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MISE AU POINT Les dispositifs de suppléance hépatique · Les dispositifs de suppléance hépatique 415 post-hépatite C est la maladie représentant la seconde population de patients

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Réanimation (2009) 18, 413—419

MISE AU POINT

Les dispositifs de suppléance hépatiqueLiver support systems

A. Gautier, C. Legallais ∗

UMR CNRS 6600, biomécanique et bio-ingénierie, centre de recherche Royallieu,

université de technologie de Compiègne, BP 20529, 60205 Compiègne cedex, France

Recu le 7 mars 2009 ; accepté le 13 mai 2009Disponible sur Internet le 2 juin 2009

MOTS CLÉSFoie ;Foie artificiel ;Suppléance ;Transplantation ;Membrane

Résumé La transplantation hépatique ne permet pas, à l’heure actuelle, de prendre en chargetous les patients atteints d’une hépatite aiguë, voire fulminante ou d’une évolution rapide d’unehépatite chronique. En réanimation, il est nécessaire de disposer de systèmes de suppléancequi permettraient d’assurer la majeure partie des fonctions du foie et ainsi maintenir le patientjusqu’à une transplantation ou une possible régénération. Après une brève revue des fonctionsqui seraient à suppléer et de la problématique clinique, nous décrivons les dispositifs actuelle-ment disponibles, en insistant sur les principes physiques et chimiques mis en jeu, puis sur lesrésultats cliniques obtenus. Enfin, nous présentons l’approche dite « bioartificielle », qui abordela problématique de la suppléance par la voie de l’utilisation de moyens biologiques (ingénierietissulaire).© 2009 Société de réanimation de langue francaise. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droitsréservés.

KEYWORDSLiver;Artificial liver;Liver supply;Liver transplantation;

Summary Today, hepatic transplantation does not allow to take in charge all patients sufferingfrom acute or fulminant liver failure or from a rapid evolution of chronic liver failure. In criticalcare units, systems for liver supply are necessary to ensure main liver functions and to bridgepatient to transplantation or potential regeneration. After a brief review on the functionsneeded to be supplied and the clinical problems, the available systems are described, with afocus on the physical and chemical principles involved and the clinical results obtained. Finally,

Membrane the ‘‘bio-artificial’’ approach is presented showing the potential use of biological components(tissue engineering) to supply pa© 2009 Société de réanimation dreserved.

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (C. Legallais).

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Ldtt

1624-0693/$ – see front matter © 2009 Société de réanimation de languedoi:10.1016/j.reaurg.2009.05.010

tients in the future.e langue francaise. Published by Elsevier Masson SAS. All rights

ntroduction

e foie est un organe fortement impliqué dans le maintiene l’homéostasie par le nombre et l’importance de ses fonc-ions métaboliques. De nombreuses pathologies sont suscep-ibles de provoquer une perte fonctionnelle majeure remet-

francaise. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

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Eec2agledddedrainsi une meilleure équité dans la répartition des greffons[3].

Les patients atteints de carcinomes hépatocellulaires oud’une cirrhose alcoolique représentent la majeure partiedes personnes en attente d’une transplantation. La cirrhose

14

ant en cause le pronostic vital du patient. Dans certainsas d’hépatite aiguë, voire fulminante ou d’une pathologiehronique évolutive, le seul traitement disponible à l’heurectuelle est la transplantation. Cependant, le manque dereffons par rapport au nombre de personnes inscrites suriste d’attente, ainsi que l’urgence de certaines situations,mposent le recours à des systèmes transitoires extracorpo-els de suppléance pour attendre la greffe ou la régénérationt le rétablissement des fonctions hépatiques du patient.

