MARIA DO SOCORRO ALVES DE CARVALHO UNNI IVVE … · Obesidade Esteatose Esteato-hepatite Cirrose Hepatocarcinoma ... para realização de todos os exames de ultra-sonografia, disponibilizando

UUNNIIVVEERRSSIIDDAADDEE FFEEDDEERRAALL DDEE PPEERRNNAAMMBBUUCCOO

CCEENNTTRROO DDEE CCIIÊÊNNCCIIAASS DDAA SSAAÚÚDDEE

PPRROOGGRRAAMMAA DDEE PPÓÓSS--GGRRAADDUUAAÇÇÃÃOO EEMM NNUUTTRRIIÇÇÃÃOO

MMEESSTTRRAADDOO EEMM NNUUTTRRIIÇÇÃÃOO

MMAARRIIAA DDOO SSOOCCOORRRROO AALLVVEESS DDEE CCAARRVVAALLHHOO

ESTEATOSE HEPÁTICA E SEUS FATORES ASSOCIADOS:

UM ESTUDO EM PACIENTES ATENDIDOS

AMBULATORIALMENTE

EM UM HOSPITAL UNIVERSITÁRIO

RECIFE

RREECCIIFFEE

22001100

ESTEATOSE HEPÁTICA E FATORES ASSOCIADOS: UM

ESTUDO EM PACIENTES ATENDIDOS

AMBULATORIALMENTE EM UM

HOSPITAL UNIVERSITÁRIO

MARIA DO SOCORRO ALVES DE CARVALHO

Obesidade Esteatose Esteato-hepatite Cirrose Hepatocarcinoma

Fonte: História natural da DHGNA (MENDES-SÁNCHEZ, et al., 2007) Adaptado.

UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM NUTRIÇÃO






RECIFE

2010






Dissertação apresentada ao Programa

de Pós-Graduação em Nutrição do

Centro de Ciências da Saúde da

Universidade Federal de Pernambuco,

como parte dos requisitos para obtenção

do título de Mestre em Nutrição

Orientador: Profª. Drª. Poliana Coelho Cabral

Co-orientador: Profª. Drª. Ilma Kruze Grande de Arruda

RECIFE

2010

Carvalho, Maria do Socorro Alves de

Esteatose hepática e fatores associados: um estudo em pacientes atendidos ambulatorialmente em um hospital universitário / Maria do Socorro Alves de Carvalho. – Recife: O Autor, 2010.

110 folhas: tab.

Dissertação (mestrado) – Universidade Federal de Pernambuco. CCS. Nutrição, 2010.

Inclui bibliografia, anexos e apêndices.

1. Esteatose hepática. 2. Fatores de risco. 3. Obesidade abdominal. 4. Índice de massa corporal. 5. Enzimas hepáticas. I. Título.

UFPE

616.362

CDD (20.ed.) CCS2010-173

Dedico este trabalho ao meu amado

esposo Astrogildo Nunes, pelo apoio incondicional, paciência,

compreensão e afeto, acreditando sempre no meu potencial, sem ele

não conseguiria concluir esta trajetória.

Agradecimentos

À Deus, pela dádiva da vida, pelo amor, fé, saúde e força que me impulsiona a seguir sempre

em frente.

Aos meus pais Rosa Bernardo e Luiz Alves (in memoriam), que souberam transmitir respeito,

dignidade e empenho na minha formação profissional, oferecendo-me o presente da educação

e da perseverança. Hoje, eles festejam lá no céu, o meu triunfo!!!

À minha família, pelo amor, carinho, ausência, apoio constante e incondicionais ao longo

dessa trajetória, e por me ensinarem os valores da vida e vencer os desafios.

Aos meus filhos Felipe Alves, Viviane Alves e minha nora querida Paula Danielli que

enchem meu coração de alegria e felicidade e que me socorreram nos momentos mais difíceis

e de desânimo.

Ao meu querido marido Astrogildo Nunes pelo companheirismo, amor, compreensão,

paciência e dedicação que me concede todos os dias, sem seu apóio não teria vencido esta

etapa.

À minha orientadora Profª Drª Poliana Coelho Cabral, ex-colega de trabalho do

Hospital das Clínicas (HC-UFPE), amiga do coração, que sempre me estimulou,

incentivou incessantemente para vencer este desafio, acreditando sempre em minha

capacidade, meu sincero, inesquecível e eterno agradecimento, não só pelos

ensinamentos nas análises estatísticas, mas pela verdadeira pessoa humana, que não

mede esforços para engrandecer seus alunos, numa simplicidade inesgotável. Que Deus

ilumine sua trajetória de vida!

À minha Co-orientadora Profª Drª Ilma Kruze Grande de Arruda, pelo apoio, paciência,

serenidade e competência oferecida para o desenvolvimento de mais um trabalho.

Ao Profº Alcides da Silva Diniz pelas importantes correções e contribuições nas análises

estatísticas, exaltando seu profissionalismo e paciência nos ensinamentos aos mestrandos.

À Profª Drª Regiane Maio Alves pela altíssima contribuição na avaliação do projeto de

qualificação e resultados finais, pelas valiosas sugestões e ensinamentos.

Ao Profº PhD José Ricardo de Barros Pernambuco que gentilmente se colocou à disposição

para realização de todos os exames de ultra-sonografia, disponibilizando dados de seus

pacientes para a pesquisa, além de sua serenidade, competência, contribuição e incentivo na

realização deste estudo.

À Profª Drª Maria Goretti Burgos, ex-colega de trabalho do HC-UFPE, motivo de inspiração,

determinação e competência, exemplo de conquistas na vida acadêmica e profissional.

À Profª Drª Tânia Fell Amado, pelo incentivo constante na área acadêmica e formação de

profissionais residentes de nutrição e estagiários.

Ao Profº Pedro Israel Cabral de Lira, pesquisador nato, pelos ensinamentos e esclarecimentos

de dúvidas nos modelos de estudo científicos e métodos estatísticos.

À Coordenadora da Pós Graduação Profª Mônica Maria Osório pelo empenho, organização e

estrutura acadêmica de alto nível oferecida aos alunos.

À Profª Eliane Cunha, pelo incentivo constante desde a entrada no mestrado até a conclusão

desta pesquisa.

A todo grupo do Serviço de Nutrição do Hospital das Clínicas da UFPE, especialmente a

minha Chefe Maria Hermila Feitosa, que me concedeu liberação com muita satisfação.

Às colegas do HC que acreditaram na minha capacidade, pelo apoio e paciência nas ocasiões

em que me ausentei do trabalho.

Às minhas amigas do coração Rosemary Barros e Silvana Frade pelo companheirismo e

incentivo constante, por me estimularem sempre nos momentos de desânimo.

À Profª Ana Lúcia Coutinho Domingues Chefe da Gastroenterologia HC-UFPE, que

gentilmente concedeu permissão para elaboração desta pesquisa neste setor.

Ao Diretor Superintendente do HC/UFPE, Profº Dr. George da Silva Telles e de todo o

quadro de funcionários, desde os auxiliares até os médicos, que participaram direta e

indiretamente deste trabalho.

A Patrícia Calado, ex-residente de nutrição do HC e Mestre em Nutrição, pela colaboração na

coleta de dados e auxílio nos artigos científicos.

A todos os pacientes do Ambulatório de Gastroenterologia do HC-UFPE que aceitaram

participar da pesquisa e voluntários, sem os quais seria impossível a realização deste

trabalho.

À auxiliar de enfermagem Srª Oneide Sobral do Ambulatório de Gastroenterologia do HC,

pela atenção e presteza, colaborando na organização do atendimento e informações aos

pacientes da pesquisa.

A todo grupo de funcionários do Posto de Saúde Mário Santiago,da Secretaria de Saúde de

Jaboatão dos Guararapes, especialmente a minha grande amiga Cristiane Ragnar, pelo apoio

e compreensão.

Às estagiárias do Curso de Graduação em Nutrição, Raissa de Alencar Duarte e Camila

Klauck, pela colaboração na coleta e tabulação dos dados, um beijo muito carinhoso e sucesso

na vida profissional.

A todos os residentes de nutrição do HC, que se dispuseram a ajudar na substituição,

colaboração em escala, especialmente Aline Rafaelly e Nataly Annes,

Aos professores do Mestrado que contribuíram para minha formação transmitindo valiosos

conhecimentos, jamais serão esquecidos.

Às secretárias do Mestrado Neci Nascimento, Franciane Vieira, Cecília Arruda, sempre

solícitas e de extrema boa vontade, contribuindo nos aspectos burocráticos e apoio

administrativo, pela paciência e boa vontade de nos atender sempre !!!!

Ás colegas da Pós: Cláudia Porto Sabino Pinho (mestranda) e Maria Elieidy Gomes de

Oliveira (doutoranda), que engrandeceram meu projeto com suas sugestões e contribuições

enriquecedoras, como examinadoras na qualificação.

A todos os colegas do Mestrado, pela união e companheirismo durante a caminhada,

momentos de desespero, desânimo e partilha de idéias, especialmente: Claudileide de Sá

Silva, Cláudia Porto Sabino, Lidiane de Lima Fernandes, Gisélia de Santana Muniz e Gisele

de Almeida Noronha.

À Pró-Reitoria de Gestão de Pessoas e Qualidade de Vida (PROGEPE) em nome da Pró-

Reitora Lenita Almeida Amaral e Reitor Profº Amaro Henriques Pessoa Lins - UFPE, pelo

incentivo a qualificação , que com o reconhecimento de servidor, está trazendo de volta à sala

de aula muitos funcionários, valorizando e capacitando seu quadro técnico em todos os níveis.

¨Parabéns¨.

Aos participantes da banca, pela aceitação, disponibilidade e contribuições valiosas.

Enfim, a todos que direta ou indiretamente contribuíram para a realização desta pesquisa, de

alguma forma, com gestos ou palavras, meu sincero agradecimento.

¨Aqueles que passam por nós, não vão sós, não nos deixam

sós. Deixam um pouco de si, levam um pouco de nós¨

Antoine de Saint-Exupéry

Resumo

A esteatose hepática (EH) é uma condição clínico-patológica caracterizada por depósitos de

lipídios no hepatócito do parênquima hepático, podendo ocorrer em pacientes com ingestão

alcoólica e/ou outros fatores associados como: excesso de peso, tabagismo, dislipidemia,

hipertensão arterial e diabetes mellitus tipo2. O objetivo deste estudo foi o de verificar os

fatores de risco associados ao desenvolvimento da EH, na doença hepática alcoólica e não

alcoólica, em pacientes atendidos no ambulatório de gastroenterologia do Hospital das

Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco (HC-UFPE), no período de novembro de

2009 a abril de 2010, sendo os resultados apresentados na forma de artigos de divulgação

científica. Foram elaborados dois artigos originais. Para o primeiro artigo, foi utilizado estudo

do tipo série de casos, incluindo um grupo controle, composto por 301 indivíduos de ambos

os sexos (219 com EH e 82 sem EH diagnosticados através de ultra-sonografia) que abordou

os fatores associados à EH. A Regressão de Poisson foi utilizada para determinar as variáveis

de interesse para a EH. Os resultados evidenciaram que o sexo masculino apresentou Razão

de Prevalência (RP)=1,36, IC95% 1,21-1,23, idade≥45 anos RP=1,26, IC95% 1,04-1,52, renda

familiar ≤2 salários mínimos RP=1,35 IC95% 1,18-1,54 e escolaridade <1º grau RP=1,44 IC95%

1,27-1,64. Também foi evidenciada associação com o excesso de peso, índice de massa

corporal-IMC≥25kg/m2 RP=1,59 IC95% 1,38-1,83, circunferência abdominal-CA (risco muito

elevado ≥102 cm (homem) ≥88 cm (mulher) RP=2,28 IC95% 1,68-3,09, hipertensão arterial

RP=1,30 IC95% 1,15-1,48, diabetes mellitus RP=1,23 IC95% 1,07-1,64, lipoproteína de alta

densidade-HDLcolesterol baixo RP=1,96 IC95% 1,55-2,48, triglicerídeo-TG elevado RP=2,10

IC95% 1,64-2,68. No modelo de regressão com os fatores de risco para a EH, verificou-se que

três variáveis permaneceram independentemente associadas, CA (RP ajustada =1,74), HDLc

(RP ajustada=1,39) e excesso de peso (RP ajustada=1,28). Os resultados mostram uma

associação da EH com alguns fatores de risco, destacando-se a CA (risco muito elevado)

seguidos pelo HDLc e o excesso de peso. O segundo artigo, também um estudo do tipo série

de casos (n=219) teve como objetivo correlacionar as enzimas hepáticas aspartato

aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), com as medidas antropométricas e

laboratoriais dos pacientes adultos com EH. Coletou-se dos prontuários dados

antropométricos: IMC e CA, níveis de colesterol total (CT), LDL-c e HDL-c, TG, glicemia de

jejum (GJ) e enzimas hepáticas (AST e ALT), além de características clinicas,

socioeconômicas e demográficas. Verificou-se que a GJ, TG, CA, peso e IMC apresentaram

correlação positiva com significância estatística, e o HDLc, mostrou correlação negativa. A

média de idade foi de 52,9±10,4 anos, sendo 70,8% do sexo feminino e 48,9% com

escolaridade inferior ao 1º grau. As características antropométricas (IMC≥ 25kg/m2 e CA na

faixa de risco muito elevado) apresentaram prevalências de 57,1% e 82,3%, respectivamente.

A CA foi a medida antropométrica que melhor se correlacionou positivamente com as

enzimas hepáticas. Evidenciando-se a importância de sua aferição, assim como a utilização do

perfil lipídico e glicídico na prática clínica como triagem de risco de EH nestes pacientes.

Palavras-chaves: Esteatose hepática; fatores de risco; obesidade abdominal, índice de massa

corporal, enzimas hepáticas.

Abstract

Hepatic Steatosis (HS) is a clinical pathological condition characterized by deposits of lipids

in the hepatocytes of the liver parenchyma. HS is likely to occur in alcoholic patients and/or

other associated factors, such as: overweight, smoking, dyslipidemia, hypertension and type 2

diabetes mellitus. The objective of this study was to verify the risk factors associated with the

development of HS, in both alcoholic and nonalcoholic liver disease in patients from the

gastroenterology outpatient clinic of the Hospital das Clínicas of the Federal University of

Pernambuco (HC-UFPE), from November 2009 to April 2010. The results were presented as

scientific papers. Two original papers were written. For the first paper, a case series study was

used, including a control group, composed of 301 men and women (219 with HS and 82

without the disease detected by ultrasonography) that assessed factors associated with HS.

Poisson Regression was used to determine the variables of interest for HS. Results evidenced

that males showed prevalence ratio (PR) = 1.36, CI95% 1.21-1.23, age ≥45y, PR =1.26, CI 95%

1.04-1.52, family income ≤2 minimum wage PR =1.35 CI95%1.18-1.54 and educational level

< primary education PR =1.44 CI 95%1.27-1.64. An association was also evidenced with

overweight, body mass index-BMI≥25kg/m2

PR =1.59, CI95% 1.38-1.83, abdominal

circumference-AC (very high risk ≥102 cm (males) ≥88 cm (females) PR =2.28 IC95% 1.68-

3.09, hypertension PR =1.30 CI95% 1.15-1.48 and diabetes mellitus PR =1.23 CI95% 1.07-1.64,

low high-density lipoprotein cholesterol-HDLc PR =1,96 CI95% 1.55-2.48, high triglycerides-

TG PR =2.10 CI95% 1.64-2.68. In the regression model including risk factors for HS, three

variables remained independently associated, AC (adjusted PR =1.74), HDLc (adjusted PR

=1.39) and overweight (adjusted PR =1.28). The results showed an association of HS with

some risk factors, being AC (very high risk) the most strongly associated, followed by HDLc

and overweight. The second paper was also a case series study (n=219) and aimed to correlate

the liver enzymes aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT) with

anthropometric and laboratory measurements in adult patients with HS. Anthropometric data

such as BMI and AC, total cholesterol levels (TC), LDL-c and HDL-c, TG, fasting glucose

(FG) and liver enzymes (AST and ALT), as well as clinical, socioeconomic, and demographic

characteristics were gathered from medical records. FG, TG, AC, weight and BMI showed

positive correlation with statistical significance, whereas HDLc showed negative correlation.

The mean age was 52.9±10.4 years, (70.8% were females and 48.9% had no primary

education). Anthropometric characteristics (BMI ≥ 25kg/m2

and AC at very high risk group)

showed prevalences of 57.1% and 82.3%, respectively. AC was the anthropometric measure

that best correlated with liver enzymes, thus, evidencing the importance of its assessment, as

well as the use of lipid and glycide profile in clinical practice, i.e. screening for HS risk in

these patients.

Keywords: hepatic steatosis; risk factors, abdominal obesity, body mass index, liver

enzymes.

Lista de tabelas

Artigo 1 - Fatores associados à esteatose hepática em pacientes de um

Hospital Universitário do Nordeste Brasileiro.

Tabela 1 - Características socioeconômicas, demográficas e de estilo de vida de indivíduos

com e sem esteatose hepática de um Hospital Universitário. Recife/PE- Brasil-

2010......................................................................................................................................... 68

Tabela 2 - Características antropométricas, clínicas e perfil lipídico, de indivíduos com e sem

esteatose hepática de um Hospital Universitário. Recife/PE, Brasil- 2010..............................69

Tabela 3 – Associação entre a esteatose hepática e os potenciais fatores de riscos, razão de

prevalência (RP) bruta e ajustada das características associadas à esteatose hepática dos

indivíduos de um Hospital Universitário. Recife/PE Brasil- 2010.........................................70

Artigo 2 - Correlação de índices antropométricos e laboratoriais com

enzimas hepáticas em pacientes com esteatose hepática em um hospital

universitário de Recife Pernambuco

Tabela 1 - Características socioeconômicas, demográficas e de estilo de vida de pacientes

com esteatose hepática de um Hospital Universitário. Recife/PE, Brasil-2010......................89

Tabela 2 - Características antropométricas, clínicas e laboratoriais de pacientes com esteatose

hepática de um Hospital Universitário. Recife /PE, Brasil –2010............................................90

Tabela 3 - Correlação entre as enzimas hepáticas, variáveis antropométricas e bioquímicas de

pacientes com esteatose hepática de um Hospital Universitário.Recife/PE, Brasil–2010....... 91

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

ADH = Álcool Desidrogenase Gástrica

AGL - ácido graxo livre

AGLS - ácidos graxos livres

AGMI - ácidos graxos monoinsaturados

AGPI - ácidos graxos poliinsaturados

ALT = Alanina Amino Transferase

AST = Aspartato Amino Transferase

CA – Circunferência Abdominal

Citocromo P450 =CYP 2E1= sistema enzimático envolvido na catálise de reações de

oxidação do metabolismo de drogas.

DHA ou ASH ou DAF ou ALD - Doença Hepática Alcoólica

DHGNA ou NAFLD ou EHNA - Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica

EH = Esteatose Hepática ou (FGNA) fígado gorduroso não alcoólico

EHA ou ASH ou ENA ou EHNA ou NASH na língua inglesa = esteato-hepatite não alcoólica.

EROS - espécimes reativas de oxigênio

FA = Fosfatase Alcalina

gama-GT = gama-glutamil transferase

GSH - glutationa reduzida- enzima celular capaz de remover o excesso de radicais livres das

células.

HC-UFPE = Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco.

HDLc = Colesterol HDL (Colesterol de alta densidade)

IARC - Agência Internacional para Pesquisa em Câncer

IL-1,IL-6 e TNF - Citocinas pró-inflamatórias

IL-6 = Interleucina 6 = mediador pró-inflamatório.

IMC = Índice de Massa Corpórea

LDLc = Colesterol LDL (Colesterol de baixa densidade)

LPS - lipopolissacarídio

MEOS -Sistema microssômico de oxidadação.

MHZ (mega hertz – unidade de medida de freqüência equivalente a 1 milhão de ciclos por

segundo), se refere a velocidade do processador do aparelho

NAD = Nicotinamida Adenina Dinucleotídio

NADH = Nicotinamida Adenina Dinucleotídio Hidreto

NCEP-ATPIII= National Cholesterol Education Program’s Adult Treatmente Panel III

PPAR-alfa = Proliferadores de Perossomos

PPC - Fosfatidilcolina

REL - Retículo Endoplasmático Liso

RMN – Ressonância Magnética Nuclear

SAMe -S-adenosilmetionina

SBH = Sociedade Brasileira de Hepatologia

SM = Síndrome Metabólica

SNPs -polimorfismos de nucleotídeo único

SOME - Sistema de Oxidação Microssomal do Etanol

SREBP-1= mediadores moleculares Steroid Regulator Element Binding

TC = Tomografia Computadorizada

TG = Triglicerídos

TNF-alfa = Fator de Necrose Tumoral alfa

TP = Tempo de Protrombina

USG = Ultra-sonografia de Abdome

VCM = Volume Corpuscular Médio

VLDL – Lipoproteina de densidade muito baixa

SUMÁRIO

1. APRESENTAÇÃO .......................................................................................... 15

1.1 JUSTIFICATIVA ..................................................................................... 18

1.2 OBJETIVOS .............................................................................................. 19

1.2.1 Geral .................................................................................................. 19

1.2.2 Específicos ...................................................................................... 19

1.3 ESTRUTURAÇÃO DA DISSERTAÇÃO............................................ 20

2. REVISÃO DA LITERATURA ........................................................................ 21

2.1 Doença Hepática Alcoólica DHA ............................................................. 21

2.1.1 Definição e dados epidemiológicos ................................................... 21

2.1.2 Metabolismo do Álcool ................................................................... 24

2.1.3 Quadro clínico – diagnóstico e exames complementares ................. 27

2.1.4 Medidas Preventivas e tratamento ................................................... 29

2.2 Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica DHGNA............................... 31

2.2.1 Definição, epidemiologia e fatores de risco ..................................... 31

2.2.2 Patogênese ....................................................................................... 36

2.2.3 Medidas preventivas e Tratamento ................................................ 40

2.3. Considerações finais entre a DHA e DHGNA ......................................... 44

3. METODOLOGIA ........................................................................................... 47

3.1 Desenho e população do estudo ............................................................. 47

3.2 Critérios de elegibilidade.......................................................................... 47

3.2.1 Critérios de Inclusão ...................................................................... 47

3.2.2 Critérios de Exclusão .................................................................... 47

3.3 Operacionalização do estudo e diagnósticos .............................................. 48

3.3.1 Coleta dos dados ............................................................................. 48

3.3.2. Variáveis do estudo........................................................................ 49

3.4 Análise estatística ................................................................................... 50

3.5 Aspectos éticos ....................................................................................... 51

4. RESULTADOS - ARTIGOS ORIGINAIS .................................................... 52

Artigo 1: Fatores associados à Esteatose Hepática em indivíduos de um

Hospital Universitário do Nordeste Brasileiro.....................................................

54

Artigo 2: Correlação de índices antropométricos e laboratoriais com

enzimas hepáticas em pacientes com esteatose hepática em um Hospital

Universitário do Recife, Pernambuco.................................................................

76

5. CONSIDERAÇÕES FINAIS E RECOMENDAÇÕES ................................. 92

6. REFERÊNCIAS ............................................................................................... 93

APÊNDICES ..................................................................................................... 106

ANEXOS ........................................................................................................... 109

ESTEATOSE HEPÁTICA E FATORES ASSOCIADOS: UM ESTUDO EM PACIENTES ATENDIDOS

AMBULATORIALMENTE EM UM HOSPITAL UNIVERSITÁRIO

CARVALHO, MSA. Dissertação de Mestrado UFPE 2010 __________________________________________________

15

1. APRESENTAÇÃO

A esteatose hepática (EH) é definida como um acúmulo de lipídios no citoplasma de

hepatócitos, sobretudo de triglicérides, excedendo 5% do peso do fígado. Pode vir

acompanhada de infiltrado celular inflamatório, balonização de hepatócitos e fibrose

pericelular e perisinusoidal, até a cirrose, em quadro semelhante ao observado na hepatite

alcoólica (SHERLOCK; DOOLEY, 1997).

Os ácidos graxos livres (AGL) normalmente circulam entre o fígado e os adipócitos

periféricos, sem qualquer acúmulo apreciável de lipídeos nos hepatócitos, havendo duas vias

principais para o armazenamento, mobilização e metabolismo de AGL no fígado: formação de

triglicerídeos e subseqüente excreção como lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) e

ß oxidação mitocondrial para formar acetilCoa, que pode ainda ser oxidada no ciclo dos

ácidos tricarboxílicos, ou pode ser convertida em corpos cetônicos. O acúmulo do fluxo e/ou

síntese endógena de AGL, pode levar ao acúmulo de triglicerídeos nos hepatócitos se a ß-

oxidadação mitocondrial e a produção e secreção de VLDL forem insuficientes para lidar com

a carga de AGL (GAEMERS; GROEN, 2006).

Existem vários fatores pelos quais o metabolismo natural da gordura possa ser

modificado e levar a alterações como as observadas na EH e descritas na doença hepática

gordurosa não alcoólica (DHGNA) e na doença hepática alcoólica (DHA), através de

mecanismos muito parecidos, que serão descritos detalhadamente neste estudo.

Em 1980, Ludwig, Viggiano e Mcgill, propuseram o termo esteato-hepatite não

alcoólica (EHNA) para identificar pacientes que não faziam uso habitual de álcool e que

apresentavam evolução clínica menos grave da doença quando comparada à doença hepática

alcoólica, sendo considerada como um componente da DHGNA. A EHNA é definida como a

presença de sinais morfológicos de esteatose com inflamação e balonização dos hepatócitos,

na ausência de alcoolismo e hepatite viral que justifiquem o quadro (PARISE, 2003).

