Mechanisms of hantavirus emergence - lehre.fli.de · Golgi endosome 1) attachment 3) uncoating nucleus cRNA (+) 10) egress 9) assortment and envelopment 2) receptor-mediated endocytosis

Greifswald, 08. 05. 2019

Mechanisms of hantavirus emergence

PD Dr. Rainer G. Ulrich

Friedrich-Loeffler-Institut

Institut für neue und neuartige Tierseuchenerreger

Greifswald - Insel Riems

1. Begriff „Emergence“: „emerging“ und „re-emerging“ Viren

2. Hantaviren: Struktur, Genomorganisation, Replikation und Erkrankungen

3. Hantavirus-Übertragung und -Wirtsassoziation

4. Hantaviren in Deutschland

5. Hantavirus-Emergence

6. Hantavirus-Epidemiologieforschung

7. Zusammenfassung und Ausblick

8. Danksagung: Arbeitsgruppe, Kooperationspartner und Finanzierung

Gliederung

1. NETWORK1. Begriff „Emergence“: „emerging“ und „re-

emerging“ Viren

Emerging und re-emerging Viren

Influenzapandemien

1918 H1N1

(20-40 Millionen Tote)

1957 H2N2

(4 Millionen Tote)

1968 H3N2

(2 Millionen Tote)

1977 H1N1

(?)


Charakteristika „neuer“ Erreger:

• neu in der menschlichen Population oder

• waren bereits vorher in der menschlichen Population vorhanden,

• aber sind bisher unentdeckt geblieben bzw.

• haben sich in ihrer Virulenz oder Verbreitung verändert.

Charakteristika „wiederkehrender“ Erreger:

• Erreger mit tierischem Reservoir und zum Teil Vektor-übertragene

Erreger (Zoonoseerreger)

• saisonale „Wiederkehr“ der Erreger durch Übertragung aus dem

Reservoir

• bei vielen Erregern keine direkte Mensch-zu-Mensch-Übertragung

• Orthomyxoviren (Influenzaviren)

• Retroviren (HIV)

• Erreger von viralen Hämorrhagischen Fiebern

– Arboviren: Flaviviridae (Dengue-, Gelbfieber-, Westnilvirus)

– non-Arboviren: Filoviridae (Marburg- und Ebolavirus), Arenaviridae(Lassavirus), Hantaviridae/Bunyavirales

• SARS- und MERS-Coronavirus

• Hendra- und Nipahvirus

• Zikavirus

• ………


Was sind die Gemeinsamkeiten dieser Erreger?

2. Hantaviren: Struktur, Genomorganisation,

Replikation und Erkrankungen

S-segment

HO- 3´ 5´N-ORF

M-segment

(Gc) (Gn)HO- 3´ 5´

A B

C L-segment

HO- 3´ 5´RdRp-ORF

GPC-ORF

Hantaviren: Struktur und Genomorganisation

- Weitere ORF?

- „Konservierter“ NSs-ORF?

- Translationsinitiation an N-mRNA?

Klassifizierung von Viren nach der Art der mRNA-

Synthese (Baltimore-Klassifizierung)

Gruppe I: dsDNA. Normale Genomform

allen Lebens (Papilloma-,

Adeno-, Herpes-, Poxviridae)

Gruppe II: ssDNA. Enthält DNA sowohl

positiver als auch negativer

Polarität (Parvoviridae)

Gruppe III: dsRNA (Reoviridae)

Gruppe IV: (+)ssRNA. Sie wirkt direkt als

mRNA (Picorna-, Toga-, Flavi-,

Calici-, Coronaviridae)

Gruppe V: (-)ssRNA. Sie wirkt als Matrize

zur mRNA-Synthese (Bunya-,

Arena-, Rhabdo-, Paramyxo-,

Orthomyxo-, Filoviridae)

Gruppe VI: (+)ssRNA, die in DNA

zurückgeschrieben und ins

Zellgenom eingebaut wird

(Retroviridae)

Hantaviren: Replikationszyklus

ER

Golgi

endosome

1) attachment

3) uncoating

nucleus

cRNA (+)

10) egress

9) assortment and envelopment

2) receptor-mediated endocytosis

+ cap+ cap+ cap

4) transcription

6) synthesis of Gn and Gc

5) synthesis ofN and RdRp

vRNA(-)

vRNA (-)

7) replication of vRNA

8) replication of cRNA

1. EINLEITUNG Krankheitsbilder

Hantavirales

Pulmonales

Syndrom

Hämorrhagisches

Fieber mit Renalem

Syndrom

Eigenschaft HFRS HPS

Primäres Zielorgan Niere Lunge

Akute Phase Fieber Fieber

Späte Phase Schock, Hämorrhagien Schock, Lungenödem

Krankheitsverlauf Hypotensive, oligurische, diuretische und

Rekonvaleszenzphase

Diuretische Phase, Rekonvaleszenzphase

Klinische und Laborparameter

Thrombocytopenie, Leukocytose, Proteinurie,

Hämaturie

Thrombocytopenie, Leukocytose, Kurzatmigkeit,

Lungeninfiltrationen

Letalität 0,1-15% bis zu 40%

aus „Infectious Diseases, Vol. Two“ (1999).CDC, Atlanta

• kein zugelassener Impfstoff und keine kausale Therapie

3. Hantavirus-Übertragung und -Wirtsassoziation

1. EINLEITUNG Hantavirusübertragung

Persistent infizierte Nagetiere

(Spitzmäuse, Maulwürfe, Fledermäuse)

Horizontale Übertragung

Mensch

Dead-end-hostHämorrhagisches Fieber mit renalem

Syndrom/ Nephropathia epidemica

Abbildung von M. Selle, Berlin.

Nagetierwirt-Virus-

Koevolution(?)

Weltweite Verbreitung Nagetier-assoziierter Hantaviren

Sin Nombre-Virus Hirschmaus

Andes-Virus Reisratte

Puumalavirus Rötelmaus

Dobravavirus Brand- und Gelbhalsmaus

Hantaanvirus Brandmaus

Seoulvirus Haus- und Wanderratte

SEOV kommt

weltweit vor (?)

Nagetiere als Reservoir Nagetiere als Indikator

Persistierende Infektion Spilloverinfektion

Ratten und Mäuse: Reservoir oder Indikator?

