Maximizing Dual Bronchodilator (LABA/LAMA)

for COPD Patient

Amira Permatasari Tarigan

KONKER XVI Perhimpunan Dokter Paru Indonesia

Solo, 13 September 2019

1

Pendahuluan

2

GOLD 2019

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease

“Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease”

• Saat ini PPOK adalah penyebab kematian ke-4 di dunia1, dan perkiraan

menjadi penyebab kematian ke-3 di dunia tahun 2020.

• Diperkirakan kematian terkait PPOK 3 juta orang pada tahun 2012 (6%

dari total kematian), akan meningkat sebanyak 4.5 juta pada tahun 2030.

(GOLD 2019)

Penyakit Paru Obstruktif Kronik

“Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK) adalah penyakit yang umum, dapat

dicegah dan diobati yang ditandai dengan gejala pernapasan dan

keterbatasan aliran udara yang persisten disebabkan oleh kelainan

saluran napas dan / atau alveolar yang biasanya diakibatkan oleh

paparan signifikan partikel atau gas yang berbahaya.”

3

Bronchodilators: the cornerstone of COPD treatment

(GOLD 2019)

• Reduce exacerbations

• Reduce breathlessness

• Improve day and night symptoms

• Reduce the need for rescue medication

• Improve quality of life

• Inhibit dynamic hyperinflation and improve exercise capacity

• Improve FEV1 and reduce bronchoconstriction

FEV1 = forced expiratory volume in 1 second

Mekanisme kerja β-2 Agonis: Reseptor β-2 di saluran napas

Golongan β2 agonis berdasarkan kelarutan dan durasi kerjanya dibagi menjadi 3 bagian yaitu:

1. Agonis β2 kerja singkat (short acting β2 agonis- SABA)

- Salbutamol, Terbutalin, Fenoterol

2. Agonis β2 kerja lama (long acting β2 agonis- LABA)

- Salmeterol, Formeterol

3. Agonis β2 ultra long acting

- Indacaterol, Vilanterol, Olodaterol

KONSEP BARU LABA: Indacaterol (Ultra LABA)

• Lama durasi : efikasi bronkodilator berkelanjutan dalam 24 jam, serta dosis pemberian dapat diberikan 1X sehari.

• Onset kerja cepat

• Efikasi yang lebih baik dibanding golongan LABA yang lain

• Mempunyai keamanan dan toleransi yang baik

Mekanisme Kerja Antikolinergik: Reseptor asetilkolin muskarinik pada otot saluran napas dan saraf parasimpatik:

RESEPTOR MUSKARINIK

Petter Olsson and Pankaj Goyal | November 2016 | GOLD 2017 Revision |

Confidential – For Internal Use Only 9

Golongan anti muskarinik ini dibagi atas 2 berdasarkan onset kerja, yaitu :

1. Short Acting Muscarinic Antagonists (SAMA)

- Ipratropium bromide

2. Long Acting Muscarinic Antagonists (LAMA)

-Tiotropium bromide : reseptor M1- M3

10 kali lebih baik dari Ipratropium.

- Glycopyronium :

kecepatan 4-5 kali untuk berikatan dengan reseptor M3 dibandingkan

dengan yang lain sehingga onset kerjanya paling cepat dibandingkan

yang lain, lama kerja 24 jam

efek antiinflamasi mengurangi jumlah sel netrofil, MMP, sel sitokin

efek mengurangi sekresi mucus M3 dan MUC5AC

Beberapa kombinasi LABA dan LAMA yang dipakai sekarang :

LABA LAMA FDC Development

Phase Dosing Inhaler Company

Indacaterol Glycopyrronium Approved (Ultibro®)

in EU, Japan

110/50 µg once daily

Breezhaler® Novartis

Vilanterol Umeclidium Approved (Anoro®)

in USA, EU

62.5/25 µg once daily

ELLIPTA® GSK,

Theravance

Formoterol Aclidinium Positive Opinion (Duaklir®)

in EU

400/12 µg twice daily

Genuair® Almiral, Forest

Olodaterol Tiotropium Filed in EU and USA 5 µg/5 µg once daily

Respimat® Soft Mist® Boehringer Ingelheim

Formoterol Glycopyrronium Phase II Trials Twice Daily Pressurized Hyfrofluroalkana

(HFA MDI) AstraZeneca

Mekanisme alternatif β-2 dan muskarinik

(Patalano, F., et al. Eur Respir Rev 2014; 23: 333–344)

Penilaian pasien PPOK berdasarkan GOLD 2019

13

Eksaserbasi sedang ke

berat

≥2 atau ≥1 hingga

di rawat di rumah

sakit

0 atau 1 tidak di

rawat di rumah

sakit

mMRC 0-1

CAT <10

mMRC ≥2

CAT ≥10

Ris

iko

Gejala

Tujuan utama terapi pada pasien PPOK

14

GOLD 2019

dan

• Mencegah progresivitas penyakit • Mencegah dan mengobati

eksaserbasi • Mengurangi mortalitas

• Meringankan gejala • Meningkatkan toleransi olah-raga • Meningkatkan status kesehatan

