeficient de corela¡ie (r) = 81% ¿i respectiv r =94%].Analiza factorilor de risc identifica¡i de ancheta epidemiologicå a aråtat cå prevalen¡a principalului factor derisc de îmbolnåvire (frecventarea unei colectivitå¡i educa¡ionale), a råmas asemånåtoare (p = 0,07) în ambeletrienale comparate. În schimb, în trienalul 2005-2007, atât prevalen¡a cazurilor provenind din familii cu mai multde 4 membri, cât ¿i a celor provenind din familii locuind la case cu curte, a diminuat semnificativ (p = 0,00 ¿irespectiv p = 0,03) fa¡å de trienalul 1998-2000. Totu¿i, prin regresie logisticå s-a identificat faptul cå diminuareasemnificativå a taliei familiei bucure¿tene a fost independent asociatå (Odds Ratio = 1,58; interval de confiden¡å95%: 1,29-1,96; p = 0,00) cu diminuarea frecven¡ei anuale a cazurilor ¿i adultizårii hepatitei A.Concluzii: Cu certitudine cå în Bucure¿ti, de la un an la altul frecven¡a cazurilor de hepatitå A scade, iar boalase adultizeazå. Fenomenul se constituie într-o problemå prioritarå de sånåtate publicå, întrucât aceste tendin¡eeste plauzibil så aibå consecin¡e asupra prevalen¡ei persoanelor susceptibile.

Cuvinte cheie: hepatitå A, epidemiologie, municipiul Bucure¿ti

ABSTRACTObjectives: Analysis of the temporal evolution of clinical hepatitis A and analysis of the risk factors whichdetermined this evolution.Design: Retrospective descriptive trend study on time series, followed by analytic study of risk factors on acohort of cases.Methods: Essential characteristics of the hepatitis A cases, etiologically confirmed in the period 1998-2007 inBucharest (n=4720) have been archived in an EpiInfo data base. Linear regression has been used for thestudy of the cases’ annual frequencies trend and also of the median age at onset trend; next the prevalenceof the risk factors considered responsible for the phenomenon found through the trend study has been

Adresa de coresponden¡å:Dr. Ion Nedelcu, Spitalul Clinic de Boli Infec¡ioase ¿i Tropicale „Dr. Victor Babe¿“, ªos. Mihai Bravu, Nr. 281, Sector 3, Bucure¿ti, Cod030303email: ion_nedelcu_niculae@hotmail.com

10 REVISTA ROMÂNÅ DE BOLI INFECºIOASE – VOL. XII, NR. 1, AN 2009

compared between periods of three consecutive years (1998-2000 and 2005-2007 respectively) situated atthe extreme edges of the considered decennium.Results: Analysis of hepatitis A cases reported during the period 1998-2007 in the Bucharest municipality’spopulation highlighted two discordant trends, as follows: (a) decreasing with 71 units/year of the cases’ annualfrequency and (b) augmentation with 0.76 years/year of the median age at onset (maturation), the bothphenomenon being highly correlated (p< 0,001) to the calendar years’ rank [Correlation coefficient (r) = 81%and 94%, respectively]Analysis of the risk factors identified through case investigation revealed that the prevalence of the main riskfactor of illness (i.e. attending an educational institution), remained similar (p = 0.07) during the both comparedperiods. However during the 2005-2007 triennial the prevalence of cases coming either from families with > 4members or living in free standing houses decreased significantly (p = 0.00 and p = 0.03, respectively).However through logistic regression it was found that only the significant decreasing of the families size wasindependently associated (Odds Ratio =1,58; 95% Confidence Interval: 1.29-1.96; p=0,00) with the decreasingof the annual cases’ frequency and maturation of hepatitis A cases.Conclusions: In the Bucharest municipality, from year to year the frequency of clinical hepatitis A cases isdecreasing and the median age at onset is increasing significantly. The phenomenon constitutes a publichealth priority problem because it is plausible to have consequences on the prevalence of susceptible persons.

