Upload
others
View
0
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Meet the experts: Amyloïdose
Speakers:
Monique Minnema, internist-hematoloog, UMCU
Bouke Hazenberg, reumatoloog, UMCG
Belangenverklaring In overeenstemming met de regels van de Inspectie van de Gezondheidszorg (IGZ)
Naam: Bouke P.C. Hazenberg
Organisatie: Reumatologie & Klinische Immunologie, UMCG
Type van verstrengeling / financieel belang Naam van commercieel bedrijf
Ontvangst van subsidie(s)/research ondersteuning: -
Ontvangst van honoraria of adviseursfee: Pfizer, Neurochem, UCB, Abbott, GSK
Lid van een commercieel gesponsord ‘speakersbureau’: Pfizer, Neurochem
Financiële belangen in een bedrijf (aandelen of opties): -
Andere ondersteuning (gelieve te specificeren): Funding
Internationaal symposium Amyloïdose 2012
Binding Site, GSK, Neurochem, Millennium, Celgene, Celtic,
Alnylam, Proteotech, Isis, Spectral Imaging
Wetenschappelijke adviesraad: GSK, Neurochem
Ik heb de volgende mogelijke belangenverstrengelingen:
Belangenverklaring In overeenstemming met de regels van de Inspectie van de Gezondheidszorg (IGZ)
Naam: Monique C. Minnema
Organisatie: Hematologie Cancer Center, UMC Utrecht
Type van verstrengeling / financieel belang Naam van commercieel bedrijf
Ontvangst van subsidie(s)/research ondersteuning: -
Ontvangst van honoraria of adviseursfee: Jansen Cilag
Lid van een commercieel gesponsord ‘speakersbureau’: -
Financiële belangen in een bedrijf (aandelen of opties): -
Andere ondersteuning (gelieve te specificeren): -
Wetenschappelijke adviesraad: Celgene, Amgen, Millenium
Ik heb de volgende mogelijke belangenverstrengelingen:
• 6 mnd zeer forse achteruitgang in conditie
• duizelingen
• eten zakt moeizaam, zwaar gevoel maag
• Echo cor; hypertrofische cardiomyopathie wv nitraten gestart
opname hypotensieve shock op CCU
• Echo cor herhaald / MRI ; stapelingsziekte?
Systole verminderd, IVSd = 2,2 cm, LVPWd = 1.9 cm.
Infiltratie patroon?
Gradering diastolische dysfunctie?
Patient casus; Dhr W, 56 jaar
• Verwijzing voor endomyocardbiopt met amyloidose in
differentiaal diagnose, buikvetbiopt = neg
• Amyloïdose; mbv immuunhistochemie; geen TTR, geen AA,
kappa LC pos, dus AL VRAAG ALTIJD NAAR TYPERING!
Vervolg diagnostiek
https://www.google.nl/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwjA5Oa9sqbKAhXEog4KHYiDAHEQjRwIBw&url=https%3A%2F%2Fcommons.wikimedia.org%2Fwiki%2FFile%3ACardiac_amyloidosis_high_mag.jpg&psig=AFQjCNFbwg5D_5AMjKreS0AMmx_n17CkdA&ust=1452760913023577
M proteine:
- IgG kappa 5 gr/L, FLC kappa 512 mg/L, lambda 6.44, BJ 0.1
gr/L
Beenmerg;
- Aspiraat neg (ook IF) , biopt; 20% kappa pos plasmacellen
met in de vaten amyloid depositie
Lab;
- creat, calcium, Hb Normaal
Radiologie:
- Lytische leasies, oa L5
Naar de hematoloog
WAT IS UW DIAGNOSE?
AL AMYLOIDOSE OF MULTIPEL MYELOOM?