Lebenslanger Nachweis von

- Erreger-spezifischen Antikörpern


- Erreger-spezifischen Antikörpern


- vermehrungsfähigem Erreger

- genetischer Information des Erregers

Kurzzeitiger Nachweis von

- vermehrungsfähigem Erreger

- genetischer Information des Erregers

Virus species Reservoir host Natural spillover infections (nucleic acid detection)

species Species Reference

Dobrava-Belgrade

virus

Apodemus agrarius

Apodemus flavicollis

Apodemus flavicollis

Apodemus sylvaticus, Mus musculus

Sorex araneus, Microtus arvalis, Myodes glareolus,

Meriones tamariscinus

(Schlegel et al. 2009)

(WEIDMANN et al. 2005; ZHURAVLEV et al. 2008; GARANINA et al.

2009)

(ZHURAVLEV et al. 2008; GARANINA et al. 2009)

Puumala virus Myodes glareolus Apodemus flavicollis, Microtus agrestis Schlegel et al. unpublished data

Tula virus Microtus arvalis Microtus levis

Microtus agrestis

Microtus subterranus

Microtus gregalis

Lagurus lagurus,

Arvicola amphibius

Myodes glareolus

(PLYUSNIN et al. 1994)

(SCHARNINGHAUSEN et al. 2002; SCHMIDT-CHANASIT et al. 2010)

(SONG et al. 2002)

GenBank Acc. No. AF442620-1

GenBank Acc. No. AF 442618-9

(Schlegel et al., 2012b)

Schlegel et al. unpublished data

Isla Vista virus Microtus californicus Peromyscus maniculatus, Peromyscus californicus (SONG et al. 1995)

Seewis virus Sorex araneus Sorex daphaenodon, Sorex tundrensis

Sorex minutus

Neomys anomalus

(YASHINA et al. 2010)

(Schlegel et al., 2012c)

GenBank Acc. No. EU418604

Entnommen aus Schlegel, Dissertation 2013

Spilloverinfektionen in Nichtreservoirnagern?

Definition „Hantaviruswirt“? (Hjelle und Yates, 2001)...Wirtswechsel oder Spilloverinfektion?

Hantavirus-Wirt-Koevolution

aus Plyusnin and Morzunov (2001). CTMI 256, 47-75.

„Echte Mäuse“

„Wühlmäuse“

„Neuweltmäuse“

B. Klempa

Dogma: Koevolution von Nagetieren und Hantaviren (?)

Hantavirus-Wirt-Assoziation

ANDV ARAVLANVRIOMV

ChocloSNV

NYV

ELMCV

RIOSV

BCCV

BAYV

MULV

RKPV

PHV

ISLAV

TULV

PUUVHOKV

MUJVYUJVTOPVKHAV

SWSV

KKMV

QDLV

ASAV

CBNV

OXBV

SEOV

GOUV

THAIV

HTNV

ASV

DBSV

SANGV

DOBV

SAAVNVAV

TPMV

MJNV

0.5

Murinae

Arvicolinae

Sigmodontinae

Neotominae

Soricinae

Crocidurinae

Talpidae

4. Hantaviren in Deutschland

Humane Hantavirusinfektionen in Deutschland

Durchschnittliche Seroprävalenz: 1-2 %, aber…

Zöller et al., 1995; Koch, Meisel, Niedrig, Pauli, Krüger, Ulrich et al., unveröff. Daten.

Risikogruppen

• Waldarbeiter, Bauern, Soldaten, Bisamjäger

Endemieregionen:

• Baden-Württemberg, Bayern, Niedersachsen, Nordrhein-Westfalen

Antoniadis et al., 1985; Pilaski et al., 1991; Zöller et al., 1995; Clement et al., 1996;

Kimmig et al., 2001; Martens et al., 2002; Rieger et al., 2005; Mertens et al., 2009

Humanpathogene Hantavirusspezies in Deutschland:

Puumalavirus (PUUV), Dobrava-Belgrad-Virus (DOBV), Tulavirus

(TULV), Seoulvirus?, (Seewisvirus, Asikkalavirus, Novavirus,…)

Pilaski et al., 1991, 1994; Zöller et al., 1995; Meisel et al., 1996; Klempa et al., 2003;

Schlegel et al., 2012; Radosa et al., 2013; unveröff. Daten

Gefühltes Wissen: Endemiegebiet?

Gefühltes Wissen: Risikogruppen?

Informationsdienste: SurvStat

http://www3.rki.de/SurvStat

Gemeldete Hantavirusfälle, Deutschland 2001-2009Zahl der gemeldeten Hantavirusfälle in Deutschland seit Einführung des Infektionsschutzgesetzes am 1. Januar 2001

Bundesland 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009

Baden-Württemberg 59 164 65 120 110 22 1.090 74 83

Bayern 29 17 18 61 40 12 296 41 21

Berlin 0 1 0 1 2 0 1 3 0

Brandenburg 0 0 1 0 3 1 4 3 0

Bremen 1 0 0 1 0 0 0 0 0

Hamburg 1 0 0 0 1 0 3 1 2

Hessen 21 8 13 5 34 4 27 12 4

Mecklenburg-Vorpommern 4 8 4 4 4 1 11 11 12

Niedersachsen 11 5 3 11 75 6 93 18 16

Nordrhein-Westfalen 51 19 30 29 143 18 124 61 32

Rheinland-Pfalz 2 2 3 3 10 2 11 4 1

Saarland 1 0 0 0 0 0 2 0 0

Sachsen 0 1 0 2 2 1 5 1 0

Sachsen-Anhalt 2 1 3 2 2 0 3 1 1

Schleswig-Holstein 0 1 1 2 7 5 10 6 9

Thüringen 3 1 3 1 14 0 8 7 0

Gesamt 185 228 144 242 447 72 1.688 243 181

Quelle: Robert Koch-Institut: SurvStat, http://www.3.rki.de/SurvStat, Datenstand: 14. 10. 2009.

Quelle: Robert Koch-Institut: SurvStat, http://www.3.rki.de/SurvStat, Datenstand: 05.05. 2010.

