Mmp and Wound Healing

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Text of Mmp and Wound Healing

  • 8/10/2019 Mmp and Wound Healing

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    P R O T E O LY T I CE V E N T SO F W O U N D - H E A L I N G -C O O R D I N AT E DI N T E R A C T I O N SA M O N GM AT R I XM E TA L L O P R O T E I N A S E S MMPs , I N T E G R I N S ,AND EXT R ACELLULARM AT R I XM O L E C U L E SB j o r nS t e f f e n s e n *D e p a r t m e n to fP e r i o d o n t i c s - M S C 7 8 9 4 ,U n i v e r s i t yo fT e x a sH e a l t hS c i e n c e e n t e ra tS a nA n t o n i o ,7 7 0 3F l o y d u r lD r i v e ,S a nA n t o n i o ,T X7 8 2 2 9 - 3 9 0 0 ;* c o r r e s p o na us t e f f e n s e n b @ u t h s c s a . e d u

    L a r iH a k k i n e nH a n n uL a r i a v aD e p a r t m e n t o f O r a lB i o l o g i c a la n dM e d i c a l S c i e nc es ,U n i v e r s i t yo fB r i t i s hC o l u m b i a ,Va n c o u v e rB C ,C a n a d a

    A B S T R A C T:D u r i n gw o u n d - h e a l i n g ,c e l l sa r er e q u i r e dt o m i g r a t er a p i d l yi n t ot h ew o u n d s i t ev i aa p r o t e o l y t i c a l l yg e n e r ap a t h w a yi n t h ep r o v i s i o n a l m a t r i x ,t op r o d u c ene w e x t r a c e l l u l a rm a t r i x ,a n d , s u b s e q u e n t l y ,t o r e m o d e lt h en e w l yf o r m e dt i sm a t r i xd u r i n g t h em a t u r a t i o np h a s e .T w o c l a s s e so fm o l e c u l e sc o o p e r a t ec l o s e l yt o a c h i e v et h i sg o a l ,n a m e l y ,t h em a t r ix a ds i o na n d s i g n a l i n gr e c e p t o r s ,t h ei n t e g r i n s ,a n d m a t r i x - d e g r a d i n ga n d - p r o c e s s i n ge n z y m e s ,t h em a t r i x m e t a l l o p r o

    M M P s .T h e r ei s n o w s u b s t a n t i a le x p e r i m e n t a l e v i d e nc et h a tb l o c k i n gk e y m o l e c u l e so fe i t h e rg r o u pw i l lp r e v e n to r s e r id e l a y w o u n d - h e a l i n g .I t h a s b e e nk n o w n f o rs o m et i m e n o w t h a tc e l la d h e s i o nb y m e a n so f t h ei n t e g r i n sr e g u l a t e s t h ee x ps i o no fMMPs. I n a d d i t i o n ,c e r t a i nMMPs c a n b i n d t o i n t e g r i n so ro t h e rr e c e p t o r so n t h ec e l ls u r f a c ei n v o l v e di n e n z y m eav a t i o n ,t h e r e b yp r o v i d i n ga m e c h a n i s mf o rl o c a l i z e dm a t r i xd e g r a d a t i o n .B y p r o t e o l y t i c a l l ym o d i f y i n gt h ee x i s t i n gm a t r i xme c u l e s ,t h eMMPsc a n t h e n i n d u c ec h a n g e si nc e l lb e h a v i o ra n d f u n c t i o nf r o ma s t a t eo fr e s t t om i g r a t i o n .D u r i n gw o u n d r e pt h ee x p r e s s i o no f i n t e g r i n sa n d MMPs i s s i m u l t a n e o u s l yu p - r e g u l a t e d .T h i sr e v i e ww i l lf o c u so n t h o s e a s p e c t so ft h ee x t ek n o w l e d g eo ff i b r o b l a s ta n d k e r a t i n o c y t eMMPs a n d i n t e g r i n si n b i o l o g i c a lp r o c e s s e st h a tr e l a t e t ow o u n d - h e a l i n g .

    Ke y w o r d s . M a t r i xm e t a l l o p r o t e i n a s e s ,MMP, i n t e g r i n s ,e x t r a c e l l u l a rm a t r i x ,w o u n d - h e a l i n g .