Essentials; 1.Er is een precursor eiwit in het bloed aantoonbaar
a. M proteïne
b. FLC kappa of lambda
c. Beide
2.Er is een klonale plasmacelkloon in beenmerg aantoonbaar
a. Grootte 10% is niet belangrijk in diagnose (wel prognose)
c. Patiënt heeft dus NIET AL amyloïdose met MGUS / MM
d. Plasmacellen meestal lage proliferatie index
3.De amyloïdose geeft orgaandysfunctie en is geen “bijvangst” van
beenmerg biopt of vetaspiraat (1-30%)
DIAGNOSTIEK AL (en AH) amyloidose
Bij diagnose
• > 30% clonale plasmacellen in het beenmerg
• Aanwezigheid lytische leasies, hyperCa of castnefropathie
• 8% heeft AL/MM overlap :
• “AL-CRAB”
Tijdens beloop
• Orgaan falen tijdens beloop MM
• Ontstaan botlaesies tijdens AL amyloidose
AL amyloidose en/of Multipel Myeloom
1. Hart; Meting dikte li kamerwand, NT pro BNP> 332 ng/L
2. Lever; vergroot > 15 cm, zonder 1, AF > 1.5 x ULN
3. Nier; > 0.5 gr/24 uur (niet BJ)
4. Zenuwstelsel; sensorisch en autonoom
5. Tr digestivus; biopt (niet in de vaatwand)
6. Long; biopt, afw X thorax
7. Zacht weefsel; tong, dubbelzijdig CTS, purpura huid (vaten)
Stollingstoornis; factor X deficientie
Pt W; AL-CRAB, welke organen betrokken bij AL?
Cardiale stadiering en prognose
Dispenzieri et al. JCO 2004;22:3751-3757 Ashutosh D. Wechalekar et al. Blood 2013;121:3420-3427
Medicatie; Diuretica
bij Afib; Amiodarone
Digitalis en Ca-antagonisten binden aan amyloid; lokaal toxisch
spiegels.
B blokkers neg inotroop, geen vaatverwijders, ACE of A2 inhibitie
slecht getolereerd.
IIIb; > 8500 ng/L
autologe SCT bij < 5000 ng/L
5000 pg/ml = 5000 ng/L =
590 pmol/L = 0.59 nmol/L
Cardiale ondersteuning in de praktijk
• NYHA 3
• MAYO risk IIIa
• Betrokkenheid 3 organen, maar 2 mild
WELKE BEHANDELING STELT U VOOR?
Patient W
Behandeling; VCD kuren en ……
HDM + SCT
Bij AL amyloidose is hematologische respons
sterk bepalend voor overleving
Lachmann et al, Br J Haematol 2003; 122:78-84 Gertz et al, Haematologica 2007;92:1415-18.
Bepaal hematologische respons! M proteine, FLC en PEP/IF serum + urine + BEENMERG
Autologe stamceltransplantatie en overleving
A.Dispenzieri et al, BMT 2013
CR
VGR
PR < PR
• Chemotherapie
– Melfalan-dexa; combi met bortezomib; fase III studie
– Cyclofosfamide-prednison
– Len-dex of combi met cyclo 300 mg/m2 dag 1.8.15
Lenalidomide 15 mg of lager
Andere mogelijkheden:
Cibeira et al , BJH 2015, pages 804-813, Palladini et al. Haematologica 2013;98:433-436
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.13500/full
Bortezomib
Donna E. Reece et al. Blood 2014;124:2498-2506
Survival of 230 patients with ND AL amyloidosis treated with CyBorD.
Giovanni Palladini et al. Blood 2015;126:612-615
Patiënt casus: Dhr M, 77 jaar
• 1950 heupoperatie, later artrose
• 1995 CTS rechts, operatie
• 2005 CTS links, operatie
• 2011 Boezemfibrilleren bij concentrische biventriculaire
hypertrofie
• 2012 Coronairlijden bij niet-significante stenosen
• 2014 Polymyalgia reumatica, geen goede reactie steroiden
Patiënt casus: Dhr M, 77 jaar
• 2015 Dyspneu, decompensatio cordis bij hypertrofische
cardiomyopathie
• 2015 Myocardbiopt: amyloïd, niet nader te typeren. Echo
abdomen toont normale grootte van lever, milt en nieren
• 2015 Geen klachten van polyneuropathie, autonome
neuropathie, diarree of tongvergroting
Patiënt casus: Dhr M, 77 jaar
• Laboratoriumonderzoek:
– BSE 27, CRP 1.6, SAA 2
– Creat 130, albumine 42, geen proteïnurie
– AF 102, tot bili 10, GGT 133
– NT-proBNP 1574 (N
Patiënt casus: Dhr M, 77 jaar
• Wat is uw diagnose?
