Microsatellite et cancer du colon en situation adjuvante

David TOUGERON

Service d’hépato-gastro-entérologie Service d’oncologie médicale

Laboratoire Inflammation, Tissus Epithéliaux et Cytokines Université de Poitiers

Conflits d’intérêt

AMGEN, MERCK, NOVARTIS, BMS, MSD, ASTRA ZENECA, SANOFI, ROCHE, BAYER, SERVIER

Deux voies principales de carcinogénèse colorectale

Muqueuse normale

Cryptes aberrantes Adénomes Cancer invasif

Instabilité chromosomique

Instabilité microsatellitaire

APC

Inactivation du système MMR (hyperméthylation de MLH1 ou mutation MMR)

KRAS TP53, DCC, PI3KCA, SMAD2/4, PTEN

TGF-ßRII, BRAF CASP5, BAX, MBD4, RAD50, TAF1B, TCF4,

E2F4, IGFR2, ß-caténine, axine

PAF

Syndrome de Lynch

Hyperméthylation des îlots CpG

BAT26

BAT25 NR22 NR21 NR24

L’instabilité microsatellitaire (MSI)

• Instabilité génétique des microsatellites (séquences répétées de l’ADN) par inactivation du système de réparation de l’ADN.

• Analyse faite sur l’ADN tumoral (≥ 2/5 marqueurs instables).

Immunohistochimie (IHC)

• Perte d’expression des protéines du système MMR liée à son inactivation.

• Marquage par des anticorps (MLH1/PMS2, MSH2/MSH6) sur la pièce opératoire tumorale.

• Oriente vers le gène muté.

Dans le service d’anatomopathologie

Au laboratoire de génétique moléculaire

CCR

Normal

En pratique : faire celui qui va le plus vite !

sensibilité: 97% spécificité: 83% Peu de FN

sensibilité: 92% spécificité: 89% FN dans 10%

Impact pronostique de l’instabilité microsatellitaire dans les cancers

colorectaux

• Les CCR MSI sont associés à une meilleure survie globale que les CCR MSS.

Popat S et al., J Clin Oncol 2005

• 31 études • 1277 CCR MSI (7642 CCR)

• Réduction de 35% du risque de décès si MSI

Pronostic des CCR avec instabilité microsatellitaire

Instabilité microsatellitaire et chimiosensibilité au 5-FU

Chimiorésistance au 5-FU des CCR MSI

Ribic CM et al., N Engl J Med 2003

• Absence de bénéfice du 5-FU (effet délétère ?) dans les CCR MSI.

Chimiorésistance au 5-FU des CCR MSI

• Effet délétère dans les stades II et absence de bénéfice dans les stades III.

CCR MSI stade II CCR MSI stade III

Sargent DJ et al., J Clin Oncol 2010

Chirurgie seule

Chirurgie seule

5-FU

5-FU

Analyse poolée de 5 essais de chimiothérapie adjuvante à base de 5-FU (stades II et III) n=165/1027

Base ACCENT : stades II traités par 5-FU (n=307)

• Dans les stades II traités par 5-FU : pas d’impact pronostique du statut MSI.

Années

MSS 100

80

60

40

20

0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 Années

dMMR: 88% pMMR: 83%

TTR à 5 ans

HR (IC 95%) = 0,84 (0,57-1,24) p = 0,37

Temps jusqu’à récidive (TTR) 100

80

60

40

20

0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 Années

dMMR: 88% pMMR: 87%

SG à 5 ans

HR (IC 95%) = 0,91 (0,63-1,31) p = 0,62

Survie globale (SG)

MSI

MSS

MSI

MSS

Surv

ie g

loba

le (%

)

Sargent DJ et al., ASCO 2014

Base ACCENT : stades III traités par 5-FU (n=2723)

• Dans les stades III traités par 5-FU : meilleur pronostic des tumeurs MSI.

MSI

MSS

MSI

SG à 5 ans dMMR 77 % pMMR 71 % HR=0,81 (0,67-0,99) p=0,039

MSS TTR à 5 ans dMMR 72 % pMMR 64 % HR=0,82 (0,67-0,99) p=0,040

100

80

60

40

20

0

0 1 2 3 4 5 6 7 8

100

80

60

40

20

0 0 1 2 3 4 5 6 7 8

Temps jusqu’à récidive (TTR) Survie globale (SG)

Années Années

Sargent DJ et al., ASCO 2014

Instabilité microsatellitaire et chimiosensibilité à l’oxaliplatine

Impact de la chimiothérapie adjuvante

• Bénéfice du FOLFOX mais pas du 5-FU par rapport à la chirurgie seule.