Sass, Chang e Chopra (2005), salientam ainda que a EH é uma condição clínico-

patológica caracterizada por depósitos de lipídios no hepatócito do parênquima hepático,

podendo ocorrer em pacientes com e sem ingestão alcoólica e outros fatores associados, que

pode apresentar-se na DHA e DHGNA.




16

A DHA é uma das doenças hepáticas mais comuns do mundo ocidental, sendo

ultrapassada apenas pela DHGNA. O alcoolismo é responsável pela morte de 100.000 pessoas

nos Estados Unidos e no Brasil constitui um grande problema de saúde pública. A EH é a

lesão hepática álcool-induzida mais freqüente e usualmente segue uma ingestão leve a

moderada de álcool (OLIVEIRA; MELLO; ALVES, 2009).

A principal medida terapêutica para a DHA é a abstenção alcoólica, que deve ser

preconizada em todos os casos, embora a abstinência etílica não impeça a progressão para o

óbito em muitos pacientes com cirrose descompensada já instalada ou hepatite alcoólica

grave. Entretanto, a cessação do consumo do etanol pode melhorar a função hepática,

aumentando a sobrevida (MINCIS.M.; MINCIS.R., 2006; OLIVEIRA; MELLO; ALVES,

2009).

Anteriormente, a esteatose era considerada uma curiosidade ultra-sonográfica, contudo

o interesse científico e clínico, a tornou motivo de intensas pesquisas nos últimos anos. No

entanto, Mendes (2006), questiona se a esteatose é, de fato, uma doença, visto que a grande

maioria dos pacientes com impregnação excessiva de gordura no fígado não vai desenvolver

EHNA, fibrose ou cirrose.

A esteatose constitui-se efetivamente, em uma condição de sobrecarga metabólica

para o fígado, que pode produzir doença em indivíduos geneticamente predispostos, sendo

assim o termo fígado gorduroso não alcoólico (FGNA) poderia ser mais adequado e menos

alarmante para muitos pacientes (MENDES, 2006).

A prevalência da DHGNA ao redor do mundo tende a ser influenciada tanto pelas

variações geográficas como pelos tipos de estudos realizados, considerando-se os dados de

necropsias, biópsia ou métodos de imagem (BEDOGNI et al., 2005). No Brasil, esses dados

ainda são escassos, contudo, um inquérito epidemiológico realizado pela Sociedade Brasileira

de Hepatologia, avaliando 2232 casos, em 12 estados da federação demonstrou os principais

fatores de risco, entre eles a obesidade, sobrepeso e a presença de dislipidemia. Neste

inquérito, foram realizadas biópsia hepática em 571 pacientes, dos quais observou-se 30%

com esteatose, EHNA em 23%, EHNA e fibrose em 39% e cirrose em 9% (COTRIM et al.,

2004).

É provável que o aumento da prevalência de DHGNA seja paralelo ao aumento do

número e casos de obesidade e diabetes em todos os grupos etários (CARVALHEIRA;

SAAD, 2006).




17

Estima-se que entre 10 e 51% dos indivíduos com peso normal sejam portadores de

DHGNA, e por esta razão tem sido considerada a doença do fígado da atualidade. Pode

ocorrer em qualquer idade, incluindo crianças e adolescentes, sem predomínio de sexo,

estando relacionada a diversos fatores de risco, considerados como primários, entre eles:

obesidade (o mais freqüente), diabetes mellitus tipo 2 e hiperlipidemia. Como esses fatores

estão comumente associados à sindrome metabólica (hipertensão arterial, obesidade,

hiperglicemia e dislipidemia – HDLcolesterol baixo e triglicerídeos alto) tem sido sugerido

que a DHGNA (esteatose e/ou esteato-hepatite) seja considerada como mais um dos

componentes desta síndrome (NCEP, 2002; COTRIM et al., 2005).

Em 2003, Batista Filho já demonstrava as mudanças ocorridas no perfil nutricional da

população brasileira da década de 1970 até 2000, demonstrando que ao mesmo tempo em que

declinou a ocorrência de desnutrição em adultos e crianças num ritmo bem acelerado,

aumentou a prevalência de sobrepeso e obesidade na população, com indicações de um

comportamento claramente epidêmico. De acordo com o MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2006,

os principais responsáveis pelo aumento rápido da obesidade no mundo e no Brasil são

relacionados ao ambiente e às mudanças do estilo de vida, os quais são passíveis de

intervenção, requerendo ações no âmbito individual e coletivo.

A Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC) 2005, preconiza a realização de um

plano alimentar para a redução de peso, associado ao exercício físico, considerando como a

terapia de primeira escolha para o tratamento de pacientes com síndrome metabólica, com

redução de 5 a 10% de massa corporal suficiente para conferir efeito benéfico clínico, desde

que não haja recuperação desde peso.

Desse modo, a finalidade deste estudo foi analisar e verificar os fatores associados

como: consumo de álcool, tabagismo, obesidade, sobrepeso, dislipidemia, hipertensão arterial,

intolerância à glicose e diabetes mellitus tipo 2, ao desenvolvimento da EH de diferentes

etiologias (DHA e DHGNA), em pacientes atendidos ambulatorialmente em um hospital

universitário, de forma que os resultados desse estudo contribuam para o desenvolvimento de

estratégias que possam modificar esses fatores, através da adoção de medidas preventivas e

terapêuticas.




18

1.1. JUSTIFICATIVA

A esteatose hepática (EH) é uma condição clínico-patológica caracterizada por

depósitos de lipídios no hepatócito do parênquima hepático, podendo ocorrer em pacientes

com ingestão alcoólica e/ou outros fatores associados como: obesidade, sobrepeso, síndrome

metabólica, dislipidemia, hipertensão arterial, resistência insulínica e diabetes mellitus tipo 2.

O consumo de álcool é aceito socialmente, e o alcoolismo passou a ser um

problema de saúde pública, que afeta homens e mulheres, com alta prevalência em vários

países, inclusive o Brasil.

As crescentes desordens metabólicas (obesidade, resistência a insulina,

dislipidemia e diabetes mellitus do tipo 2) que ocorrem em consequência do processo de

transição nutricional contribuem também para o aumento da prevalência da EH.

Logo, o conhecimento dos fatores associados são de grande importância para a

prevenção primária da EH, bem como para estabelecer estratégias terapêuticas adequadas.

1) Pergunta Condutora;

Quais os fatores associados à esteatose hepática na DHA e DHGNA em pacientes

atendidos ambulatorialmente em um hospital universitário?

2) Hipóteses

Consumo de álcool, excesso de peso, dislipidemia e diabetes mellitus do tipo 2 são

frequentes nos pacientes com EH, na DHA e DHGNA, atendidos no ambulatório de

gastroenterologia do Hospital das Clínicas - UFPE.

Alterações bioquímicas (elevações na glicemia de jejum, colesterol total, LDL colesterol

e triglicerídeos e redução no HDL colesterol) e na função hepática (elevações na alanina

aminotransferase-ALT e aspartato aminotransferase –AST), são achados comuns na EH,

na DHA e DHGNA.

Condições sócioeconômicas precárias contribuem para o aparecimento da EH, na DHA e

DHGNA.




19

1.2 OBJETIVOS

1.2.1 Geral

Verificar os fatores associados à esteatose hepática, na DHA e DHGNA em

pacientes atendidos no ambulatório de gastroenterologia do Hospital das Clínicas da

Universidade Federal de Pernambuco (HC-UFPE).

1.2.2 Específicos

Caracterizar a população em estudo, segundo variáveis demográficas e sócio-

econômicas;

Avaliar o estado nutricional através do índice de massa corporal (IMC) e a

distribuição corporal de gordura pela circunferência abdominal (CA);

Analisar o perfil clínico-laboratorial dos pacientes com esteatose hepática;

Identificar a associação entre esteatose hepática e fatores demográficos, sócio-

econômicos, antropométricos, laboratoriais, clínicos e comportamentais (álcool e

tabagismo).




20

1.3. ESTRUTURAÇÃO DA DISSERTAÇÃO

A dissertação será apresentada através de um capítulo de revisão da literatura e

dois artigos originais. A revisão da literatura aborda a definição da patologia, epidemiologia,

fisiopatologia, fatores associados, diagnóstico, formas de prevenção, avanços nas formas de

tratamento, assim como as alterações funcionais da esteatose hepática, na DHA e na

DHGNA.

A pesquisa teve como base de dados, os artigos publicados em revistas científicas

indexadas (Medline, Lilacs, entre outros), livros técnicos, teses e dissertações acadêmicas,

publicações de organismos nacionais e internacionais, pesquisas na internet, utilizando-se das

palavras chave: hepatic steatosis, non-alcoholic steatohepatitis, non-alcoholic fatty liver

disease, liver disease, fatty liver disease, alcohol, alcoholism, e organizados segundo as

normas da Associação Brasileira de Normas Técnicas – ABNT.

O primeiro artigo original intitulado: “Fatores associados à esteatose hepática em

pacientes de um hospital universitário do Nordeste brasileiro”, resultou de um estudo do tipo

série de casos, incluindo um grupo controle, composto por 301 indivíduos de ambos os sexos

(219 com EH e 82 sem EH diagnosticados através de ultra-sonografia) e que abordou os

fatores associados à EH tais como: índice de massa corporal (IMC), circunferência abdominal

(CA), idade, sexo, grau de escolaridade, hipertensão arterial (HAS), diabetes melittus tipo 2

(DM2), dislipidemia, ingestão alcoólica e tabagismo, destacando aqueles de maior magnitude,

para a atenção e prevenção das fases mais graves da doença, contribuindo para possível

tratamento. Este artigo será submetido à publicação na revista European of Gastroenterology

& Hepatology.

O segundo artigo original: “Correlação de índices antropométricos e laboratoriais

com enzimas hepáticas em pacientes com esteatose hepática em um hospital universitário do

Recife, Pernambuco¨, foi realizado com os pacientes com EH da série de casos (n=219),

diagnosticados através da USG, atendidos no ambulatório de gastroenterologia de um hospital

universitário. Teve como objetivo correlacionar as enzimas hepáticas (AST e ALT) com as

medidas antropométricas utilizadas no diagnóstico do excesso de peso e da distribuição de

gordura corporal e com o perfil lipídico e glicídico dos pacientes com EH. Este artigo será

submetido à publicação na Revista de Nutrição – Brazilian Journal of Nutrition.




21

2. REVISÃO DA LITERATURA

2.1 Doença hepática alcoólica (DHA)

2.1.1 Definição e dados epidemiológicos

A doença hepática alcoólica (DHA) ou hepatopatia alcoólica é definida como uma

inflamação aguda ou crônica do fígado provocada pelo abuso do álcool, sendo a principal

causa de doença hepática nos países ocidentais (nos países asiáticos, a hepatite viral é a

principal causa). Conseqüência do consumo crônico e excessivo de álcool, responsável pela

esteatose hepática, hepatite alcoólica e cirrose hepática. A esteatose é a forma mais frequente

de DHA, a menos grave e a mais facilmente reversível. O dano hepático produzido pelo

álcool é reconhecido desde a mais remota antiguidade, podendo afetar homens e mulheres,

adultos e crianças, sendo a DHA de alta prevalência em vários países, inclusive o Brasil

(STRAUSS, 2001).

Reconhecida desde o século XVIII, quando foi descrita pelo médico escocês

Matthew Baillie que verificou uma associação entre a cirrose e o álcool. Estudos

epidemiológicos realizados em vários países, como Estados Unidos da América (EUA),

Canadá, França e Suécia, demonstraram uma relação direta entre a mortalidade por cirrose

hepática e elevado consumo de álcool. (OLIVEIRA; MELLO; ALVES, 2009).

Durante algumas décadas acreditava-se que o efeito nocivo do álcool sobre o

fígado pudesse ser indireto, associando-se com os distúrbios nutricionais, como as

deficiências de colina e metionina (BEST et al, 1949). Outros estudos, na segunda metade do

século XX, demonstraram definitivamente, através de análises epidemiológicas, clínicas e

experimentais, os efeitos lesivos diretos do etanol e seus metabólitos. (KLATSKIN, 1961;

LIEBER; RUBIN, 1968; LIEBER et al.,1985).

Os malefícios que o consumo excessivo de bebidas que contêm álcool (álcool

etílico ou etanol) podem causar são conhecidos desde longa data, porém no inicio dos anos

2000 se concluiu que o consumo diário de vinho tinto, em doses consideradas “pequenas”,

atuava como protetor das coronárias (MUKAMAL et al., 2003). Entretanto, conclusões de

trabalhos como esses devem ser muito cuidadosas, não devendo significar estímulo para o

consumo de bebidas alcoólicas, sendo indispensável uma visão global, evidenciando-se seus

grandes riscos quando consumidas de modo excessivo, lembrando-se que mesmo em doses

diárias pequenas há o risco de desenvolver dependência (MINCIS.M.;MINCIS.R., 2006).

http://adam.sertaoggi.com.br/encyclopedia/ency/article/002215.htm



http://pt.wikipedia.org/w/index.php?title=Doen%C3%A7a_hep%C3%A1tica&action=edit&redlink=1

http://pt.wikipedia.org/wiki/Hepatite




22

Efeitos benéficos como os citados não foram verificados em todos os trabalhos, como por

exemplo os resultados de CRIQUI; RINGEL (1994), mostrando que o mencionado consumo

de etanol, considerado em qualquer bebida alcoólica, não diminuiu os índices de mortalidade

por doença coronariana.

Dessa forma, torna-se prudente comentar que o uso de bebidas alcoólicas em

indivíduos de meia-idade não se justifica como terapêutica, e a esse respeito um estudo de

metanálise publicado em 2002 não mostrou evidências do efeito benéfico do vinho em

homens sobre a doença vascular (DI CASTELNUEVO et al., 2002). Deve-se levar em

consideração que a hepatoxidade do etanol pode ser demonstrada, produzindo esteatose com

evidentes alterações ultra-estruturais em ratos e no homem, bem como fibrose e cirrose

(MINCIS, 2002), e que em alguns hospitais universitários, o álcool é atualmente a principal

causa de cirrose, entre os cirróticos internados (SHELOCK; DOOLEY, 2002).

Dados de uma pesquisa sobre consumo de álcool, com 7939 entrevistados em 108

cidades do Brasil com mais de 200 mil habitantes, em 2005, revelaram que o uso da ingestão

alcoólica tem início na faixa etária de 12 a 17 anos, tendo seu pico maior entre 25 a 34 anos

com maior tendência no sexo masculino. Esse estudo também revelou que a proporção de

indivíduos dependentes de álcool no Brasil variava entre 9,0% (Região Sul) a 13,8% (Região

Nordeste) e que a bebida mais consumida no país era a cerveja/chope, 68,0% entre os

entrevistados que referiram consumo do álcool (SECRETARIA NACIONAL ANTIDROGAS

- CEBRID II, 2005).

As lesões hepáticas causadas pelo consumo de bebidas alcoólicas (etanol) estão

descritas como: esteatose, hepatite alcoólica, cirrose, fibrose perivenular, hepatite crônica

ativa, fibrose alcoólica (no Japão), hepatocarcinoma, lesões venosas oclusivas, degeneração

gordurosa microvesicular e colangite microscópica. A esteatose é a primeira e a mais

freqüente das lesões hepáticas, induzidas pelo etanol, podendo ser a única ou estar associada

com outra(s) lesão(ões), como hepatite alcoólica e cirrose. Esta surge, invariavelmente, após

ingestão de altas doses de bebidas alcoólicas, principalmente após três a sete dias de consumo

de álcool, podendo evoluir, com a continuação da ingestão etílica, para fibrose e cirrose.

Cerca de 10% a 35% dos pacientes com esteatose desenvolvem hepatite alcoólica e 10% a

20% cirrose (MINCIS, 2002). Desse modo, a EH é a lesão hepática álcool-induzida mais

freqüente e usualmente segue a ingestão leve a moderada de álcool e cerca de 90% dos

alcoolistas desenvolve esteatose (STICKEL; SCHUPPAN; HAHN, 2002) que é

completamente reversível com a abstinência, desaparecendo em duas a quatro semanas

(MINCIS.M.;MINCIS.R., 2006).




23

Em diversos países, a prevalência de hepatite alcoólica variou entre 8% e 63%,

sendo considerada a lesão pré-cirrótica mais importante. Os índices de mortalidade por

hepatite alcoólica variaram, de 0% a 13,5% nas formas leves e de 29% a 55% nas formas

graves, e comumente a hepatite alcoólica só se desenvolve em pacientes que consomem pelo

menos 80g de álcool etílico ao dia, durante cinco anos no mínimo, especificamente dez anos

ou mais (MINCIS, 2002). Entretanto a incidência de cirrose varia de 12% e 30%, sendo

considerada a fase da DHA irreversível, e só se estabelece após o período mínimo de dez anos

do consumo etílico (SHELOCK; DOOLEY, 2002) e cerca de 5% dos pacientes com cirrose

alcoólica desenvolvem carcinoma hepatocelular, podendo também se desenvolver, mesmo

que raramente em alcoólatras sem cirrose (NALPAS et al., 1995).

Os fatores de risco para a DHA são: quantidade de álcool ingerida, duração

(tempo) de ingestão, continuidade, sexo feminino, desnutrição, substâncias hepatotóxicas em

bebidas alcoólicas, outras condições patológicas (obesidade, deposição de ferro), hepatites

pelos vírus B e C, fator genético predisponente (MINCIS, et al., 2006).

Entre os fatores de risco para a cirrose, se destacam o uso abusivo da ingestão de

bebidas alcoólicas, infecções virais crônicas (hepatites B e C), colestase, hepatotoxinas,

doenças metabólicas e auto-imunes (FRIEDMAN, 1996; MAHESHWARI; THULUVATH,

2006). Além disso, está bem definido que a duração e a magnitude da ingestão de álcool são

fatores de risco importantes para o desenvolvimento da doença. (FRIEDMAN, 1996;

HEIDELBAUGH; BRUDERLY, 2006).

O sexo feminino é o mais susceptível à agressão pelo álcool e a concomitância de

infecção por hepatite B ou C com o álcool é um fator que agrava o quadro clínico. A cirrose

criptogênica ocorre em pacientes que não apresentam os fatores de risco identificáveis, e que

apresentam a doença hepática progressiva (FRIEDMAN, 1996; MAHESHWARI;

THULUVATH, 2006).

No Brasil, supõe-se que o alcoolismo e a mortalidade por cirrose, seja alarmante

visto que a produção de destilados per capita é uma das maiores do mundo, e o preço,

principalmente da cachaça, muito baixo. Além disso o alcoolismo tem sido considerado

grande problema de saúde pública, principalmente porque uma das bebidas alcoólicas mais

consumida é o destilado de cana, que apresenta elevado teor alcoólico, baixo custo e é

acessível a qualquer faixa etária e classe social, sendo amplamente consumido no País

(OLIVEIRA; MELLO ; ALVES, 2009).

Segundo Muller (2006), pode-se destacar que a DHA desenvolve-se e progride

mais rapidamente na mulher, isso se deve, além de outros fatores, ao aumento na




24

permeabilidade do tubo digestivo para o álcool, menor atividade da álcool desidrogenase

gástrica (ADH), diminuição da taxa de eliminação do álcool, menor água corpórea e maior

predisposição a doenças auto-imunes, o que facilitaria a lesão parenquimatosa induzida pelo

álcool e seus metabólitos.

2.1.2 Metabolismo do Álcool

A quantidade de etanol capaz de ocasionar dano hepático varia bastante e se

relaciona com genótipo individual, dessa forma, quanto maior a quantidade e o tempo de

consumo, maior o risco para o desenvolvimento desse dano. Estima-se que o consumo de 60 a

80 g de etanol por dia para homens e 40 a 60 g para mulheres, durante 10 anos,

provavelmente levaria ao risco de desenvolver a doença hepática alcoólica (LIEBER, 2004).

Os estudos epidemiológicos, clínicos e bioquímicos sobre os teores alcoólicos

necessários ao desenvolvimento da lesão hepática, mostraram que teores anteriormente

considerados seguros podem ser danosos, aceitando-se, neste estudo, que a ingestão média

diária superior a 40g para homem e 20g para mulher são compatíveis com o desenvolvimento

de DHA (COATES; HALLIDAY ; RANKIN, 1986). Entretanto para a ¨Clinical Single Topic

Conference¨ da Associação Americana para Estudo das Doenças do Fígado realizada em 2003

não existe um limite rígido para a ingestão de álcool (NEUSCHWANDER-TETRI; BRENT;

CALDWELL, 2003) e muitos centros permitem valores em torno de 14 a 28 unidades de

etanol por semana (20 a 40g/dia em homens e 20g/dia em mulheres) cerca de duas latas de

cerveja ou três doses de destilados), outros centro utilizam um limite de 7 unidades por

semana (10g/dia) ou menos (NEUSCHWANDER-TETRI; BRENT; CALDWELL, 2003).

Embora ainda não haja um consenso na literatura, a maioria dos autores

concordam que o limite de consumo alcoólico semanal seja de 140 g para homens, para

mulheres o limite seria 70 g, o que significa na prática, cerca de nove latas de cerveja, oito

doses de whisky ou 1,5 L de vinho. Esse número é baseado em estudos experimentais que

indicam que o consumo acima desse limite, independente de outros fatores, é suficiente para

produzir esteatose hepática em camundongos. No entanto, este tema é polêmico e a literatura

assinala valores que variam de 40 a 210 g de etanol por semana, existindo muitas dúvidas

quanto ao consumo baixo de álcool, pois 20 g/dia, seria suficiente para causar a lesão hepática

em indivíduos com fator de risco para DHGNA, tal como obesidade e diabetes tipo 2. Esse




25

fato é importante, pois existe muita semelhança histológica entre esteato-hepatite alcoólica e

esteato-hepatite não alcoólica (MENDES, 2006).

No que se refere ao metabolismo, o etanol sofre oxidação através da enzima ADH

no retículo endoplasmático liso (REL), primordialmente quando o consumo dessa substância

é moderado e ocasional (LIEBER, 2003). A toxicidade do etanol está associada ao

metabolismo via ADH, gerando um aumento na redução de moléculas adicionais de

nicotinamida adenina de dinucleotídio (NAD), transformando-as em nicotinamida adenina

dinucleotídio-reduzido (NADH). Esse excesso de NADH deverá induzir alterações

metabólicas, tais como: redução da neoglicogênese, aumento da lipogênese e redução da

oxidação de triglicérides, contribuindo para a hiperuricemia, hipoglicemia e principalmente a

esteatose hepática (LIEBER, 2003).

Todavia, quando o consumo de etanol é excessivo, a via de metabollização se faz

pelo sistema de oxidação microssomal do etanol, denominado (SOME), que é ativada, sendo

o citocromo P450 2E1 (CYP2E1), o principal componente, que exerce o importante papel de

detoxificação hepática de vários xenobióticos e medicamentos. Isso poderia explicar a causa

do etilista crônico ser mais sensível à ação dos xenobióticos, como os solventes industriais,

tornando-se mais susceptíveis às doenças crônicas não-transmissíveis, como as neoplasias

malignas (LIEBER, 2004).

A detoxificação do etanol pelo sistema SOME, juntamente com o aumento da

CYP2E1 pode interferir na metabolização de medicamentos ocasionando interações

prejudiciais entre a droga e o etanol, podendo inibir o metabolismo, reduzindo a ação do

fármaco, mesmo no consumo agudo. Com tudo, o uso crônico de etanol associado às

deficiências de vitaminas do complexo B induzem a redução da síntese e atividade da

glutationa reduzida (GSH), enzima celular capaz de remover o excesso de radicais livres das

células. Dessa forma, o metabolismo do etanol via CYP2E1 gera uma produção excessiva de

radicais livres, com a redução de GSH e do comprometimento dos outros mecanismo de

defesa anti-oxidante relacionados com a patogênese da doença hepática alcoólica DHA

(LIEBER, 2003; 2004).

Os sistemas de metabolização do etanol que ocorre tanto no retículo

endoplasmático liso (REL), como no SOME transformam o etanol em acetato e acetaldeído,

pela ação da álcool-desidrogenase, e a acetaldeído desidrogenase, respectivamente. O

acetaldeído é uma molécula tóxica com efeitos prejudiciais em vários tipos de células como

hepatócitos, enterócitos, neurônios e células pancreáticas (LIEBER, 2004).




26

Existe outro mecanismo da lesão hepática pelo consumo de etanol que está

relacionado à redução da expressão de citocinas antiinflamatórias (IL-4), associada ao

aumento das citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6 e TNF). Esse fato, leva ao desequilíbrio

da produção de citocinas, ocasionando um aumento na síntese de colágeno pelas células de Ito

com conseqüente fibrose hepática (MAZZA; PEREIRA; WAITTZBERG, 2006).

Uma ingestão moderada de 50g de etanol pode interferir no estado nutricional,

pois equivale a aproximadamente 16% das calorias diárias, ou 320 kcal advindas do álcool em

uma dieta de 2.000 kcal. Quando a ingestão de etanol supera os 30% do total de calorias,

ocorrerá comprometimento do estado nutricional, agravando-se as deficiências de

micronutrientes, como vitamina A, D, E, C, folato, piridoxina, cianocobalamina, tiamina,

ferro, zinco, magnésio e selênio. Como alguns dos fatores dietéticos deficientes são

lipotrópicos (metionina, folato, vitamina B12 e colina) essa é uma das razões da alta

prevalência de esteatose hepática nos alcoolista (LIEBER, 2003; MAIO; DICHI; BURINI,

2003).

Com uma ingestão contínua de bebidas alcoólicas (etanol) ocorre o estresse

oxidativo celular e a peroxidação dos lipídios das membranas dos eritrócitos e hepatócitos,

levando a um quadro de anemia e agravando a doença hepática, bem como promovendo o

bloqueio da transulfuração e a síntese da cisteína com redução dos níveis de glutationa, o que,

associado à deficiência de minerais como selênio (co-fator da glutationa peroxidade), zinco

(co-fator da superóxido-dismutase) e ferro (co-fator da catalasee), induz à significativa

redução das defesas antioxidantes intracelulares nos alcoolistas crônicos (MAIO; DICHI;

BURINI, 2003).