Key words: hepatitis A, epidemiology, Bucharest municipality

INTRODUCERE

La nivel global, infec¡ia cu virusul hepatiteivirale tip A (HAV), virus hepatotrop transmisenteric, este cauza cea mai comunå a hepatiteiacute la copil (1). Totu¿i nivelul endemicitå¡ii,vârsta medianå la debutul infec¡iei ¿i frecven¡ahepatitei clinic manifeste determinatå de HAVvariazå în diferite popula¡ii. În zonele de mareendemicitate din Asia, Africa, America Latinå ¿iOrientul Mijlociu prevalen¡a anticorpilor IgG anti-HAV la adult ajunge pânå la 90%, cei mai mul¡icopii fiind deja „trecu¡i prin infec¡ie“ pânå la vârstade 10 ani. În zonele cu endemicitate intermediarådin unele ¡åri din Asia ¿i Europa, numai 50%-60%dintre adul¡i ¿i 20%-30% dintre copiii în vârstå de10 ani au markeri serologici de infec¡ieanamnesticå. În zonele cu endemicitate joasånumai 30% dintre adul¡i posedå anticorpi IgG anti-HAV (2)

La începutul anilor 1990 Municipiul Bucure¿tia fost identificat ca o zonå cu o endemicitate înaltåa hepatitei A, având o seroprevalen¡å a anticorpilorIgG anti-HAV de 67% în popula¡ia în vârstå depânå la 20 de ani (3).

În lipsa unor date recente privind seroepi-demiologia hepatitei A, mai jos sunt descrise ¿ianalizate modificårile survenite în ultimul deceniuîn epidemiologia hepatitei acute clinic manifestedeterminate de HAV, în popula¡ia MunicipiuluiBucure¿ti.

METODE

Cazurile

În sudiu au fost înrolate toate cazurile dehepatitå acutå viralå tip A confirmate etiologic de

cåtre clinicile universitare de boli transmisibile dinBucure¿ti, la pacien¡i cu reziden¡å în MunicipiulBucure¿ti, având data debutului clinic între01.01.1998 ¿i 31.12.2007.

Managementul datelor

Într-o bazå de date EpiInfo (Epi Info, 3.4.3CDC, Atlanta, GA, USA) pentru fiecare caz înrolats-au consemnat data debutului sindromului icteric,vârsta la debut, tipul gospodåriei (apartament labloc sau caså cu curte) ¿i talia familiei din careprovenea pacientul, precum ¿i modul de trans-mitere a infec¡iei, identificat prin ancheta epide-miologicå, dupå cum urmeazå: (a) contact îngospodårie cu un bolnav de hepatitå A sau (b)frecventarea unei colectivitå¡i educa¡ionale (de lagrådini¡å ¿i pânå la universitate), în cazul în careaceste circumstan¡e interveniserå într-un intervalde pânå la 45 de zile înainte de debut.

Manipularea seriei de timp

Pentru studiul de tendin¡å, frecven¡a anualå acazurilor ¿i vârsta medianå la debut au fostanalizate prin regresie linearå în seria de 10 anilua¡i în studiu; pentru evitarea colinearitå¡ii întreanii consecutivi, prevalen¡ele factorilor de riscconsidera¡i responsabili pentru fenomeneledepistate prin studiul de tendin¡å au fost comparateîn trienale de ani consecutivi (1998-2000 ¿irespectiv 2005-2007), aflate la extremele perioadei1998-2007.

Defini¡ii ¿i conven¡ii:– s-a considerat familie de talie mare, familia

cu cel pu¡in 4 membri, adicå mai mare decâtvaloarea iteratå la percentilå 75 a seriei;

– a fost exclus din analizå un numår de 88 decazuri depistate activ prin screening de

11REVISTA ROMÂNÅ DE BOLI INFECºIOASE – VOL. XII, NR. 1, AN 2009

anticorpi IgM anti-HAV, la copii institu-¡ionaliza¡i.

REZULTATE

În perioada 1998-2007 cele douå clinici uni-versitare de boli infec¡ioase din MunicipiulBucure¿ti au confirmat etiologic 4720 de cazuride hepatitå acutå viralå tip A la pacien¡i avândreziden¡a în Bucure¿ti la data debutului. În aceaståperioadå nu s-au raportat focare epidemice hidrice/alimentare de hepatitå A.

Prin regresie linearå s-a gåsit o corela¡ie negativåsemnificativå [coeficient de corela¡ie (r) = 81%; p< 0,001] între frecven¡a anualå a cazurilor raportate¿i rangul anului calendaristic, tendin¡å deduså dinecua¡ia treptei de regresie fiind de diminuare afrecven¡ei cazurilor cu 71 de unitatå¡i pe an(figura 1).

Tot prin regresie linearå s-a depistat o corela¡iesemnificativå (r = 94%; p < 0,001) între vârstamedianå la debut ¿i rangul anului calendaristic,tendin¡a fiind de augmentare, în fiecare an, avalorii indicatorului cu 0,76 ani (figura 2).