    I I n t r o d u c t i o n1 e c e n t a d v a n c e si n t h eu n d e r s t a n d i n go f w o u n d - h e a l i n g

    h a v e d e m o n s t r a t e dc l e a r l yt h a tt h et e m p o r a la n d s p a t i a le v e n t s i n t h i s p r o c e s s a r e a s s o c i a t e d w i t h c h a r a c t e r i s t i cc h a n g e si n t h ee x p r e s s i o no f t h ei n t e g r i n s ,a c e n t r a lf a m i l yo fc e l l - s u r f a c er e c e p t o r sf o rm a n y e x t r a c e l l u l a rm a t r i x m o l e c u l e s .T h e i n t e r a c t i o n sb e t w e e nt h ei n t e g r i n sa n d t h e i rl i g a n d s h a v eb e e n f o u n d t o e l i c i t o u t s i d e - i na n d i n s i d e - o u ts i g n a l i n ge v e n t s .S u c h s i g n a l i n ge v e n t s a r ef u n d a m e n t a lf o rc o n t r o l l i n gc e l lm i g r a t i o ni n t h ew o u n d - h e a l i n gp r o c e s s ,a n d t h es i g n a l i n ga n d r e s u l t i n gc e l lb e h a v i o r a r e m o d i f i e d f o l l o w i n g p a r t i a ld e g r a d a t i o no f t h el i g a n d s .T h u s , i n i t i a ld e g r a d a t i o no fe x t r a -c e l l u l a rm o l e c u l e sm ay i n d u c e c e l lm i g r a t i o no v e r t h e w o u n ds u r f a c e ,w h e r e a sm i g r a t i o nm ay n o t o c c u r o v e rt h ei n t a c tm o l -e c u l e s .T h e f a m i l yo f m a t r i x m e t a l l o p r o t e i n a s e s M M P s i sc e n t r a lt o t i s s u eh o m e o s t a s i sa n d r e m o d e l i n g .I n a d d i t i o n ,t h e s ee n z y m e sm a y a l s ob e r e q u i r e df o rc e l lm o t i l i t yi n t h ep r o c e s s o f w o u n d - h e a l i n g .I n d e e d ,t h es e c r e t i o na n d a c t i v a -t i o no f t h e MMPs a p p e a r t o b e c l o s e l yl i n k e d t o i n t e r a c t i o n sb e t w e e ni n t e g r i n sa n d e x t r a c e l l u l a rm a t r i x m o l e c u l e sa n d t h ea s s o c i a t e ds i g n a l i n ge v e n t s .

    We h a v e r e v i e w e dt h ea v a i l a b l er e s e a r c ho n t h ec o n t r i b u -t i o n so fM M P s a n d i n t e g r i n st o w o u n d - h e a l i n g .T h i s d i s c u s s i o nc o m m e n c e s w i t h o v e r v i e w so f s a n d i n t e g r i n sa n d i s f o l -l o w e db y s e c t i o n so n i n t e g r i n - M M Pi n t e r a c t i o n si n r e - e p i t h e -l i a l i z a t i o na n d c o n n e c t i v et i s s u ew o u n d - h e a l i n g .T h r o u g h o u t ,w e h a v ea i m e dt o p r o v i d ea p i c t u r ew h i c hd e s c r i b e st h ec o o r d i -

    n a t i o n o f t h ei n t e g r i n sa n d t h e i rl i g a n d sa s t h e s er e l a t et o tc o n t r o lo fMMPs a n d c e l lb e h a v i o ri nw o u n d - h e a l i n g .

    I I M a t r i xM e t a l l o p r o t e i n a s e s A G E N E R A LA S P E C T S

    I n 1 9 6 2 ,G r o s s a n d L a p i e r e o b s e r v e dt h a tt h er a p i d l yr e m o di n g t a d p o l e t a i l sp o s s e s s e d c o l l a g e n - d e g r a d a t i va c t i v i tn e u t r a lp H . S u b s e q u e n tr e s e a r c hs h o w e dt h a t t h e e n z yi n v o l v e dh a d t h ea b i l i t yt o c l e a v et y p e I c o l l a g e nm o l e c u l ec h a r a c t e r i s t i c3 4a n d 1 4f r a g m e n t s G r o s sa n d N a g a i ,1 9I n i t i a lr e p o r t so n c o l l a g e n a s e si n m a n came f r o m s t u d i eh u m a n g i n g i v a a n d b o n e F u l m e ra n d G i b s o n ,1 9 6 6 ) .T o g et h e s ei n i t i a lo b s e r v a t i o n sp r o v i d e d t h e b a s i sf o r i n t e nr e s e a r c ht h a th a s l e dt o t h ei s o l a t i o na n d c l o n i n go fa c o n t i no u s l yi n c r e a s i n gn u m b e ro fm a t r i xm e t a l l o p r o t e i n a s M M Pn o w r e a c h i n ga p p r o x i m a t e l y2 8 T a b l e1 .E v o l u t i o n a ra n as e sb a s e don s e q u e n c ea n d s t r u c t u r a la n a l y s e sh a v ee s t a b lf i r m l yt h a tt h e MMPs f o r m a d i s t i n c ts u b f a m i l yo ft h e m e t ae n d o p e p t i d a s ef a m i l y W o e s s n e r ,1 9 9 4 ) .