BW

B

NW

NI

Gefühltes Wissen: Endemiegebiet?

http://www.3.rki.de/SurvStat

Mar1093 94 Gra

Mar1049 95 Gra

Mar1272 94 Gra

Mar936 94 Gra

Mar1335 94 Ben

Mag377 94 Ben

Mar1384 95 Nac

Mag46 02 Ebe

Mar137 04 Ebe

Mag520 05 Ebe

Mag57 02 Ebe

Mag41 02 Ebe

Mag30 02 Ebe

Mag133 02 Mrz

Mag215 04 Mrz

Mag137 02 Mrz

Mag235 03 Mrz

Mag551 05 Mrz

Mag1383 95 Nac

Mar139 05 Sen

Mar222 05 Sen

Mag175 05 Sen

Mar174 05 Sen

Mar205 05 Sen

Mar121 05 Sen

Mar204 05 Sen

Z30941 Tula 76Ma/87

Z30944 Tula 249Mr/87

Z30943 Tula 175Ma/87

Z30942 Tula 53Ma/87

Z30945 Tula 23Ma/87

AF442620 Omsk MG22

AF442621 Omsk MG23

AF442618 Omsk LL2

AF442619 Omsk LL58

AF017659 Cacak

AF164093 Grafenwoehr

AF164094 Velika Gorica

M34011 Prospect Hill Mpe

Z49098 Prospect Hill PH-1

U31535 Isla Vista PC-SB-77


U31534 Isla Vista Mca MC-SB-1

U19302 Isla Vista MC-SB-47

AF367071 PUUV CRF366 Omsk

AJ314600 PUUV Balkan-1

EU072484 Yakeshi-Mm-182



KHU35255 Khabarovsk Mfo

AM930974 VLA/Nesterikha/Mf500/2005

AM930973 VLA/Barguzin/Mo483/2005

AB011630 Vladivostok

EU072481 Fusong-Mf-731


0.05

Mar1093 94 Gra

Mar1049 95 Gra

Mar1272 94 Gra

Mar936 94 Gra

Mar1335 94 Ben

Mag377 94 Ben

Mar1384 95 Nac

Mag46 02 Ebe

Mar137 04 Ebe

Mag520 05 Ebe

Mag57 02 Ebe

Mag41 02 Ebe

Mag30 02 Ebe

Mag133 02 Mrz

Mag215 04 Mrz

Mag137 02 Mrz

Mag235 03 Mrz

Mag551 05 Mrz

Mag1383 95 Nac

Mar139 05 Sen

Mar222 05 Sen

Mag175 05 Sen

Mar174 05 Sen

Mar205 05 Sen

Mar121 05 Sen

Mar204 05 Sen

Z30941 Tula 76Ma/87

Z30944 Tula 249Mr/87

Z30943 Tula 175Ma/87

Z30942 Tula 53Ma/87

Z30945 Tula 23Ma/87

AF442620 Omsk MG22

AF442621 Omsk MG23

AF442618 Omsk LL2

AF442619 Omsk LL58

AF017659 Cacak

AF164093 Grafenwoehr

AF164094 Velika Gorica

M34011 Prospect Hill Mpe

Z49098 Prospect Hill PH-1



U31534 Isla Vista Mca MC-SB-1

U19302 Isla Vista MC-SB-47

AF367071 PUUV CRF366 Omsk

AJ314600 PUUV Balkan-1




KHU35255 Khabarovsk Mfo

AM930974 VLA/Nesterikha/Mf500/2005

AM930973 VLA/Barguzin/Mo483/2005

AB011630 Vladivostok



0.05

Tula

virus

94 / 56

83 / 51

96 / 52

100 / 75

100 / 87

100 / 83

100 / 88

100 / 90

100 / 81

96 / -

51 / -

98 / 51

100 / 86

99 / 62

100 / 95

91 / -

92 / -

91 / -

92 / 71

68 / -

98 / 56

78 / 84

97 / 84

- / -

100 / 71

72 / -

53 / -

96 / -

- / -

98 / 83

96 / 59

93 / 50

Slovakia III + Czech Republic

Slovakia II

Slovakia I

Austria I

Germany III

Germany I

Poland

Austria II

Germany II

Russia II

Russia I

Russia III

Serbia

Croatia

Germany IV

- / -

- / -

74 / -

99 / 84

99 / 90

94 / 52

57 / 78

71 / -

61 / -

- / -

Microtus arvalis

Microtus agrestis

Microtus subterraneus

Microtus rossiaemeridionalis

Host species:

Lagurus lagurus

Microtus gregalis

IA

IB

Schmidt-Chanasit, Essbauer, Splettstößer, Pfeffer, Heckel, Ulrich et al. (2010), Klempa et al. (2003)

Geografische Clusterung von

Tulavirus-Sequenzen,

unabhängig vom Nagetierwirt

(M. arvalis, M. agrestis)

S-Segment

Incidence

M. agrestis: Reservoir- oder Spillover-Infektion?

Incidence

Schlegel, Klempa, Zoller, Bemmann, Freise, Meier, Krüger, Ulrich, 2009 und unveröff. Daten.

DOBV-Infektionen in der Brandmaus (A. agrarius)

8/22 (36,3%)

4/17 (23,5%)4/32 (13%)

5/224 (2,2%)

4/33 (12%)

Brandmaus

(A. agrarius)

Gelbhalsmaus

(A. flavicollis)

Spillover-Infektion in Apodemus flavicollis?

Essbauer, Schmidt-Chanasit, Schlegel, Oehme, Hartelt, Pluta, Ulrich et al., unveröff. Daten;

Heiske et al., 1999; Essbauer et al., 2006, 2007; Schilling et al., 2007; Hofmann et al., 2008.

Heterogene Verbreitung von PUUV in der Rötelmaus

Incidence

Bayern (2004, 2007)

Niederbayern (2004):

10/29 RT-PCR-positiv (34,5%)

Unterfranken (2007):

10/38 RT-PCR-positiv (26,3%)

Baden-Württemberg (2007)

Böblingen: 23/30 RT-PCR-positiv (76,7%)

Schwäbisch-Hall: 4/18 seroreaktiv (22,2%)

Heidenheim: 8/20 seroreaktiv (40%)

Ravensburg: 8/52 seroreaktiv (15,4%)

Reutlingen: 6/32 RT-PCR-positiv (50%)

Gibt es PUUV-freie Gebiete in Deutschland?

5. Hantavirus emergence


Ein neues Krankheitsbild in den USA 1993

7. und 14. Mai 1993

2 Todesfälle infolge akuten

Atemnotsyndroms (ARDS)

26. Mai 1993

19 mögliche ARDS-Fälle

3. Juni 1993

erste Hinweise auf neues

Hantavirus („emerging virus“)

(Harper & Meyer, 1999)

Will ich in die Forschung?

Mitteleuropäer blieben von diesen Killerviren bislang verschont - was

mit den hier lebenden Nagerarten zu tun hat. Jeder Hantavirus-Typ ist an

bestimmte Mäusearten angepasst. Die "Neuweltmäuse", die in den USA die

Lungenkiller verbreiten, kommen bei uns nicht vor. "Im Moment haben wir noch

nicht das Gefühl, dass das Virus aggressiver geworden ist, wir zählen einfach

nur mehr Fälle", erklärt Prof. X, Virologe am XXX.