Compararea prevalen¡elor factorilor de riscconsidera¡i relevan¡i pentru explicarea rezultatelorstudiului de tendin¡a din trienalul 1998-2000 cuprevalen¡ele acestora din trienalul 2005-2007 aaråtat urmåtoarele (tabelul 1):

– prevalen¡a pacien¡ilor care frecventaserå ocolectivitate educa¡ionalå organizatå, înperioada de pânå la 45 de zile înainte dedebutul sindromului icteric a fost asemå-nåtoare (45,0% ¿i respectiv 41,2%) (p =0,07) în ambele perioade comparate;

– atât prevalen¡a pacien¡ilor provenind dinfamilii cu mai mult de 4 membri, cât ¿i acelor provenind din familii locuind la case

Figura 1. Tendin¡a* frecven¡ei anuale a cazurilor clinice raportate de hepatitå acutå tip A,raportate în Municipiul Bucure¿ti, 1998-2007

*y = 863 – 71x (r = 0,81; p< 0,001)

Figura 2. Tendin¡a* vârstei mediane la debut a cazurilor clinice de hepatitå acutå tip Araportate în Municipiul Bucure¿ti, 1998-2007

*y = 11,8 + 0,76x (r = 0,94; p < 0,001)

12 REVISTA ROMÂNÅ DE BOLI INFECºIOASE – VOL. XII, NR. 1, AN 2009

cu curte au fost statistic semnificativ (p =0,00 ¿i respectiv p = 0,03) mai mici înperioada 2005-2007 fa¡å de perioada 1998-2000.

Totu¿i când ace¿ti doi factori de risc depista¡iprin analiza univariatå au fost analiza¡i prin re-gresie logisticå, numai provenien¡a din familie detalie mare a råmas independent asociatå semni-ficativ (OR = 2.58; IC95% = 1,29-1,96; p = 0,00)cu fenomenele depistate prin studiul de tendin¡å.

DISCUºII

Peste 40% dintre cazurile raportate în perioadelecomparate (tabelul 1) au fost pacien¡i carefrecventeazå o colectivitate educa¡ionalå ¿i 3/4dintre cazuri debutaserå în timpul anului uni-versitar (cu vârf de frecven¡å la 45-60 de zile dela constituirea colectivitå¡ilor ¿colare). În lipsaraportårii/recunoa¿terii de epidemii hidrice/ali-mentare, unica ipotezå care poate fi sus¡inutå pebaza eviden¡elor de care dispunem este cå, pri-oritar, contactul infectant s-a consumat în colec-tivitatea educa¡ionalå, ceea ce explicå modelultemporal de frecven¡å maximå lunarå intervenitådupå constituirea, la mijlocul lunii septembrie, acolectivitå¡ilor ¿colare (figura 3). Acela¿i me-canism de infec¡ie, „prin contact interpersonal“ (¿inu prin expunere la apa de båut contaminatå) este

sugerat ¿i de autorii din Minsk (4), metropolå cuigienå ¿i sanita¡ie asemånåtoare Bucure¿tiului.

Mai departe, diminuarea frecven¡ei anuale acazurilor ¿i glisarea frecven¡ei maxime cåtre gru-pele de vârstå adulte pot fie explicate prin di-minuarea în timp a taliei familiei bucure¿tene, prinscåderea fratriei (numårului de copii), adicå a gru-pului care alcåtuie¿te majoritatea masei suscep-tibile. În acest context, scenariul pe care noi îlpostulåm este acela în care individul infectat încolectivitatea educa¡ionalå, în trienalul 2005-2007,a expus acaså mai pu¡ini copii (fra¡i), dar acela¿inumår de adul¡i susceptibili ca ¿i în trienalul 1998-2000, rezultatul fiind adultizarea bolii (figura 4).Suplimentar, diminuarea numårului de cazuri (¿ievident de infec¡ii) la copii, subpopula¡ie care prinformele asimptomatice (5,6) asigurå tradi¡ionallan¡ul de transmitere (7,8), a avut un efect protectorasupra altor grupe de vârstå, a¿a cum audemonstrat autorii din SUA ¿i Israel dupå intro-ducerea, fårå campanie catch-up premergåtoare,a vaccinårii universale împotriva hepatitei A acopiilor (9,10).

