第十章海洋天然药物MARINE NATURAL MEDICINE

了解海洋天然产物的结构特点和研究方法。

v海洋占地球表面积的70.8%；

第一节 概 述

v海洋生物量占地球总生物量的87%；v海洋生物种类达20多万种；v我国海岸线长1.8万多公里，海域面积约500万平方公里；

v海洋药用资源蕴藏十分丰富，涉及海洋生物5个生物界、44个生物门、20278种。

1、海洋生物的特点

v生活环境与陆生生物迥然不同：有一定的水

压、高盐度、小温差、有限的溶解氧、有限的

光照及化学缓冲海水体系；

v次生代谢产物较陆生生物独特新颖：新陈代v次生代谢产物较陆生生物独特新颖：新陈代

谢、生存繁殖方式、适应机制具有显著特性；

v化合物结构独特、生物活性多样；

v开展海洋药物研究具有重要的理论意义与实

际应用价值。

Ø头孢菌素钠 (cephalosporin natrium) 为海洋微生物中发现并开发成功的第一个“海洋新抗”，

开创了开发海洋新抗生药的先例。

Ø海绵中获得海绵尿嘧啶核苷 (spongouridine)，后研究成功合成方法，获得有效抗癌药物阿糖后研究成功合成方法，获得有效抗癌药物阿糖

胞苷 (arabinoside cytosine, Ara-C)，目前在市场上获得广泛应用。

Ø80 年代后期，科学技术的进步，尤其是现代生物工程技术，使海洋药物的广泛开发成为可能。对海洋药物的研究与开发获得不少具有突破性的成果，已从海葵、海绵、腔肠动物、被囊动物、棘皮动物和微生物体内分离得到具有抗菌、抗病毒、止血、镇痛、抗炎、抗肿瘤和心血管等生物活性的多种新型化合物。

§如从海蛤提取的蛤素 (mercenene) 有很好的抗癌作用；§如从海蛤提取的蛤素 (mercenene) 有很好的抗癌作用；存在于海鞘中的膜海鞘素 (didemnin) 为强的抗肿瘤、免疫抑制剂；

§鲸鲨软骨中提取的 6-硫酸软骨素(chondroitin sulfate A)具有降血脂、抗动脉硬化的作用。§从黄海葵提取的新型强心药物海葵毒 (anthoplearin) A 和 B等。