Des foies purement artificiels ont été testés in vivo etis sur le marché, bien qu’ils ne remplissent que les fonc-

ions de détoxication. Dans cet article, nous aborderons cesystèmes par une approche d’ingénieur visant tout d’aborddécrire les fonctions à remplacer, les principes physiquesis en œuvre, puis les dispositifs médicaux en découlant. Unilan des résultats des études cliniques sera proposé et lesimites recensées nous permettront d’aborder brièvementne approche de suppléance hépatique plus récente, encoreu stade « recherche » qui fait appel à l’ingénierie tissulaireour développer un « foie bioartificiel ».

e foie : un organe complexe

es fonctions hépatiques sont assurées par différents typesellulaires et principalement par les hépatocytes qui eneprésentent les deux tiers de la population. Un foiedulte et sain contient environ 100 milliards d’hépatocytes.l occupe une position centrale dans le métabolisme de’organisme : les nutriments apportés par la veine porte yont stockés ou transformés avant d’être redistribués auxutres organes en fonction des besoins.

Il joue un rôle essentiel dans la synthèse de nombreusesrotéines : quantitativement, l’albumine en est le princi-al produit. On citera aussi les protéines de l’hémostase :e fibrinogène, les facteurs du complexe prothrombiniqueII, V, VII, IX, X).

Enfin, le foie joue un rôle fondamental dans’homéostasie du cholestérol et des triglycérides. Il parti-ipe à la biotransformation et à l’élimination de nombreuxéchets organiques d’origine endogène (ammoniac, acidesiliaires. . .), et de certaines substances d’origine exogènetoxines et médicaments), encore appelées xénobiotiques.

Du point de vue de l’ingénieur, on peut trier ces fonctionsn quatre classes : détoxication (élimination), biotransfor-ation, stockage, synthèse.

roblématique clinique

es complications hépatiques

orsque le foie est endommagé, par atteinte virale ouoxique, les fonctions citées ci-dessus peuvent être compro-ises. Les décompensations d’insuffisance chronique sontues à un facteur précipitant compliquant une maladie pré-xistante. Les insuffisances aiguës peuvent être d’origineoxique, virale ou ischémique [1] et s’accompagnent d’une

erte massive d’hépatocytes chez des individus préala-lement sains. La forme la plus sévère est l’insuffisanceépatique fulminante.

L’insuffisance hépatique aiguë est un syndrome cliniqueare dans lequel les fonctions majeures de détoxication et de

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A. Gautier, C. Legallais

ynthèse du foie sont rapidement détériorées à des degrésivers pouvant entraîner des complications sévères tellesu’une encéphalopathie hépatique, un ictère, des troublese la coagulation, une hypocholestérolémie, la formation’ascite, une insuffisance rénale et des désordres immuni-aires.

Cette atteinte est associée à une forte morbidité et àne forte mortalité en absence de transplantation, le tauxe mortalité pouvant varier entre 10 et 90 % selon l’étiologiet les conditions cliniques.

L’insuffisance hépatique résulte en une élévation desaux plasmatiques de nombreuses substances comme la bili-ubine, l’ammoniac, le lactate, les acides gras libres et lescides aminés aromatiques. Parmi ces substances toxiques,’ammoniac et la bilirubine semblent jouer un rôle cen-ral dans les manifestations cliniques de l’encéphalopathieépatique. L’accumulation de ces substances peut être à’origine de troubles cardiovasculaires, rénaux et cérébraux.e plus, ces toxines sont susceptibles d’endommager le foie

ui-même par une apoptose et une nécrose hépatocellulaire,réant ainsi un cercle vicieux qui doit être combattu [2].