• Wat zou u doen voor diagnostiek?
• Hoe zou u hem gaan behandelen?
Patiënt casus: Dhr M, 77 jaar
• Differentiële diagnose
– AL amyloïdose – mogelijk, o.a. CTS, nieren, lever
– ATTR amyloïdose – kliniek passend: hart en CTS
• Hereditair
• Wild-type
– AA amyloïdose – zo goed als uitgesloten
Patiënt casus: Dhr M, 77 jaar
• Diagnostiek:
– Revisie myocardbiopt: typering blijft onduidelijk
– Vetpunctie op amyloïd met typering
– Botscan
– SAP scan eventueel overwegen
Guard UMC Groningen – Rheumatology & Clinical Immunology UMCG
Congo red stained fat tissue
Normal light Polarised light
1+ (< 1%)
2+ (1–10%)
3+ (10–60%)
CR Score
4+ (> 60%)
Hazenberg, Amyloid 2007
Guard UMC Groningen – Rheumatology & Clinical Immunology UMCG Bijzet J, et al. in: Amyloid and Related Disorders: Surgical Pathology and Clinical Correlations. 2nd Edition Humana Press 2015
Patiënt casus: Dhr M, 77 jaar
• Vetpunctie: ATTR amyloïd meest waarschijnlijk
– Amyloïd 2+ (1-10% v/h oppervlak is Congo rood positief)
– Kwantitatief:
• Amyloid A 0.1 ng/mg vet (N
Guard UMC Groningen - Reumatologie en Klinische Immunologie
ATTR: Botscan laat hart opname zien
Glaudemans et al, 2014
Patiënt casus: Dhr M, 77 jaar
• DNA: geen TTR mutatie, dus diagnose: wild-type ATTR amyloïdose
• Wild-type ATTR amyloïdose (vroeger senile systemic amyloidosis):
– *CTS 48%; AF 43%, hartfalen; eGFR 63, IQR 41-69; M-proteïne in 24%
– *Man 89%
– *Leeftijd 73 jaar, IQR 70-78 jaar
– *Mediane levensverwachting 6 jaar
– **25% bij >85 jaar; 85-90: 17%, 90-95: 23%, 95-100: 32%, >100: 63%
– ***40% bij HFpEF >80 jaar
*Pinney et al, J Am Heart Assoc 2013
**Tanskanen et al, Annals of Medicine 2008
***Mohammed et al, JACC 2014
Botscan en cardiaal ATTR amyloïd
• 1217 patiënten met verdenking op cardiale amyloïdose: botscan
– Myocardopname van tracer op de botscan was >99% sensitief (528/530) en
86% specifiek (591/687) voor cardiale ATTR amyloïdose, met als vals-
positieven vrijwel uitsluitend patiënten met cardiale AL amyloïdose. Voor graad
2 en 3 was het 90% resp. 97%
– ATTR groep (mediaan 75 jaar): 562 patiënten, van wie 107 (19%) een M-eiwit
– De combinatie van graad 2 of 3 myocardopname van de tracer op de botscan
en afwezigheid van een monoclonaal eiwit in serum of urine had een
specificiteit (687/687) en positieve voorspellende waarde (391/391) voor
cardiale ATTR amyloïdose van 100% (PPV CI 98.0-100)
Gillmore et al, submitted
Grade 2 to 3 Grade 1 Grade 0
No Yes Yes No Yes No
Cardiac AL/ATTR
amyloidosis unlikely
Cardiac amyloidosis (AL/AApoAI/ATTR/other)
TTR genotyping
Need specialized assessment for Diagnosis :
Histological confirmation and typing of amyloid
Cardiac ATTR amyloidosis
Wild-Type ATTR amyloidosis
Variant ATTR amyloidosis
Bone scintigraphy with 99mTc-DPD/HMDP/PYP
Heart failure, syncope, or bradyarrhythmia, with echocardiogram and/or cardiac magnetic resonance imaging (CMR) suggesting/indicating cardiac amyloid
Serum immunofixation + Urine Immunofixation + serum free light chain assay (Freelite) Monoclonal protein present?
