MENOPAUSA I ENVELLIMENT: MALALTIA D’ALZHEIMER

Enfoc des del ginecòleg

M. Manubens

Departament de Ginecología, Obstetricia i ReproduccióINSTITUT UNIVERSITARI DEXEUS

Barcelona

ESTRÓGENOS

SNC

Neurotransmisores Modulando la:Neuropéptidos Excitabilidad eléctricaNeuroesteroides Función sináptica

genómico no genómico

Estrógenos y cerebro

Existen RE en el cerebro en regiones implicadas en la cognición Incluyendo•Cortex cerebral 1•Hipocampo 2•Prosencéfalo 3

la actividad colinérgica 4, serotonérgica 5,6 y dopaminérgica 7en la mujer postmenopáusica

Tienen influencia sobre la función cognitiva

1Shughrue PJ, et al. J Comp Neurol. 1997;388:507-25; 2Weiland NG, et al. J Comp Neurol. 1997;388:603-12; 3Shughrue PJ, et al. Neuroscience. 2000;96:41-9; 4van Amelsvoort T, et al. Psychoneuroendocrinology. 2003;28:101-12; 5Kugaya A, et al. Am J Psychiatry. 2003;160:1522-4; 6van Amelsvoort TA, et al. Psychoneuroendocrinology. 2001;26:493-502; 7Craig MC, et al. Psychoneuroendocrinology. 2004;29:1309-16.

– Estrogen in therapeutic doses alters brain activation– Results suggest that estrogen affects brain areas

involved in working memory

Efectos de los estrógenos y cerebro

NeurotransmissionNeuroprotection

Neurite BranchingSynaptogenesis

Cerebral Blood Flow

Trophic Factor

Expression

Adapted from Birge SJ. Menopause Management. 2000;9:13-21. Used with permission.

GreaterEffect

R

R L L

R L

Blue arrow points to the hippocampus

Areas in color show the brain regions where women receiving HT showed increased blood flow over time compared with women not receiving HT

Reprinted from Neurobiology of Aging, Volume 21, Maki PM, Resnick SM. Longitudinal effects of estrogen replacement therapy on PET cerebral blood flow and cognition, 373-383, ©2000, with permission.

Menopausia y función cognitiva

Las evidencias clínicas demuestran como durante el períodoclimatérico la ausencia de estrógenos en el sistema límbicoinduce modificaciones del carácter, comportamiento y funcióncognitiva, funciones que mejoran tras la administración deestrógenos

Prevalencia de la EA en 2050 será el triple

Age 65–74 YearsAge 75–84 Years

Ag 85+ YearsTotal

Num

ber o

f Peo

ple

With

AD

(in m

illio

ns)*

0

2

4

6

8

10

12

14

2000 2010 2020 2030 2040 2050

*Based on incidence estimates from a population-based study and mortality data from the US Census Bureau and National Center for Health Statistics. Incidence of AD was measured in 3838 persons free of AD at baseline.Adapted from Hebert LE, et al. Arch Neurol. 2003;60:1119-22.

Sexo: diferencias en manifestaciones clínicas

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Prob

abili

ty o

f AD

Global AD Pathology Score0 1 32

Men

Women

-3.0

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

Glo

bal C

ogni

tion

Scor

e

0 1 2 3Global AD Pathology Score

Barnes LL, et al. Arch Gen Psychiatry. 2005;62:685-91.

Probability of AD as function of AD pathology

Interaction between sex and AD pathology

P = .004

TE/TH y Enfermedad de Alzheimer

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0 Total Aβ

Estrógenos reducen β-Amiloide (Aβ)(en modelos laboratorio)

ng Aβ/

g B

rain

Tis

sue

(mea

n ±

SEM

)

Intact OVX E2 1 mg/kg E2 5 mg/kg

*P < .05 vs untreated OVX animals.Petanceska SS, et al. Neurology. 2000;54:2212-7. Used with permission.

El déficit Estrógenos acelera la Aβ placa

APP = amyloid precurser protein; OVX = ovariectomized; Ar = aromataseYue X, et al. PNAS. 2005;102:19198-203.

Transgenic Mouse Model of Alzheimer’s DiseaseAPP OVX APP APP/Ar+/-

6 m

onth

s12

mon

ths

Estudios observacionales: TH y riesgo de EA

0.1 1.0 10.0

Heyman et al, 1984Amaducci et al, 1986

Broe et al, 1990Graves et al, 1990

Birge, 1994Brenner et al, 1994

Henderson et al, 1994Mortel & Meyer, 1995

Paganini-Hill & Henderson, 1996Baldereschi et al, 1998

Waring et al, 1999Slooter et al, 1999

Seshadri et al, 2001Henderson et al, 2005

Tang et al, 1996Kawas et al, 1997Zandi et al, 2002

Shumaker et al, 2003*Yaffe et al, 1998

Hogervorst et al, 2000LeBlanc et al, 2001

Retrospectivo

Prospectivo

Meta-análisis

*CI not provided.Adapted from LeBlanc ES, et al. JAMA. 2001;285:1489-99.