Das muss nicht so bleiben. "Dass sich hoch pathogene Hantatypen eines

Tages auch an unsere Mäusearten adaptieren, kann man nicht ausschließen",

warnt Rainer Ulrich, Biologe am Friedrich-Loeffler-Institut auf der Insel

Riems. Auch wenn fremdländische Nager illegal eingeführt würden, könne es

passieren, dass sie die gefährlicheren Viren mitbringen: "Es gibt genügend

Beispiele, dass sich solche Wirtsorganismen ausbreiten“.(entnommen aus Spiegel Online, 29. 08. 2008)

Gefährliches Hantavirus: Die Seuche kommt mit dem WindVon Günther Stockinger

Fieber, Gliederschmerzen, Übelkeit - was aussieht wie eine gewöhnliche Grippe,

entpuppt sich seit 2007 immer öfter als das gefährliche Hantavirus. Übertragen wird

es durch Mäuse-Kot. Experten sind besorgt: Was passiert, wenn noch weitaus

gefährlichere Hanta-Stämme in Deutschland heimisch werden?

1. EINLEITUNGHantavirusübertragung: Einfluss von Umweltfaktoren

Stabilität des

Erregers in der

Umwelt

Einatmen der

Erreger

Überlebensrate der Nagetiere

Baumsamen

(Nahrung für

Nagetiere)

Der Klimawandel ist an allem schuld!

Gemeldete Hantavirusfälle, 2001-2018

Starke Schwankungen der Zahl der jährlich gemeldeten Fälle

Quelle: Robert Koch-Institut: SurvStat, http://www.3.rki.de/SurvStat, Datenstand: 29.04. 2015

Quelle: Robert Koch-Institut: SurvStat@RKI 2.0, https://survstat.rki.de, Datenstand: 26.04.2018.

Bundesland 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018

Baden-Württemberg 58 164 65 120 110 22 1089 74 83 997 128 1694 44 224 474 67 804 7

Bayern 29 17 18 61 40 12 296 41 21 437 46 438 53 65 134 28 375 7

Berlin 0 1 0 1 2 1 1 3 0 3 0 0 1 0 1 1 4 1

Brandenburg 0 0 1 0 3 0 4 3 0 2 6 7 3 4 5 0 8 1

Bremen 1 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 2 0 0 0 0 0 0

Hamburg 1 0 0 0 1 0 3 1 2 0 1 6 2 0 2 0 5 1

Hessen 21 8 13 5 34 4 27 12 4 174 13 122 5 8 54 7 103 1

Mecklenburg-Vorpommern 4 8 4 4 4 1 11 11 12 11 5 15 7 15 10 12 9 10

Niedersachsen 10 5 3 11 75 6 93 18 16 123 23 143 14 67 35 54 120 5

Nordrhein-Westfalen 51 19 30 29 143 18 124 61 32 156 62 199 22 161 62 96 200 6

Rheinland-Pfalz 2 2 3 3 10 2 11 4 1 28 7 82 1 6 11 7 49 1

Saarland 1 0 0 0 0 0 2 0 0 1 0 9 0 0 0 1 0 0

Sachsen 0 1 0 2 2 1 5 1 0 3 3 11 2 9 4 3 5 1

Sachsen-Anhalt 1 1 3 2 2 0 3 1 1 6 1 8 0 5 7 3 2 0

Schleswig-Holstein 0 1 1 2 7 5 10 6 9 11 6 14 1 8 6 2 14 6

Thüringen 3 1 3 1 14 0 8 7 0 63 4 73 6 2 24 1 30 9

unbekannt 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0

total 182 228 144 242 447 72 1687 243 181 2016 305 2825 161 574 829 282 1728 56

http://www.3.rki.de/SurvStat

Eine Mäuseplage ist der Grund dafür, dass in Deutschland die Infektionen mit

Hantaviren in die Höhe geschnellt sind. Bis Ende Juli gab es bereit 1148 gemeldete

Erkrankungen - im Vergleich zu nur 25 Fällen im ersten Halbjahr 2009, heißt es im

jüngsten Bulletin des XXX. Die Viren sind nicht harmlos. Sie können beim

Menschen hohes Fieber, Kopf-, Bauch- und Rückenschmerzen auslösen. Auch

akutes Nierenversagen ist möglich. Todesfälle durch Hantaviren sind dem XXX

bisher aber nicht bekannt.

Virusträger sind in Deutschland vor allem Rötelmäuse in Wald, Flur und so

manchem Hauskeller oder Dachboden. Dass die Ansteckungszahlen so rapide

steigen, habe wahrscheinlich mit der prächtigen Vermehrung der Mäuse in

diesem Jahr zu tun, sagte eine Sprecherin des XXX am Dienstag. Es gab reichlich

Bucheckern zum Fressen, eine feste Schneedecke im Winter hat viele Tiere

vor Frost und Feinden geschützt. Auch 2007 war ein gutes Rötelmaus-Jahr.

Damals stiegen die Infektionszahlen beim Menschen auf rund 1700 gemeldete Fälle

an. (entnommen von stern.de, 27. Juli 2010)

Grund für Hantavirusausbrüche: Gefühltes Wissen?

Hausmausplage, Australien, 1920

Nagetier-MASSENvermehrung

Assoziation von Buchenmast und Häufigkeit humaner

Hantavirusfälle in Baden-Württemberg?

Abb. von J. Jacob, JKI, Münster.

5. Hantavirus-Epidemiologieforschung

Nagetiermonitoringstudie in Deutschland 2010-2014

- Klimagradient

- Vorhandensein von Hantaviren in Nagetieren und Meldung

humaner Fälle

Niederschlagsprofil Temperaturprofil Gemeldete Fälle

PUUV

PUUV

TULV/DOBV

TULV

Reil, Schmidt, Rosenfeld, Imholt, Ulrich, Jacob, unveröffentlichte Daten

n.s., not sampled

Mecklenburg Western

Pomerania Thuringia Baden-Wuerttemberg North Rhine-Westphalia

2010 2011 2012 2013 2014 2010 2011 2012 2013 2014 2010 2011 2012 2013 2014 2010 2011 2012 2013 2014

spring 73 12 55 19 9 67 20 32 0 5 174 2 98 7 n.s. 138 7 50 1 n.s.

summer 128 48 117 24 10 222 86 154 0 93 161 121 114 37 55 107 35 65 5 n.s.

autumn 91 111 100 49 52 271 85 184 54 82 87 96 89 29 28 157 50 n.s. 7 n.s.

total 292 171 272 92 71 560 191 370 54 180 422 219 301 73 83 402 92 115 13 0

898 1355 1098 622 3973

Fischer, Reil, Schmidt, Rosenfeld, Imholt, Ulrich, Jacob et al., unpublished data

Nagetiermonitoringstudie in Deutschland, 2010-2014

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

spring summer autumn spring summer autumn spring summer autumn spring summer autumn spring summer autumn

2010 2011 2012 2013 2014

Mean a

bundance (

indiv

iduals

/hecta

re)

Baden-WuerttembergMyodes FOREST Microtus FIELD Apodemus FOREST

Reil, Schmidt, Rosenfeld, Imholt, Ulrich, Jacob, unveröff. Daten

Nagetier-Populationsdynamik 2010-2014 in BW

Multiple Infektionen in Kleinsäugern ?