Mengurangi risiko

Mengurangi gejala

Tata laksana PPOK GOLD 2019: Terapi farmakologi awal

15

B

Tata laksana PPOK GOLD 2019: Follow up treatment

Kadar eosinophil pada darah (sel/µL)

*pertimbangkan jika eos ≥300 atau

eos≥100 DAN ≥2 eksaserbasi

sedang/1 rawat inap

**pertimbangkan de-eskalasi atau

penggantian terapi jika terjadi

pneumonia, adanya penggunaan

indikasi tidak sesuai, atau respon

kecil terhadap ICS

Tata laksana PPOK GOLD 2019: Follow up treatment

Kadar eosinophil pada darah (sel/µL)

*pertimbangkan jika eos ≥300 atau

eos≥100 DAN ≥2 eksaserbasi

sedang/1 rawat inap

**pertimbangkan de-eskalasi atau

penggantian terapi jika terjadi

pneumonia, adanya penggunaan

indikasi tidak sesuai, atau respon

kecil terhadap ICS

LABA Indacaterol

18

Indakaterol memiliki mula kerja cepat vs tiotropium

• FEV1 pada 5 menit post-dose di hari pertama pada pasien pengguna Indakaterol berbeda signifikan dibandingkan dengan Tiotropium (p<0.001)

• Perbedaan ini tetap signifikan pada 30 menit (p<0.001) dan 1 jam (p<0.01) post dose.

19

Buhl, L. Eur Respir J. 2011

INTENSITY Study

Indakaterol superior secara signifikan terhadap salmeterol, FEV1 pada minggu-12 & -26

• 5 menit post-dose pada hari-1 Indakaterol lebih tinggi secara signifikan dibandingkan dengan salmeterol (p<0.001)

20

Kornmann, O. et al., Eur Resp Jour. 2011

Data are least squares means with 95% confidence interval vs placebo. ***p<0.001 vs placebo; †††p<0.001 vs salmeterol. The dotted line shows the prespecified

120 mL clinically important difference vs placebo. Patient numbers analyzed at Day 2, Week 12 and Week 26, respectively, were 317, 320 and 300 (Indakaterol),

320, 317 and 291 (salmeterol), and 321, 316 and 274 (placebo). FEV1 = forced expiratory volume in 1 second.

INLIGHT-2 Study

Indakaterol memiliki mula kerja lebih cepat vs SFC dan Salbutamol

• FEV1 pada 5 menit post dose pada Indakaterol berbeda secara signifikan dibandingkan dengan SFC, bahkan tetap lebih tinggi secara numerik dibandingkan Salbutamol (SABA).

Data are LSM **p<0.01, ***p<0.001 Balint, B. Int. J. COPD. 2010

INSURE Study

21

Indakaterol memiliki onset cepat dan bertahan selama 24 jam

22

†p<0.05 for Indakaterol 150 µg vs tiotropium at −50 to 30 min, 12 h and 23 h 10 min

p<0.05 for Indakaterol 300 µg vs tiotropium at 5 min

Data are LSM and SE Vogelmeier, C., et al., Resp. Res., 2010

INTIME Study

Indakaterol menurunkan sesak dan meningkatkan kualitas hidup dibandingkan dengan Tiotropium

• Pasien pengguna Indakaterol megalami penurunan sesak dibandingkan dengan tiotropium, dilihat dari peningkatan skor TDI (p<0.001) dan penurunan skor SGRQ (p<0.001) pada minggu ke-12

TDI: Transitional Dyspnea Index SGRQ: St George’s Respiratory Questionnaire Buhl, L. Eur Respir J. 2011

INTENSITY Study

23

24

Fixed Dose

Combination

LABA/LAMA Indacaterol/Glycopyrronium

IND/GLY menunjukkan onset cepat bronkodilatasi cepat dan menetap pada hari ke-1

• superior terhadap plasebo dan tiotropium pada setiap titik waktu penilaian (p <0,001)

• superior terhadap indacaterol pada setiap titik waktu penilaian (p<0,01), kecuali pada 5 menit post-dose;

• superior terhadap glycopyrronium pada setiap titik waktu penilaian (p <0,05), kecuali 1 jam post-dose

Bateman, D., et al., Eur Respir J 2013

IND/GLY

n=66

Indakaterol

n=64 Tiotropium

n=70

Glikopironium n=63

Plasebo

n=31

SHINE Study

IND/GLY dapat menurunkan risiko eksaserbasi sedang-berat sebesar 12 % vs Glikopironium dan 10% vs Tiotropium

SPARK Study

IND/GLY secara signifikan menunda waktu pertama kali terjadinya eksaserbasi vs SFC

Wedzicha JA, et al. N Engl J Med 2016

27

0 6 12 19 26 32 38 52 45 0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Perc

enta

ge o

f p

atie

nts

wit

h e

ven

t (%

)

Time to events (weeks)

IND/GLY 110/50 μg q.d. SFC 50/500 μg b.i.d. HR (95% CI):

0.84 (0.78, 0.91), p<0.001

ALL

16% risk reduction

HR (95% CI): 0.78 (0.70, 0.86), p<0.001

MODERATE OR SEVERE

22% risk reduction

HR (95% CI): 0.81 (0.66, 1.00), p=0.046

SEVERE

19% risk reduction

FLAME Study

Switch to LABA/LAMA - Fungsi Paru

28

IND/GLY meningkatkan FEV1 pada minggu ke-16 setelah penggantian dari Tiotropium atau SFC (p<0.001)

Kaplan, A., et al., Int jour. of copd, 14, p.249.