• SSR à 3 ans: 75% pour le groupe surveillance, 66% pour le 5-FU, 84% pour le FOLFOX (p=0,02).

5-FU: HR=1,02 (0,60-1,73); p=0,94

FOLFOX: HR=0,46 (0,27-0,79); p=0,005

Tougeron D et al., J Natl Cancer Inst. 2016

Impact de la chimiothérapie adjuvante selon le stade

Stade III (n=187)

• Bénéfice du FOLFOX par rapport à la chirurgie seule dans les stades III. • Bénéfice du FOLFOX à la limite de la significativité dans les stades II à haut risque.

Stade II à haut risque (n=149)

5-FU : HR=0,70 (0,37-1,34), p=0,28 FOLFOX: HR=0,32 (0,17-0,62), p<0,001

5-FU: HR=0,55 (0,13-2,35), p=0,41 FOLFOX: HR=0,13 (0,02-0,98), p=0,05

Stade II à haut risque : T4, VELIPI, peu différencié, moins de 8 ganglions examinés, perforation tumorale ou occlusion

Tougeron D et al., J Natl Cancer Inst. 2016

• Bénéfice de l’oxaliplatine probable dans les CCR MSI stade III.

Stade II Stade III

HR=0,50 [0,18-1,39] p=0,50

HR=0,53 [0,15-1,86] p=0,32

Chimiosensibilité à l’oxaliplatine des CCR MSI

André T et al., J Clin Oncol 2015

Comment choisir la chimiothérapie adjuvante dans les cancers colorectaux avec instabilité

microsatellitaire

Comment traiter un CCR MSI (avant IDEA) ?

CCR MSI stade II à bas risque

CCR MSI stade II à haut risque CCR MSI stade III

Contre-indication formelle à l’oxaliplatine

Indication de chimiothérapie adjuvante

Pas de chimiothérapie adjuvante

NON OUI

NON

FOLFOX

OUI

5FU

OUI

IDEA monde

Years from randomization

Objectif principal : SSR en ITT

0 1 2 3 4 5 6

20

40

60

80

100

Perc

ent w

ithou

t Eve

nt

6424 5446 4464 3000 1609 826 321 6410 5530 4477 3065 1679 873 334

Durée SSR 3 ans 3m 74.6 % 6m 75.5 %

SSR 3 ans diff. = -0.9%, 95% CI, (-2.4 to 0.6%)

N Patients

SSR HR = 1.07 95% CI, 1.00 to 1.15

At risk

0

6 mois 3 mois Durée

Grothey A et al., ESMO 2017

IDEA monde

Grothey A et al., ESMO 2017

Comment traiter un CCR MSI (après IDEA) ?

CCR MSI stade II à bas risque

CCR MSI stade II à haut risque CCR MSI stade III

Contre-indication formelle à l’oxaliplatine

Indication de chimiothérapie adjuvante

Pas de chimiothérapie adjuvante

NON OUI

NON

XELOX 3 mois (FOLFOX 3-6 mois)

Pas de 5FU seul

OUI

5FU/capé 6 mois

OUI

XELOX 3 mois (FOLFOX 6 mois)

T1-3 N1 T4 / N2

NON

FOLFOX 6 mois (XELOX 6 mois)

Conclusion - Discussion

• Quand faire une recherche d’instabilité microsatellitaire ? - Systématique ? (sauf stade I et II à bas risque)

• Perspective : - identification biomarqueurs pronostiques - immunothérapie ?

• Quel traitement adjuvant ? - fonction du stade, âge, BRAF - stade II à haut risque : à discuter au cas par cas XELOX 3 mois (pas de

5FU seul) - stade III T3N1 : XELOX 3 mois (5FU seul possible) - stade III T4N1 : FOLFOX ou XELOX 6 mois (5FU seul possible)

• 500 CCR MSI stade I à IV • Identifier les facteurs pronostiques cliniques, moléculaires

et immunohistochimiques. • Identifier les facteurs prédictifs de réponse à la

chimiothérapie.

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