În ultimii 30 de ani, numero¿i autori din zonelecu endemicitate medie sau înaltå au raportat,concomitent cu adultizarea hepatitei A, diminuareainciden¡ei generale a bolii sau mai ales diminuareaseroprevalen¡ei infec¡iei HAV anamnestice lacopii, asociate cu îmbunåtå¡irea condi¡iilor deigienå ¿i sanita¡ie (11-18). Interesul acestora (19)

Tabelul 1. Rezultatele comparårii statistice a prevalen¡ei factorilor de risc responsabili pentrudiminuarea frecven¡ei anuale a cazurilor ¿i adultizarea hepatitei A în Bucure¿ti, 1998-2000.

Figura 3. Frecven¡a cumulatå pe lunå calendaristicå de debut a cazurilor raportate de hepatitåacutå viralå tip A în perioada 1998-2007, Municipiul Bucure¿ti

13REVISTA ROMÂNÅ DE BOLI INFECºIOASE – VOL. XII, NR. 1, AN 2009

este legat de faptul cå adultizarea hepatitei A esteasociatå cu severitate clinicå, ratå de cronicizare¿i costuri sanitare elevate (20-23) fenomene carese recomandå a fi prevenite prin vaccinare (24,25) atunci când scade seroprevalen¡a infec¡ieiHAV anamnestice la copii (9)

Noi nu avem argumente credibile care så sus-¡inå cå în Bucure¿ti s-a ameliorat starea de igienå¿i sanita¡ie; ba dimpotrivå, transmiterea sus¡inutåa enterovirusului ECHO4 în 2007 (26) reprezintåun argument care nu poate fi ignorat, cå înBucure¿ti igiena ¿i sanita¡ia comunitarå sunt pre-care. Totu¿i, diminuarea numårului de cazuri ¿iadultizarea hepatitei A (iarå¿i eviden¡e care nu potfi ignorate), sugereazå, fårå doar ¿i poate, cåsusceptibilitatea la copii este în cre¿tere, ceea ceimpune schimbarea strategiei actuale de controlprin vaccinare, de la utilizarea selectivå a vacci-nului pentru limitarea sau prevenirea focarelor, laintroducerea imediatå a vaccinårii universale îm-potriva hepatitei A a pre¿colarilor.

CONCLUZII

– în Bucure¿ti frecven¡a anualå a cazurilorclinic manifeste de hepatitå A scade, iarboala se adultizeazå;

– aceste tendin¡e se datoreazå cel mai probabildinamicii demografice ¿i mai putin îmbunå-tå¡irii stårii de igienå ¿i sanita¡ie;

– diminuarea numårului de cazuri clinic mani-feste este cu certitudine asociatå cu cre¿tereaprevalen¡ei copiilor susceptibili, ceea ce im-pune reac¡ii imediate din partea policymaker-ilor de sånåtate publicå.

RECUNOAªTERE

Autorii recunosc contribu¡ia esen¡ialå a per-sonalului din cele douå clinici universitare de boliinfec¡ioase din Municipiul Bucure¿ti, care prindiagnosticarea acuratå a etiologiei cazurilor dehepatitå acutå pe care le îngrijesc au fåcut posibilåelaborarea acestui studiu.

Figura 4. Structura (%) pe grupe de vârstå a cazurilor raportate de hepatitå acutåviralå tip A în Bucure¿ti: 1998-2002 vs. 2005-2007

BIBLIOGRAFIE

1. Sjogren MH Hepatitis A In: Schiff ER, Sorrell, Madderry WC,editors – Schiff’s diseases of the liver 8th ed. Philadelphia (PA):Lippincott-Raven; 1999; p.745-756

2. CDC – Prevention of hepatitis A through active or passiveimmunization. Recommendation of the Advisory Committee onImmunization Practices (ACIP). MMWR 1998; 48 (RR-12):1-37

3. Paquet C, Babes VT, Drucker J, Snemaud B, Dobrescu A –Viral hepatitis in Bucharest. Bull World Health Organ 1993; 71:781-786

4. Orlova SV, Petkevich AS, Kretova SF, et al. – Dynamics of viralhepatitis A morbidity in Minsk. Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol2005; 4:77-80

5. Hadler SC, Webster HM, Erben JJ, Swanson JE, Maynard JE –Hepatitis A in day-care centers: a community wide assessment.New Engl J Med 1980; 302:1222-1227

6. Kaw HW, Aschcavai M, Redekar AG – The persistence of IgMantibody after acute clinical hepatitis A. Hepatology 1984; 4:933-936