BAKTERIEN:

Leptospira spp.* (Mayer-Scholl et al., 2011, 2014;

Heuser et al., 2017; Fischer et al., in 2018a)

Rickettsia spp.* (Schex et al., 2010; Heuser et al., 2017;

Fischer et al., 2018b)

Borrelia spp. (Schmidt et al., 2014)

Bartonella spp. (Schmidt et al., 2014)

ESBL-Enterobacteriaceae* (Günther et al., 2010, 2012)

Staphylococcus spp.* (Semmler et al., 2016; Mrochen

et al., 2017)

*einschl. Tieren aus Monitoringstudie in NaÜPa-Net

VIREN:

Verschiedene Hantaviren in Nagetieren*,

Spitzmäusen* und Fledermäusen (siehe z.B.

Saxenhofer et al., 2019; Drewes et al., 2017a,b;

Strakova et al., 2017; Schmidt et al., 2016; Sheikh

Ali et al., 2015; Radosa et al., 2013; Schlegel et al.,

2012)

LCMV (Schmidt et al., 2014)

TBEV (Achazi et al., 2011)

Orthopoxvirus* (Kinnunen et al., 2011; Hoffmann

et al., 2015a; Prkno et al., 2017)

Hepatitis E virus (Johne et al., 2010, 2012; Ryll

et al., 2017)

Hepaciviren* (Drexler et al., 2013)

Hepatoviren (Drexler et al., 2015)

Herpesviren (Ehlers et al.,2007, 2008)

Papillomaviren (Schulz et al., 2012)

Paramyxoviren* (Drexler et al., 2012)

Noro-, Rota-, Astro-, Mastadeno-, Boca-,

Dependo- und Circoviren und andere (Sachsenröder et al., 2014)

Bornavirus (Hoffmann et al., 2015b, Schlottau et

al., 2017a,b)

Polyomaviren (Ehlers et al., 2015; Nainys et al.,

2015; Heuser et al., 2017)

Adenovirus (Abendroth et al., 2017)

ENDOPARASITEN:

Giardia spp.* (Helmy et al., 2018)

Darmparasiten (Riebold et al., eingereicht)

Ro Bo

Pub

Fragestellungen

- Welche Nagetier-/Kleinsäuger-Arten dienen den Zoonoseerregern (in

Deutschland) als Reservoirwirte?

- Wie ist die geografische Verbreitung und Häufigkeit von Infektionen

mit diesen Erregern in den Reservoirwirten?

- Gibt es Zusammenhänge zwischen der Dynamik von Kleinsäuger-

populationen, deren Pathogenprävalenz und der Häufigkeit humaner

Infektionen mit diesen Erregern?

- Welche Konsequenzen hat die Nagerbekämpfung auf die

Durchseuchung mit Zoonoseerregern?

- Was sind die Ursachen für Ausbrüche und lassen sich diese

vorhersagen? Welche Umweltfaktoren beeinflussen die Verbreitung

der Erreger innerhalb von Nagetier-Populationen und die Übertragung

auf den Menschen?

- Beeinflußt eine Intoxikations-vermittelte Immunsuppression in

Reservoirwirten die Epidemiologie der Infektion?

2. NETZWERK

Nagetierforschung- Populationsdynamik

- Populations-/Immungenetik

- Paläozoologie/Phylogeografie

- Ökologie (Klimaforschung)

- Verhaltensbiologie

- Toxikologie

- Nagetierbekämpfung

Molekularepidemiologische

Untersuchungen bei Nagern- bekannte Zoonoseerreger

- Ausbruchsuntersuchungen

- Monitoringstudien

- Suche nach neuen Erregern

Modelle für andere human-

und tierpathogene Erreger

ÖffentlichkeitsarbeitVeröffentlichungen, Konsultationen

Netzwerk „Nagetier-übertragene Pathogene:

Plattform für eine interdisziplinäre Zusammenarbeit

Ulrich et al., 2009.

Humanepidemiologie- Ermittlung von Risikofaktoren

- Molekularepidemiologische Studien

- Studien in Risikogruppen (Waldarbeiter)

Methodenentwicklung- Kleinsäugerzelllinien

- anti-Spitzmaus-IgG-Antikörper

- Molekulare Art- und Geschlechtsbest.

Zoonotic pathogens in small mammals from Afghanistan

Necropsy: Separated working areas


Necropsy - Logistics

• preparation

• individually labelled

collection tubes

• extraction tubes (2 ml)

• storage tubes (1.5 ml)

• separation from the other

work area


Necropsy – Ainmal identification

• animals stored at –20°C

• package: labelled

gloves (bioboxes)

• gross check

(ticks, sample quality)

• individual labels

Hofmann et al., 2008.

M50

M13M42

Berlin

München

Frankfurt

Hamburg

H99

H101

H232H85

H127

H231H233

H72

H81

H145

H290

H208

H68

H303

M4

M104

M837

Nieder-

lande

Belgien

Frankreich

Schweiz

Österreich

Tschechien

Polen

SJ

BF

SF

ML

Hantavirus-Sequenzen aus Rötelmäusen und Patienten

vom Ausbruch im Jahr 2007

Molekulare Epidemiologie

Baden-Württemberg

Niederbayern

Thüringen

LK Göttingen

Hessen

Unterfranken

Stadt Köln

LK Osnabrück

LK Coesfeld

Ausbrüche in Thüringen und Hessen

in 2010: neue PUUV-Linien?

Rosenfeld, Schlegel, Essbauer, Sheikh

Ali, Wanka, Kretzschmar, Wollny, Freise,

Wegener, Ulrich et al., unveröff. Daten.