    T h e main c h a r a c t e r i s t i c so f s a r e t h a t : 1 t h e yas e c r e t e do r r e l e a s e di n l a t e n tf o r m s a s z y m o g e n sa n d c a na c t i v a t e db y p r o t e i n a s e so r b y o r g a n o m e r c u r i a l sw i t h a r e d ut i o ni n m o l e c u l a rmass d u e t o l o s so fa p r o d o m a i n ; 2 t h e i rca l y t i cm e c h a n i s md e p e n d so n z i n c i n t h e a c t i v es i t e ; 3 t ha c t i v i t yi s i n h i b i t e db y t i s s u ei n h i b i t o r so f m e t a l l o p r o t 4 t h e s c l e a v eo n e o r m o r e o f t h e c o m p o n e n t so f t

    1 2 5 3 7 3 3 9 8 2 0 0 1 G r i t Rev ral iol e 3r i t R e v O r a lB i o lM e d2 5) 3 7 3 - 3 9 8 2 0 0

  • 8/10/2019 Mmp and Wound Healing

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    T A B L E1

    S u b s t r a t eS p e c i f i c i t i e so f t h e M e m b e r s o f t h e F a m i l y

    C o m m o nN a m e M M PN u m b e r S u b s t r a t e s

    C o l l a g e n a s e sI n t e r s t i t i a l

    N e u t r o p h i lC o l l a g e n a s e3

    C o l l a g e n a s e4 8 , 2 2

    G e l a t i n a s e sG e l a t i n a s eA

    G e l a t i n a s eB

    M M P - 1

    M M P - 8M M P - 1 3

    M M P -18 8 / - 19 2 2

    M M P - 2

    M M P - 9

    C o l1 2I , , I I IVi l lX ,e n t a c t i n ,T N ,a g g r e c a n ,p r o G e lA ,p r o G e lBC o l1 , 1I I ,I I I ,a g g r e c a nC o l I I ,1 1 1 3 ,I V ,I X ,X ,X I V,T N ,F B R 1 8 ,F N 1 5 ,g e l a t i n 3 ,p r o G e lB 2 1T N ,a g g r e c a n , g e l a t i n ) 2 2

    C o lI , I V ,V ,V I I ,X ,g e l a t i n s ,F B R 1 8 ,F N ,L M ,a g g r e c a n ,e l a s t i n ,p r o G e lB ,p r o C o l l - 3 2 0 ,L M - 5 2 8C o l1 9111 9I V ,V ,g e l a t i n s ,e l a s t i n ,F B R 1 8 ,e n t a c t i n ,a g g r e c a n

    C o lI I ,I V ,I X ,X ,X I ,g e l a t i n ,L M ,F B R 1 8 ,F N ,e l a s t i n ,T N ,a g g r e c a n ,p r o C o l ,p r o G e lB ,n e u t r o p h i lp r o C o lC o lI V ,L M ,F N ,e l a s t i n ,a g g r e c a nC o lI V ,F N ,L M ,a g g r e c a nC o lI V ,g e l a t i n ,L M , F N ,e n t a c t i n ,e l a s t i n ,a g g r e c a n ,T N , p r o G e lA , p r o G e lB ,p r o C o lG e l a t i n s ,c a s e i n 3 1 ;F N ,F b ,V N 3 2 ;c x l - p r o t e i n a s ei n h i b i t o r 3 3

    E l a s t i n ,F B R 1 8 ,C o lI V ,g e l a t i n ,F N ,L M ,V N , P G 2 8

    P r o g e lA ;y e l a t i nc a s e i n ,e l a s t i n ,F N ,L M ,V N , D S P G 4 ;C o lI , I I , 1 I I7 ;T N ,n i d o g e n ,a g g r e c a n ,p e r l e c a n ,p r o T N F ( x c 9 ;p r o C o l l - 3 2 0P r o G e lA 1 6 ;F N ,T N ,L M ,a g g r e c a n ,p e r l e c a n ,p r o T N F 1 9P r o G e lAG e l a t i n ,p r o G e lA 2 9P r o G e lAG e l a t i n

    G e l a t i n ;a m e l o g e n i n 2 3

    C o lI F N

    C o l1 ,g e l a t i n ;3 / 4 - f r a g m e n t sc o l1 ,1 1 ,I I IC a r t i l a

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