7. Centers for Disease Control and Prevention – Prevention ofhepatitis A through active or passive immunization:recommendations of the Advisory Committee on ImmunizationPractices (ACIP). MMWR Recom Rep 1999; 48(RR-12):1-37

8. States C, Schlenker T, Risk I, et al. – Source of infection amongpersons with acute hepatitis A and no identified risk factors during asustained community-wide outbreak. Pediatrics 2000; 106:e 54

14 REVISTA ROMÂNÅ DE BOLI INFECºIOASE – VOL. XII, NR. 1, AN 2009

9. Centers for Disease Control and Prevention – Prevention ofhepatitis A through active or passive immunization:recommendations of the Advisory Committee on ImmunizationPractices (ACIP). MMWR Recom Rep 1996; 45(RR-15):1-30

10. Dagan R, Leventhal A, Anis E et al. – Incidence of hepatitis A inIsrael following universal immunization of toddlers. JAMA 2005;294:202-210

11. Gdalvich M, Grotto I, Mandel Y, Mimouni D, Sherman J,Ashkenzi I – Hepatitis A antibody prevalence among young adults inIsrael, the decline continues. Epidemiol Infect 1998; 1221:477-479

12. Barzaga BN – Hepatitis A, shifting epidemiology in South-EastAsia and in China. Vaccine 2000; 18 Suppl 1:S61-64

13. Tanaka J – Hepatitis A shifting epidemiology in Latin America.Vaccine 2000; Suppl 1:S57-60

14. Dal-Re R, Garcia-Corbeira P, Garcia-de-Lomas J. – A largepercentage of the Spanish population under 30 years of age is notprotected against hepatitis A. Journal of Medical Virology 2000;60:363-366

15. Nelson KE. – Global changes in the epidemiology of hepatitis Avirus infections. Clin Infect Dis 2006; 42:1151-1152

16. Zakaria S, Fouad R, Shaker O, et al. – Changing patterns ofacute viral hepatitis at a major urban referral center in Egypt. ClinInfect Dis 2007; 44:e30-36

17. Park C-H, Cho Y-K, Park J-H, et al. – Changes in age-specificprevalence of hepatitis A virus antibodies: a 10-year cohort study inJinju, Korea. Clin Infect Dis 2006; 42:1148-1150

18. Cilla G, Perez-Trallero E, Artieda J et al. – Marked decrease inthe incidence and prevalence of hepatitis A in the Basque Country,Spain, 1986-2004. Epidemiol Infect 2007; 135:402-408

19. Batra Y, Bhatkal B, Ojha B, et al. – Vaccination against hepatitisA virus may not be required for schoolchildren in northern India:results of a eroepidemiology survey. Bull World Hlth Organ 2002;80:727-731

20. Xu ZY, Li ZH, Wang JX, Xiao ZP, Dong DX. – Ecology andprevention of a shellfish-associated epidemic in Shanghai. Vaccine1992; 10 Suppl 1:S67-68

21. Hutin YJF, Pool V, Cramer EH, Nainan OV, Weth J, WilliamsIT, et al. – Amultistate, foodborn, foodborn outbreak of hepatitis A.New Engl J Med 1999; 340:595-602

22. Wilner IR, Uhl MD, Howard SC, Williams EQ, Reiley CA,Waters D, et al. – Serious hepatitis A: an analysis of patientshospitalized during an urban epidemic in the United States. Annalsof Internal Medicine 1998; 128:111-114

23. Vento S, Garafano T, Rezini C, Cainelli F, Casali F, GhironziG, et al. – Fulminant hepatitis associated with hepatitis Asuperinfection in patients with chronic hepatitis C. New Engl J Med1998; 338:286-90

24. Innis BL, Snitbhan R, Kunsol P, Laorakponse T,Poopatanakool W, Kozik CA, et al. – Protection against hepatitisA by an inactivated vaccine. JAMA 1994; 271:1328-1334

25. Werzberger A, Mensch B, Kutter B, Brown L, Lewis J, SitrinR, et al. – A controlled trial of formalin inactivated vaccine inhealthy children. New England Journal of Medicine 1992; 327:453-457

26. Ion-Nedelcu N, Târdei G, Ceau¿u E – Evolu¡ia ¿i managementulepidemiei de meningitå viralå cu ECHO 4 din Bucure¿ti. RevistaRomânå de Boli Infec¡ioase 2007; X; 149-154