A depleção hepática de S-adenosilmetionina (SAMe) e fosfatidilcolina (PPC),

que ocorre em indivíduos alcoólicos, pode comprometer diversas funções celulares, como a

remoção de radicais livres das membranas, como consequência da redução dos níveis de

glutationa (LIEBER, 2004).

O SAME atua como agente antioxidante via síntese de glutationa e é um

aminoácido sintetizado pelo organismo que participa como doador de radicais metil nos

processos de detoxificação hepática e da biossíntese de metionina (RAMBALDI; GLUUD,

2006). O fosfolipídeo polinsaturado encontrado nas membranas plasmática denominado de

PPC ou lecitina, desempenha um papel fundamental no metabolismo dos lipídios e pode

promover proteção ao fígado contra os efeitos negativos do etanol (LIEBER, 1993).

As consequências apontadas para o desenvolvimento da EH pela ingestão de

bebidas alcoólicas resulta de vários fatores metabólicos com o desvio de substratos normais




27

do catabolismo para a síntese de lipídeos em razão da geração do excesso de NADH + H

+

pelas duas principais enzimas do metabolismo do álcool (a álcool-desidrogenase e a

acetaldeido-desidrogenase); o aumento da mobilização da gordura periférica, a piora da

secreção de lipoproteinas, o aumento da captação de lípides circulantes; e principalmente,

por redução da oxidação de ácidos gordurosos (OLIVEIRA; MELLO; ALVES, 2009).

2.1.3 Quadro clínico, diagnóstico e exames complementares

O estudo diagnóstico da DHA deve considerar: anamnese, exame físico, exames

laboratoriais, métodos diagnósticos por imagem, dados morfológicos e avaliação das

respostas (clínicas e laboratoriais) após a abstenção alcoólica. Na ocasião da anamnese, o

dado mais importante, é procurar conhecer bem os hábitos etílicos, pois frequentemente os

indivíduos subestimam sua ingestão de bebidas alcoólicas, informando que bebem

“socialmente”. É importante também procurar saber se existe história familiar de alcoolismo,

uso de medicamentos que podem causar interação com o álcool, distúrbio de personalidade e

existência de doenças que poderiam ser causadas pelo efeito do álcool como a polineurite,

entre outros dados (SAITZ, 2005).

Pacientes com DHA podem ou não apresentar sintomas, sendo inespecíficos e

compreendem principalmente anorexia, náuseas, vômitos, emagrecimento e dores

abdominais, que podem ocorrer nas formas leves e intensas. Nas formas leves não existem

dados sugestivos de insuficiência hepatocelular ou de hipertensão portal, já nas intensas, que

apresentam encefalopatia hepática há alterações psíquicas (confusão, letargia, sonolência,

desorientação temporoespacial). A formulação da hipótese diagnóstica para a DHA se dá

através do consumo diário de álcool que deve ser no mínimo de 40g para a mulher e de 80g

para o homem, durante o período de pelo menos um ano. Aproximadamente 80% dos

pacientes apresentam hepatomegalia, principalmente os que continuam ingerindo bebidas

alcoólicas (MINCIS, 2002).

Usualmente a DHA, é dividida em três formas que podem sobrepor-se: esteatose,

hepatite alcoólica e cirrose. Outras lesões hepáticas associadas ao consumo excessivo de

álcool são descritas como fibrose perivenular, hepatite crônica ativa e hepatocarcinoma.

No exame físico, a hepatomegalia está presente bem como, icterícia (15%) e

sinais de desnutrição e carências de vitaminas. Nos exames laboratoriais, observa-se elevação

da gama-glutamil transferase (GGT), embora a mesma tenha elevada sensibilidade entre os




28

marcadores do alcoolismo; podendo se elevar em muitas outras condições, hepatite C,

obesidade, drogas indutoras do sistema enzimático do citocromo P450, (anticonvulsivantes,

aminofilina, digitálicos), diabetes, pancreatites e insuficiências cardíacas, entre outras. Sendo

a abstinência alcoólica acompanhada de uma redução progressiva da gama-GT sérica, que se

normaliza ao fim de seis a oito semanas (MINCIS.M.; MINCIS.R., 2006; OLIVEIRA;

MELLO; ALVES, 2009).

A enzima que se eleva com frequência no alcoolismo é a aspartato

aminotransferase (AST), que costuma estar mais elevada do que a alanina aminotransferase

(ALT), sendo a relação AST/ALT maior do que dois altamente indicativa de DHA. O volume

corpuscular médio (VCM) encontra-se elevado em alcoolistas e hepatopatas sem anemia,

devido a hemólise, deficiência de folato e toxicidade direto do álcool sobre a medula, sendo

este normalizado após três a quatro meses de abstinência, voltando a se elevar se houver

recaída (MINCIS, M.; MINCIS. R., 2006; OLIVEIRA; MELLO; ALVES, 2009).

A esteato-hepatite não alcoólica (EHNA), é caracterizada por esteatose macro ou

microvesicular, infiltrado inflamatório lobular misto a balonização hepatocelular em área de

veia centrolobular, podendo apresentar fibrose (LUDWIG; VIGGIANO; MCGILL,1980;

BRUN; BACON, 1999), sendo esses aspectos morfológicos indiferenciáveis na doença

hepática alcoólica em indivíduos cujo consumo de álcool é inferior a 20 e 40 g.

Segundo Maio, Dichi, Burini (2003), pacientes com ingestão excessiva (> 80 g de

etanol/dia), por longo período, estão mais susceptíveis aos mecanismos fisiopatológicos de

agressão hepatocelular, induzindo ao maior estresse oxidativo celular, peroxidação dos

lipídios das membranas e redução dos níveis de glutationa. O estresse oxidativo, associado à

deficiência de minerais, como o selênio, o zinco, e o ferro, promovem uma significativa

redução das defesas antioxidantes intracelular. Outro fato relevante é a presença da

endotoxina, como conseqüência do aumento da permeabilidade do intestino delgado, que está

associada à ingestão alcoólica, estas endotoxinas são capazes de desencadear eventos

inflamatórios no fígado, incluindo ativação de células de Kupffer, produção de citocinas e de

EROS (OLIVEIRA; MELO; ALVES, 2009)

Diante desses fatores, os pacientes podem evoluir com lesões necróticas focais

dos hepatócitos, inflamação, acúmulo de proteínas celulares, esteatose, fibrose e, como

conseqüência a cirrose, com maior risco de evolução para o carcinoma hepatocelular, que

geralmente ocorrem com o maior consumo de bebidas alcoólicas, bem como o tempo de

ingestão (LIEBER, 2004).




29

2.1.4 Medidas Preventivas e tratamento

Evidências demonstram que a terapêutica da esteatose e a progressão do dano

hepatocelular se estabelecem através de medidas diversas, tais como: controle da ingestão de

bebidas alcoólicas, redução de peso, controle da ingestão de ácidos graxos de cadeia longa, ou

substituição parcial por ácidos graxos de cadeia média, bem como suplementação com novos

substratos nutricionais (LIEBER, 2004).

A administração de S-adenosilmetionina (SAMe), e possivelmente de

fosfatidilcolina, deve favorecer a restauração dos níveis glutationa reduzida (GSH) nas

células. O efeito positivo do uso de SAMe está relacionado com a síntese de GSH, que requer

serina e metionina, sendo a metionina inicialmente convertida em SAMe, que é

metabolicamente transformada em cisteína e, posteriormente, em GSH (LIEBER, 2003).

Em indivíduos que ingerem bebidas alcoólicas (etanol) excessivamente, ocorre

uma depleção de SAMe e redução de síntese endógena de metionina devido à metilação

deficiente da homocisteína, com conseqüente hiperomocisteinemia. É importante lembrar que,

esses indivíduos cursam frequentemente com deficiências de ácido fólico, B6 e B12,

vitaminas que atuam como co-fatores das reações do ciclo metabólico da metionina, sendo

mais susceptíveis à hiperomocisteinemia, sugerindo que o acúmulo de homocisteína está

envolvido na patogênese do dano hepacelular ocasionado pelo etanol (PUROHIT;

ABDELMAK; BARVE et al., 2007). Provavelmente, a suplementação com SAMe, deve

diminuir a DHA, através dos seguintes mecanismos: combate ao estresse oxidativo; redução

da inflamação por regular a síntese de citocinas pró-inlfamatórias e antiinflamatórias;

aumento da razão entre SAMe/homocisteína; inibição da apoptose de células hepáticas

normais (RAMBALDI, GLUUD, 2006).

Outras medidas preventivas sendo estudadas são a suplementação com a betaína

ou trimetilglicina, que é obtida metabolicamente de vários alimentos protéicos, sendo

encontrada amplamente em fontes alimentares como frutos do mar, principalmente

invertebrados marinhos, o gérmem ou farelo de trigo e o espinafre (CRAIG, 2004). Sendo que

a betaína é considerada um metabólito da colina e não um aminoácido, sintetizada no fígado a

partir da colina, na reação catalisada pela colina oxidase.

Atuando como doador de radical metil para a síntese hepática de metionina via

homocisteína, favorecendo a manutenção do adequado suprimento de metionina para a síntese

de SAMe e regulação da concentração de homocisteína.




30

Estudo leva a crer que a betaína atua beneficamente no tratamento da DHA por

mecanismos que envolvem redução da concentração de S-adenosil-homocisteína (SAH),

aumento da concentração hepática de SAMe e aumento da relação SAMe/SAH, contribuindo

para a redução dos níveis de homocisteína (PUROHIT; ABDELMAK; BARVE et al., 2007).

No entanto, vale salientar que, a indicação clínica da suplementação terapêutica

com SAMe e betaína na DHA ainda requer trabalhos científicos com resultados mais

conclusivos a respeito da dosagem e segurança desses suplementos (PUROHIT;

ABDELMALK; BARVE et al., 2007).

Existe ainda o polienilfosfatidilcolina (PPC) que é um fosfolipídio polinsaturado

(fosfatidilcolina) extraído da soja com ação comprovadamente antioxidante, que foi utilizado

como suplemento dietético em trabalhos clínicos e experimentais, demonstrando uma

restauração nos fosfolipídios das membranas danificadas, reativando a enzima

fosfatidiletanolamina metiltransferase, necessária para a regeneração dos fosfolipídios. O seu

uso foi benéfico em pacientes com hepatite alcoólica, evitando a fibrose em indivíduos com

consumo excessivo de etanol e reduzindo as aminotransferases em pacientes com hepatite C

(LIEBER, 2004).

A principal medida terapêutica para a DHA é a abstenção de bebidas alcoólicas,

que deve ser preconizada em todos os casos, embora a abstinência etílica não impeça a

progressão para óbito em muitos pacientes com cirrose descompensada já instalada ou

hepatite alcoólica grave. Entretanto, a cessação do consumo de bebidas alcoólicas (etanol)

pode melhorar a função hepática, aumentando a sobrevida ((MINCIS.M.;MINCIS. R., 2006;

OLIVEIRA; MELLO; ALVES, 2009).

Mincis (2006) reforça que, dependendo da intensidade da esteatose, esta lesão

pode desaparecer após uma a seis semanas de abstenção alcoólica e dieta normal. A hepatite

alcoólica pode regredir e o fígado se apresentar histologicamente normal após período de

cessação de ingestão etílica, e o tratamento de suporte para as infecções, hemorragias

digestiva do trato gastrointestinal, ascite, encefalopatia hepática, síndrome hepatorenal e

desnutrição devem ser preconizados (OLIVEIRA; MELLO; ALVES, 2009).

O tratamento sintomático das náuseas, vômitos e dores abdominais, deve ser feito,

com as medicações, bem como com a correção dos distúrbios hidroeletrolíticos e metabólicos,

suprindo as deficiências protéico-calóricas e deficiências vitamínicas e de ácido fólico.

Administração endovenosa de aminoácidos, na dose diária de 80 g, associadamente com dieta

de 100 g de proteínas e 3.000 calorias ao dia, pode reduzir a hiperbilirrubinemia, elevar a




31

concentração sérica de albumina e diminuir o índice de mortalidade em pacientes com

hepatite alcoólica (MINCIS.M; MINCIS.R., 2006).

2.2. Doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA)

2.2.1. Definição, epidemiologia e fatores de risco

A DHGNA é uma condição clínico-patológica caracterizada por depósito de

lipídios no hepatócito do parênquima hepático, que ocorre em indivíduos que não tem

ingestão etílica significativa (SASS; CHANG; CHOPRA, 2005). O espectro da lesão hepática

varia de esteatose macrovesicular simples (acúmulo de gordura nos hepatócitos) para esteato-

hepatite/EHNA (esteatose associada à atividade necroinflamatória), fibrose avançada e cirrose

(CARVALHEIRA; SAAD, 2006).

O termo genérico DHGNA inclui desde a esteatose hepática benigna até a esteato-

hepatite não alcoólica, apresentando achados histopatológicos importantes, que incluem

esteato-necrose e corpúsculos de Mallory, e quando não tratada, progride para fibrose, cirrose

e insuficiência hepatocelular (SHERLOCK; DOOLEY, 2004; ADAMS; TALWALKAR,

2006).

De acordo com o Centro de Hepatologia Médica, Ciência e Ética – HEP CENTRO

- Brasil (2010), a DHGNA é o conjunto de doenças gordurosas do fígado não relacionadas ao

uso de álcool. A esteatose hepática, ou "fígado gorduroso", é o simples acúmulo de gorduras

nas células do fígado, enquanto que a esteato-hepatite é o acúmulo de gorduras com

inflamação do fígado. A esteato-hepatite não-alcoólica (EHNA), é uma DHGNA onde a

presença da esteatose está relacionada a uma inflamação no fígado (hepatite). Assim, a

esteatose hepática ("fígado gorduroso") e a EHNA são apresentações diferentes da DHGNA,

sendo que a primeira pode evoluir para a segunda. A cirrose de causa indefinida

(criptogênica) onde observa-se esteatose, mas não há sinais de EHNA ativa, também está

classificada como DHGNA.

A DHGNA é considerada uma epidemia nos Estados Unidos da América (EUA),

representando a forma mais comum de doença hepática (ZAFRANI, 2004), superando a

hepatite C (1,3 a 2%), doença hepática alcoólica (1%), hepatite B (0,3 a 0,4%) e doenças

metabólicas e auto-imunes do fígado (CLARK; BRANCATI; DIEHL, 2002).

http://www.hepcentro.com.br/hepatites.htm




32

Atinge prevalência alarmante em países industrializados e com aumento

significativo em países em desenvolvimento. Variando de 10 a 40% nas populações da

Europa, Austrália, América do Norte, América do Sul e Japão, sendo a prevalência global

estimada em 20% (BROWNING; SZCZEPANIAK; DOBBINS, 2004; YU; KEEFE, 2003). Já

a prevalência da EHNA é estimada em torno de 1,2 a 4,8% na população geral (OLIVEIRA;


A prevalência ao redor do mundo da DHGNA, parece sofrer influência tanto de

variações geográficas como do tipo de estudos realizados, considerando-se dados de

necrópsias, biópsias ou métodos de imagem (BEDOGNI et al., 2005).

Estima-se que entre 10% e 51% dos indivíduos com peso normal sejam portadores

de DHGNA, por esta razão tem sido considerada a doença de fígado mais frequente da

atualidade, ocorrendo em qualquer idade, incluindo crianças e adolescentes, sem predomínio

de sexo, estando relacionada a diversos fatores de riscos. (COTRIM; PEREIRA, 2004).

Os mais frequentes fatores de risco primários são: obesidade, diabetes mellitus tipo

2 e hiperlipidemia. Como estes fatores frequentemente se associam à síndrome metabólica

(hipertensão arterial, obesidade, hiperglicemia e dislipidemia – HDL colesterol baixo e

triglicerídeo alto) tem sido sugerido que a DHGNA (esteatose e/ou esteato-hepatite) seja

considerada como mais um dos componentes desta síndrome (NCEP, 2002; COTRIM et al.,

2005).

Entre os fatores de risco secundários estão: cirurgias abdominais como derivação

biliodigestivas, gastroplastia ou bypass jejuno-ileal, ressecção extensa do intestino delgado;

drogas e entre elas a amiodarona, nifedipina, tamoxifeno, cloroquina, corticosteróides e

estrógenos (FARREL; LIDDLE, 2002); exposição crônica a produtos químicos

(DAY&JAMES, 1998); lipodistrofia, doença de Wilson, abetalipoproteinemia, tirosinemia,

doença de Weber-Christian e doença celíaca; vírus C da hepatite (VHC).

No Brasil, embora não existam estudos populacionais relacionados à DHGNA,

um inquérito realizado pela Sociedade Brasileira de Hepatologia, em 2004 registrou 2.232

casos de DHGNA, 68% dos quais com EHNA, (COTRIM et al., 2004).

Essa prevalência alarmante é, provavelmente, resultado do aumento da

prevalência da obesidade, DM2 e SM na população.




33

Estudo clínico-histológico realizado pela Sociedade Brasileira de Hepatologia

(SBH) mostrou que 41,3% dos casos de EHNA no Brasil estão associados à SM e cerca de

66% a hiperlipidemia. Dos pacientes com EHNA 44% eram obesos e igual percentual tinha

sobrepeso, 27% dos pacientes com EHNA tinham fibrose avançada ou cirrose a biópsia

hepática (COTRIM; PARISE; LEITE, 2008).

Vale ressaltar que a DHGNA está associada aos distúrbios metabólicos, entre estes

a obesidade central, desequilíbrio no metabolismo da insulina, dislipidemia, hipertensão e

hiperglicemia, bem como a síndrome metabólica, apresentando-se como fator de risco para o

desenvolvimento da EHNA (YUNIANINGTIAS; VOLKER, 2006) e sendo atualmente

considerada como a expressão hepática da SM, associada à ingestão excessiva de açúcar

simples e gordura saturada (CAVE et al., 2007; KANG HELLAN et al., 2006).

Está presente em 20 a 30% da população geral italiana (BEDOGNI et al., 2005),

estando diretamente correlacionada com a resistência insulínica (RI), obesidade e DM2

(ALBRIGHT et al., 2003), bem como está sendo apontada como um fator de risco para o

DM2 (SHIBATA et al., 2007), sendo assim, esses pacientes tem alta prevalência de doença

hepática, bem como pacientes com doença do fígado apresentam um alto risco para o diabetes

(TOLMAN et al., 2007).

Destaca-se ainda que a hiperinsulinemia associada a RI diminui a síntese da

apolipoproteina B-100, componente essencial das lipoproteínas do colesterol de muito baixa

densidade (VLDL-col) reduzindo desta forma o transporte de triglicerídeos para fora do

hepatócito (MEDINA et al., 2004). Quando a hiperinsulinemia torna-se crônica, há promoção

de lipogênese através da regulação de fatores transcriptores lipogênicos e podem ativar

citocinas fibróticas, como fatores de crescimento do tecido conectivo, resultando em

inflamação e fibrose hepática (TAMURA; SHIMOMURA, 2005). Consequentemente em

pacientes portadores de obesidade grave (quando o IMC > 40 Kg/m²), a prevalência de

DHGNA e EHNA, gira em torno de 95 e 100%, respectivamente (HAYNES;

LIANGPUNSAKUL; CHALASANI, 2004; GHOLAM; KOTLER; FLANCBAUM, 2002).

A obesidade crescente no mundo inteiro é fator independente para o aumento

significativo da prevalência das doenças crônicas como DM2, SM e EHNA. A DHGNA é um

indicador clinico da resistência a insulina, estando associado ao risco de HAS, doença arterial

coronária e DM2 (MINCIS, M.; MINCIS, R., 2006). Elevação da glicemia, colesterol e suas

frações e triglicérides ocorrem, frequentemente. Cerca de 21 a 81% dos pacientes apresentam

hipertrigliceridemia e mais 75% apresentam diabetes (FARRELL; HALL ; MCCULLOUG,

2005).




34

Outros fatores de riscos nos países industrializados são a inatividade física e a

dieta rica em gorduras que estão contribuindo para o aumento da obesidade, inclusive a

obesidade central, resistência insulínica e síndrome metabólica (IBDAH et al., 2008). A

obesidade central, tem sido identificada como um importante fator de risco para DM2,

dislipidemia, hipertensão, doenças cardio e cerebrovasculares e, consequentemente, para

morte prematura, independentemente da massa corpórea total (LARSSON et al., 1984), e tem

sido considerada um preditor independente da esteatose e um fator de risco independente para

a elevação de ALT em portadores de DHGNA (RUHL; EVERHART, 2003).

Medidas de circunferência abdominal (CA) são utilizadas para definir e

diagnosticar a obesidade central, sendo esta relacionada com a gordura visceral, resistência

insulínica e aumento dos níveis de ácidos graxos livres (AGL) (MARCHESINI et al., 2003).

É frequente em pacientes com DHGNA, o que também se observa em indivíduos com

esteatose que são eutróficos segundo o IMC (KNOBLER et al.,1999; KIM et al., 2005).

Rocha, et al., (2005), em estudo do tipo série de casos, avaliando 81 pacientes com DHGNA,

demonstrou uma elevação da CA em 42% dos pacientes.

O índice de massa corpórea (IMC), é o indicador mais comumente utilizado,

tanto pela simplicidade como pela boa correlação entre a gordura corpórea e os riscos de

morbimortalidade. É obtido pela relação peso atual (kg)/estatura (m2), com critérios de

diagnósticos nutricional que variam de acordo com o grupo etário (WHO, 1997). A mais

importante limitação deste método é a incapacidade de distinguir entre o peso da musculatura

e da gordura corpórea. Sendo recomendável que o IMC seja interpretado em associação com

marcadores de composição corpórea e de distribuição da gordura corporal.

Além do IMC, a mensuração da CA é utilizada para avaliar a distribuição da

gordura corpórea e o risco nutricional, o que determina uma associação estatisticamente

significativa com a quantidade de gordura visceral, a qual é responsável pela resistência

insulínica e pelo quadro da SM (DAY; SAKSENA , 2002; CARVALHO; DUTRA;

ARAÚJO, 2009; SCHEEN; LUCYCKX, 2002). A explicação para a ligação entre a

obesidade central e a esteatose está na resistência insulínica e ação antilipolítica, sendo que

estes mecanismos ainda não estão bem claros, porém hormônios secretados pelo tecido

adiposo exercem papel importante na sensibilização insulínica (SCHREUDER; VERWER;

VAN NIEUWERK, 2008).

A adiponectina mostra uma relação positiva com a sensibilidade insulínica e

negativa com a gordura abdominal, favorecendo o uso da glicose e a oxidação dos ácidos

graxos pelo fígado, dessa forma os níveis séricos de adiponectina estão significativamente




35

mais baixos em pacientes com esteatose e esteato hepatite quando comparados com os

controles pareados pelo IMC (HUI et al.,2004; ABIRU et al., 2006).

As citocinas inflamatórias fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e interleucinas 6

(IL-6), são secretadas pelo tecido adiposo e estão aumentadas na obesidade, diabetes e RI

(CARTER-KENT; ZEIN; FELDSTEIN, 2008). A produção de TNF-α está relacionada ao

aumento do estresse oxidativo e morte celular no fígado, potencializando o desenvolvimento

de fibrose e a progressão à EHNA (ZHAO; JIA; HAN, 2004).

A ligação entre as provas de função hepática anormais e hipertensão parece estar

associadada a SM. Ou seja, a pressão arterial é um componente da síndrome, bem como a

obesidade abdominal (central) que se constitui em um importante fator de risco para a EH

(BROOKES, COOPER, 2007). Desse modo, deve-se ressaltar que nos pacientes hipertensos,

é importante considerar o diagnóstico de EH e investigar as menores elevações das

transaminases séricas. Isto é especialmente importante para pacientes com risco de progressão

da EH, principalmente aqueles com obesidade central e diabetes (BROOKES; COOPER,

2007).

A SM é caracterizada segundo os critérios do NCEP (2002) pela presença de:

obesidade central (CA > 102 cm homens e > 88 cm mulheres); pressão arterial ≥ 130/85

mmHg ou tratada com drogas; triglicérides > 150 mg/dl ou uso de fibratos; HDL-colesterol <

40 mg/dl homens < 50 mg/dl para mulheres; glicemia de jejum ≥ 110 mg/dl, sendo

necessários três ou mais dos critérios para o diagnóstico da SM, e a presença de diabetes não

exclui o diagnóstico.

A DHGNA é considerada a manifestação hepática da SM pois inclui a obesidade

central, hipertensão, hipertrigliceridemia, baixos níveis de HDL-c e hiperglicemia

(PORTINCASA et al., 2005). Existe ainda, uma estreita relação entre obesidade, SM e o

desenvolvimento da DHGNA, pois muitos pacientes apresentam componentes múltiplos da

SM, apresentando-se mesmo em pacientes com ou sem sobrepeso ou obesidade (ZIVKOVIC;

GERMAN; SANYAL, 2007).

A dislipidemia é considerada um dos mais frequentes e importantes fatores de

risco para o desenvolvimento da DHGNA, existindo uma relação entre os níveis de

triglicérides, SM e a gravidade da doença hepática (COTRIM et al., 2005).

A DHGNA ocorre em todas as idades, sendo sua maior prevalência na quarta ou

quinta década de vida, sua distribuição apresenta-se igual entre os sexos, embora haja uma

tendência maior nas mulheres de desenvolver a doença avançada (FARREL; HALL;

MCCULLOUGH , 2005). Idade maior que 40 anos, grau de obesidade, presença de DM tipo




36

2 e hiperlipidemia, especialmente a hipertrigliceridemia são considerados fatores

predisponentes para a progressão de EHNA (CHEN et al., 2006).