Weissach26N

Weissach20N

Weissach30N

Weissach31N

Hemmingen13

101037Weissach

10978Weissach

101081Weissach

101054Weissach

101083Weissach

SJH231Remseck07N

SJM4Albstadt07N

SJH85Albstadt07N

SJH81Mossingen07N

SJH232Sigmaringen07N

SJH145Pfullingen07N

SJH99Steinheim07N

SJH101Westerstetten07N

SJH233Stuttgart07N

Renningen54

Leonberg46N

Leonberg42N

HeidelberghuNP

103508

103485

103486

103518

103534

103555

103551

103552

103482

103527

103542

103553

103520

103550

103521

103532

BavariaClgM3704N

BavariaClgM204N

BavariaCG3404N

BavariaCG4104N

BavariaCG3904N

BavariaH20104N

BavariaCB2004N

BavariaCG904N

BavariaH15104N

BavariaClgM2604N

BFH72Waldkirchen07N

BavariaH13904N

BavariaCG3304N

BavariaCG204N

H127Karlsruhe07N

Sen05108N

Sen05120N

Sen05173N

Sen05107N

Sen05232N

Sen05176N

11557HessenGilserberg

11522HessenSchluechtern

11427HessenDarmstadt

11563HessenSalmuenster

11442HessenSchluechtern

11424HessenBurghaun

11428HessenDarmstadt

SFH290Schluchtern07N

Rechtenbach85

Laufach104

Laufach133

Opina916N

D20804N

Belgium Kobl305N

Cologne 103078Varruschlacht

101301Bramsche

101302Bramsche

092232Bramsche

101295AltSchledehauserWeg

101381Uebersweg

101362Perkweg

07727Astrup

H68Essen07N

MLH303Vreden07N

BerkelN

102034Billerbeck A

MLM837Billerbeck07N

102092Billerbeck C

MLH208Billerbeck07N

102243Billerbeck B

102040Billerbeck A

102038Billerbeck A

Austria, Balkan, Hungary PuuEidsvollCg113887

Sweden I FynN

Fyn131n

Fyn131n2

Sweden II

HOKMuhorshibirMr7672005

Russia

Sweden III

Tobetsu60Cr93N

Kamiiso8Cr95N

isolateFusongCr247Fusong

isolateFusongCr275Fusong

Mvirus961N

Mvirus0018N

Mvirus9928N

Mvirus9927N

PHV

TULV

ISLAVPCSB77

ISLAVMCSB1

98

72

51

44

48

80

48

100

66

22

100

100

100

91

90

100

100

99

75

96

89

100

91

63

62

100

100

100

100

100

100

53

78

63

100

82

87

98

82

83

47

50

41

49

72

43

99

99

90

99

63

13

6

8

39

97

98

71

46

49

28

20

38

99

97

96

58

87

84

78

100

75

50

40

29

17

56

8

9

9

26

47

53

28

43

26

63

52

100

61

56

0,05

Heiske et al., 1999/ Essbauer et al., 2006, 2007/ Schilling et al., 2007/ Hofmann et al., 2008/ Ettinger et al., 2012/ Faber et al., 2013/ Castel et al., 2015/Drewes et al., 2017

Heterogeneous distribution of Puumala virus

PUUV positive bank voles

genetic PUUV lineages:

CE Central European

ALAD Alpe-Adrian

LAT Latvian

FIN Finnish

RUS Russian

DAN Danish

N-SCA North-Scandinavian

S-SCA South-Scandinavian

htt

ps:

//su

rvst

at.

rki.

de/ d

ata

sta

tus:

16.0

1.1

6

human PUUV

cases

2001-2015

0 (113)

>0 – 9 (205)

>9 – 19 (23)

>19 – 28 (19)

> 28 (54)

Distribution of Central European PUUV in Germany

PUUV negative trapping sites

PUUV positive trapping sites

human PUUV

cases

2001-2015

0 (113)

>0 – 9 (205)

>9 – 19 (23)

>19 – 28 (19)

> 28 (54)

htt

ps:

//su

rvst

at.

rki.

de/ d

ata

sta

tus:

16.0

1.1

6

Lack of detection of PUUV in bank

voles from Northern/Eastern Germany?

• SH: 0/22

• HH 0/4

• MV: 0/599

• NI 19/92

• BB: 0/40

• SA: 2/92

• S: 0/56

• TH: 22/463

In total: 1210 PUUV neg. bank voles in

Northern/Eastern Germany

The study

IgG-ELISA 1758

S RT-PCR 440

real time S RT-PCR 364

cytochrome b PCR 383

PUUV infections & evolutionary bank vole lineages in Germany

Western lineage

Carpathian lineage

Eastern lineage

FJ881413

FJ881417

FJ881395

FJ881411

FJ881410

FJ881405

FJ881401

BB_05_123_95

BB_05_143_95

FJ881391

DQ472339

MV_07_897_89

BB_09_240_109

BB_09_241_109

DQ472258

SH_08_35_96

DQ472243

DQ472319

ST_07_9_110

BW_10_74_47

BB_05_185_117

SN_09_877_8

BB_09_1440_95

BB_05_015_104

BB_05_110_142

SN_09_1019_1

SN_09_1014_115

ST_08_863_114

SN_H598_143

FJ881421

DQ472285

SN_X05_238_145

SN_X05_234_138

ST_07_33_105

ST_07_22_141

NI_10_1240_85

NI_08_645_80

DQ472293

DQ472341

DQ472292

DQ472336

MV_07_906_97

DQ472294

SN_09_1973_146

BW_08_1153_123

FJ881462

FJ881466

FJ881490

FJ881429

DQ472231

DQ472247

DQ472246

BB_08_703_107

MV_07_901_89

MV_07_903_89

MV_07_899_89

MV_07_898_89

MV_08_169_130

MV_08_600_101

MV_07_1109_139

MV_07_935_84

MV_07_888_111

MV_07_933_84

MV_07_207_87

MV_07_1110_139

MV_06_202_92

MV_06_212_90

MV_07_275_99

MV_07_870_139

MV_08_128_100

MV_08_160_88

BB_05_174_95

MV_08_170_88

MV_06_203_86

MV_07_863_83

BB_04_69_94

MV_12_1_161

MV_12_2_161

MV_12_4_161

MV_12_5_161

BB_05_155_95

BB_05_125_95

DQ845185 Myodes centralis79

77

88

69

52

27

34

60

21

46

60

47

20

31

41

13

20

58

42

64

31

61

63

46

61

55

0.005

Balkan lineage

Map:

Nic

ole

Neum

ann F

riedri

ch-L

oeff

ler-

Inst

itut

(FLI)

, data

ori

gin

: Bundesa

mt

für

Natu

rschutz

(BfN

)