Il apparaît que la prise en charge des patients passe impé-ativement, mais non exhaustivement, par l’élimination dees substances toxiques à forte concentration, sachant qu’àerme, le seul traitement actuellement efficace reste laransplantation.

ransplantation : les statistiques

n 2007, 1061 greffes de foies, prélevés sur des donneursn état de mort encéphalique, ont été réalisées en France,e qui représente, par rapport à 2006, une augmentation de,3 % (Fig. 1). La pénurie de greffon est toujours présente,vec des besoins qui restent supérieurs aux possibilités dereffe malgré l’amélioration du prélèvement. Une baisse dea mortalité en liste d’attente est visible grâce aux prioritésn cas d’urgence mises en place depuis mars 2007. En effet,e nouvelles modalités d’attribution des greffons ont étééfinies, prenant en compte la gravité de l’état, le type’indication (cancer, cirrhose, hépatopathie métabolique)t la distance entre le centre de prélèvement et le centree greffe. L’objectif de ce remaniement est de diminuer lesisques de décès des patients sur liste d’attente et d’assurer

igure 1 Évolution des inscriptions en liste d’attente dereffe de foie entre 2002 et 2008 (Agence de la biomédecine,007).

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Les dispositifs de suppléance hépatique

post-hépatite C est la maladie représentant la secondepopulation de patients sur liste d’attente. L’indication prin-cipale de greffe n’est pas toujours facile à déterminer selonla présentation terminale de la maladie hépatique (cirrhose,hépatite fulminante, carcinome hépatocellulaire ou récidivevirale suite à une première greffe), dans un contexte sou-vent multifactoriel (alcool, virus de l’hépatite B et/ou C,intoxication médicamenteuse. . .).

Les moyens de suppléance

En raison de la pénurie de greffons, il est important de dis-poser de moyens de suppléance hépatique. Des dispositifsextracorporels d’assistance hépatique ont été développésces dernières années. Ils représentent une option thé-rapeutique prometteuse pour le traitement des patientssouffrant d’insuffisance hépatique sévère [4]. Leur objectifest de permettre le rétablissement des activités hépatiqueset la régénération du foie dans le meilleur des cas oul’attente de greffe. Ils assurent de manière temporaireune partie des fonctions que le foie n’est plus capabled’assurer [5]. Ces dispositifs peuvent également être utilisésde facon transitoire en cas de dysfonctionnement du gref-fon après transplantation hépatique ou lorsqu’une résectionhépatique est pratiquée chirurgicalement pour permettreune stabilisation des conditions cliniques du patient [6,7].Les systèmes purement « artificiels » visent uniquement àassurer la détoxication du sang [8] alors que les foies« bioartificiels » utilisent des hépatocytes en culture dansdes bioréacteurs afin de fournir à la fois les fonctions desynthèse, de transformation et de détoxication.

Ces systèmes reposent sur trois principes physiques etchimiques de base : la diffusion et la convection au tra-vers d’une membrane poreuse dite « semiperméable », etl’adsorption. La diffusion est un transfert passif de solutéssans passage d’eau, sous l’effet d’un gradient (différence)de concentration de part et d’autre de la membrane, entrele compartiment sanguin ou plasmatique à épurer et unautre compartiment fluidique souvent appelé « dialysat ».La convection (ou ultrafiltration) est un transfert actifd’eau accompagné de solutés sous l’effet d’un gradientde pression (appelé pression transmembranaire) entre lecompartiment sanguin et le compartiment dialysat. Il néces-site, en général, la mise en œuvre de moyens mécaniques(pompes) pour apporter l’énergie au transfert. L’adsorptionest un mécanisme chimique qui tend à lier entre ellesdes molécules suivant différents modes de reconnaissanceet d’affinité (ex : anion-cation, molécules hydrophobess’associant, reconnaissance antigène-anticorps).

Les systèmes de suppléance hépatiqueartificiels

Les dispositifs non spécifiques

Hémodialyse conventionnelleL’hémodialyse conventionnelle fut le premier systèmepermettant d’éliminer les toxines hydrosolubles demasse moléculaire inférieure à environ 5000 g/mol (poidsmoléculaire de 5000 Da). Les membranes poreuses permet-

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415

ant la séparation entre molécules à éliminer et à garderont fabriquées à partir de matières cellulosiques ou syn-hétiques, qui sont assez biocompatibles. Cette technique’est pas efficace pour éliminer la bilirubine ou les autresoxines liées à l’albumine plasmatique. Différentes étudesnt été conduites montrant des résultats encourageants9—11]. Cependant, on relève dans la majeure partie desas, un faible nombre de survivants [12].