A mortalidade de pacientes com DHGNA é significativamente maior com o avanço da

idade na população, sendo a malignidade, doenças cardiovasculares e as complicações

relacionadas com o fígado às causas mais comuns de morte, ocorrendo apenas com a

progressão da doença para fibrose e cirrose (ÂNGULO, 2007).

2.2.2. Patogênese

A patogênese da DHGNA é multifatorial, apresentando diversas condições ou

fatores relacionados à predisposição para o seu desenvolvimento. Entre estes, destacam-se

obesidade, síndrome metabólica, dietas hipercalóricas, sedentarismo, presença de mutações e

polimorfismo nos genes relacionados à resistência insulínica, hipertensão arterial e

anormalidades no metabolismo lipídico (OLIVEIRA; MELLO; ALVES, 2009).

A teoria até hoje aceita foi proposta por Day e James em (1998) e se refere à teoria

dos dois hits ou duas causas. Essa teoria aponta a resistência insulínica como condição inicial

(first hit) para o acúmulo de ácidos graxos no hepatócito (esteatose) e o estresse oxidativo

como segundo estímulo (second hit) para o desenvolvimento da inflamação e fibrose (esteato-

hepatite) (MINCIS, M.; MINCIS, R., 2006; OLIVEIRA; MELLO; ALVES, 2009).

A hiperinsulinemia (first hit) favorece a lipogênese hepática e a lipólise periférica

o que leva a um aumento excessivo do aporte de ácidos graxos ao fígado, com isso há um

prejuízo na exportação de triglicérides pelo hepatócito. A esteatose hepática, pode ser

resultante de uma combinação de fatores como: aberrações na lipólise pós-prandial

relacionada à insulina com aumento de ácidos graxos livres, excesso de carboidratos na dieta,

resultando em nova síntese hepática de ácidos graxos, falha na beta-oxidação mitocondrial e

depleção de adenosina trifosfato, além de um mecanismo deficiente de transporte de

triglicérides (DAY; JAMES, 1998; DAY,2006).

O aumento da geração de espécimes reativas de oxigênio (EROS) (second hit),

como consequência do excesso de ácidos graxos no hepatócito direcionado para a mitocôndria

para ser oxidado, explica a evolução da esteatose para a esteato-hepatite e fibrose (DAY;

SAKSENA, 2005; OLIVEIRA, 2002). O estresse oxidativo se estabelece quando as defesas

intracelulares antioxidantes são insuficientes para detoxificar os EROS, ou quando esses se

produziram excessivamente. Nesse estágio, o excessivo aporte de ácidos graxos ao fígado




37

pode proporcionar o esgotamento da oxidação mitocondrial e consequentemente o aumento na

produção de EROS, bem como a ativação de outras vias de oxidação lipídica (via

peroxissomal e microssomal), que geram mais EROS, aumentando o estresse oxidativo

hepático. Esse aumento leva a peroxidação lipídica cujos produtos intermediários são

importantes agentes pró-inflamatórios e parecem ativar fibroblastos, favorecendo a

fibrogênese (PESSAYRE et al., 2007; MCCULLOUGH, 2006).

Além da teoria proposta por Day e James em (1998), existe o reconhecimento

crescente do papel que os ácidos graxos livres (AGL) desempenham na promoção direta da

lesão hepática, o que levou a proposta de outra teoria. A obesidade e a resistência insulínica

provocariam um maior influxo de AGL para o fígado. Estes AGL podem ser beta-oxidados ou

esterificados com glicerol e formar triglicerídeos, levando ao acúmulo de gordura hepática.

Atualmente, há evidencias substanciais de que AGL podem causar diretamente toxicidade

pelo aumento do estresse oxidativo e ativação de vias inflamatórias (FELDSTEIN et al.,

2004).

Portanto a acumulação de triglicerídeos hepáticos, pode ser um mecanismo

protetor, evitando os efeitos tóxicos de AGL não estereficados (YAMGUCHI et al., 2007).

Assim sendo, um componente adicional, ou ¨terceiro hit¨ seria acrescentado para refletir a

inadequada proliferação de hepatócitos (JOU; CHOI; DIEHL,2008).

No fígado saudável, a morte celular estimula a replicação dos hepatócitos maduros

a substituírem as células mortas e a reconstituirem a função do tecido normal (JOU; CHOI;

DIEHL, 2008). Porém, o estresse oxidativo, uma característica central da patogênese da

DHGNA, inibe essa reconstituição hepática (ROSKAMS et al., 2003).

É importante lembrar que a DHGNA é caracterizada pelo acúmulo de triglicerídeos, que são

formados a partir da esterificação de AGL e glicerol dentro do hepatócito. No fígado os AGLs

surgem a partir de três distintas fontes: a lipólise (hidrólise de AGL e glicerol a partir de

triglicérides) no tecido adiposo, fontes alimentares, e de lipogênese de novo (DNL) (POSTIC;

GIRARD, 2008).

Em compensação, os AGLs podem ser utilizados tanto através da ß-oxidação, re-esterificação

de triglicerídeos armazenados e gotículas lipídicas, ou exportados como lipoproteínas de

muito baixa densidade (VLDL). Diante disso, o acúmulo de gordura hepática pode ocorrer

como resultado da síntese de gordura, diminuição da exportação de matéria gorda e/ou

diminuição da oxidação de gordura.

Para se estabelecer a contribuição relativa de acumulação de lipídeos em pacientes

com EH, Donnelly et al., (2008), utilizou um método de isótopo estável, demonstrando que




38

aproximadamente 60% de triglicerídeos do fígado derivado de AGL eram do afluxo de tecido

adiposo, 26% de estímulo da lipogênese de novo (DNL) e 15% da dieta. Esta situação

contrasta com indivíduos sadios onde o estímulo da DNL, contribui com menos de 5% da

formação de triglicerídeos hepáticos (HUDGINS et al., 2000; PARKS, 2002).

Os triglicérideos também podem ser exportados do fígado através das VLDL, que

são formadas pela incorporação de triglicerídeos em apolipoproteína B (apoB) e por proteína

de transferência microsssomal (MTP) (ADAMS; ÂNGULO; 2005), sendo que alterações

aberrantes na síntese da apoB e MTP tem sido propostas como potenciais mecanismos

subjacentes à patogênese da DHGNA, levando a uma capacidade reduzida para exportar

lipídeos. (CHARLTON et al., 2002; NAMIKAMA et al., 2004).

Em uma revisão, sobre as causas e conseqüências metabólicas do fígado

gorduroso, Stefan, Kantartzis, Haring, (2008), relataram a importância da composição

corporal de gordura como fonte de lipídio hepático e adipocinas.

Sendo amplamente aceito que os fatores comportamentais estão envolvidos na fisiopatologia

da esteatose hepática. Neste aspecto, um aumento no consumo de energia é considerado fator

predisponente, além disso, a composição da dieta foi considerada relevante.

O excesso de peso ou a dieta inapropriada acarretam uma elevação crônica da

glicemia, insulinemia e dos níveis séricos de AGLs. A ingestão demasiada de carboidratos e

lipídeos, leva ao aumento da glicose, dos AGLs e da insulina circulante, independentemente

ou em associação, estes fatores, contribuem para a resistência à glicose insulino-mediada em

nível de tecido adiposo e músculo esquelético, bem como, para a resistência à hidrólise do

triglicerídeo insulino-mediada no tecido adiposo (SALMENNIEMI et al., 2004). Como o

influxo de glicose no fígado não é dependente de insulina, a glicemia elevada favorece a

captação de glicose pelo fígado (ZIVKOVIC; GERMAN; SANYAL 2007).

Nos indivíduos saudáveis, as elevadas concentrações de lipídios no fígado levam

ao aumento da produção e secreção de VLDL (lipopropteína de densidade muito baixa),

entretando nos pacientes com DHGNA e EHNA, este aumento na exportação de gordura via

VLDL pode está prejudicado ou ser insuficiente para prevenir o acúmulo de gordura hepática

(CHARLTON et al., 2002).

A obesidade, per se, já é considerada um estado de estresse oxidativo, devido ao

tecido adiposo ser considerado um órgão metabolicamente ativo que libera espécies reativas

de oxigênio, tais como peróxido de hidrogênio, sendo muito susceptível à peroxidação

lipídica. A liberação excessiva de radicais livres pelo tecido adiposo está associada à

fisiopatologia da DHGNA, pela ação excessiva do citocromo P4502E1, alterações nas




39

mitocôndrias e à sobrecarga de ferro nas células hepáticas, nestas condições (CAVE et al.,

2007).

As adipocitocinas secretadas pelas células do tecido adiposo, incluindo a leptina e

angiotensinogênio II, participam diretamente na regulação do metabolismo dos adipócitos e

vários processos mediados pela insulina, sendo a adiponectina, uma proteína expressa

exclusivamente nos adipócitos diferenciados, atuando como fator protetor para doenças cardio

vasculares e aumentando a sensibilidade à insulina (MCAVOY; FERGUSON; CAMPBELL

2006). Acredita-se que níveis baixos de adiponectina estão correlacionados com a EH, bem

como sua deficiência participa do mecanismo que condiciona a resistência à insulina (RI), à

EH (ZEKRY; MCHUTCHISON; DIEHL, 2005) e à obesidade (HERMSDORFF;

MONTEIRO, 2004).

As proteínas pró-inflamatórias como TNF-alfa tem sido relacionadas com a

inibição da ação da insulina causando redução na captação da glicose pelas células (LECUBE;

HERNANDEZ ; GENESCA, 2006 ). No entanto, níveis aumentados de leptina condicionam a

resistência à insulina e estimulam a lipólise para produzir energia. Vale salientar que os ácidos

graxos livres derivados do tecido adiposo, induzem a resistência à insulina por inibição do

transportador de glicose (Glut4), reduzindo a secreção de insulina pelas células beta (LEE;

HIROSE; OHNEDA, 1994).

A ativação prolongada do receptor de insulina pelos ácidos graxos livres e pelo

estresse celular pode causar a fosforilação da serina e redução da fosforilação da tirosina do

receptor de insulina substrato 1 (IRS1), atenuando a sinalização da insulina. Este mecanismo

explica a resistência insulínica, para o desenvolvimento do diabetes tipo 2 e da esteatose

hepática não-alcoólica (LI et al., 2004).

Podemos considerar que a fisiopatologia da DHGNA está relacionada com a

obesidade e as alterações metabólicas e hormonais decorrentes do acúmulo de tecido adiposo,

tais como estresse oxidativo, disfunção mitocondrial, metabolismo anormal das citocinas,

resistência insulínica, desequilíbrio na produção de adiponectina e leptina, bem como dos

fatores genéticos e ambientais (MISHRA; YOUNOSSI, 2007).

A história natural da DHGNA ainda não é bem conhecida, podendo ser

determinada pela gravidade da lesão histopatológica. Na maioria das vezes os indivíduos

apresentam somente esteatose e a progressão para esteato-hepatite ou fibrose hepática

depende de fatores relacionados ao indivíduo e ao ambiente, tais como: idade maior que 45

anos, o índice AST/ALT >1, e a presença de obesidade e/ou diabetes (ÂNGULO et al., 1999;

CARVALHEIRA; SAAD, 2006).




40

As lesões das células hepáticas são indistinguíveis tanto na DHA, como na

DHGNA, pois ambas apresentam esteatose e inflamação lobular, degeneração em balão e

presença de fibrose. Como conseqüência de acúmulo de lipídios, os hepatócitos apresentam-se

aumentados, formando vesículas de gordura macro ou microvesicular no parênquima hepático

(REID; ANDREA, 2001).

Os métodos diagnósticos não invasivos, como USG, tomografia computadorizada

(TC) e ressonância nuclear magnética (RNM) de abdome podem ser utilizados para o

diagnóstico, sendo a USG a mais utilizada por ser a mais disponível e apresentar baixo custo

(89% sensibilidade e especificidade de 93%) e permite avaliação semi quantitativa da

intensidade da doença (SAADDEH et al., 2002; MINCIS, M.; MINCIS, R., 2006).

No entanto nenhum método de imagem é capaz de diferenciar esteatose de esteato

hepatite (HAMER; AGUIRRE; CASOLA, 2006). Atualmente a biópsia do fígado,

considerada como padrão ouro, é o único meio para a confirmação diagnóstica da DHGNA e

sua diferenciação entre esteatose e esteatohepatite, permitindo determinar a gravidade da

doença e a possibilidade de firmar o prognóstico (KLEINER, 2005). Vale salientar que vários

fatores de risco para a progressão da doença estão sendo identificados, facilitando a seleção

dos pacientes para a biópsia, referido em alguns estudos como: idade acima de 45 anos,

diabetes mellitus, obesidade e razão AST/ALT acima de 1 como indicativos de fibrose

hepática (ÂNGULO, 2007; TARANTINO, 2007).

2.2.3 Medidas preventivas e Tratamento

O tratamento clínico, baseia-se na sua patogenia, dentre as propostas de tratamento

estão as medidas nutricionais visando à redução de peso, o estímulo à detoxicação hepática, o

controle da resistência insulínica, à melhora do perfil lipídico plasmático, à mobilização de

lipídios hepáticos e o incentivo à introdução de alimentação saudável (MAZZA; SANTANA;

OLIVEIRA,2009). Bem como, a terapêutica dos componentes da SM: incentivo à atividade

física, drogas para reduzir a resistência insulínica, drogas anti-hipertensivas e drogas

hipolipemiantes. Potenciais terapias incluindo antioxidantes, antiinflamatórios, inibidores de

apoptose, pró e prebióticos e agonistas dos proliferadores de peroxissomos (PPAR), merecem

ainda comprovação científica (OLIVEIRA; MELLO; ALVES, 2009).




41

Alimentação inadequada, com elevada concentração de gordura saturada,

carboidratos simples e xenobióticos, ou contaminantes externos, pode contribuir para o início

ou agravamento das doenças hepáticas, devido ao potencial efeito hepatóxico. (MAZZA;

SANTANA; OLIVEIRA, 2009). No entanto, a composição ideal da dieta para pacientes com

DHGNA ainda não está bem estabelecida, podendo ser utilizada as recomendações para SM,

tais como: calorias totais para reduzir o peso em 5% a 10%, prevenindo a recuparação,

carboidratos de 50%-60% das calorias totais, fibras de 20 g - 30 g/dia, gordura total 25% -

35% das calorias totais, ácidos graxos saturados (AGS) < 10% das calorias totais, incluindo o

AGS trans < 7% se LDLc > 100mg/dL, ácidos graxos poliinsaturados(AGPI), até 10% das

calorias totais, incluindo os ômega-3, ácidos graxos monoinsaturados(AGMI), até 20% das

calorias totais, incluindo o azeite de oliva com 77% de AGMI, colesterol < 300 mg/dia,

proteína de 0,8 g a 1,0 g/Kg peso atual/dia ou 15% das calorias totais (SOCIEDADE

BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA - I DIRETRIZ DE DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO

DA SÍNDROME METABÓLICA, 2005).

Justificando essa conduta, temos que dietas com restrição moderada de

carboidratos promovem mobilização de lipídios hepáticos (YANCY; JR; OSLEN; GUYTON,

2004), e dietas com restrição de lipídeos e de carboidratos induzem perda de peso e melhora

do perfil lipídico. Além disso, a recomendação lipídica inclui aproximadamente 6% de

ômega-6 e 1% de ômega-3 do percentual total de energia da dieta, com proporção de 6:1

(ZIVKOVIC; GERMAN; SANYAL 2007).

Zivkovic, German, Sanya (2007), enfatizam que a suplementação oral com 1g de

óleo de peixe, diariamente, nos pacientes com DHGNA por um ano, reduziu

significativamente a concentração plasmática de triglicérides, enzimas hepáticas, glicemia de

jejum e o grau de EH. Neste mesmo estudo, o aumento da dose para 2g ao dia, revelou

redução dos níveis de TNF-alfa e regressão da EH avaliada pela USG, seis meses após a

suplementação. Estes resultados possibilitaram uma indicação de alimentos ricos em ácidos

graxos ômega-3, como peixes e nozes, melhorando o perfil lipídico, reduzindo a inflamação, a

esteatose e o dano hepatocelular.

Em relação às fibras alimentares, refeições contendo alto teor de fibras

parcialmente fermentáveis e amido resistente, fermentável, reduzem a concentração

plasmática de ácidos graxos livres após a refeição. No que se refere ao metabolismo

glicêmico, observou-se redução na concentração plasmática de glicose. Considerando esses

achados, sugere-se que a inclusão desses alimentos na dieta possam ser favoráveis para a




42

manutenção dos níveis adequados de glicose e ácidos graxos plasmáticos nos indivíduos com

resistência à insulina e DHGNA (ZIVKOVIC; GERMAN; SANYAL, 2007).

Em pacientes com DHGNA que apresentam sobrepeso, resistência aumentada à

insulina, e alta ingestão calórica. A perda de peso moderada, (6% do peso corporal), melhorou

a resistência periférica à insulina e diminui o conteúdo intra-hepático de lipídeos, levando à

redução das aminotransferases e a melhora da histopatologia hepática (TORRES;

HARRISON, 2008). Sendo que a redução de peso recomendável não deve ser maior do que

230g/dia (1,6kg/semana), pois quando rápida, pode piorar a histologia hepática (OLIVEIRA;


Huang, Greenson e Chao (2005), seguiram 15 pacientes portadores de EHNA,

com dieta de 1400 kcal por 12 meses. Observaram perda de 7% de peso corporal. Esses

pacientes foram submetidos à nova biópsia, evidenciando melhora de histologia hepática.

Porém, não ocorreram alterações significativas em relação à fibrose hepática já instalada.

Pode-se enfatizar que dietas com restrição moderada de carboidratos promovem

mobilização de lipídios hepáticos (YANCY; JR; OSLEN; GUYTON, 2004). Dietas com

restrição de lipídeos e de carboidratos induzem perda de peso e melhora do perfil lipídico, e

excesso de ácidos graxos saturados na dieta podem agravar o grau de inflamação hepática

(MUSSO; GAMBINO; DE MICHIELI, 2003; EL-BADRY; MOTITZ; CONTALTO, 2007).

Outra recomendação importante a ser adotada é evitar a ingestão de frutose de

adição e sacarose, pois induzem a lipogênese, hipertrigliceridemia e o aumento da resistência

periférica à insulina (ZELBER-SAGI; NITZAN-KALUSK; GOLDSMITH, 2007).

Sugere-se a inclusão de alimentos ricos em nutrientes antioxidantes na dieta

habitual dos indivíduos com DHGNA, com a finalidade de reduzir o estresse oxidativo e

evitar a rápida progressão da doença, incluindo vitaminas C, E e carotenóides, ubiquinonas

(coenzima Q) e bioflavonóides, que são nutrientes com importante função antioxidante

(MCAVOY; FERGUSON; CAMPBELL, 2006). A vitamina E mostrou ser um potente

inibidor da peroxidação dos lipídeos e da supressão das citocinas inflamatórias e do fator de

necrose tumoral (GREENFIELD; CHEUNG; SANYAL, 2008), porém no tratamento da

DHGNA seu uso tem sido estudado e ainda não existem estudos com avaliação

histopatológica comprovando sua eficácia (TORRES; HARRISON, 2008; SCHREUDER;

VERWER; VAN NIEUWKERK, 2008). Atua sinergicamente com o selênio na proteção de

biomembranas contra o ataque oxidativo, além de modular a atividade de enzimas e controlar

a expressão de genes (BIANCHINE-PONTUSCHKA; PENTEADO, 2003).




43

Cave et al., em 2007, observou em estudo clínico realizado com 16 indivíduos

adultos com DHGNA, que aqueles tratados apenas com aconselhamento nutricional ou com

associação de suplementação diária de 800 UI de vitamina E, durante 12 semanas, obteve

redução do IMC e significativa melhora dos níveis plasmáticos de ALT e AST. Porém, em

análises entre os subgrupos não demonstraram nenhum efeito benéfico de suplementação com

vitamina E sobre o aconselhamento dietético isolado. Este estudo nos leva a crer que a

redução de peso, com consequente redução do estresse oxidativo, foi mais importante que a

suplementação com vitamina E, nestes indivíduos.

No que se refere ao zinco, sua deficiência é comum nas hepatopatias e pode

complicar a doença, podendo ser observado alterações no metabolismo desse mineral devido

ao estresse oxidativo e à inflamação, em casos graves, podem ocorrer lesões de pele, perda do

paladar e disfunção cognitiva (CAVE et al., 2007).

Em modelos experimentais de esteatose e esteato-hepatite induzidas pelo etanol,

verificou-se que a suplementação com zinco protegeu contra o dano hepático, uma das

explicações, seria que, o zinco estimula vias múltiplas de proteção contra a toxicidade do

etanol, levando a preservação da integridade intestinal, bloqueando a endotoxemia e inibindo

a produção de TNF via endotoxina. A suplementação de zinco, visa também, suprimir a

elevação da atividade do citocromo P450 2E1 mediada pelo etanol, inibindo a apoptose dos

hepatócitos. Esse efeito protetor poderá ser utilizado na terapêutica da esteatose ou esteato-

hepatite alcoólica e não alcoólica (CAVE et al., 2007).

Segundo Gadelha, (2010), em seu estudo do tipo série de casos, com 83 pacientes,

sendo 41 com DHGNA e 44 sem a patologia, identificou que a obesidade foi um achado

clínico frequente no exame físico desses pacientes, bem como: elevação da CA, e os níveis

séricos de glicemia, lipídeos e enzimas hepáticas, demonstrando um maior risco

cardiometabólico.Verificou ainda uma ingestão alimentar aumentada de calorias, carboidratos

e proteínas, ratificando a relevância do consumo alimentar excessivo, e do ganho de peso,

contribuindo para o acúmulo de gordura corporal, especialmente na região abdominal.

Vale ressaltar que os alimentos funcionais são indicados como forma terapêutica

na DHGNA, dentre eles, a soja, se destaca como alimento de grande valor nutricional, pois

contêm alto teor protéico, de carboidratos, fibras, minerais como cálcio e zinco e vitaminas do

complexo B, além de seus compostos fitoquímicos bioativos como isoflavonóides totais,

genisteína, daidzeina, gliciteína e saponina, que possuem propriedades quimioprotetoras

confimadas clinicamente (TANDON, 2003).




44

Deve-se dar importância a proteína de soja, que administrada na dieta de pacientes

com DHGNA pode melhorar os níveis plasmáticos de lipídios, reduzir a glicemia de jejum e

aumentar a tolerância a glicose. Os constituintes da soja atuam como agentes protetores da

dislipidemia, proporcionando a redução de peso e o controle glicêmico; a proteína da soja

pode alterar o padrão de expressão de genes relacionados ao metabolismo de lipídeos tanto no

fígado como no tecido adiposo, favorecendo a manutenção da homeostase orgânica

(TANDON, 2003).

A aveia, é outro alimento que deve ser incluído na dieta de pacientes com alteração

no metabolismo lipídico, pois possui elevadas concentrações de vitaminas do complexo B,

vitamina E, carboidratos, proteínas e cálcio. As fibras solúveis da aveia retardam a absorção

de glicose, reduzindo a resposta glicêmica e insulinêmica. Esses efeitos podem ser benéficos

para os indivíduos que apresentam resistência insulínica ou diabetes, condições associadas à

DHGNA (SÁ, FRANCISCO; OGLIARI, 2000),

Fato relevante foi discutido por Zivkovic; German e Sanya em (2007),

enfatizando que o plano nutricional para pacientes com DHGNA e DHA deve ser

individualizado, com realização da avaliação metabólica, fisiológica e nutricional,

considerando as preferências e metas pessoais, visando à redução de peso, controle da

resistência insulínica, normalização do perfil lipídico e com isto à redução da EH.

Com relação à atividade física e a terapia nutricional, é consenso na literatura que

estudos randomizados bem controlados devem ser realizados para definir o tipo de exercício,

a frequência e a intensidade dos mesmos e qual a composição ideal da dieta e o total de

calorias que devem ser ingeridas (ALMEIDA; SANCHES, 2009).

2.3 Considerações finais entre a DHA e DHGNA

Nos útimos 20 anos, houve um melhor conhecimento da DHGNA cuja exata

patogênese ainda é objeto de discussão. Tem grande importância médica por ocorrer em até

23% da população adulta, evoluir para cirrose hepática em até 20% a 30% dos casos e ser

possível causa de carcinoma hepatocelular (FILHO; GALIZZI, 2009).

Tem íntimo relacionamento patogenético com a DHA, embora existam diferenças

entre seus mecanismos etiopatogênicos, sendo que o diagnóstico diferencial depende de

cuidadosa anamnese, com informações precisas fornecidas pelo paciente. A DHGNA clássica




45

está associada a componentes da SM, como resistência à insulina, obesidade central,

dislipidemia e hipertensão arterial (FILHO; GALIZZI, 2009).

Semelhanças entre DHA e DHGNA são enfatizadas por alguns autores que

observam a relação que a DHA tem com a SM. Sabe-se que o etanol pode causar

hipertrigliceridemia, hiperuricemia e hipertensão arterial, bem como várias doenças

degenerativas, tais como o câncer, visto que adenocarcinomas do pâncreas, do cólon e do

fígado, estão relacionados tanto com a síndrome metabólica quanto ao etilismo crônico

(FILHO; GALIZZI, 2009).

As evidências sugerem que DHA e a DHGNA possam ser, em grande parte, as

consequências hepáticas da SM (DE ALWIS; DAY, 2007; DIEHL, 2004), e que a SM reflete

um estado inflamatório crônico em indivíduos geneticamente predispostos.

Outros fatores como idade e componentes inflamatórios associados à gordura,

podem também participar dos mecanismos patogênicos das duas entidades patológicas

descritas. (DIEHL, 2004; EDIMILSON; MCCULLOUGH, 2007).