0

20

40

60

80

100

65 70 75 80 85 90 95

Perc

enta

ge F

ree

of A

D

Age at Onset (years)

>1 Year (n = 58)≤1 Year (n = 67)Never (n = 968)

Duration of Estrogen Use

Los estrógenos pueden retrasar el comienzo de la Enfermedad Alzheimer en la mujer

Mean Age, 74 Years

n = 1093. Most women used CEE. No other information on regimen was reported.Tang M-X, et al. Lancet. 1996;348:429-32. Reprinted with permission from Elsevier Science.

0.01 0.1 1 10

Men

Women: No HT Use

Past HT Use <3 Years

Past HT Use 3-10 Years

Past HT Use >10 Years

Current HT Use <3 years

Current HT Use 3-10 Years

Current HT Use >10 Years

Zandi PP, et al. JAMA. 2002;288:2123-9. Relative Hazard (95% CI)

Mean Age, 74 Years

Efecto de la TH: Riesgo episodios EA

0.00

0.02

0.04

0.06

0.08

0.10

0.12

65 70 75 80 85 90 95 100

WomenHT NonusersHT Use <3 YearsHT Use 3-10 YearsHT Use >10 Years

Men

Riesgo de EA/año para usuarias vs no usuarias de TH

Zandi PP, et al. JAMA. 2002;288:2123-9.

Dis

cret

e A

nnua

l Haz

ard

Clinical Global Impression of Change

Primary Outcome

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

-0.20

0.20.40.60.81.01.21.41.6

Wor

seni

ng

Month

Clinical Dementia Rating ScaleMonth

Wor

seni

ng

0.70.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Secondary Outcome

Los Estrógenos no mejoran los síntomas/progresión en mujeres con Enfermedad de Alzheimer (ADCS)

PlaceboCEE 0.625 mg/dCEE 1.25 mg/d

*Results significantly favor placebo group.n = 120. Mean ages: placebo, 74.1 years; CEE 0.625 mg/d, 76.8 years; CEE 1.25 mg/d, 74.2 years.Mulnard RA, et al. JAMA. 2000;283:1007-15. Similar findings reported in Henderson VW, et al. Neurology. 2000;54:295-301 and Wang PN, et al. Neurology. 2000;54:2061-6.

WHI: WHIMS Y WHISCA

CEE+MPA n = 16,608

8506 CEE+MPA 8102 Placebo

WHIMSCEE+MPA vs Placebo

Aged 65-79 years n = 4532

WHISCACEE+MPA vs Placebo

Aged 65-79 yearsn = 1416

CEE Alonen = 10,739

5310 CEE 5429 Placebo

WHIMS CEE Alone vs Placebo

Aged 65-79 yearsn = 2947

WHISCA CEE Alone vs Placebo

Aged 65-79 yearsn = 886

WHI30,876 women aged 50-75 years

WHIMS = Women’s Health Initiative Memory Study; WHISCA = Women's Health Initiative Study of Cognitive Aging.Adapted from: Women's Health Initiative Steering Committee. JAMA. 2004;291:1701-12; Shumaker SA, et al. JAMA. 2004;291:2947-58; Resnick SM, et al. Controlled Clinical Trials. 2005; In press; Maki P. Personal communication.

HR = hazard ratio.Shumaker SA, et al. JAMA. 2003;289:2651-62.

WHIMS CEE + AMP: HR probable demencia

0

0.01

0.02

0.03

0 1 2 3 4 5

Years Since Randomization

Cum

ulat

ive

Haz

ard

HR, 2.0595% CI, 1.21–3.48

CEE/MPAPlacebo

Number of EventsCEE/MPA 5 7 8 11 4Placebo 3 2 3 3 9

0.00

0.02

0.04

0.06

0.08

0.10

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Years Since Randomization

Cum

ulat

ive

Haz

ard

HR = 1.4995% CI = 0.83–2.66

CEE AlonePlacebo

No. of EventsCEE AlonePlacebo

31

43

23

53

95

22

32

WHIMS CEE: HR probable demencia

HR Mild Cognitive Impairment

0

0.01

0.02

0.03

0.04

0 1 2 3 4 5

Years Since Randomization

Cum

ulat

ive

Haz

ard

Number of EventsCEE/MPA5 18 18 11 4Placebo 7 8 18 12 6

Shumaker SA, et al. JAMA. 2003;289:2651-62.

HR, 1.0795% CI, 0.74–1.55

CEE/MPAPlacebo

Conclusiones

TH no puede indicarse como prevención para el declive cognitivo y la EA

Estudios observacionales sugieren un papel de los estrógenos retrasando el inicio de la Enfermedad de Alzheimer.

Los estrógenos no enlentecen la progresión o mejoran lossíntomas de la EA

El tiempo de inicio de la TH con respecto a la menopausia ser crítico sobre efecto cognitivo

- La iniciación precoz en el tiempo puede ser beneficiosasobre algunos aspectos cognitivos

- El inicio tardío podría ser neutral o negativo

Estudios randomizados en mujeres >65 años encuentran un incremento del riesgo para todas las demencias con TH