Cytochrome b

phylogenetic tree

Bissendorf

Bramsche Walbeck

Billerbeck

Köln

Göttingen

Sennickerode

Koblenz

Gilserberg

Burghaun

Diedorf

Breunings Laufach Hammelburg

Darmstadt Karlstadt

Hemmingen

Leonberg

Michelbach

Schnelldorf

Steinheim

Reutlingen

Albstadt

Zußdorf

Freyung-Grafenau

Regen

Neuschönau

PUUV positive trapping sites

Carpathian

Eastern

Western

Evolutionary lineages

Wolfenbüttel

Lonsee

Wald-Michelbach

Drewes et al., 2017

Puumalavirus-Evolution: Pilotstudie in Niedersachsen

Locality Year Voles Virus strains S/M/L S,M,L Prevalence (%)

Schledehausen

2005 15 2 1/2/2 1 13.3

2006 4 0 0 0 0*

2007 37 5 4/4/4 4 13.5

2008 7 4 3/3/3 3 57.1*

2009 20 5 4/3/4 3 25

2010 20 17 17/17/17 17 85

2011 29 4 4/4/3 3 13.7

2012 29 25 23/22/24 22 86.2

Astrup

2006 3 0 0 0 0*

2007 29 10 9/10/10 9 35.7

2008 12 6 5/5/6 5 50

2009 3 1 1/1/1 1 33.3*

2010 17 17 17/16/17 16 100

2011 5 2 2/2/2 2 40*

2012 15 13 12/12/11 10 86.66

Ellerbeck

2005 6 0 0 0 0*

2007 17 5 5/5/5 5 27.7

2008 1 1 1/1/1 1 100*

2009 2 0 0 0 0*

2010 6 5 5/5/5 5 83.3*

2011 0 - - - -

2012 2 2 2/2/2 2 100*

Bramsche

Varus

2007 22 0 0 0 0

2008 1 0 0 0 0*

2009 2 1 1/1/1 1 50*

2010 4 3 3/3/3 3 75*

2011 1 0 0 0 0*

2012 2 2 2/1/2 1 100*

Bramsche

Tower2007 8 1 1/1/1 1 12.5*

Total 319 131122/120/12

4115 41

Weber de Melo et al., 2015

Persistence of Puumala virus types in the Schledehausen vole population for each genome

segment and the three segments concatenated. The colors indicate different virus sequence

types, and the lines connect the same virus type in different years. Asterisks indicate virus

types with non-synonymous substitutions.

PUUV-Evolution: Persistenz, Emergence, Extinction?

Weber de Melo et al., 2015

Hantavirus-NSs-Protein

• NSs (11kDa) kodiert von +1 overlapping ORF (bei bestimmten Hantaviren)

• leaky scanning, alternatives Start-Kodon zum N-ORF

• inhibiert Interferon-Produktion

• Hantaviren mit ∆NSs / verkürztem NSs zeigen leicht verminderte Replikation

Florian Binder, Christine Luttermann

Funktionelle Analyse von Virus-Sequenzvariationen / NSs-

Funktion

• Funktionelle Aktivität

verschiedener NSs-

Proteinvarianten

• Luziferase-Assays

• Aktivität antiviraler

Proteine?

Welche Rolle spielt NSs?

Luciferase Assay


Luciferase Assay - Analyse von einzelnen viralen Proteinen

Simultane Transfektion von verschiedenen Plasmiden:

1. “Readout”: spezifischer (Interferon beta) Promoter upstream von Firefly-Luciferase-Gen (Messungder Induktion der Signalkaskade)

2. Standardisierung: CMV-Promoter-Renilla-Luciferase-Gen (Messung der Transfektionseffizienz)

3. Trigger: Expression eines Faktors der Signalkaskade(Aktivierung)

4. Block: Expression von viralem Protein (inkl. Varianten)

↓ 20h

Zellernte und Messung der Luciferase-Aktivität


7. Zusammenfassung und Ausblick

Zusammenfassung I: Hantaviren

Hantaviren:

Ordnung Bunyavirales, Familie Hantaviridae; früher Familie Bunyaviridae, Gattung

Orthohantavirus,

behüllte Viren mit einem segmentierten RNA-Genom negativer Polarität

persistent infizierte Nagetiere als Reservoir humanpathogener Hantaviren

Entdeckung von hochvirulenten Nagetier-assoziierten Hantaviren in Amerika und

weiterer Hantaviren unbekannter Humanpathogenität in Spitzmäusen, Maulwürfen und

Fledermäusen (emergence)

Zirkulation von mindestens fünf verschiedenen Hantaviren in Deutschland:

Nagetier-assoziierte Puumalavirus (PUUV), Tulavirus (TULV) und Dobrava-Belgrad-

Virus, und Spitzmaus-assoziierte Seewisvirus und Asikkalavirus.

weite geographische Verbreitung und genetische Diversität des TULV in Feld-, Erd-

und Schermäusen, heterogene Verbreitung des PUUV in Rötelmäusen (Süd- und

Westdeutschland) und des Apodemus agrarius-assoziierten Dobrava-Belgrad-Virus

(DOBV, Genotyp Kurkino) im östlichen Teil Deutschlands.

Spilloverinfektionen von DOBV-Kurkino und PUUV in A. flavicollis, Seewisvirus in

Zwergspitzmaus, TULV in Schermaus und Erdmaus (?).

Zusammenfassung II: Emergence

Mechanismen der emergence (?):

ökologische Veränderungen: Habitatzerstörung oder Rekultivierung

(Landnutzung), Klimaveränderungen, Änderung der Biodiversität,

Einschleppung/Einwanderung nichtheimischer Arten (Neozoa)

Genetische Variabilität und Veränderungen der Erreger: Mutation

(Antigendrift?), Reassortment (Antigenshift?), Rekombination,

Quasispeciesentstehung, Selektion und Wirtspopulations-bedingte

Veränderungen (Drift)

Änderungen menschlichen Verhaltens

Massenvermehrungen der Rötelmaus als eine Ursache der Häufung

humaner Infektionen?, Buchenmast ein ursächlicher Faktor für

Rötelmaus-Massenvermehrung?

Entwicklung eines Frühwarnsystems auf der Basis des

Nagetiermonitorings?

Feldstudien

(Nagetiermonitoring)

Molekular-epidemiologische Studien

(Patienten, Nagetiere)

Erarbeitung von Hypothesen

- Wirtsassoziation/-spezifität?