Da mesma forma, há várias evidencias epidemiológicas para pessoas obesas, com

maior risco de SM, de desenvolver tanto a DHA quanto cirrose alcoólica. Estudos

experimentais indicam a existência de fatores de susceptibilidade genética comuns a DHA e a

DHGNA (DIEHL; 2004; EDMILSON; MCCULLOUGH, 2007; REUBEN, 2008). Tanto na

DHA como na DHGNA ocorrem semelhanças nos mecanismos moleculares, revelando

elevação dos níveis séricos e hepáticos das citocinas pró-inflamatórias TNF-alfa e IL-6,

proteína C reativa e ferritina, que são marcadores de inflamação crônica induzida por

citocinas (DE ALWIS; DAY, 2007; DIEHL, 2004), bem como lesão mitocondrial de grande

importância, estresse oxidativo, apoptose e necrose hepatocelular.

Em ambas as condições, ocorrem resistência insulínica por inibição dos receptores

de insulina, e da mesma forma, as duas entidades requerem, em sua produção, a inibição de

proliferadores de perossomos (PPAR-alfa) e a ativação de mediadores moleculares Steroid

Regulator Element Binding (SREBP-1), que são fatores de transcrição favorecedores da

síntese hepática de ácidos graxos (DE ALWIS, 2004; DIEHL, 2004; EDIMILSON;

MCCULLOUGH, 2007).

Todavia, quando se compara os quadros histológicos, apesar das grandes

semelhanças, a DHA apresenta corpúsculos de Mallory mais numerosos e bem constituídos,

além da necrose hialina esclerosante e lesão da veia central, já na DHGNA os corpúsculos de

Mallory são bem menos frequentes, os núcleos celulares são glicogenados e a esteatose

costuma ser mais intensa (NEUSCHWANDER-TETRI, 2004).




46

Os níveis de aminotransferases séricas são geralmente superiores a 10 vezes o

limite do normal. Na DHGNA, os níveis de alanina aminotransferase (ALT) podem ser até 2 a

3 vezes maiores que os aspartato aninotransferase (AST), ao contrário do que ocorre na DHA,

quando AST pode ser até 2 a 3 vezes superior a ALT (NEUSCHWANDER-TETRI, 2004).

O tratamento de pacientes com DHGNA é baseado no controle dos fatores de risco

primários e secundários (ÂNGULO, 2002). Modificação no estilo de vida, com adoção de

dietas equilibradas e prática de atividade física, para promover o controle ponderal têm sido

estrategicamente sugeridos (SANTOS; COTRIM, 2006).

Entretanto, são necessários estudos randomizados bem controlados para se definir

o tipo de atividade física, a freqüência e a intensidade dos mesmos, bem como a composição

ideal da dieta e o total de calorias que devem ser ingeridas (ALMEIDA; SANCHES, 2009).

A cirurgia bariátrica se mostra efetiva no tratamento da DHGNA, promovendo

grande redução de peso, diminuindo as comorbidades associadas, bem como o tratamento da

SM. Medicamentos como metformina, ácido ursodesoxicólico e drogas antioxidantes poderão

no futuro, fazer parte de uma terapêutica mais eficaz (ALMEIDA; SANCHES, 2009).

No que se refere à DHA, a principal medida terapêutica é a abstenção alcoólica,

que deve ser recomendada em todos os casos e o aporte nutricional adequado, visto que a

grande maioria dos pacientes apresentam desnutrição e deficiências vitamínicas (OLIVEIRA;


Pode-se observar, que tanto a DHA como a DHGNA mostram-se associadas a SM

e que apresentam enormes semelhanças tanto clínica, como laboratoriais, histológicas e

patogenéticas, que dependendo da análise, podem ser consideradas como a mesma entidade

com fatores desencadeantes diferentes, ainda sendo consideradas doenças distintas com

inúmeras semelhanças e que podem coexistir em um mesmo indivíduo (FILHO; GALIZZI,

2009).




47

3. METODOLOGIA

3.1. Desenho e população do estudo

Foi realizado um estudo do tipo série de casos, incluindo um grupo controle, realizado

no ambulatório de gastroenterologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de

Pernambuco (HC-UFPE), no período de novembro de 2009 a abril de 2010. Este ambulatório

oferece atendimento especializado ao paciente com esteatose hepática (EH) com a

participação de uma equipe multidisciplinar. A amostra foi composta por 301 indivíduos de

ambos os sexos dos quais 219 com diagnóstico positivo de EH (grupo caso) e 82 pacientes

/voluntários sem EH (grupo controle). O diagnóstico inicial foi estabelecido através da ultra-

sonografia (USG) de abdome total para ambos os grupos.

Os indivíduos foram selecionados de acordo com os seguintes critérios de

elegibilidade:

3.2. Critérios de elegibilidade

3.2.1 Critérios de inclusão

Pacientes de ambos os sexos na faixa etária superior a 20 anos, atendidos no

ambulatório de gastroenterologia do HC/UFPE;

Diagnóstico de esteatose hepática por USG de abdome total positivo para o grupo

com esteatose e negativo ou normal para o grupo sem esteatose;

3.2.2 Critérios de exclusão

Pacientes portadores de hepatites crônicas virais e não virais

Exposição a substâncias tóxicas, hemocromatose ou outras doenças que alterem a

histologia hepática.

Patologias crônicas e consumptivas.

Toxicodependência (drogas ilícitas, dependência química)

Utilização de medicações reconhecidamente causadoras de esteato-hepatite como:

corticóides diltiazem, nifedipina, amiodarona (FARREL; LIDDLE, 2002).

Perda de peso grave.




48

3.3 Operacionalização do Estudo

3.3.1 Coleta de dados

A coleta dos dados foi realizada através da aplicação de um questionário

estruturado baseado no que já é usado neste ambulatório e adaptado para o estudo (Apêndice

B), que constava de informações sóciodemográficas, clínicas, bioquímicas, antropométricas e

do estilo de vida. Foi preenchido com a transcrição das informações da primeira consulta dos

pacientes contidas nos prontuários (dados secundários) para o grupo caso.

A obtenção dos dados para o grupo controle (sem EH), foram obtidas de

entrevistas com voluntários recrutados dentro do próprio hospital, com características que

preencheram os mesmos critérios de elegibilidade do grupo caso, sendo utilizados os mesmos

questionários os quais foram preenchidos pela pesquisadora e uma equipe composta por duas

alunas do curso de graduação em nutrição da UFPE e duas alunas da pós-graduação em

nutrição da mesma Universidade. Por se tratar de dados primários, todos os voluntários

assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido (Apêndice A). Inicialmente, esses

indivíduos realizaram a ultra-sonografia abdominal para confirmação do diagnóstico negativo

(sem esteatose), após esta fase, foram solicitados os exames bioquímicos e enzimas hepáticas

igualmente aos solicitados ao grupo caso, e que foram realizados no laboratório de análises

clínicas do próprio hospital. Ao retornarem com os resultados, foram feitas as aferições

antropométricas (peso, altura e CA).

Neste grupo foram encontradas algumas limitações, tais como: 06 (7,3%) dos

controles não retornaram para realizar e/ou apresentar os resultado dos exames laboratoriais,

faltaram reagentes para a realização de algumas dosagens bioquímicas, durante o período do

estudo, o que gerou dados incompletos e 14 (17%) apresentaram EH no exame de USG,

sendo excluídos do estudo.

Todos os exames de USG foram realizados no HC-UFPE, por um médico

gastroenterologista-hepatologista com experiência neste diagnóstico (único observador)

envolvido na pesquisa, evitando-se dessa forma várias interpretações, o qual também solicitou

os exames laboratoriais necessários para o diagnóstico dos possíveis fatores de riscos

associados.




49

Foi considerado como critério diagnóstico de esteatose pela USG a presença de

ecogenicidade do fígado maior que a do córtex renal e do baço, presença de atenuação

hepática na onda do ultra-som, e perda da definição do diafragma e delineação pobre da

vascularização intra-hepática (HAMER; AGUIRRE; CASOLA., 2006). A ultra-sonografia foi

realizada com aparelho Aloka SSD®

500 com transdutor convexo 3,5 MHZ (mega hertz –

unidade de medida de freqüência equivalente a 1 milhão de ciclos por segundo), se refere a

velocidade do processador do aparelho.

3.3.2. Variáveis do Estudo

Este estudo teve como variável dependente a EH e como independentes: as

biológicas (sexo-masculino e feminino e idade em anos), as sócioeconômicas (renda mensal

familiar per capita, grau de escolaridade e estilo de vida), bem como as variáveis clínicas e

laboratoriais (bioquímicas e enzimas hepáticas).

Foram coletados exames de GJ, CT, HDL-c, LDL-c, TG, AST, ALT para

avaliação do perfil glicídico, lipídico e função hepática além de marcadores virais para

hepatite B e C, bilirrubinas totais e frações, tempo de protrombina, utlizados como critérios de

exclusão, para ambos os grupos.

Os parâmetros bioquímicos CT, HDL-c, LDL-c, TG foram avaliados pelo método

automático ARCHITECT e a glicemia de jejum pelo método Diasys automático

ARCHITECT (NCEP, 2001; BURTIS; ASHWOOD, 1994). Para o diagnóstico de

dislipidemia utilizou-se pontos de cortes estabelecidos pela IV Diretriz Brasileira de

Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose (SOCIEDADE BRASILEIRA DE

CARDIOLOGIA, 2007). O diagnóstico da intolerância à glicose e diabetes mellitus (DM2),

foi realizado através dos valores de glicose plasmática de jejum (mg/dl) superior a 100 e

inferior a 126 (intolerância a glicose) e superior a 126 (diabetes mellitus), obedecendo aos

critérios estabelecidos pela American Diabetes Association (ADA), 2004. É importante

enfatizar que para os dois grupos, houve busca no prontuário (casos) e questionamento na

entrevista (controles) sobre a ocorrência de doenças crônicas (DM 2, dislipidemias e HAS),

pois o uso de medicações poderia normalizar exames laboratoriais e clínicos.

A esse respeito, o diagnóstico de HAS foi obtido dos prontuários para o grupo

caso e para o contole, foram consideradas as informações do paciente durante a entrevista,

baseadas em algum diagnóstico médico, ou através de respostas sobre o uso de drogas anti-

hipertensivas.




50

A avaliação das funções hepáticas, foram feitas levando-se em consideração os

valores de referência estabelecidos pelo laboratório do HC-UFPE, índice/método (UV

Diasys/Architec C8000) (BURTIS; ASHWOOD, 1994), com valores normais (ALT: 0-

41U/L-homens e 0-31U/L-mulheres, AST: 0-35U/L-homens e 0-31U/L-mulheres.

As condições socioeconômicas e estilo de vida coletadas foram, a renda familiar

per capita, o nível de escolaridade, a ingestão de álcool e o tabagismo. Como a frequência do

consumo de bebidas alcoólicas e tabagismo entre os indivíduos do estudo foi muito baixa, a

classsificação foi feita apenas em duas categorias , ingestão alcoólica sim ou não e fumante e

não fumantes.

O estado nutricional foi avaliado através do IMC, obedecendo os valores de

referência estabelecidos pela Organização Mundial de Saúde (WHO, 1997), utilizou-se o

ponto de corte para o excesso de peso em adultos o IMC ≥ 25 kg/m2, e para os idosos o IMC

≥ 27 kg/m2 proposto por Lipschitz (1994).

Os dados antropométricos coletados foram: peso (Kg), altura (metros) e a

circunferência abdominal (cm). O peso foi aferido em uma balança da marca FILIZOLA®

,

com capacidade de 150 Kg e a estatura medida em antropômetro acoplado a balança, com

capacidade para 1,90 m, onde o paciente foi orientado a ficar descalço, em posição ereta com

os calcanhares juntos. A aferição da CA foi realizada com uma fita métrica não extensível no

ponto médio entre a última costela e a crista ilíaca. O diagnóstico da obesidade abdominal, foi

realizado mediante a classificação estabelecida pela Organização Mundial de Saúde (WHO,

1997), como a frequencia de indivíduos na faixa de normalidade foi muito baixa, a

estratificação foi feita em duas categorias: com risco muito elevado (valor superior a 102 cm

para homens e 88 cm para as mulheres) e sem risco muito elevado.

3.4. Análise Estatística

Os dados foram digitados com dupla entrada e verificados com o VALIDATE,

módulo existente no Programa Epi-info versão 6.04, para checar a consistência e validação

dos dados. A análise estatística foi realizada através dos programas EPI-INFO, versão 6.04,

SPSS versão 13.0 e STATA 7.0. Para se determinar associação entre os fatores de risco

estudados e a prevalência de EH, empregou-se o modelo de regressão de Poisson. Foram

calculadas as razões de prevalência pelo método robusto e seu respectivo intervalo de

confiança de 95%. O nível de significância adotado foi de 5%.




51

Todas as variáveis que apresentaram p<0,20 na análise univariada não ajustada foram

selecionadas para a análise multivariada. Na análise ajustada foi utilizado o método de seleção

de variáveis por passos (stepwise) com eliminação retrógada. Ficaram no modelo final apenas

aquelas variáveis associadas a um valor de p<0,10.

Foram utilizados testes de correlação para verificar a ocorrência de correlação entre as

enzimas hepáticas aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), com as

variáveis antropométricas (IMC e CA) e os dados bioquímicos (glicemia de jejum e perfil

lipídico). As variáveis quantitativas foram testadas quanto à normalidade de distribuição pelo

teste de Kolmogorov-Smirnov, como grande parte das variáveis não apresentaram distribuição

Gaussiana, foi empregado a Correlação de Spearman.

3.5. Aspectos Éticos

O estudo foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa do Centro de Ciências da

Saúde da Universidade Federal de Pernambuco e obedeceu às diretrizes da Resolução 196/96

do Conselho Nacional de Saúde - CNS sobre pesquisa envolvendo seres humanos, sendo

aprovado em 18 de novembro de 2009, protocolo Nº 333/2009 (Anexo A).

Os pacientes diagnosticados que não possuiam acompanhamento nutricional

especializado, foram acompanhados pelo Ambulatório de Nutrição deste Hospital.

Os pacientes ou voluntários sem esteatose que aceitaram participar da pesquisa

foram previamente informados dos objetivos e dos métodos a serem adotados. Mediante o seu

consentimento, cada participante voluntário assinou um termo de consentimento livre e

esclarecido (Apêndice A).




52

4.0 RESULTADOS

Os resultados deste estudo estão apresentados sob a forma de artigos científicos

originais, conforme regulamentação do Colegiado da Pós-graduação do Centro de Ciências da

Saúde da Universidade Federal de Pernambuco.

1º Artigo:

Fatores associados à Esteatose Hepática em Pacientes de um

Hospital Universitário do Nordeste Brasileiro.

2º Artigo:

Correlação de índices antropométricos e laboratoriais com enzimas

hepáticas em pacientes com esteatose hepática em um Hospital

Universitário do Recife, Pernambuco.




53

Artigo será enviado para publicação no periódico European

Journal of Gastroenterology & Hepatology.

Primeiro artigo

Fatores associados à esteatose hepática em pacientes

de um Hospital Universitário do Nordeste Brasileiro




54

FATORES ASSOCIADOS À ESTEATOSE HEPÁTICA EM

PACIENTES DE UM HOSPITAL UNIVERSITÁRIO DO

NORDESTE BRASILEIRO

Autores:

Maria do Socorro Alves de Carvalho1, Poliana Coelho Cabral

2, Ilma Kruze

Grande de Arruda2, Alcides da Silva Diniz

3, José Ricardo Barros Pernambuco

4,

Pedro Israel Cabral de Lira5

1. Mestranda em Nutrição pela Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)

2. Professora, Departamento de Nutrição, UFPE, Recife, PE, Brasil. Doutora em Nutrição,

UFPE, Recife,PE, Brasil.

3. Professor, Departamento de Nutrição, UFPE, Recife, PE, Brasil. Pós-doutorado em Nutrição,

Prince Leopold Institute of Tropical Medicine, Antuérpia, Bélgica.

4. Professor, Departamento de Medicina Clínica, UFPE, Recife, PE, Brasil. Pós-Doutorado pela

University of London, Londres, Inglaterra.

5. Professor, Departamento de Nutrição, UFPE, Recife, PE, Brasil. Pós-Doutorado PhD em

Medicina pela LSHTM, University of London, Inglaterra.

1Autor para correspondência:

Maria do Socorro Alves de Carvalho

Rua dos Navegantes nº1607 – Apto 1301

Boa Viagem 51020-010, Recife, PE, Brasil

Telefone: 081 – 87750797 E-mail: [email protected]

mailto:[email protected]




55

Resumo

Objetivo: Verificar potenciais fatores de risco associados a esteatose hepática (EH) como:

consumo de álcool, excesso de peso, dislipidemia, hipertensão arterial e diabetes mellitus tipo

2. Métodos: Estudo do tipo série de casos, incluindo um grupo controle (sem EH), realizado

no ambulatório de gastroenterologia de um hospital universitário no nordeste brasileiro,

composto por 301 indivíduos de ambos os sexos (219 com EH e 82 sem EH diagnosticados

através de ultra-sonografia de abdome). A Regressão de Poisson foi utilizada para determinar

as variáveis de interesse para a EH. Resultados: Houve associação entre a EH e condições

socioeconômicas, o sexo masculino apresentou Razão de Prevalência (RP)=1,36, IC95% 1,21-

1,23, idade≥45 anos RP=1,26, IC95% 1,04-1,52, renda familiar ≤2 salários mínimos RP=1,35

IC95%1,18-1,54 e escolaridade <1º grau RP=1,44 IC95%1,27-1,64. Com relação as

características antropométricas, clínicas e perfil lipídico, houve associação com excesso de

peso pelo índice de massa corporal-IMC≥25kg/m2 RP=1,59, IC95% 1,38-1,83, circunferência

abdominal-CA (risco muito elevado muito elevado ≥102 cm (homem) ≥88 cm (mulher)

RP=2,28 IC95% 1,68-3,09, hipertensão arterial RP=1,30 IC95% 1,15-1,48 e diabetes mellitus

RP=1,23 IC95% 1,07-1,64, lipoproteína de baixa densidade-HDLc baixo RP=1,96 IC95% 1,55-

2,48, triglicerídeo-TG elevado RP=2,10 IC95% 1,64-2,68. No modelo de regressão com os

fatores de risco para a EH, verificou-se que três variáveis permaneceram independentemente

associadas, CA (RP ajustada =1,74), HDLc (RP ajustada=1,39) e excesso de peso (RP

ajustada=1,28). Conclusão: Os resultados mostram uma associação da EH com alguns fatores

de risco, destacando-se a CA (risco muito elevado) seguidos pelo HDLc e o excesso de peso.

Palavras-chaves: Esteatose hepática; fatores de risco; obesidade abdominal, índice de massa

corporal.




56

Abstract

Objective: To verify potential risk factors associated with hepatic steatosis (HS) such as:

alcohol consumption, overweight, dyslipidemia, hypertension, and type 2 diabetes mellitus.

Methods: This is a case series study including a control group (without HS), carried out at the

gastroenterology outpatient clinic of a university hospital in Northeast Brazil. The sample was

composed of 301 men and women (219 with HS and 82 without the disease, detected by

abdominal ultrasonography). Poisson regression was used to determine the variables of

interest for HS. Results: There was an association between HS and socioeconomic status.

Prevalence Ratio (PR) for males was 1.36, CI95% 1.21-1.23, age ≥45y, PR =1.26, CI 95% 1.04-

1.52, family income ≤2 minimum wage PR =1.35 CI95%1.18-1.54 and educational level <

primary education PR =1.44 CI 95%1.27-1.64. Regarding anthropometric and clinical

characteristics and lipid profile, there was an association with overweight by body mass index

-BMI≥25kg/m2

PR =1.59, CI95% 1.38-1.83, abdominal circumference-AC (very high risk ≥102

cm (males) ≥88 cm (females) PR =2.28 IC95% 1.68-3.09, hypertension PR =1.30 CI95% 1.15-

1.48 and diabetes mellitus PR =1.23 CI95% 1.07-1.64, low high-density lipoprotein

cholesterol-HDLc PR =1,96 CI95% 1.55-2.48, high triglycerides-TG PR =2.10 CI95% 1.64-2.68.

In the regression model including risk factors for HS, three variables remained independently

associated, AC (adjusted PR =1.74), HDLc (adjusted PR =1.39) and overweight (adjusted PR

=1.28). Conclusion: The results showed an association of HS with some risk factors, being

AC (very high risk) the most strongly associated, followed by HDLc and overweight.

Keywords: hepatic steatosis; risk factors; abdominal obesity, body mass index.




57

Introdução

A esteatose hepática (EH) é definida como um acúmulo de lipídios, sobretudo de

triglicérides, no citoplasma de hepatócitos, excedendo 5% do peso do fígado. A EH pode vir


pericelular e perisinusoidal, incluindo a cirrose, em quadro semelhante ao observado na

hepatite alcoólica. Embora tenha sido identificada como um componente da doença hepática

gordurosa não alcoólica (NAFLD) [1], pode ocorrer em pacientes com e sem ingestão de

álcool e outros fatores associados, como: obesidade, diabetes mellitus tipo 2 (DM2),

hiperlipidemia [2].

A prevalência de EH na população geralmente é paralela à de obesidade e da

resistência à insulina [2], sendo os dois fatores de risco mais comumente encontrados nesse

tipo de doença hepática, aumentando de 16,4% na população de peso normal para 75,8% em

pacientes obesos que não utilizam álcool [3]. Nas populações da Europa, Austrália, América

do Norte, América do Sul e Japão, atinge prevalências de 10 a 40% [4]. No Brasil, ainda não

existem dados sobre a prevalência de EH, mas acredita-se que seja elevada pelo aumento da

freqüência de obesidade, diabetes tipo 2 e síndrome metabólica na população [5].

Embora na literatura internacional existam inúmeros trabalhos sobre o tema, os dados

ainda são escassos em nosso país, principalmente no âmbito hospitalar. Por isso a finalidade

deste estudo foi analisar os potenciais fatores associados à EH em pacientes assistidos

ambulatorialmente, contribuindo para o desenvolvimento de estratégias que possam modificar

esses fatores, através da adoção de medidas preventivas e terapêuticas, para melhoria da

qualidade de vida e redução de gastos com a saúde pública

Método

Desenho do estudo e casuística

Estudo do tipo série de casos, incluindo um grupo controle, realizado no ambulatório

de gastroenterologia de um hospital universitário no Nordeste brasileiro, no período de

novembro de 2009 a abril de 2010. Foi composto por 301 indivíduos de ambos os sexos, dos

quais 219 com diagnóstico e 82 indivíduos sem diagnóstico de EH. Foram selecionados, para

o estudo, os indivíduos de acordo com os seguintes critérios de elegibilidade:




58

Critérios de Inclusão: pacientes na faixa etária superior a 20 anos, com

diagnóstico de esteatose hepática positivo por ultra-sonografia (USG) para o “grupo com EH”

(caso) e negativo ou normal para o “grupo sem EH” (controle), diagnosticada por um único

observador. Foi considerado como critério diagnóstico de EH através da USG a presença de

ecogenicidade do fígado maior que a do córtex renal e do baço, presença de atenuação

hepática na onda do ultra-som, e perda da definição do diafragma e delineação pobre da

vascularização intra-hepática [6]. A ultra-sonografia foi realizada com aparelho Aloka SSD

500 com transdutor convexo 3,5 MHZ (mega hertz – unidade de medida de freqüência

equivalente a 1 milhão de ciclos por segundo), se refere a velocidade do processador do

aparelho.

Critérios de exclusão: pacientes portadores de hepatites crônicas virais e não virais,

doenças hepáticas metabólicas, auto-imunes, patologias crônicas e consumptivas,

toxicodependência (drogas ilícitas, dependência química), exposição a substâncias tóxicas,

hemocromatose ou outras doenças que alterem a histologia hepática. Utilização de

medicações como: corticóides, diltiazem, nifedipina, amiodarona [7].

Operacionalização do Estudo

Foram incluídos todos os pacientes com diagnóstico de EH, sendo transcritas as

informações necessárias dos prontuários para o preenchimento de um questionário, que

abordava as condições sócioeconômicas, demográficas, clínicas, bioquímicas, função hepática

e antropométricas de cada paciente, e que representaram o grupo caso.

Os dados dos indivíduos sem EH (grupo controle) foram obtidos de entrevistas com

voluntários, obedecendo os critérios de elegibilidade.

Os exames laboratoriais realizados, foram: aspartato aminotransferase (AST), alanina

aminotransferase (ALT), gama glutamil transferase (GGT), fosfatase alcalina (FA),

marcadores de hepatites virais (AgHbs e Anti-HCV), Colesterol total (CT), LDL colesterol

(LDLc), triglicerídeos (TG) e glicemia de jejum (GJ).

O peso foi aferido em uma balança da marca FILIZOLA®, com capacidade de 150 Kg

e a altura medida em antropômetro acoplado a balança, com capacidade para 1,90 m, onde o

paciente foi orientado a ficar descalço, em posição ereta com os calcanhares juntos, para os

grupos.




59

A classificação utilizada para o índice de massa corporal em adultos (IMC) foi a

proposta pela Organização Mundial de Saúde (1997), sendo considerado excesso de peso os

indivíduos com IMC≥25Kg/m2

[8]. No caso de idosos foi utilizada a classificação proposta

por Lipschitz (1994), utilizando-se o ponto de corte de IMC≥27Kg/m2

[9]. A circunferência

abdominal (CA) foi aferida com uma fita métrica não extensível no ponto médio entre a

última costela e a crista ilíaca. O diagnóstico da obesidade abdominal foi feito através dos

pontos de corte, considerando-se risco muito elevado muito elevado ≥102 cm (homem) ≥88

cm (mulher) estabelecido pela OMS, 1997 [10], para ambos os grupos, por se tratar de

pacientes com elevada prevalência.