Review/request CMR
Gillmore et al, submitted
• vervolgen M-proteine/FLC
• Vervolgen orgaan functie; A + LO + lab en urine
• Zolang in CHR: blijvende orgaanrespons mogelijk
• Recidief behandeling niet te laat inzetten
• Maar evenwicht bestaat; toevoer en afbraak gelijk
Vervolg AL amyloidose; wat na behandeling?
Recidief AL amyloidose studie; C16011
Fase III prospectieve studie
Registratie Ixazomib
FDA:
Alleen bortezomib naieve pt
lastig te vinden
VERWIJZEN!!
Doxycycline?
Muis model; vermindert amyloïd fibril vorming
Andere vormen van amyloïdose; geen tot weinig activiteit, kleine groepen
Abstract ASH 2015:
patiënten met AL amyloïdose en cardiale betrokkenheid
Retrospectieve data analyse
Alle patiënten waren behandeld chemotherapie,
30 Gecombineerd doxy 2 dd 100 mg
97 gelijkende patiënten mbt presentatie erbij gezocht in database.
NIEUW: Anti Amyloid therapie
Doxycycline in AL amyloidose
Echter; 30 patienten met doxy deden het ook beter op chemotherapie;
Meer complete remissie en zeer goede partiele remissie
Anti amyloid therapie; antistof therapie
• IgG antistof gericht tegen SAP
• Daarom eerst
– volledige depletie van SAP in bloed met 3 dg infuus
– Daarna toedienen per infuus van antistof; doel is vormen
van SAP–anti-SAP immuun complexen in het amyloid in
de organen
– Dan nog ong 10 dg, 3 dd sc injectie om SAP in bloed laag
te houden
– Voor alle vormen van amyloidose
• SAP–anti-SAP immuun complexen
– Activatie van macrofagen, “reuscelreactie”
Anti amyloid therapie ; antistof therapie
• 16 patienten, allen met leverbetrokkenheid, niet cardiaal
• Na 6 wk; 7 vermindering amyloid, met name in hogere dosering
• Milde infusie reacties
Anti amyloid therapie; antistof therapie
• In muis model aangetoond dat amyloid wordt verminderd
door activatie van macrofagen via NEOD001
• Werkt alleen voor AL amyloidose
• Studie in patienten:
– 27 patienten met AL amyloidosis
– Eerder chemotherapie gehad met PR of beter
– Aantoonbare orgaan schade (NT pro BNP verhoogd)
• Methode
– Een infuus per 28 dg
• Uitkomst
– 50% verbetering cardiaal
– 43% verbetering renaal
Anti amyloid therapie; NEOD001, antistof
• ≥ 18 jaar
• AL amyloidosis, niet eerder
behandeld
• Hartbetrokkenheid;
klachten, echo, NT pro
BNP 650-8500 pg/mL
• 6MWT 30-550 M
• Geplande chemotherapie
is met bortezomib, 1/week
• Voldoende lever en
nierfunctie
Uitsluiting bij
• Niet-AL amyloidosis
• Criteria voor multipel
myeloom
• Geplande autologe SCT
• Bekend met infusie
reacties op antistoffen
• RR < 90 mmHg
VITAL studie; Q1 2016 open in UMCG en UMCU
ATTR amyloïdose: TTR tetrameer
Mogelijkheden voor behandeling
TTR tetrameer stabilisatie
Anti-sense
siRNA
Coelho et al, NEJM 2013; 369:819-29
siRNA
OLE 6-month study in 25 patients
Take-away messages
• AL amyloïdose:
– belang van typering, risico-stratificatie, belang van hematologische respons
voor prognose, nieuwe behandelingen met proteasoom remmers, maar ook anti
amyloid antilichamen
• Wild-type ATTR amyloïdose:
– belang van typering, herkennen van klinisch beeld, nut van de botscan en
mogelijkheden voor behandeling
Goed om te weten
• 3-7 Juli 2016: Internationale Amyloidosis Symposium in
Uppsala
• Patiënten Stichting Amyloïdose Nederland:
www.amyloidose.nl
• Voorlichtingsfolders Amyloïdose liggen bij de uitgang
http://www.amyloidose.nl/