- Wirtswechsel

- Pathogenität Reservoir/Mensch

in vitro-Studien

(Reservoirzelllinien, humane

Zelllinien)

in vivo -Studien

(Reservoirtiermodelle, Primaten-

modell, humanisierte Maus)

Ausblick: Kombination von Feld- und Laborstudien

Microtus arvalis,

Niere

Myodes glareolus,

Lunge

Rötelmausmodell

für PUUV, OPV,

Hepacivirus

Eckerle et al., 2014a,b

8. Danksagung

Arbeitsgruppe Rainer Ulrich am FLI, INNT, Riems

Juni 2012 Januar 2015

April 2018April 2018

• 2004/2005: Kirsten Tackmann, Roswitha Matthis, Martina Steffen, Jonas Schmidt-Chanasit, Robert

Friedrich, Marc Mertens, Mathias Schlegel

• 2006: Christina Maresch, Jana Blumhardt, Marc Mertens, Rainer Ulrich, Rita Vorobjovienė, Robert

Klopfleisch

• 2007: Christina Maresch, Daniel Masur, Dörte Kaufmann, Herr Meyer, Jens-P. Teifke, Kati Sevke, Lena

Buschke, Marc Mertens, Mathias Schlegel, Rainer Ulrich, Ramona Spließ, Robert Klopfleisch, Thomas

Büchner, Ulrike Duve

• 2008: Jens Lewitzki, Daniel Windolph, Dörte Kaufmann, Jens-P. Teifke, Josephin Schröter, Kati Sevke,

Laura Zoch, Mathias Schlegel, Rainer Ulrich, Thomas Büchner

• 2009: Annalena Schäfer, Bärbel Hammerschmidt, Christian Kretzschmar, Denny Maaz, Dörte Kaufmann,

Eva Rume, Fabian Deutskens, Franziska Thomas, Henrike Gregersen, Christian Kiffner, Konrad Wanka,

Mathias Schlegel, Nicole Stieger, Paul Dremsek, Toni Pritschkat, Rainer Ulrich, Sabrina Schmidt

• 2010: Bärbel Hammerschmidt, Christian Korthase (Sektion am IVD), Christian Kretzschmar, Daniel

Windolph, Dörte Kaufmann, Franziska Thomas, Hanan Sheikh Ali, Henrike Gregerson, Julie Elkins, Katja

Plifke, Konrad Wanka, Marc Mertens, Mathias Schlegel, Paul Dremsek, Rainer Ulrich, Sabrina Schmidt,

Theres Wollny, Ulrike Rosenfeld, Ute Wessels

• 2011: Andre Schütte, Angele Breithaupt, Daniela Reil, Dörte Kaufmann, Franziska Thomas, Grit Möwert,

Hanan Sheikh Ali, Jens Lewitzki, Jens-P. Teifke, Kathrin Baumann, Kerstin Tauscher, Konrad Wanka,

Matthias Lenk (Sektion in der Zellbank), Mathias Schlegel, Nadja Lorenz, Nastasja Kratzmann, Nicole

Schmidt, Stephan Drewes, Theres Wollny, Ulrike Rosenfeld, Ute Wessels

• 2012: Angele Breithaupt, Annemarie Steiner, Dörte Kaufmann, Franziska Thomas, Hanan Sheikh Ali,

Josephine Schlosser, Kathrin Baumann, Kerstin Tauscher, Maxi Zumpe, Nastasja Kratzmann, Paul Drem-

sek, Rainer Ulrich, Sabrina Schmidt, Samuel Petri, Stephan Drewes, Tobias Winterfeld, Ulrike Rosenfeld

Teilnehmer an der Sektion von ca. 20.000 Kleinsäugern

gefördert durch Bundesministerium für Ernährung, Landwirtschaft und Verbraucherschutz, Umweltbundesamt

(UFOPlan), Robert Koch-Institut, Grimmingerstiftung, Bundesministerium für Verteidigung, Bundesministerium für

Bildung und Forschung über die Nationale Forschungsplattform für Zoonosen, Bundesministerium für Bildung und

Forschung (RoBoPub, ZooBoCo), Deutsches Zentrum für Infektionsforschung und Förderverein des Friedrich-

Loeffler-Institutes.

• Friedrich-Loeffler-Institut, Wusterhausen/Riems: C. Dettmer, K. Tackmann, R. Mattis, H. Kubitza, D. Klöß, P. Kranz, Ch. Staubach, M. Steffen, M. Mertens, K. Wanka, Ch. Kretzschmar, S. Schmidt, U. Rosenfeld, M. Schlegel, F. Thomas, G. Möwert, M. Mertens, T. Büchner, U. Duve, T. Ziehe, F.J. Conraths, M.H. Groschup, S. Drewes, F. Binder, K. Jeske, R. Ryll, E. Bendl

• Julius Kühn-Institut, Münster (J. Jacob, D. Reil, C. Imholt, H.-J. Pelz)

• Institut für Mikrobiologie, München (S. Essbauer)

• Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin, Hamburg (J. Schmidt-Chanasit, P. Emmerich)

• Arbeitskreis „Mäuse“ (M. Wenk, R. Wolf, M. Bemmann, L. Ohlmeyer, T. Heidecke, C. Triebenbacher, J. Thiel, F. Krüger, Otto/Tschoppe, A. Gehrke, R. Allgöwer, J. Lang, P.W. Löhr, H. Ansorge, D. Maaz, M. Stubbe, D. Heidecke, M. Schmitt, A. Balkema-Buschmann, S. Blome, A. Globig, H. Schirrmeier, M. Heising, K. Tackmann, C. Pötzsch, R.-U. Mühle, L. Minke, P. Borkenhagen, T. Schröder, S. Endepols, I. Stodian, O. Hueppop, M. Hornung, W. Fiedler, F. Rühe, Ch. Kiffner,……)

• Universität Bern, Institut für Ökologie und Evolution (G. Heckel)

• Institut für Virologie, Charité, Berlin (J. Hofmann, J. Ettinger, A. Rang, D.H. Krüger)

• GA Köln, LAVES, LGA Stuttgart (W. Wegener, J. Freise, B. Oltmann, R. Oehme, M. Runge et al.)

• Robert Koch-Institut, Berlin (M. Faber, K. Stark, M. Niedrig, J. Koch)

• Bundesinstitut für Risikobewertung, Berlin (R. Johne, Anne Mayer-Scholl, K. Nöckler, B. Appel)

• Universität Rostock (H. Zoller), Universität Greifswald (K. Sevke, D. Masur)

• Institut für Hygiene und Umwelt, Hamburg (A. Plenge-Bönig)

• FU Berlin, Institut für Mikrobiologie und Tierseuchen (S. Günther, L. Wieler)

• Universität Bonn, Institut für Virologie (J.F. Drexler, V. Corman, I. Eckerle, C. Drosten)

Kooperationspartner und Drittmittelprojektfinanzierung

Documents

Mechanisms of hantavirus emergence - lehre.fli.de · Golgi endosome 1) attachment 3) uncoating nucleus cRNA (+) 10) egress 9) assortment and envelopment 2) receptor-mediated endocytosis