Foram considerados hipertensos, pacientes com diagnóstico prévio coletados nos

prontuários e/ou respondidos nas entrevistas, e que faziam uso de medicações anti-

hipertensivas, para ambos casos e controles, considerando-se pressão arterial sistólica ≥ a 130

mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ a 85 mmHg [11]. Para o diagnóstico do diabetes

mellitus utilizaram-se os critérios estabelecidos pela American Diabetes Association ADA

(2004) [12], e dados do prontuário com diagnóstico definidos (casos) e respostas na entrevista

de voluntários baseados em seu histórico médico. O diagnóstico de dislipidemia foi

interpretado utilizando-se valores de referência para idade, estabelecidos pela III Diretriz

Brasileira de Dislipidemia (SBC, 2001) [13]. Foi definido como tabagista o indivíduo que

consumia, regularmente, no mínimo, um cigarro ao dia, pelo menos durante um ano, e não-

fumante aquele que nunca fumou [14]. A ingestão de bebidas alcoólicas foi coletada, de

acordo com os dados do prontuário (casos) e respondidas na entrevista (controles), através de

afirmativas e negativas.

Os dados foram digitados com dupla entrada e verificados com o VALIDATE,

módulo existente no Programa Epi-info, versão 6.04 para checar a consistência e validação

dos dados. A análise estatística foi realizada através dos programas EPI-INFO, versão 6.04,

SPSS versão 13.0 e STATA 7.0. Para avaliarmos a associação entre os fatores de risco

estudados e a prevalência de EH, empregou-se o modelo de regressão de Poisson. Foram

calculadas as razões de prevalência pelo método robusto e seu respectivo intervalo de

confiança de 95%. O nível de significância adotado foi de 5%. Todas as variáveis que

apresentaram p<0,20 na análise univariada não ajustada foram selecionadas para a análise

multivariada. Na análise ajustada foi utilizado o método de seleção de variáveis por passos

(stepwise) com eliminação retrógada. Ficaram no modelo final apenas aquelas variáveis

associadas a um valor de p<0,10.




60

O Comitê de Ética em Pesquisa do Centro de Ciências da Saúde da Universidade

Federal de Pernambuco aprovou o presente protocolo do estudo (Processo N.º 333/2009),

estando os procedimentos de acordo com os padrões éticos do comitê responsável por

experimentos com humanos, e todos os pacientes assinaram o termo de consentimento livre

esclarecido.

Resultados

Foram avaliados 301 indivíduos de ambos os sexos com média de idade de 50,6 anos

(DP±11,5 anos), sendo 76,7% (n=231) do sexo feminino. Do total de pacientes envolvidos

neste estudo, demonstrou-se que 219 apresentavam diagnóstico confirmado de EH. Na análise

das enzimas para averiguar a função hepática: a AST apresentou alteração de 24,3% e 2,8%

dos pacientes casos e controles, respectivamente (RP=1,73 IC95% 1,45-2,07) e para a ALT,

alteração de 45,6% e 12% no grupo caso e controle, respectivamente (RP=1,66 IC95% 1,35-

2,05).

A Tabela 1 mostra as variáveis socioeconômicas, demográficas e do estilo de vida que

estiveram associadas com a ocorrência de EH na análise univariada. Observa-se que o risco

no sexo masculino para apresentar a EH foi 1,36 vezes maior do que no sexo feminino (IC95%

1,21-1,23). A EH apresentou prevalência crescente com a faixa etária, os indivíduos com

idade acima de 45 anos evidenciaram o risco de 1,26 (IC95% 1,04-1,52) maior que os adultos

jovens. Foi possível verificar que entre os fatores sócio-econômicos, que tanto os indivíduos

com renda familiar ≤ 2 salários mínimos (RP=1,35 IC95% 1,18-1,54) como os com

escolaridade inferior ao 1º grau (RP=1,44 IC95% 1,27-1,64) mostraram maiores riscos para o

desenvolvimento da EH. No que se refere às variáveis do estilo de vida (ingestão alcoólica e

tabagismo) não foram encontradas associações estatisticamente significante com a EH.

A Tabela 2 mostra as características antropométricas, clínicas e o perfil lipídico

dos pacientes, em relação às variáveis antropométricas, tanto os indivíduos que apresentaram

excesso de peso medido pelo índice de massa corporal - IMC≥25kg/m2

para adultos e

IMC≥27kg/m2

para idosos (RP=1,59, IC95% 1,38-1,83), como os avaliados pela CA (risco

muito elevado muito elevado ≥102 cm (homem) ≥88 cm (mulher), demonstraram maiores

riscos para a EH (RP=2,28 IC95% 1,68-3,09), sendo que a CA apresentou o dobro deste.




61

Nas variáveis clínicas, a hipertensão arterial sistólica (RP=1,30 IC95% 1,15-1,48) e

diabetes mellitus (RP=1,23 IC95% 1,07-1,64), se comportaram de modo similar, com

prevelências de 30% e 23% respectivamente.

No que se refere ao perfil lipídico, a EH não se associou significativamente ao

colesterol total, por outro lado, os pacientes com HDL-c alterado para valores abaixo do ponto

de corte da normalidade <40 mg/dl (RP=1,96 IC95% 1,55-2,48), TG elevado ≥150 mg/dl

(RP=2,10 IC95% 1,64-2,68) apresentaram riscos aproximadamente duas vezes maior para o

desenvolvimento da doença.

A Tabela 3 apresenta a razão de prevalência ajustada no modelo final obtido por

regressão de Poisson os fatores de risco para EH. Verificou-se que, após o ajuste para

potenciais fatores de confusão, três variáveis permaneceram independentemente associadas à

EH, circunferência abdominal – risco muito elevado; HDLc e o excesso de peso. De acordo

com este modelo a CA é fator fortemente associado à ocorrência de EH (RP ajustada =1,74

IC95% 1,11-2.08), seguido do HDLc (RP ajustada=1,39 IC95% 1,01-1,93) e excesso de peso (RP

ajustada=1,28 IC95% 1,01-1,68).

Discussão

Na maioria das vezes a EH é assintomática, ocorrendo nos diversos grupo etários, sem

preferência de sexo, sendo diagnosticada através de USG e alterações bioquímicas séricas de

enzimas hepáticas em exames de rotina, embora os exames normais não excluam a presença

da doença, encontrando-se mais frequentemente alterações no aumento da (ALT) e na (AST)

[2]. A associação entre níveis de transaminases elevadas e resistência insulínica está bem

estabelecida, sendo considerados consequências de dano hepático devido à infiltração de

ácidos graxos e estímulo inflamatório [15].

Nesta casuística, encontramos alterações nas enzimas hepáticas AST (24,3%) e ALT

(45,6%), nos pacientes com EH, resultados semelhantes foram encontrados por Bellentani [3],

onde as alterações de ALT se mostraram elevadas, apresentando um risco de 3,76 vezes

maior na presença de EH.

Com relação ao sexo, este estudo demonstrou uma maior prevalência no sexo

masculino, com um risco de 1,36, comparado ao feminino, resultados similares encontrados

para o sexo masculino foram obtidos em outros estudos [5,16,17,21]. No entanto, no estudo

de Farrel et al. [18] e Soler, [19] , não houve predomínio de qualquer sexo, e no de Mendes,

[20], no sexo feminino.




62

No que se refere à idade, observou-se, neste estudo que pacientes de ambos os sexos

com idade maior que 45 anos, apresentaram risco 26% maior de EH, este fato pode ser

explicado pelo crescente aumento da longevidade e a elevação da prevalência de doenças

crônicas não-transmissíveis (DCNT) em níveis epidêmicos, incluindo as cardiovasculares, e

síndrome metabólica, que contribuem para o desenvolvimento da EH [22]. A mortalidade de

pacientes com EH é significativamente maior com o avanço da idade na população de mesmo

sexo, sendo a malignidade, doenças cardiovasculares e as complicações relacionadas com o

fígado às causas mais comuns de morte, ocorrendo apenas com a progressão da doença para

fibrose e cirrose [23].

Corroborando com os achados desta casuística, Farrel et al. [18], afirmaram que a EH

ocorre em todas as idades, sendo sua maior prevalência na quarta ou quinta década de vida,

assim como Oliveira et al. [24] asseguram que idade acima de 45 anos é um dos fatores

preditivos para desenvolver fibrose hepática, forma mais grave da doença, além da presença

de obesidade ou diabetes e relação AST/ALT maior que 1,3. Além desses estudos, Chen et al.

[16] afirmam que a idade maior que 40 anos, grau de obesidade, presença de diabetes tipo 2 e

hiperlipidemia, especialmente a hipertrigliceridemia são considerados fatores predisponentes

para a progressão de esteato hepatite não alcoólica .

Uma das informações que chamam a atenção, neste estudo, são as precárias condições

socioeconômicas dos pacientes, fato que eleva o risco de desenvolver a EH. Com base no

exposto, pode-se explicar que o baixo poder aquisitivo, leva as famílias a consumirem

alimentos de alta densidade calórica, em termos de gorduras saturadas e carboidratos simples

[25].

Neste estudo, o baixo grau de escolaridade, elevou o risco em quase uma vez e meia

de desenvolvimento de EH, o que demonstra uma condição desfavorável que possivelmente

interfere na compreensão e na adesão das orientações propostas para tratamento e prevenção

da doença. Uma provável explicação para o fato está na associação com o consumo

significativo de alimentos inadequados, que também são considerados de risco para o

desenvolvimento de doenças cardiovasculares [26]. Do mesmo modo, Soler et al.[19], em seu

estudo evidenciaram uma associação entre a EH e outras variáveis de risco cardiovascular.

Nesta casuística, não foram encontradas diferenças estatísticas significantes com

relação à ingestão de bebidas alcoólicas, pois encontrou-se dificuldades de respostas

fidedignas, e foi obtido um número muito baixo de respostas afirmativas. Segundo Maher,

[27], a ocultação do uso abusivo de bebidas alcoólicas pode falsear a interpretação médica, o




63

que leva a erro diagnóstico, pois existe evidente relação entre a quantidade de álcool

consumida e o risco absoluto de EH.

Sabe-se que o uso crônico do etanol leva a quadro inflamatório, evoluindo para

sequelas em vários tecidos, além do fígado [28,29] e que o álcool, assim como a síndrome

metabólica, desempenha mecanismos freqüentes e desencadeantes para a esteatose [27]; ao

mesmo tempo, evidencia que a dose e o padrão de ingestão de álcool, além de outros fatores

associados, são determinantes para o risco de esteatose, sendo de fundamental importância

uma precisa coleta de informações do paciente sobre seus hábitos etílicos.

Este fato pode ser considerado um viés de informação, quer pela sub-informação ou

sub-estimação do fenômeno, diante da alta magnitude das prevalências encontradas, visto que

a história do abuso de bebidas alcoólicas nem sempre é fácil de ser obtida, com tendência

natural de respostas que minimizam (beber socialmente) ou negarem o consumo de álcool,

principalmente no sexo feminino. Por estas razões, neste estudo, os dados quanto às

afirmativas ou negativas, foram difíceis de serem coletadas, principalmente o consumo e a

dose ingerida.

Ao se analisar a frequência de tabagismo, obteve-se resultados com respostas

afirmativas muito baixas, sem diferença estatisticamente significativa, entretanto a alta

freqüência de tabagismo entre os pacientes alcoolistas é um dos possíveis agentes

transformadores para a associação entre o consumo crônico de álcool e desenvolvimento de

cirrose e da cirrose com o desenvolvimento de câncer [30,31].

Mincis [31] ressalta a importância da proibição do tabagismo, nos alcoolistas por

constituir um problema adicional ao da recidiva do alcoolismo e conseqüente elevação da EH

e suas complicações.

Analisando as variáveis antropométricas, foi observado excesso de peso

(sobrepeso e obesidade) na maior parte dos pacientes, elevando o risco acima de uma vez e

meia, para o desenvolvimento da EH, apresentado uma prevalência de 59%, fato relevante,

uma vez que as condições sócioeconômicas precárias são marcantes. Estudo similar, mostrou

uma que a prevalência da EH se eleva com o grau de obesidade, apresentando-se em 75% dos

pacientes com IMC acima de 30 kg/m2, sendo a incidência de esteatose hepática em obesos

mórbidos de 70% a 80% [32].

A elevada prevalência de EH com elementos da Síndrome metabólica incluindo a

obesidade, diabetes melittus e dislipidemia [23], levam a crer que os mecanismos

etiopatogênicos entre as duas entidades podem ser comuns [33]. Outro estudo mostra que a

obesidade é considerada o fator de risco mais importante no desenvolvimento da referida




64

doença [34]. A esteato hepatite clássica associa-se a alguns dos componentes da síndrome

metabólica, como resistência à insulina, obesidade central, dislipidemia e hipertensão arterial

[26]. Para o excesso de peso (obesidade e sobrepeso), Bellentani [3] demonstrou o dobro do

risco para sobrepeso e um risco seis vezes maior para obesidade.

Além do IMC, a mensuração da CA é utilizada para avaliar a distribuição da

gordura corpórea e o risco nutricional, o que determina uma associação estatisticamente

significativa com a quantidade de gordura visceral, a qual é responsável pela resistência

insulínica e pelo quadro da Síndrome Metabólica (SM) [35,36].

Alterações antropométricas no IMC e na CA estão associadas com alterações

metabólicas (hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia e DM 2) e com a presença de EH e estes

índices se relacionam com a severidade da esteatose e com a estato-hepatite [37] .

A presença de adiposidade visceral, verificada tanto por medidas antropométricas

como por métodos de imagem, prediz o surgimento da Síndrome metabólica (SM), da

resistência insulínica (RI) e suas comorbidades, incluindo a EH [17].

A obesidade central, determinada pela CA, é freqüente em pacientes com EH, o

que também se observa em indivíduos com esteatose que são eutróficos segundo o IMC

[38,39]. Rocha et al. [40] em estudo série de casos, avaliando 81 pacientes com EH,

demonstrou uma elevação CA em 42% dos pacientes. Neste estudo a CA, foi obtida através

dos pontos de corte estabelecidos como: risco muito elevado ≥102 cm (homem) ≥88 cm

(mulher), pois considerou-se que 67% dos pacientes apresentavam-se com uma CA muito

alterada, demonstrando-se um risco acima do dobro para a doença. Resultados parecidos

foram encontrados por Soler, [19], com um aumento significativo da CA, em seu estudo.

No modelo de regressão, a CA foi considerada fator de risco independente para a

esteatose, comparado com o estudo de Bellentani et al. [3] , que mostrou quase o triplo do

risco. No entanto, Gunji et al. [41] apresentaram resultados contrários sem associação da EH

com a CA, fato que pode ser explicado pela diferença metodológica.

Os resultados desse estudo, mostram que a hipertensão arterial sistêmica se

associou a EH, apresentando prevalência de 30% nestes pacientes, com risco acima de um

para à EH. Resultados similares foram encontrados por Donati et al. [42] que observaram

pacientes com obesidade e hipertensão estavam particularmente em risco de desenvolver EH,

e que os pacientes hipertensos obesos também estão em risco, sendo a EH observada

em 30,9% dos pacientes hipertensos não diabéticos em comparação com 12,7% dos controles

normotensos. No entanto, a EH comumente não é suspeita nos pacientes hipertensos,

principalmente naqueles que não têm características evidentes da síndrome metabólica. Para




65

os pacientes hipertensos, é importante considerar o diagnóstico de EH e investigar as menores

elevações das transaminases séricas. Isto é especialmente importante para pacientes com risco

de progressão da EH, principalmente os pacientes com obesidade central e DM 2 [43].

É importante ressaltar que a hipertensão arterial é um elemento reconhecido da

síndrome metabólica; e que 50% dos hipertensos não obesos apresentam hiperinsulinemia, e a

obesidade abdominal (central) é uma característica da síndrome metabólica , sendo um fator

de risco de hipertensão arterial [43].

No que se refere à DM2, os resultados deste estudo mostram que houve uma

asssociação com a EH, apresentando uma prevalência de 23%, e um fator de risco

importante, fato que pode ser explicado pelas desordens metabólicas decorrentes da doença,

bem como a resistência insulínica. A resistência insulínica tem como resultado uma maior

síntese e retenção de triglicerídeos dentro do hepatócito, levando à esteatose macrovesicular, e

provavelmente uma menor oxidação de ácidos graxos por disfunção mitocondrial,

contribuindo para essa alteração [17].

É importante ressaltar que a EH se apresenta como um indicativo de DM2

independente de fatores de risco clássicos, sugerindo ser um marcador precoce de

aterosclerose, traduzido pela elevação das enzimas hepáticas precedendo doença

cardiovascular. Mecanismos que explicam a associação entre a EH e a resistência insulínica

revelam que o metabolismo lipídico prejudicado a nível hepático e o aumento do estresse

oxidativo favorecem a deposição de gordura e ativação de várias citocinas, conseqüentemente

levaria à progressão do processo inflamatório e fibrose [44,45].

No estudo de Cordeiro e Almeida [46,31], identificou-se resultados em que a DM2 e

a obesidade, além de serem fatores predisponentes, são potenciais fatores de risco para a

progressão da esteatose no desenvolvimento de fibrose grave e cirrose.

No que se refere à dislipidemia, houve associação com a EH: o HDLc com quase o

dobro de risco e o TG com risco acima de duas vezes para o desenvolvimento da doença,

apesar do CT e o LDLc , não apresentarem significância estatística neste estudo, a literatura

sugere fortes indícios de distúrbios metabólicos e são considerados fatores de risco para a EH.

Resultados semelhantes foram encontrados por Cotrim et al. [47], onde afirmam que a

dislipidemia é um dos mais freqüentes e importantes fatores de risco para o desenvolvimento

da EH, existindo uma relação entre os níveis de TG, Síndrome Metabólica (SM) e a gravidade

da doença hepática, e como estes fatores se associam à SM tem sido sugerido que a EH, seja

considerada como mais um componente desta Síndrome.




66

Dessa forma, o que chama atenção neste estudo, é resultado do CT que não mostrou

associação estatisticamente significante, em contraste com resultados observados no estudo de

Chen [16].

Nesta casuístia, o HDLc alterado para níves baixo < 40 mg/dl, demonstrou um risco

quase duas vezes maior e com significância estatística, com prevalência de 96% nestes

pacientes. Resultados similares foram demonstrados por Gunji et al. [41], que em seu estudo

encontraram valores de HDL-c com risco de 1.0 no desenvolvimento da EH, sem diferença

estatística.

Embora o LDLc não tenha apresentado significância neste estudo, os TG mostraram

importância clínica significante, com risco duas vezes maior para o desenvolvimento da EH.

Resultados similares na elevação de TG podem ser observados no estudo de Bellentani et al.

[3], bem como nos resultados encontrados por Chen com o valores de 2,48 vezes maiores

[16].

A EH associada com a dislipidemia varia de 20 a 92%, sendo a hipertrigliceridemia a

alteração mais comum [47]. Corroborando com estes achados, foi realizado um estudo do tipo

série de casos com obesos mórbidos portadores de EH, que mostrou hipertrigliceridemia em

40% dos pacientes [46]. Triglicerídeos alterados e a diabetes apresentaram uma tendência

importante como preditivos, resultados parecidos foram encontrados por Caballería et al.[17]

para TG com risco de 1,71 e DM2 com risco de 1,76, no desenvolvimento da doença.

Pode-se observar neste estudo, várias diferenças metodológicas para avaliar e

comparar a associação entre a EH e os fatores de risco associados, visto que boa parte dos

estudos avaliam a EH através do Oddis Ratio, e a regressão logística, que superestimam os

riscos, neste estudo utilizou-se a Razão de prevalência e a regressão de Poisson que

apresentam os valores reais das prevalências.

Uma limitação do estudo foi à elevada perda do grupo controle devido ao caráter

assintomático da doença na população em geral, e nos pacientes, isso dificultou a seleção dos

indivíduos controle, que ao realizarem o exame de ultra-sonografia foram diagnosticados

positivamente, sendo então excluídos da pesquisa.

Na regressão de Poisson RP ajustada, a CA, foi considerada o fator de risco mais

importante independentemente associado à esteatose, apresentando uma (RP ajustada=1,74

IC95%,1,11-2,08), seguido pelo HDLc (RP ajustada=1,39 IC95%,1,01-1,93), e o excesso de

peso (RP ajustada= 1,28 IC95%,1,01-1,68). Resultados parecidos para a CA foram encontrados

por Browning et al. [4], que demonstrou um (OR ajustado de 2,97 IC95%,2,00-4,43), e no




67

estudo de Gunji et al. [41], encontraram resultados contrários com OR ajustado de 0,989,

fato que pode ser explicado pelas diferenças metodológicas.

Para o excesso de peso, encontrado neste estudo, resultados parecidos foram

encontrados por Bellantini et al, [3] que demonstrou em seu estudo um OR ajustado de 2,19

para sobrepeso e 6,78 para a obesidade.

Conclui-se que os resultados deste estudo mostram uma associação da EH com alguns

fatores de risco, destacando-se a CA (risco muito elevado), seguidos pelo HDLc e do excesso

de peso.

Considerações finais

Apesar deste estudo ter sido realizado em uma população altamente selecionada, no

ambiente hospitalar na gastroenterologia, sugere-se que sejam feitas investigações em

pacientes de risco (DM2, obesos, dislipidêmicos, hipertensos, alcoolistas, indivíduos que

fazem utilização de medicações conhecidas como indutoras de esteatose e CA alterada), em

outras clínicas e em outros setores não hospitalares. Estabelecendo-se como rotina para

verificação da presença de EH: a USG, análise das enzimas hepáticas e avaliação do estado

nutricional, através de medidas simples como o IMC e a CA, com a finalidade da detecção

precoce da EH. Objetivando dessa forma, melhorar a sobrevida dos pacientes à curto e longo

prazo e reduzir as formas graves da doença, evitando-se a evolução e o aparecimento das

complicações hepáticas e cardiovasculares.

É de extrema importância o conhecimento do prognóstico para tratar a esteatose e

esteato-hepatite, por isso a educação nutricional, controle do metabolismo glicídico e lipídico,

tratamento adequado dos componentes da síndrome metabólica devem ser investigados por

uma equipe multiprofissional.




68

Tabela 1. Características socioeconômicas, demográficas e de estilo de vida de indivíduos

com e sem esteatose hepática de um Hospital Universitário. Recife/PE, Brasil,2010.

Variáveis com esteatose sem esteatose Total †RP IC 95% P

Sexo N % N % N %

Masculino 64 29,2 06 7,3 70 23,3 1,36 1,21-1,23 0,0001

Feminino 155 70,8 76 92,7 231 76,7 1,00

Idade(anos)

≥45 anos 170 77,6 51 62,2 221 73,4 1,26 1,04-1,52 0,01

<45 49 22,4 31 37,8 80 26,6 1,00

Renda Familiar*

≤ 2Sal. Mínimo 108 49,3 18 22,0 126 41,9 1,35 1,18-1,54 <0,0001

> 2 Sal. Mínimo 111 50,7 64 78,0 175 58,1 1,00

Escolaridade

< 1º Grau 107 48,9 13 15,9 120 39,9 1,44 1,27-1,64 <0,0001

≥1ºGrauCompleto 112 51,1 69 84,1 181 60,1 1,00

Ingestão Álcool

Sim 43 21,9 22 26,8 65 23,4 0,92 0,76-1,12 0,47

Não 153 78,1 60 73,2 213 76,6 1,00

Tabagismo

Sim 10 5,1 05 6,1 15 5,4 0,94 0,65-1,36 0,77

Não 186 94,9 77 93,9 263 94,6 1,00

Obs.:O número total de indivíduos em cada variável é diferente em razão do numero de respondentes entrevistados. †RP

Razão de prevalência,* Renda familiar =Salário mínimo vigente foi de R$510,00 na época do estudo




69

Tabela 2. Características antropométricas, clínicas e perfil lipídico, de indivíduos com e sem

esteatose hepática de um Hospital Universitário. Recife/PE, Brasil- 2010.

Variáveis com

esteatose

sem

esteatose

Total †RP ‡IC 95% P

N % N % N %

Excesso de Peso1

Sim 125 57,1 12 14,6 137 45,5 1,59 1,38-1,83 <0,0001

Não 94 42,9 70 85,4 164 54,5 1,00

CA – risco muito elevado2

Sim 130 82,3 27 35,5 157 67,0 2,28 1,68-3,09 <0,0001

Não 28 17,7 49 64,5 77 33,0 1,00

HAS3

Sim 90 41,1 15 18,3 105 34,9 1,30 1,15-1,48 0,0003

Não 129 58,9 67 81,7 196 65,1 1,00

Diabetes 24

Sim 40 18,3 06 7,5 46 15,4 1,23 1,07-1,41 0,03

Não 179 81,7 74 92,5 253 84,6 1,00

CT5

Alterado 79 54,9 34 47,9 113 52,6 1,10 0,91-1,33 0,41

Normal 65 45,1 37 52,1 102 47,4 1,00

HDL-c6

Alterado 64 57,7 11 15,3 75 40,1 1,96 1,55-2,48 <0,0001

Normal 47 42,3 61 84,7 108 59,9 1,00

LDL-c7

Alterado 104 72,0 47 66,2 151 70,2 1,10 0,89-1,37 0,45

Normal 40 28,0 24 33,8 64 29,8 1,00

Triglicerídeos8

Alterado 104 72,2 15 21,1 119 55,3 2,10 1,64-2,68 <0,0001

Normal 40 27,8 56 78,9 96 44,7 1,00

Obs.:O número total de indivíduos em cada variável é diferente em razão do numero de respondentes. ‡IC=Intervalo de

Confiança †RP(Razão de Prevalência)

1 - Excesso de peso - IMC≥25kg/m2

para adultos e IMC≥27kg/

2 para idosos ; 2- CA- Circunferência abdominal- risco

muito elevado ≥102 cm (homem) ≥88 cm (mulher); 3-HAS- Hipertensão Arterial Sistólica; 4- Diabetes-DM2; 5 – CT-

Colesterol total – Alterado ≥200 mg/dl; 6- HDLc – Alterado para baixo < 50 mg/Ll-mulheres e < 40mg/dL- homens; 7-

LDLc – Alterado ≥160 mg/dL; 8- Triglicerídeos TG – Alterado≥ 150mgdL.