POWER

Study

IND/GLY meningkatkan skor TDI pasien dari minggu ke-4 setelah penggantian dari Tiotropium dan SFC (p<0.001)

POWER

Study

Kaplan, A., et al., Int jour. of copd, 14, p.249.

Inhaler dan Eksaserbasi

31

Ringkasan Kesalahan Menurut Alat

32

15.4 21.2

29.3

43.8 46.9

32.1

0

10

20

30

40

50

60

Pat

ien

ts %

(9

5%

CI)

At least 1 critical error At least 1 critical error

HandiHaler® (n=598)

• Kesalahan kritis lebih sering terjadi pada perangkat yang tidak digerakkan

napas (pMDI dan soft mist) karena sinkronisasi tangan-paru yang buruk.

Breezhaler®

(n=876)

Diskus®

(n=452)

pMDI®

(n=422)

Respimat®

(n=625) Turbuhaler®

(n=420)

Molimard M, et al. Eur Respir J 2017;49.pii:1601794

pMDI, pressurized metered dose inhaler

Note: Kesalahan yang secara substansial mempengaruhi pengiriman dosis ke paru-paru, kurangnya inhalasi melalui corong

untuk semua perangkat, meniup perangkat sebelum inhalasi (untuk inhaler serbuk kering), didefinisikan sebagai Critical errors

Kesalahan kritikal berhubungan dengan eksaserbasi PPOK berat

33

• Proporsi pasien dengan eksaserbasi PPOK berat (dalam 3 bulan terakhir)

adalah dua kali lipat (6,9%) dengan adanya setidaknya satu kesalahan

kritis, dibandingkan dengan (3,3%), tanpa adanya kesalahan.

32.1

3.3

38.5

6.9

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Moderate-to-severe# exacerbation in past 3 months Severe exacerbation+ in the past 3 months

Pat

ien

ts %

(9

5%

CI)

No-error (n=794)

Critical error (n=975)

p<0.01

p<0.01

#exacerbation with antibiotherapy, corticotherapy, emergency room visit or hospitalization; + exacerbation with emergency room visits or hospitalization

Moderate to severe# exacerbation

in past 3 months

Severe exacerbation+

in past 3 months

COPD, chronic obstructive pulmonary disease

Molimard M, et al. Eur Respir J 2017;49.pii:1601794

Breezhaler® dirancang untuk pasien PPOK dari semua tingkat keparahan

COPD, chronic obstructive pulmonary disease; DPI, dry powder inhaler 1. Pavkov R, et al. Curr Med Res Opin 2010;26:2527–2533; 2. Ultibro® Breezhaler® EMA Summary of Product Characteristics. Last accessed 19 January 2017; 3. Chapman KR, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2011;6:353–363

• Resistensi aliran udara rendah (0.07 cmH2O½L/min)1

• Cocok untuk berbagai pasien PPOK, bahkan mereka dengan keterbatasan aliran udara parah1

• Umpan balik memberi rasa percaya diri bahwa dosis penuh telah diambil2

• Breezhaler cenderung lebih disukai dibandingkan DPI lain (HandiHaler®)3

HEAR “klik” saat kapsul ditusuk dan bunyi

desing selama inhalasi

(Spinning capsule)

FEEL produk pada saat

terhirup karena adanya laktosa dalam formulasi

(Lactose taste)

SEE Kapsul transparan jingga &

bening kosong setelah terhirup, memastikan bahwa dosis penuh telah diminum

(Empty capsule)

1 2 3

Take Home Messages

• Penyesuaian terapi bronkodilator harus disesuaikan dengan kondisi pasien, LABA/LAMA memiliki peranan pada manajemen PPOK stabil

• Indakaterol menunjukkan peningkatan FEV1 secara signifikan di menit ke 5, dibandingkan dibandingkan dengan tiotropium dan salmeterol/fluticasone

• Kombinasi IND/GLY menunjukkan hasil yang superior dibandingkan LAMA dan LABA/ICS dalam penurunan risiko eksaserbasi, peningkatan FEV1, serta peningkatan TDI

• Penggantian langsung LABA/ICS atau LAMA ke LABA/LAMA, menunjukkan perbaikan hasil FEV1 dan Skor TDI secara signifikan

• Kesalahan kritis pada penggunaan inhaler dapat meningkatkan risiko eksaserbasi

Terima Kasih

36