• 目前海洋生物研究的主要领域目前对海洋产物的研究主要集中在：

• 生物活性化合物的研究与开发：包括发现、结构修饰、合成。结构修饰、合成。

• 发现新结构。• 海洋生物工程。

Ø抗微生物感染海洋生物

§50年前第一个海洋生物抗生素—头孢菌素，开创了开发海洋新抗生素的先河；

§广谱低毒抗生素—伊他霉素；

§海参中提取的海参皂苷抗真菌的有效率达§海参中提取的海参皂苷抗真菌的有效率达88.5%，是人类历史上从动物界找到的第一种抗真菌皂苷。

Ø其他如皮肤抗炎作用、抗放射性活性物质，海洋医用生物材料鲎试剂、河豚毒素试剂、甲壳素、珊瑚骨材料，海洋生物滋补保健品等。

2、海洋药物研究的发展趋势v半合成技术在海洋药物研究开发中十分重要。

v海洋生物技术是海洋药物产业化的主导技术和关键手段。

v现有技术集成组装是现实可行的新途径。

v以研究海洋生物活性物质为中心任务的海洋天然药物化学已经成为天然药物研究中最为活跃的分支。

v相信21世纪我国海洋药物研究与开发将有重大突破，真正的蓝色药业必将成为我国国民经济中举足轻重的高新技术产业。

3、海洋天然产物的化合物类型v目前人们对海洋生物的认识相当有限，利用率仅为1%左右。

v已有的研究表明：海洋天然产物的结构千差万别，新的骨架结构不断被发现。

v就目前的研究积累，海洋天然产物常见的化v就目前的研究积累，海洋天然产物常见的化合物有：萜类、甾体、多糖、蛋白质、脂肪烃以及海洋生物特有的结构类型。

v目前发现的海洋天然产物中结构特殊、生物活性明显的化合物类型有：大环内酯、聚醚、肽类、C15乙酸原化合物、前列腺素类似物等。

第二节 大环内酯类

一、特点

v是海洋生物中最常见的一类化合物；

v结构中均含有内酯环；v结构中均含有内酯环；

v环的大小差别较大，从十到六十元都有；

v多具有明显的抗肿瘤活性。

二、简单大环内酯类化合物

v特点：仅有一个内酯环、环上仅有OH或烷基取代、为长链脂肪酸形成的内酯。

v如aplyolide A、B、C

为海洋动物的化学防御物质，有强的毒鱼活性。

v又如(-)-macrolactin A、(+)-macrolactin E

具有抗病毒活性。

三、内酯环含有氧环的大环内酯类v特点：大环内酯环上含有氧环，氧环可为三元、五元、六元不等。

v氧环的生物合成可能为大环内酯环上双键、羟基在代谢过程中氧化、脱水所致。

v如bryostatin-1

具有免疫增强、诱导分化、增强其他细胞毒药物活性

v又如swinholide A、B、C

A R1=R2=Me

具有抗肿瘤和抗真菌活性。

B R1=H,R2=Me C R1=Me,R2=H

四、多聚内酯类v特点：大环内酯环上具有一个以上的酯键。

v如15G256γ和15G256 δ

γ R=CH2OH δ R=Me

具有抗真菌活性。

五、其他大环内酯类v大环内酯环含有氢化吡喃螺环的化合物。

v如altohyrtin A、B、C和cinactryolide A等。

抗瘤谱特殊、活性高，是目前细胞毒活性最高的一类。

v大环内酯环含有N原子v如ecteinascidin 743(ET743)。

为一特殊烷化剂，作用于DNA双螺旋间的沟槽，表现出特殊的抗肿瘤作用机理。对晚期软组织癌症具有较好的疗效。

第三节 聚醚类化合物

是海洋生物中的一类毒性成分；

一、脂溶性聚醚

v特点：

Ø结构中含有多个以六元环为主的醚环内酯环；Ø结构中含有多个以六元环为主的醚环内酯环；

Ø醚环间反式并合、形成并和后聚醚的同侧为顺式结构、氧原子相间排列成一个梯子样结构，故有聚醚梯之称。

Ø聚醚梯上有无规则取代的甲基；

Ø极性低，为脂溶性毒素。

v如maitotoxin, 是目前分离得到的结构最大的聚醚类化合物，被认为是毒性最大的非蛋白质类化合物。

α

β

二、水溶性聚醚v特点：有高度氧化的碳链、仅部分羟基成醚环、多数羟基游离、多为线型，极性较大、为水溶解性聚醚。v如palytoxin

三、聚醚三萜

v特点：高氧化度，由角鲨烯衍生而来。

v如sipholenone B、sipholenol、sipholenone A

sipholenone BSipholenol R1=H, R2=OH sipholenone A R1=R2=O

第四节 肽类化合物

v是海洋生物中另一大类生物活性物质。

v组成海洋多肽化合物的氨基酸除常见的外，尚有大量特殊氨基酸，如软骨藻酸(domoic acid)海人酸(α-kainic acid)等。v常见的海洋肽类化合物有直链肽、环肽等。v常见的海洋肽类化合物有直链肽、环肽等。

v如dolastatin 10

v又如环肽kahalalide F对结核杆菌又极高的抑制活性。

第五节 C15乙酸原化合物

v由乙酸乙酯或乙酰辅酶A生物合成。

v截至目前海洋生物中发现的该类化合物主要为非萜类C15乙酸原化合物。

v结构比较简单，往往含有O或其他卤素元素。

vv有直链型和环状之分。如：

直链型

bisezakyne B环氧化化合物

第六节 前列腺素类似物

v前列腺素是一类生理活性很强的化合物。

v获得较大量的前列腺素十分困难。

v从海洋生物中寻找前列腺素资源，是各国科学家广泛关注的问题。

v1969v1969年Weiheimer从佛罗里达柳珊瑚(Plexaura homommalla)中首次分离得到前列腺类似物15R-PGA2，这一发现在世界上引起广泛的注意。

v从海洋生物中分离得到的前列腺素类化合物，出具有前列腺素样的活性外，往往还具有一些特殊的生物活性，如抗肿瘤作用等。

15R-PGA2:

Punaglandin,具有抗肿瘤活性

海洋生物中还得到了甾体类化合物。

第七节 海洋天然产物研究实例

v红树海鞘(Ecteinascidia turbinata)抗肿瘤活性成分的研究。

v美国University of Illinois.

v1972-1996(from crude extracts to total synthesis).

红树海鞘（30.5kg）

解冻初滤

固体物

反复甲醇提取

提取液

1、NaOH碱化1、NaOH碱化2、甲苯萃取

水液 苯液

二氯甲烷萃取

提取物（1.02g）

a、离心逆流色谱b、活性检测

活性成分a、CHP-20柱分离

b、HPLC分离制备

Et-743(27mg)

Et-729(2.5mg)

• Et-743 结构分析－MS,NMR• 活性分析