émoperfusion sur colonne de charbon actifette technique a été introduite par Schechter et al. en 195813], puis améliorée par Yatzidis en 1964 [14]. Elle consistemettre en contact le sang avec une colonne de charbon

ui absorbe les substances lipophiles ou non ionisées. Cetteechnique n’est pas sélective et engendre, du fait de la bio-ncompatibilité du matériau, des perturbations au niveaues plaquettes.

change plasmatique’échange plasmatique est basé sur l’élimination du plasmau patient, obtenu par filtration ou centrifugation, et sonemplacement par du plasma frais congelé. Il a été proposéomme système de suppléance hépatique par Castino et al.n 1976 [15]. Cette technique nécessite de recourir à desuantités importantes de liquide de substitution et n’estas spécifique. Une amélioration consiste en l’addition deolonnes d’absorption traversées par le plasma, avant queelui-ci retourne au patient. On parle alors de plasmaphé-èse thérapeutique sélective [16]. Un dispositif de ce type,roposé par la société japonaise Asahi Kasai, est commer-ialisé en France par Hemotech.

es « foies artificiels »

es systèmes décrits ci-après visent à éliminer plus spé-ifiquement les substances lipophiles, notamment liées à’albumine dans le sang. Cette élimination peut être réa-isée au sein d’un circuit « secondaire », qui est séparé duircuit extracorporel principal par une membrane semiper-éable. Les toxines, dans un premier temps, traversent laembrane par diffusion et/ou convection, puis sont captées

u sein de ce circuit secondaire (Fig. 2). La biocompatibilitést améliorée par rapport à une perfusion directe.

e système Liver Dialysis UnitTM (HemoCleanse, Inc,afayette, IN, USA)e système est basé sur l’hémodiadsorption qui est uneombinaison entre l’hémodialyse et l’hémoperfusion surharbon actif. La membrane de dialyse est une frontièrentre le sang et le dialysat contenant une suspension deorbants réduits en poudre (charbon actif et échangeurs deations). Les sorbants, côté « dialysat », captent les toxinesui ont diffusé à partir du sang [17]. Ce système semble êtreimité car les substances liées à l’albumine traversent diffi-ilement la membrane. Il n’est pas disponible en France à’heure actuelle.

e système Molecular Adsorbents Recirculating SystemMARS®) (Gambro, Colombes, France)e dispositif combine les mécanismes de diffusion et’adsorption pour la détoxication du sang. La partie

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Figure 2 Représentation générale des foies artificie

uidique est constituée de trois compartiments : un cir-uit « sang » primaire, un circuit « albumine » secondairet un circuit « dialysat » tertiaire, placés en dérivation lesns des autres. Le MARS flux dialyser est un module muni’une membrane, sous forme de fibres creuses, recou-erte d’albumine avec un seuil de coupure de 50 kD. Ilépare le sang de la solution d’albumine exogène qui cir-ule dans la zone extracapillaire. Pendant un traitement,es toxines liées à l’albumine plasmatique migrent, par dif-

usion « aidée », vers l’albumine présente sur la membraneuis la traversent pour se fixer sur l’albumine présente danse circuit secondaire. Les deux colonnes d’adsorbants qui yont perfusées (colonne de charbon et résine échangeuse’anions) captent les toxines fixées à l’albumine. Une dia-

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Figure 3 Le syst

sés sur le principe de circuits primaire et secondaire.

yse conventionnelle élimine les toxines hydrosolubles duircuit secondaire vers le circuit tertiaire (Fig. 3). Ce dispo-itif doit être connecté à un générateur de dialyse classiqueour être fonctionnel.

e système SPADingle-Pass Albumin Dialysis (SPAD) est une méthode trèsroche de MARS, car elle utilise la dialyse à base d’albuminevec un filtre identique à celui utilisé dans le système de

ARS. Le dialysat contenant l’albumine circule à contre-ourant et n’est pas régénéré (single-pass). Il peut donc êtreis en place avec un système d’hémodialyse/hémofiltration

n aigu classique, mais requiert une quantité plus impor-ante d’albumine.