70

Tabela 3 – Associação entre a esteatose hepática e os potenciais fatores de riscos, razão de

prevalência (RP) bruta e ajustada das características associadas à esteatose hepática dos

indivíduos de um Hospital Universitário – Recife – Pernambuco – Brasil -2010

Variáveis RPbruta RPajustada IC95%

CA – risco muito elevado* 2,28 1,74 1,11 – 2,08

HDL-C** 1,96 1,39 1,01 – 1,93

Excesso de peso*** 1,59 1,28 1,01 – 1,68

Regressão de Poisson - modelo ajustado para esteatose hepática

IC – Intervalo de Confiança,, RP -Razão de Prevlência, * CA- Circunferência abdominal–risco muito elevado ≥102

cm (homem) ≥88 cm (mulher), ** HDLc – Alterado para baixo < 50 mg/dl-mulheres < 40mg/dl-homens;

*** Excesso de peso –índice de massa corporal ( IMC≥25kg/m2) para adultos e IMC≥27kg/m

2para idosos.




71

Referências:

1. Adams LA, Angulo P. Recent concepts in non-alcoholic fatty liver disease. Diabet Med.

2005; 22:1129-33.

2. Sass D A,Chang P, Chopra K B. Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A clinical review. dig dis

sci, 2005;50: 171-80.

3. Bellentani S, Saccoccio G, Masultti F, Croce LS, Brandi G, Sasso F. Prevalence of and risk

factors for hepatic steatosis in Northern Italy. Ann Intern Med. 2000; 132:112-7.

4. Browning J D, Szczepaniak L S, Dobbins R. Prevalence of hepatic steatosis in an urban

population in the United States: impact of ethnicity. Hepatology. 2004; 40: n. 1, 387-395.

5. Cotrim HP, Pereira LM, Barbeta M, Lordelo M, Parana R,Carvalho F, Freitas LAR., Doença

Hepática Gordurosa não-alcoolíca (DHGNA): Inquérito com membros da Sociedade

Brasileira de Hepatologia, GED Gastroenterologia e Endoscopia Digestiva, 2004; 23:3. 107-

12.

6. Hamer WO, Aguirre DA, Casola G, Lavine JE, Wonckhaus M, Sirlin CB. Fatty Liver:

imaging patterns and pitfalls. Radiographics. May 2006; 26:1637-53.

7. Farrel GC, Liddle C. Drugs and liver updated. Semin Liver Dis 2002; 22(2):109-13.

8. WHO.World Health Organization. Obesity epidemic puts millions at risk from related

disease, WHO Pres Reale 1997; 46: 12.

9. Lipschitz, D.A. Screning for nutritional status in the elderly. Primary Care, 1994; 21:55-67.

10. Organização Mundial de Saúde – OMS. Obesity: preventing and managing the global

epidemic. Geneva, 1998, p 4-48.

11. NCEP. National Cholesterol Education Program (Expert Panel on Detection, evoluation, and

treatment of high blood cholesterol in adults (Adults Treatement Panel III). Third Report of

the National Cholesterol Education Program (NCEP), final report Circulation, 2002; 106:

3143-3421.

12. American Diabetes Association: Nutrition principles and recommendations in diabetes

(Position Statement) Diabetes Care 27 (Suppl. 1), 2004: S36-S46.

13. Sociedade Brasileira de Cardiologia. IV Diretrizes Brasileiras sobre dislipidemias e Diretriz

de Prevenção da Aterosclerose do Departamento de Aterosclerose da Sociedade Brasileira

de Cardiologia. Arquivos Brasileiros de Cardiologia 2007; 88, (supl.I): 2-19.

14. Silva MAD, Sousa AMR, Schargodsky H. Fatores de Risco para Infarto do Miocárdio no

Brasil. Arquivos Brasileiros Cardiologia,1998; 71(5): 667-75.

15. Iwasaki T, Nakagima A, Yoneda M, YamadaY, Mukasa K, Fugita K, Terauchi Y. Serum

ferritin is assoiated with visceral fat área and subcutaneous fat area. Diabetes Care. 2005;

28:2486-91.




72

16. Chen, Chien-Hua MD, Huang, Min-Ho MD, Yang, Jee-Chum MD, Nien,Chiu-kue MS,

Yang, C-C MD, Yeh, Yung-Hsiang MD, Yueh, Sen-Kou MD. Prevalence and Risk Factors

of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Adult Population of Taiwan: Metabolic Significance

of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Nonobese Adults. Journal of Clinical

Gastroenterology. 2006; 40:745-52.

17. Caballería L, Pera G, Auladell MA, Torán P, Muñoz L, Miranda D, Alumà A, Casas JD,

Sánchez C, Gil D, Aubà J, Tibau A, Canut S, Bernad J, Aizpurua MM. Prevalence and

factors associated with the presence of nonalcoholic fatty liver disease in adult population in

Spain.European Journal of Gastroenterology & Hepatology. 2010; 22:24-32.

18. Farrel GC, Hall PM, McCullough AJ. Fatty Liver disease: NASH and related disorders.

Blackwell Publishing, 2005.

19. Soler GLN, Silva AWSM,Silva VCG, Teixiera RJ. Doença Hepática Gordurosa Não-

Alcoólica: Associação com síndrome metabólica e fatores de risco cardiovascular. Rev

Socerj. 2008;21(2):94-100.

20. Mendes SG. Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica. In:Gastroenterologia Essencial. 3ª

Ed.Rio de Janeiro, RJ. Koogan S.A, 2005:687-691.

21. Yamada T, Fukatsu, Suzuki S, Wada T, Yoshida T, Joh T. Fatty liver predicts impared

fasting glucose and type 2 diabetes mellitus in Japanese undergoing a health

checkup.Journal of gastroenterology and hepatology. 2010; 25: 352-56.

22. WHO.World Health Organization. Joint report of expert consultation. Diet, nutrition and

the prevention of chronic diseases. Geneva, 2003. (WHO – Technical Report Series, 916).

23. Ângulo P, Huij, M, Marchesini G, Bugianesi E, George J, Farrel GC, Enders F,Saksena S,

Burt, AD, Bida JP, Lindor, K, Sanderson, SO, Lenzi M, Adams LA, Kench, J, Therneau,

TM, Day, PC. The NAFLD fibrosis score: A noninvasive system that identifies liver fibrosis

in patients with NAFLD. Hepatology, 2007; 45:846-854.

24. Oliveira CPMS, Mello ESM, Alves AF. Esteato-Hepatite Não Alcoólica e Doença Hepática

Alcoólica. In: Clínica Médica. v. 4, Barueri, SP: Manole, 2009; 316-327.

25. Popkin BM,Gordon-Larsen P. The nutrition transition: worldwide obesity dynamic and

their determinants. Int J Obes Relat Disord 2004; 28(Suppl 3):2-9.

26. Neumann AICP, Shirassu MM, Fisberg RM. Consumo de aliemntos de risco e proteção

para doenças cardiovasculares entre funcionários públicos. Rev Nutr 2006; 19(1):19-28.

27. Maher JJ. Why do some alcoholics develop liver disease while others o not? AASLD

Postgraduate Course (Handouts) 2005;85-91

28. Stewart SF, Day CP. The management of alcoholic liver disease. J Hepatol 2003; 38(supl

1): S2-S13.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Alum%C3%A0%20A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Casas%20JD%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22S%C3%A1nchez%20C%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Gil%20D%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Aub%C3%A0%20J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Tibau%20A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Canut%20S%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Bernad%20J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Aizpurua%20MM%22%5BAuthor%5D




73

29. Filho JG, Galizzi HO. Esteato-Hepatite: Até quando é Causada pelo Álccol? In: Tópicos em

Gastreenterologia 17, 100 Questões Comentadas em Gastroentelogia. Ed. Científica Ltda –

Rio de Janeiro. 2009: 225-33.

30. McKillop IH, Schrum LW. Alcohol and liver câncer. Alcohol 2005; 35:195-203.

31. Mincis M, Mincis R. Doença Hepática Alcoólica: Diagnóstico e Tratamento. Prática

Hospitalar. Ano VIII. n. 48 – Nov-Dez – 2006.

32. Almeida S R. Sanches M D. Esteato-Hepatite Não-Alcoólica: Só Emagrecer? In: Tópicos

em Gastroenterologia 17, 100. Questões Comentadas em Gastroentelogia. Ed. Científica

Ltda – Rio de Janeiro – 2009, p. 217-224.

33. Day CP. Pathogenesis of steatohepatitis. Best Pratice & Research Clinical Gastroenterology

2002; 16(5): 663-78.

34. Carvalheira JBC, Saad M.JA. Doenças associadas à resistência à insulina/ hiperinsulinemia,

não incluídas na Síndrome metabólica. Arquivos Brasileiros Endocrinonologia

Metabolismo. 2006; 50(2): 360-67.

35. Day C P, Saksena S. Nonalcoholic steatohepatitis: definitions and pathogenesis. J

Gastroenterol Hepatol 2002; 17: S384

36. Carvalho KM.B, Dutra E S, Araújo M S M.Obesidade e Síndrome Metabólica: In Nutrição

nas Doenças Crônicas Não-transmissíveis, Lilian Cuppari- Barueri, SP: Manole, 2009

37. Scheen AJ, Luyckx FH. Obesity and liver disease. J Clin Endocrinol Metab, 2002;6: 703-

716.

38. Knobler H, Schattner A, ZhornickI T, Malnick S.D,Keter D, Sokolovskaya N, Lureie Y,

Bass. DD. Fatty liver- an additional and treatable feature of the resistence syndrome. Q Med,

1999; 92:73-9.

39. Kim HJ, Lee KE, Kim DJ, Kim, Kim S.K, AHN, C.W, Lim S.K, Kim, K.R, Lee, H.C, Huh

K.B, Cha B.S. Metabolic significance of nonalcoholic fatty liver disease innonobese,

nondiabetic adults. Arch Intern Med, 2005;164: 2169-75.

40. Rocha, R, Cotrim HP, Carvalho FM, Siqueira AC, Braga H, Freitas LA. Body mass index

and waist circumference in non-alcoholic fatty liver disease. J Hum Nutr Dietet, 2005;18:

365-70.

41. Gunji T, Matsuhashi, Sato H, Lijima K, Fujibayashi K, Okumura M, Sasabe N, Urabe A.

Risk factors for serum alanine aminotransferase elevation: A cross-sectional study of

healthly adult males in Tokyo, Japan. Dig. Liver Dis, 2010.

42. Donati G, Stagni B, Piscaglia F,Venturoli, N, Morselli-Lobate, AM, Rasciti L, Bolondi, L.

Increased prevalence of fatty liver in arterial hypertensive patients with normal liver

enzymes: role of insulin resistance. Gut, 2004; 53: 1020– 23.




74

43. Brookes M.J, Cooper BT. Hypertension and fatty liver: guilty by association? J Hum

Hypertens, 2007; 21: 264-70.

44. Amarapurkar DN, Amarapurkar AD, Aptel N D, Agal S, Baigal R, Gupte P, Pramanik S.

Nonalcoholoc steatohepatitis (NASH) with diabetes: predictors of liver Fibrosis. Annals of

Hepatology. Jan-March 2006; 5-(1): 30-3.

45. Musso G, Gambino R, DE Michieli, F. Dietrary habits and their relations to insulin

resistance and postprandial lipemia in nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology, 2003; 37:

909-16.

46. Cordeiro LHO. Aspectos da Síndrome Metabólica na Doença Hepática Gordurosa Não

Alcoólica em Pacientes Obesos Mórbidos (mestrado). Recife: Universidade Federal de

Pernambuco, 2003.

47. Cotrim, HP, Carvalho, FM, Siqueira, AC, Lordelo, M. Rocha, R. Freitas, LA Nonalcoholic

fatty liver and insulin resistance among petrochemical workers. Jama-Journal of the

American Medical Association, 2005; 294(13): 1618-1620.




75

Este artigo será enviado para publicação no periódico da Revista de

Nutrição – Brazilian Journal of Nutrition.

Segundo artigo

Correlação de índices antropométricos e

laboratoriais com enzimas hepáticas em pacientes

com esteatose hepática em um hospital universitário

de Recife Pernambuco




76

CORRELAÇÃO DE ÍNDICES ANTROPOMÉTRICOS E LABORATORIAIS

COM ENZIMAS HEPÁTICAS EM PACIENTES COM ESTEATOSE

HEPÁTICA EM UM HOSPITAL UNIVERSITÁRIO DO RECIFE

PERNAMBUCO

CORRELATION BETWEEN ANTHROPOMETRIC AND LABORATORY

INDEXES AND LIVER ENZYMES IN PATIENTS WITH HEPATIC

STEATOSIS FROM A UNIVERSITY HOSPITAL IN RECIFE,

PERNAMBUCO

Short title: Correlation between anthropometric and laboratory indexes and liver enzymes in

fatty liver.

Short title : Correlação de Índices antropométricos e laboratoriais com enzimas hepáticas na

esteatose hepática.

Autores:

Maria do Socorro Alves de Carvalho1, Poliana Coelho Cabral

2, Ilma Kruze

Grande de Arruda2, Alcides da Silva Diniz

3, José Ricardo Barros Pernambuco

4,

Patrícia Calado Ferreira Pinheiro Gadelha5

1.Mestranda em Nutrição pela Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)

2.Professora, Departamento de Nutrição, UFPE, Recife, PE, Brasil. Doutora em Nutrição,

UFPE, Recife,PE, Brasil.

3.Professor, Departamento de Nutrição, UFPE, Recife, PE, Brasil. Pós-doutorado em

Nutrição, Prince Leopold Institute of Tropical Medicine, Antuérpia, Bélgica.

4.Professor, Departamento de Medicina Clínica, UFPE, Recife, PE, Brasil. Pós-Doutorado

pela University of London, Londres, Inglaterra. Mestre em Nutrição pela Universidade

Federal de Pernambuco (UFPE)

5.Mestre em Nutrição pela Universidade Federal de Pernambuco (UFPE)

1Autor para correspondência:

Maria do Socorro Alves de Carvalho

Rua dos Navegantes nº1607 – Apto 1301

Boa Viagem 51020-010, Recife, PE, Brasil

Telefone: 081 – 87750797 E-mail: [email protected]

mailto:[email protected]




77

Resumo

Objetivo: Correlacionar as enzimas hepáticas aspartato aminotransferase (AST), alanina

aminotransferase (ALT), com as medidas antropométricas e laboratoriais de pacientes adultos

com esteatose hepática (EH), atendidos ambulatorialmente em um hospital universitário de

Recife, Pernambuco.

Métodos: Foram avaliados 219 pacientes com EH, diagnosticados através da ultra-sonografia

de abdome (USG). Coletou-se dos prontuários dados antropométricos: índice de massa

corporal (IMC) e circunferência abdominal (CA), níveis de colesterol total (CT), lipoproteína

de baixa densidade (LDL-c) e lipoproteína de alta densidade (HDL-c), triglicerídeos (TG),

glicemia de jejum (GJ) e enzimas hepáticas (AST e ALT), além de características clinicas,

sócioeconomicas e demográficas.

Resultados: Verificou-se que a GJ, TG, CA, peso e IMC apresentaram correlação positiva

com significância estatística, e o HDLc, mostrou correlação negativa. A média de idade foi

de 52,9±10,4 anos, sendo 70,8% do sexo feminino e 48,9% com escolaridade inferior ao 1º

grau. As características antropométricas (IMC≥ 25kg/m2 e CA na faixa de risco muito

elevado) apresentaram prevalências de 57,1% e 82,3%, respectivamente.

Conclusão: A CA foi a medida antropométrica que melhor se correlacionou positivamente

com as enzimas hepáticas. Evidenciando-se a importância de sua aferição, assim como a

utilização do perfil lipídico e glicídico na prática clínica como triagem de risco de EH nestes

pacientes.

Termos de indexação: Circunferência abdominal; índice de massa corporal; perfil lipídico;

enzimas hepáticas; esteatose hepática.




78

Abstract

Objective: To correlate the liver enzymes aspartate aminotransferase (AST), alanine

aminotransferase (ALT) with anthropometric and laboratory measurements in adult patients

with hepatic steatosis (HS) from an outpatient clinic of a university hospital in Recife,

Pernambuco.

Methods: Two hundred and nineteen patients with FL were assessed and diagnosed by

abdominal ultrasonography (USG). Anthropometric data such as body mass index (BMI) and

abdominal circumference (AC), total cholesterol levels (TC), low-density lipoprotein (LDL-c)

and high-density lipoprotein (HDL-c), triglycerides (TG), fasting glucose (FG) and liver

enzymes (AST and ALT), as well as clinical, socioeconomic, and demographic characteristics

were gathered from medical records.

Results: FG, TG, AC, weight and BMI showed positive correlation with statistical

significance, whereas HDLc showed negative correlation. The mean age was 52.9±10.4 years,

70.8% were females and 48.9% had no primary education. Anthropometric characteristics

(BMI ≥ 25kg/m2

and AC at very high risk group) showed prevalences of 57.1% and 82.3%,

respectively.

Conclusion: AC was the anthropometric measure that best correlated with liver enzymes,

thus, evidencing the importance of its assessment, as well as the use of lipid and glycide

profile in clinical practice, i.e. screening for FL risk in these patients.

Keywords: Abdominal circumference; body mass index; lipid profile; liver enzymes; hepatic

steatosis.




79

Introdução

A esteatose hepática (EH) é definida como um acúmulo de lipídios, sobretudo de

triglicérides, no citoplasma de hepatócitos, excedendo 5% do peso do fígado. A EH pode vir


pericelular e perisinusoidal, incluindo a cirrose, em quadro semelhante ao observado na

hepatite alcoólica. Embora tenha sido identificada como um componente da doença hepática

gordurosa não alcoólica (DHGNA)1,2

pode ocorrer em pacientes com e sem ingestão de álcool

e outros fatores associados, como: obesidade, diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e

hiperlipidemia3.

A prevalência de EH na população geralmente é paralela à de obesidade e da

resistência à insulina2, sendo os dois fatores de risco mais comumente encontrados nesse tipo

de doença hepática, aumentando de 16,4% na população de peso normal para 75,8% em

pacientes obesos que não utilizam álcool 3.

. Nas populações da Europa, Austrália, América do

Norte, América do Sul e Japão, atinge prevalências de 10 a 40% 4. No Brasil, ainda não

existem dados sobre a prevalência de EH, mas acredita-se que seja elevada pelo aumento da

freqüência de obesidade, DM2 e síndrome metabólica na população 5.

Pacientes portadores de EH, geralmente são assintomáticos e descobrem a doença por

elevação das aminotransferases: ALT e AST, ou por ultra-sonografia (USG), e a descoberta é

feita ao acaso durante os exames de rotina ou investigações de pacientes portadores de

obesidade grave, DM2 ou hipertensão arterial (HAS), comorbidades que representam fatores

de risco para o desenvolvimento da doença 6.

Embora a literatura internacional venha demonstrando muitos trabalhos relacionados a

esta casuística, os dados ainda são escassos em nosso País. Por isso a finalidade desse estudo

foi descrever as características clínicas, sócio-econômicas, antropométricas e laboratoriais de

paciente com EH e correlacionar às enzimas hepáticas (AST e ALT) com as medidas

antropométricas e laboratoriais, visando caracterizar essa população e identificar dentre os

métodos mais comumente utilizados na prática clínica e em estudos epidemiológicos, quais os

que possuem maior associação com as alterações nas enzimas hepáticas, objetivando à

prevenção primária e secundária da EH.




80

Métodos

Desenho do Estudo

Foi realizado um estudo do tipo série de casos, envolvendo 219 pacientes de ambos os

sexos com EH, atendidos no ambulatório de gastroenterologia do Hospital das Clínicas da

Universidade Federal de Pernambuco - UFPE, no período de novembro de 2009 a abril de

2010.

Critérios de Inclusão: pacientes de ambos os sexos na faixa etária superior a 20 anos, com

diagnóstico de EH por USG, ou seja, presença de ecogenicidade do fígado maior que a do

córtex renal e do baço, presença de atenuação hepática na onda do ultra-som, e perda da

definição do diafragma e delineação pobre da vascularização intra-hepática7. A USG foi

realizada com aparelho Aloka SSD 500 com transdutor convexo 3,5 MHZ (mega hertz –

unidade de medida de freqüência) se refere a velocidade do processador do aparelho.

Critérios de exclusão: pacientes portadores de hepatites crônicas virais e não virais, doenças

hepáticas metabólicas, auto-imunes, patologias crônicas e consumptivas, toxicodependência

(drogas ilícitas, dependência química), exposição a substâncias tóxicas, hemocromatose ou

outras doenças que alterem a histologia hepática, utilização de medicações como: corticóides,

diltiazem, nifedipina e amiodarona8

.

Operacionalização do Estudo

Foram incluídos todos os pacientes com diagnóstico de EH, de onde foram

transcritos os dados e informações necessárias dos prontuários para o preenchimento de um

questionário estruturado, que abordava as condições sócio-econômicas, demográficas,

clínicas, bioquímicas, função hepática e antropométricas de cada paciente.

Os exames laboratoriais coletados dos prontuários foram dosados no laboratório do

HC-UFPE, e obedecidos os seus critérios de normalidade. Dessa forma coletou-se: enzimas

hepáticas (ALT) valores normais (vn) em homens ≤41 U/L e em mulheres ≤31 U/L; e (AST)




81

vn: em homens ≤35 U/L e em mulheres ≤31 U/L, CT vn <200 mg/dl e frações, (LDLc vn

<100 mg/dl; HDLc vn >50 em mulheres e >40 em homens, TG≤150mg/dl e GJ<100mg/dl.

O peso (Kg) a altura (m) e a CA (cm) foram coletados dos prontuários e calculados o

IMC=Peso (Kg)/Altura (m2

) adotando-se a classificação proposta pela Organização Mundial

de Saúde (1997)9. O diagnóstico da obesidade abdominal foi feito através dos pontos de corte

estabelecido pela OMS, 199810

e como quase 100% dos pacientes foram categorizados na

faixa de risco, fez a opção por apresentar os resultados em 2 categorias, com risco muito

elevado e sem risco muito elevado.

Foram considerados hipertensos e/ou diabéticos, pacientes com diagnóstico

registrados e coletados nos prontuários. A ingestão de álcool foi considerada como consumo

diário ou semanal, independente do tipo e quantidade de bebida.

Análise dos dados

O banco de dados foi estruturado no software Epi-info versão 6.04 e a análise

estatística pelo SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) for Windows versão 13.0.

Aplicou-se o teste de Kolmogorov-Smirnov para avaliar a normalidade da distribuição das

variáveis estudadas.

Para a avaliação da correlação do perfil lipídico (TG, CT, LDL-c e HDL-c), GJ e

variáveis antropométricas (IMC e CA) com as enzimas hepáticas (AST e ALT) , foi utilizado

o coeficiente de Spearman, devido a distribuição não Gaussiana das variáveis estudadas.

Adotou-se como nível de significância estatística o valor de p < 0,05.

O Comitê de Ética em Pesquisa do Centro de Ciências da Saúde da Universidade

Federal de Pernambuco aprovou o presente estudo (Processo N.º 333/2009), estando os

procedimentos de acordo com os padrões éticos do comitê responsável por experimentos com

humanos.

Resultados

Foram avaliados 219 pacientes de ambos os sexos com média de idade de 52,9±10,4

anos que apresentavam diagnóstico de EH. A Tabela 1 mostra as variáveis socioeconômicas,

demográficas e do estilo de vida dos pacientes avaliados. A EH apresentou maior frequência

entre as mulheres 70,8% (IC95% 23,4-35,8), e entre os maiores de 45 anos, 77,6% (IC95%




82

71,4-82,8), com renda familiar ≤ 2 salários mínimos em 49,3% (IC95% 42,5-56,1) e

escolaridade < 1º grau, em 48,9% (IC95% 42,1-55,7). A ingestão alcoólica foi observada em

21,9% (IC95% 16,5-28,5). As variáveis antropométricas, clínicas e laboratoriais, estão

apresentadas na Tabela 2, o IMC≥25kg/m2

(IC95% 50,2-63,7) e CA na faixa de risco muito

elevado (IC95% 75,2-87,7), apresentaram frequências de 57,1% e 82,3% respectivamente. A

HAS e DM2 ocorreu em 41% (IC95% 34,5-47,9) e 18,3% (IC95%13,5-24,2),

respectivamente.

No perfil lipídico (Tabela 2) o CT mostrou-se alterado em 54,9%, (IC95%46,4-63,1),

enquanto que nas frações HDL-c e LDL-c foram encontradas alterações em 57,7%

(IC95%47,9-66,9) e 72,0% (IC95%64,0-79,2), respectivamente. Quanto ao TG elevado este

ocorreu em 72,2% da amostra (IC95% 64,0-79,2). Nas enzimas hepáticas: a ALT (IC95%

35,9-55,7) e AST (IC95% 16,7-33,7) alteradas se mostraram frequêntes em 45,7% e 24,3%

dos pacientes, respectivamente.

Na Tabela 3, observou-se as análises de correlação entre as enzimas hepáticas (ALT e

AST), com a glicemia, o perfil lipídico, CA, peso e IMC. No que se refere à ALT evidenciou-

se correlação positiva com significância estatística, com as variáveis glicemia (r=0,302;

p=0,000), TG (r=0,226; p=0,001), CA (r=0,438; p=0,000), peso (r=0,374; p=0,000), IMC

(r=0,142; p=0,031), e correlação negativa com o HDL-c (r=0,309; p=0,000).