ème MARS®.

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Les dispositifs de suppléance hépatique

SPAD a été comparé in vitro à MARS® et àl’hémodiafiltration veinoveineuse continue. Le systèmeSPAD et l’hémodiafiltration continue montrent une réduc-tion significative concernant l’ammoniac par rapport ausystème MARS. En revanche, aucune différence significa-tive n’a été observée concernant les autres substanceshydrosolubles [18].

Le système Prometheus® (Fresenius Medical Care)Dans ce dispositif, un moniteur complet est proposé. Le cir-cuit primaire contient deux filtres placés en série.

Le premier vise à séparer les éléments figurés d’unefraction du plasma transportant les toxines, à l’aide d’unemembrane Albuflow® Fresenius Medical Care possédantun seuil de coupure intermédiaire entre l’hémodialyseet la plasmaphérèse. Le circuit secondaire, qui contientinitialement du sérum physiologique, s’enrichit progressi-vement de la fraction de plasma transférée par diffusionet convection. Il n’y a donc pas recours à de l’albumineexogène. Les toxines liées à l’albumine sont retenues pardeux colonnes d’adsorption : l’une adsorbe les composésinsolubles dans l’eau comme les acides biliaires, les phénolset les acides aminés aromatiques ; l’autre est une colonneéchangeuse d’anions qui permet l’élimination des toxineschargées négativement comme la bilirubine. La fractionplasmatique purifiée de ces toxines retourne dans le circuitprimaire par les mêmes mécanismes physiques. Le secondfiltre du circuit primaire élimine les toxines hydrosolublespar une dialyse conventionnelle (Fig. 4).

Bilan clinique

Les différents systèmes ont fait l’objet d’investigations cli-niques plus ou moins larges et peu randomisées à l’heureactuelle (Tableau 1).

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Figure 4 Le systèm

417

MARS® étant un peu plus ancien, les données cliniquesont plus fournies. Une étude menée par Stefoni et al. en006 sur 22 patients atteints d’hépatite aiguë ou chroniquemontré une amélioration du point de vue de l’éliminationes toxines hépatiques, des conditions hémodynamiquest de l’encéphalopathie hépatique (tous les patients onturvécu) [20]. Cependant, il faut noter que les patientseprésentaient des cas cliniques assez variés [25].

Les essais cliniques sur Prometheus® montrent des résul-ats encourageants pour certaines catégories de maladiesépatiques [22,23]. Une large étude randomisée et contrô-ée appelée Helios est actuellement menée pour évaluerrometheus®.

On peut donc considérer que les systèmes MARS® etrometheus® peuvent être utilisés pour suppléer les patientstteints d’hépatites aiguës ou chroniques en attente d’uneventuelle transplantation.

Très peu d’études ont comparé les deux systèmeseconnus en Europe. Il faut rester prudent quant à leurnterprétation statistique. On citera une étude menée sur6 patients : 48,5 % patients survivent au moins trois moisprès un traitement intensif avec MARS® contre 33,5 % avecrometheus® [26]. Enfin, MARS® montrerait des améliora-ions hémodynamiques contrairement à Prometheus® pour8 patients atteints d’hépatite aiguë chroniques [27,28].

e futur : les systèmes de suppléanceépatique bioartificiels ?

ne des limites des systèmes précédents provient de’unique prise en charge des fonctions de détoxication.ne autre approche consiste à utiliser directement desépatocytes qui pourraient alors assurer les fonctions deétoxication, de synthèse et métaboliques. Ces systèmes

e Prometheus®.

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Tableau 1 Vue générale des différents dispositifs de type « foie artificiel ».

Nom/Fabricant Principesphysiques

Équipement Essais cliniques Références

Mars®

GambroDiffusion « aidée »+ adsorption+ diffusion

Moniteur MARS®

membrane spécifiquedeux colonnesd’adsorption

Phase I/II en Europeinvestigationseulement auxÉtats-Unis

[12,19,20]

Prometheus®

Fresenius Medical CareFractionnementde plasma par dif-fusion/convection+ adsorptionsecondaire+ hémodialyse

Moniteur dédiéfiltre Albuflow®

deux colonnesd’adsorption+ hémodialyse

Préliminairesétude Heliosmulticentrique/randomisée en cours

[21—23]

Single Pass AlbuminDialysis « SPAD »emploi libre

Diffusion « aidée »+ adsorption

Moniteur pourépuration extrarénalecontinue + membranespécifique

Non répertoriés [18]

Liver Dialysis UnitTM Diffusion + adsorption Moniteuruit sec cha

Étude multicentrique [17,24]

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aisant appel à une composante biologique se montrent trèsomplexes et exigent un cahier de charges précis.

Les cellules hépatiques doivent être isolées de’environnement externe et immobilisées sur un supportavorable à une organisation tridimensionnelle permettant’imiter l’organisation physiologique, le but étant qu’ellesxpriment toutes leurs fonctions cellulaires avec une viabi-ité optimale. De plus, ce support doit être biocompatiblet permettre les échanges de molécules avec le plasma oue sang du patient.

Dans la littérature, divers types cellulaires, d’origineumaine ou animale, sont décrites pour leur utilisation danses foies bioartificiels [29]. Les cellules peuvent être pri-aires ou issues de lignée immortalisée. Ces dernières,

acile à cultiver, ne disposent pas de l’intégralité des fonc-ions hépatiques.

Les foies bioartificiels testés in vivo sont recensés etétaillés par Van de Kerkhove et al. [30]. Suivant les sys-èmes, la configuration du support des cellules est trèsifférente. Les cellules sont soit attachées sur des micro-phères (système HepatAssist, Arbios, Pasadena, CA, USA),oit directement placées à l’extérieur des fibres creusessystèmes ELAD® et MELS®), soit incorporées dans uneatrice (systèmes BLSS® et AMC-BAL, Arbios, Pasadena,A, USA). Une première étude comparative in vitro entreeux systèmes bioartificiels a été menée pour les systèmesELS® et AMC-BAL. Cette dernière a révélé que ces systèmesontrent des capacités similaires sur sept jours [31].

onclusion

ce jour, aucun système de suppléance hépatique ne peutemplacer toutes les fonctions assurées par un foie sain.es systèmes purement artificiels ne remplacent que lesonctions de détoxication, ce qui peut s’avérer crucial dans

condairerbon actif

FDA

ertains cas. Les systèmes bioartificiels, potentiellementlus complets mais aussi plus complexes, n’ont pas encorerouvé leur efficacité clinique et doivent encore résoudren nombre important de questions. On citera la source deellules et la validation d’essais cliniques encadrés avantne future mise sur le marché. Pour les deux catégories deystème, il faut souligner le problème de la sélection, de laandomisation et du tri entre les différents sujets soumis àes tests cliniques. Les tests statistiques sont très lourds etrès difficiles à interpréter.

Cependant, avec les résultats obtenus jusqu’à présent,n peut envisager que le dispositif le plus efficace sera, àong terme, une combinaison des deux catégories de sys-èmes hépatiques artificiels et bioartificiels. Il faudra que’ici là, les progrès réalisés en bio-ingénierie cellulaireffrent une source cellulaire permettant la « production »e cellules en nombre suffisant et dans les conditions régle-entaires de sécurité.

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