Para a AST, houve correlação positiva de forma estatisticamente significante com as

variáveis, glicemia (r=0,180; p=0,011), TG (r=0,148;p=0,37), CA (r=0,323; p=0,000), peso

(r=0,254; p=0,000), IMC (r=0,151; p=0,022) e negativa para o HDL-c (r=0,183;p=0,017).

Discussão

A EH ocorre nos diversos grupos etários, sem preferência de sexo, sendo

diagnosticada através da USG aliada a alterações bioquímicas de enzimas hepáticas

verificadas em exames de rotina, embora os exames normais (AST e ALT) não excluam a

presença da doença3.

Neste estudo demonstrou-se uma maior frequência no sexo feminino, resultados

similares foram encontrados por Farrel et al. (2005)11

e Mendes12

. No entanto, em outro

estudo sobre EH, no Brasil 13

, não foi encontrado predomínio de qualquer sexo. Talvez essa

frequência muito elevada do sexo feminino deva-se ao fato de que as mulheres utilizam mais




83

os serviços de saúde do que os homens, demonstrando maior interesse pelas questões

relacionadas à saúde 14

.

No que se refere à idade, observou-se que pacientes de ambos os sexos apresentaram

idade maior que 45 anos, este fato pode ser explicado pelo crescente aumento da longevidade

e a elevação da prevalência de doenças crônicas não-transmissíveis (DCNT) em níveis

epidêmicos, incluindo as cardiovasculares, e síndrome metabólica, que contribuem para o

desenvolvimento da EH 15

.

A renda familiar encontrada foi de ≤ 2 salários mínimos, com percentual de 49%, o

que pode influenciar famílias a consumirem alimentos de alta densidade calórica, em termos

de gorduras saturadas e carboidratos simples, tendo-se como conseqüência o desenvolvimento

de EH 16

e o grau de escolaridade < 1º grau, em quase metade dos pacientes está associado a

baixa renda e pode interferir na compreensão e na adesão das orientações propostas para

tratamento e prevenção da doença.

Nesta casuística, à ingestão de bebidas alcoólicas, mostrou-se em apenas 21,9% dos

pacientes. Maher 17

, sugere que a ocultação do uso abusivo de bebidas alcoólicas pode falsear

a interpretação médica, levando a erro diagnóstico, pois existe evidente relação entre a

quantidade de álcool consumida e o risco absoluto de EH.

Analisando as variáveis antropométricas através do IMC≥ 25kg/m2, foi observado

excesso de peso (sobrepeso e obesidade) na maior parte dos pacientes. Estudo similar,

mostrou que a prevalência da EH se eleva com o grau de obesidade, apresentando-se em 75%

dos pacientes com IMC acima de 30 kg/m2, sendo a prevalência de EH em obesos mórbidos

de 70% a 80% 18

.

No que se refere a CA, nesta casuística foi evidenciada uma alta frequência de

indivíduos na categoria de risco muito elevado (82%). Resultados similares foram

encontrados em outros estudos 19,20,21,29.

Este fato pode ser explicado pela presença de

adiposidade visceral, que pode ser verificada tanto por medidas antropométricas como por

métodos de imagem, predizendo o surgimento da Síndrome metabólica (SM), da resistência

insulínica (RI) e suas comorbidades, incluindo a EH 22

.

Os resultados desse estudo, mostram um percentual de 41,1% para HAS.

Resultados parecidos foram encontrados por Donati et al. 2004 23

com prevalência de 30,9%.

Nestes pacientes é importante considerar o diagnóstico de EH e investigar as menores

elevações das transaminases séricas, com risco de progressão da EH, principalmente os com

obesidade central e DM2 24

. Para à DM2, a frequência foi de 18,3%, comparados com os




84

resultados de Farrel, Hall & McCullough, (2005)11

que encontraram

uma prevalência maior

que 75% nos seus pacientes, o que pode sugerir o subdiagnóstico na amostra estudada.

As alterações lipídicas nesta casuística mostraram uma frequência elevada,

resultados similares foram evidenciados em outros estudos 25,26,27,28

. O mesmo

comportamento foi evidenciado para a glicemia de jejum corroborando com os achados de

Farrel, et al. (2005) 11

.

Nesta casuística, encontramos alterações nas enzimas hepáticas AST (24,3%) e ALT

(45,6%), resultados semelhantes foram encontrados por Bellantini25

, onde as alterações de

ALT se mostraram elevadas. Samadi et al.30

sugeriram que as elevações nestas enzimas

hepáticas, já demonstram um grau de inflamação, que corresponde as fases iniciais da EH

podendo ser reversível, enquanto Carvalheira et al.31

, descreveram que não houve correlação

entre o grau de elevação destas enzimas e a EH.

Os resultados deste estudo mostram correlação positiva estatisticamente significante

das duas enzimas hepáticas (ALT e AST) com a GJ, TG, CA, peso e IMC e correlação

negativa para o HDL-c alterado.

Rocha et al 21

evidenciaram obesidade e sobrepeso em 39% e 53% respectivamente de

pacientes com EH em Salvador-BA, sendo a obesidade central em 42%. No entanto, esses

autores21

não encontraram correlação significativa do IMC com as enzimas hepáticas o que só

ocorreu na análise da CA que mostrou correlação positiva apenas com a ALT (r =0.24,

p=0.04).

Clark et al.32

em seu estudo com pacientes com EH, demonstrou que o IMC

apresentou associação com a elevação das transaminases e Ruhl & Everhart 33

, verificaram em

sua casuística que a CA foi um preditor independente da esteatose e um fator de risco

independente para a elevação de ALT em portadores de EH.

Os resultados deste estudo mostram que a CA foi o parâmetro que melhor se

correlacionou positivamente com as enzimas hepáticas, seguida do peso, GJ e TG. O HDLc

também demonstrou correlação significativa, porém negativa. Evidenciando-se a importância

de sua aferição, assim como a utilização do perfil lipídico e glicídico na prática clínica como

triagem de risco de EH, evitando-se com isso a progressão da doença para as formas mais

graves como a esteato hepatite, cirrose e hepato-carcinoma hepático.




85

Limitações do Estudo

Esta pesquisa deve ser analisada diante de limitações tais como a ausência de

avaliação dos hábitos alimentares dos pacientes e a transcrição de dados secundários, o que

pode levar a várias interpretações na aferição de peso, CA, fato que pode ser conflitante

devido à ocorrência de uma ingestão de alimentos ricos em gordura total e gordura saturada,

podendo interferir nas concentrações plasmáticas de lipídeos séricos e erros na avaliação

nutricional.

Considerações finais

Mais estudos prospectivos com vários parâmetros de avaliação da obesidade

abdominal e sua relação com o perfil metabólico e enzimas hepáticas são necessários para

corroborarem com estes dados.

Apesar dos estudos demonstrarem correlação positiva com a CA, risco para doenças

cardiovasculares o desenvolvimento da EH, se faz necessário avaliar com cautela essa

medida, uma vez que ainda não existem estudos que verifiquem a variabilidade dos pontos de

corte em diferentes populações, sendo necessários estudos na nossa população visando à

identificação de pontos de corte apropriados para cada sexo e faixa etária.

Agradecimentos

Os autores declaram não haver nenhum conflito de interesses.

Ao Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco por disponibilizar

espaço físico, funcionários e todo apoio institucional a realização deste trabalho.

Contribuição dos autores: MAS Carvalho revisou a literatura, coletou os dados,

escreveu a versão preliminar do manuscrito auxiliou e contribuiu na análise de dados; PC

Cabral realizou as análises estatísticas e revisou a versão final do manuscrito; IKG Arruda e

AS Diniz revisaram a versão final do manuscrito e auxiliaram na análise estatística; JRB

Pernambuco e PCFP Gadelha, participaram da coleta dos dados e revisaram a versão final do

manuscrito.Reconhecimentos: Os autores agradecem a todos os pacientes que se submeteram

à coleta dos dados, tornando possível a realização do presente estudo.




86

Referências Bibliográficas

1. Adams LA & Angulo P. Recent concepts in non-alcoholic fatty liver disease. Diabet Med.

2005; 22:1129-33.

2. Sass D A,Chang P, Chopra K B. Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A clinical review. dig

dis sci, 2005;50:171-80.

3. Bellentani S, Saccoccio G, Masultti F, et al. Prevalence of and risk factors for hepatic

steatosis in Northern Italy. Ann Intern Med. 2010; 132:112-7.

4. Browning J D, Szczepaniak L S, Dobbins R. Prevalence of hepatic steatosis in an urban

population in the United States: impact of ethnicity. Hepatology. 2004; 40 (1): 387-395.

5. Cotrim HP, Pereira LM,Barbeta M, Lordelo M, Parana R,Carvalho F, Freitas LAR.,

Doença Hepática Gordurosa não-alcoolíca (DHGNA): Inquérito com membros da Sociedade

Brasileira de Hepatologia, GED Gastroenterologia e Endoscopia Digestiva, 2004; 23:3. 107-

12.

6. Oliveira CPMS, Mello ESM, Alves AF. Esteato-Hepatite Não Alcoólica e Doença Hepática

Alcoólica. In: Clínica Médica. v. 4, Barueri, SP: Manole, 2009, p. 316-327.

7. Hamer WO, Aguirre DA, Casola G et al. Fatty Liver: imaging patterns and pitfalls.

Radiographics. May 2006;26: 1637-1653.

8. Farrel GC, Liddle C. Drugs and liver updated. Semin Liver Dis 2002; 22(2):109-13.

9.WHO.World Health Organization. Obesity epidemic puts millions at risk from related

disease, WHO Pres Reale 1997; 46:12.

10.Organização Mundial de Saúde – OMS. Obesity: preventing and managing the global

epidemic. Genebra, 1998: 4-48.

11. Farrel GC, Hall PM, McCullough AJ. Fatty Liver disease: NASH and related disorders.

Blackwell Publishing, 2005.

12. Mendes SG. Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica. In:Gastroenterologia Essencial.

3ª Ed.Rio de Janeiro, RJ. Koogan S.A.,2005, p.687-691.

13. Cotrim, H.P.; Carvalho, F.M,; Siqueira, A.C. Lordelo, M.; Rocha, R.; Freitas, L.A.

Nonalcoholic fatty liver and insulin resistance among petrochemical workers. Jama-Journal of

the American Medical Association, 2005; 294,(13): 1618-20.

14. Pinheiro R S; Viacava F; Travassos C; Brito A S. Gênero, morbidade, acesso e utilização

de serviços de saúde no Brasil. Ciênc. saúde coletiva [online]. 2002, 7(4): 687-707. Doi:

10.1590/S1413-81232002000400007

15. WHO.World Health Organization. Joint report of expert consultation. Diet, nutrition and

the prevention of chronic diseases. Geneva, 2003. (WHO – Technical Report Series, 916).




87

16. Popkin BM,Gordon-Larsen P. The nutrition transition: worldwide obesity dynamic and

their determinants. Int J Obes Relat Disord 2004; 28(Suppl 3): S2-9.

17. Maher JJ. Why do some alcoholics develop liver disease while others o not? AASLD

Postgraduate Course (Handouts) 2005;85-91.

18. Almeida S R. Sanches M D. Esteato-Hepatite Não-Alcoólica: Só Emagrecer? In: Tópicos

em Gastroenterologia 17, 100. Questões Comentadas em Gastroentelogia. Ed. Científica Ltda

– Rio de Janeiro – 2009, p. 217-224.

19. Knobler, H Schattner, A Zhornicki, T Malnick ,SDH, Keter, D Sokolovskaya, N Lureie,

Y Bass. Fatty liver- an additional and treatable feature of the resistence syndrome. Q

Med.,1999;92:73-9.

20. Kim , H J, kim, H J, Lee, K E, Kim ,DJ, Kim, SK, Ahn, C W, Lim, SK, Kim, K R ,Lee,

H C, Huh, Kb, Cha, B S. Metabolic significance of nonalcoholic fatty liver disease

innonobese, nondiabetic adults. Arch Intern Med, 2005;164:2169-75.

21. Rocha R, Contrim HP, Carvalho FM, Siqueira AC, Braga H, Freitas LA . Body mass

index and waist circumference in non-alcoholic fatty liver disease. J Hum Nutr Dietet,2005;

18: 365-70. Doi:

22. Caballería L, Pera G, Auladell MA, Torán P, Muñoz L, Miranda D, Alumà A, Casas JD,

Sánchez C, Gil D, Aubà J, Tibau A, Canut S, Bernad J, Aizpurua MM. Prevalence and factors

associated with the presence of nonalcoholic fatty liver disease in adult population in

Spain.European Journal of Gastroenterology & Hepatology. 2010; 22: 24-32.

23. Donati G, Stagni B, Piscaglia F et al. Increased prevalence of fatty liver in arterial

hypertensive patients with normal liver enzymes: role of insulin resistance. Gut , 2004;53:

1020-23.

24. Brookes, M J, Cooper, B T. Hypertension and fatty liver:guilty by association? J Hum

Hypertens ,2007; 21:264-70.

25. Bellentani S, Saccoccio G, Masutti F, Crocè LS, Brandi G, Sasso F, Cristanini G,

Tiribelli C. Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis inNorthern Italy. Ann Intern

Med 2002; 132:112-117.

26. Chen, Chien-Hua MD, Huang, Min-Ho MD, Yang, Jee-Chum MD, at al. Prevalence and

Risk Factors of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Adult Population of Taiwan: Metabolic

Significance of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Nonobese Adults. Journal of Clinical

Gastroenterology. 2006; 40:745-752.

27. Gunji T, Matsuhashi, Sato H, Lijima K, Fujibayashi K, Okumura M, Sasabe N, Urabe A.

Risk factors for serum alanine aminotransferase elevation: A cross-sectional study of healthly

adult males in Tokyo, Japan. Dig. Liver Dis ,2010.

28. Souza FIS, Amâncio OMS, Sami ROS, Pitta TS, Fernandes AP.Doença Hepática

Gordurosa não Alcoólica em escolares Obesos. Rev. Paul. Pediatr. 2008, 26(2):136-141 Doi:

10.1590/S0103-05822008000200007.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Alum%C3%A0%20A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Casas%20JD%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22S%C3%A1nchez%20C%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Gil%20D%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Aub%C3%A0%20J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Tibau%20A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Canut%20S%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Bernad%20J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Aizpurua%20MM%22%5BAuthor%5D




88

29. Zelber-Saggi S, Nitzan_Kaluski D, Halpern Z, Oren R. The prevalence of primary non-

alcoholic fatty liver disease in a population-based study and its association with biochemical

and antopometric mesuares. Liver International, 2006:26:856-63.

30. Samadi N, Cembrowski GS, Chan J. Effect of wait circunference on reference intervals of

liver-related enzyme test in apparently healthy adult Mexican Americans, black and white

Americans. Clinical Biochemistry 2007:40(3-4):206-12.

31. Carvalheira JBC, Saad M.JA. Doenças associadas à resistência à insulina/

hiperinsulinemia, não incluídas na Síndrome metabólica. Arquivos Brasileiros

Endocrinonologia Metabolismo, 2006:50(2):360-67.

32. Clark JM, Brancati FL, Diehl AM. The prevalence and etiology of elevated

aminotransferase levels in the United States. Am J Gastroenterol 2003.DOI:10.1111.J.1572-

0241.2003.07486.x

33. Ruhl CE, Everhart JE. Determinants of the association of overweight with wlwvated

serum alanine aminotransferase activity in the United States. Gastroenterology, 2003:124:71-

9.




89

Tabela 1 - Características socioeconômicas, demográficas e de estilo de vida de pacientes

com esteatose hepática de um Hospital Universitário. Recife/PE, Brasil-2010.

Variáveis Pacientes

com esteatose

IC 95% *

Sexo N %

Masculino 64 29,2 23,4-35,9

Feminino 155 70,8

Idade anos

≥45 anos 170 77,6 71,4-82,6

<45 49 22,4

*Renda Familiar

≤ 2Sal. mínimo 108 49,3 42,5-56,1

> 2 Sal. mínimo 111 50,7

Escolaridade

< 1º Grau 107 48,9 42,1-55,7

≥1ºGrau Completo 112 51,1

** Ingestão Álcool

Sim 43 21,9 16,5-28,5

Não 153 78,1

Obs.:O número total de indivíduos em cada variável é diferente em razão do numero de respondentes,

* IC = Intervalo de confiança, * Renda familiar =Salário mínimo vigente foi de R$510,00 na época do

estudo.




90

Tabela 2 - Características antropométricas, clínicas e laboratoriais de pacientes com esteatose

hepática de um Hospital Universitário. Recife /PE, Brasil –2010.

Variáveis Pacientes com esteatose IC95%

N %

Excesso de Peso IMC1

Sim 125 57,1 50,2-63,7

Não 94 42,9

CA-risco muito elevado 2

Sim 130 82,3 75,2-87,7

Não 28 17,7

HAS3

Sim 90 41,1 34,6-47,9

Não 129 58,9

DM 24

Sim 40 18,3 13,5-24,2

Não 179 81,7

Colesterol Total CT5

Alterado 79 54,9 46,4-63,1

Normal 65 45,1

HDL-c 6

Alterado 64 57,7 47,1-66,9

Normal 47 42,3

LDL-c 7

Alterado 104 72,0 64,0-79,2

Normal 40 28,0

Triglicerídeos8

Alterado 104 72,2 64,0-79,2

Normal 40 27,8

ALT9

Alterado

47

45,7

35,9-55,7

Normal 56 54,3

AST10

Alterado

Normal

26

81

24,3

75,7

16,7-33,7

Obs.:O número total de indivíduos em cada variável é diferente em razão do numero de respondentes. 1 - Excesso de peso-IMC≥25kg/m

2;2-CA-circunferência abdominal -risco muito elevado ≥102 cm

(homem) ≥88 cm (mulher);3-HipertensãoArterial-HAS; 4- Diabetes-DM2; 5 - Colesterol total -CT

alterado ≥200 mg/dl;6- HDLc-alterado <50mg/dl-mulheres e <40mg/d-homen;7-LDLc

alterado>160mg/dl);8-Triglicerídeos alterado≥150mg/dl; 9-ALT-alanino amino transferase–

alterado ≥41 U/L(homens) e ≥31U/L(mulheres), 10- AST-aspartato amino transferase–alterado

≥35 U/L(homens) e ≥31U/L(mulheres).

,




91

Tabela 3 - Correlação entre as enzimas hepáticas, variáveis antropométricas e bioquímicas de

pacientes com esteatose hepática de um Hospital Universitário.Recife/PE, Brasil–2010.

Variáveis

Alanina AminoTransferase

†ALT (U/L)

Coeficiente p-valor

Aspartato Amino Transferase

‡AST (U/L)

Coeficiente p-valor

Glicemia (mg/dl)1 0,302** 0,000 0,180* 0,011

CT (mg/dl)2 0,078 0,885 0,095 0,185

LDL-c(mg/dl)3 0,156 0,059 0,147 0,072

HDL-c(mg/dl)4 -0,309** 0,000 -0,183* 0,017

TGR(mg/dl)5 0,226** 0,001 0,148* 0,037

CA (cm)6 0,438** 0,000 0,323** 0,000

Peso (kg) 0,374** 0,000 0,254** 0,000

IMC (kg/m2)7 0,142* 0,031 0,151 * 0,022

Correlação de Sperman; *Significante ao nível de 0,05 ; ** Significante ao nível de 0,01; Enzimas

hepáticas †ALT alanino amino transferase – alterado ≥41 U/L(homens) e ≥31U/L(mulheres), ‡AST

aspartato amino transferase – alterado ≥35 U/L(homens) e ≥31U/L(mulheres); 1-glicemia de jejum >

100; 2 –CT-colesterol total alterado ≥200 mg/dl 3- LDLc alterado >160mg/dl 4- HDLc alterado <

50mg/ld-mulheres e <40mg ld-homens; 5- TGR-triglicerídeos alterado≥150mg/dl; 6- CA-

circunferência abdominal-risco muito elevado≥102 cm (homem) ≥88 cm (mulher); 7-IMC-índice de

massa corporal- IMC≥25kg/m2

.adultos e IMC≥27g/m2 idosos.




92

5 CONSIDERAÇÕES FINAIS E RECOMENDAÇÕES

Os resultados do presente estudo indicam que a EH vem assumindo um caráter

epidêmico e silencioso, visto que geralmente os sintomas são inespecíficos e descobertos ao

acaso em achados ultrasonográficos e/ou exames para detectar outras patologias. O caráter

reversível desta doença nos estágios iniciais justifica uma medida preventiva por parte das

autoridades em saúde, evitando-se o desenvolvimento das condições crônicas, tais como a

esteato-hepatite, cirrose e carcinoma hepático.

Este estudo mostra uma associação entre a EH com alguns fatores de risco,

destacando-se a CA na categoria risco muito elevado, seguidos pelo HDL-c e excesso de

peso.

Os países em desenvolvimento como o Brasil estão apresentando uma tendência de

concentração de doenças crônicas não transmissíveis, incluindo a EH, devido à crescente

longevidade. Esta doença hepática quando não diagnosticada e tratada adequadamente implica

em sérias repercussões no âmbito da saúde pública.

O fortalecimento das ações que visam à inserção da equipe multiprofissional,

incluindo o nutricionista, na atenção básica da saúde poderá promover a redução da morbi-

mortalidade desses indivíduos mediante o devido atendimento nutricional. Dessa forma a

prevenção e o tratamento precoce dos agravos crônicos são de extrema importância, visto que

as intervenções apropriadas poderão ser benéficas tanto na qualidade de vida como na redução

dos custos na hospitalização desses pacientes.

Espera-se que os resultados descritos neste estudo contribuam para prevenção dos

fatores associados à EH e promoção da saúde mediante políticas públicas. Sugere-se que

medidas simples sejam adotadas como rotina nos serviços de saúde: aferição de peso, altura e

circunferência abdominal, e solicitação de exames laboratoriais para avaliar os perfis lipídicos

e glicídicos bem como enzimas hepáticas, com o objetivo de detectar alterações hepáticas

precocemente prevenindo futuras complicações.




93

6 REFERÊNCIAS

ABIRU, S.; MIGITA, K.; MAEDA, Y.; DAIKOKU, M.; ITO, M. OHATA, K. et al. Serum

cytokine rceptor levels in paciets with non-alcoholic steatohepatitis. Liver Internacional.v.

26(1). p. 39-45. February 2006.

ADAMS, L.A.; ANGULO. P. Recent concepts in non-alcoholic fatty liver disease. Diabet

Med, v.22, p.1129-1133, 2005.

ADAMS, L.A.; TALWALKAR, J.A. Diagnostic evaluation of nonalcoholic fatty liver

disease. J Clin Gastroenterol , v.40, p.34-38,2006.

ALBRIGHT,S.E.; BILL, D.S. The liver, liver disease and Diabetes mellitus. The

Endocrinologist. v. 13, p.58-66, 2003.

ALMEIDA, S. R.; SANCHES, M. D. Esteato-Hepatite Não-Alcoólica: Só Emagrecer? In:

Tópicos em Gastroenterologia. 100 Questões Comentadas em Gastroentelogia. Ed.

Científica Ltda – Rio de Janeiro – 2009, p. 217-224.

AMERICAN DIABETES ASSOCIATION: Nutrition principles and recommendations in

diabetes (Position Statement) Diabetes Care .v. 27 (Supl. 1): S36-S46, 2004.

ÂNGULO, P. GI epidemiology: nonalcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther,

v. 25, p.883-889, 2007.

ÂNGULO, P. Nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med, v346, p. 1221-1231, 2002.

ÂNGULO, P.; HU,. J.M.; MARCHESINI, G., BUGIANESI, E.; GEORGE, J.; FARREL,

G.C.; ENDERS, F. et al. The NAFLD fibrosis score: A noninvasive system that identifies

liver fibrosis in patients with NAFLD. Hepatology.v.45, p.846-854,2007.

BATISTA FILHO, M.; RISSIN, A. A transição nutricional no Brasil: tendências regionais e

temporais. Cadernos de Saúde Pública, Rio de Janeiro, v. 19, sup.1, S181-191, 2003.

BEDOGNI, G.; MIGLIOLI, L.; MASSUTTI, F.; TERIBELLI, C.; MARCHESIN,. G.;

BELLETANI. S. Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease: The

Dionysos Nutrition and Liver Study. Hepatology, v. 42, p.44-52, April, 2005.




94

BEST, H.; HARTO,F.T.W.S.;LUCAS, C. G.; RIDOUT, J. H. Liver damage produced by

feeding alcohol or sugar and its prevention by choline. Brit Med J, v. 2, p.1001-6,1949.

BIANCHINI-PONTUSCHKA, R.; PENTEADO, M.V.C. Vitamina E. In: Penteado, M.V.C.

Vitaminas: aspectos nutricionais, bioquímicos, clínicos e analíticos. Brueri: Manole, 2003.

p.123-64.

BROOKES, M.J.; COOPER, B.T.: Hypertension and fatty liver:guilty by association? J Hum

Hypertens v.21, p.264-270, 2007.

BROWNING, J. D.; SZCZEPANIAK, L. S.; DOBBINS, R. Prevalence of hepatic steatosis in

an urban population in the United States: impact of ethnicity. Hepatology, v. 40, n. 1, p.387-

395, 2004.

BURTIS, C. A.; ASHWOOD E.R, eds. Tietz Textbook of Clinical Chemistry, 2nd ed.

Philadelphia, PA: WB Saunders, 1994, p. 795-797.

BURTIS, C.A;, ASHWOOD, E.R., eds. Tietz Textbook of Clinical Chemistry, 2nd ed.

Philadelphia, PA: WB Saunders, p. 959-960, 1994.

CARTER-KENT, C.; ZEIN,N.N.; FELDSTEIN, A.E. Citokines in the pathogenesis of fatty

liver disease progression to steatohepatitis: implications for treatment. Am J Gastroenterol.

v.103. n.3. p.1036-1042, May 2008.

CARVALHEIRA, J. B. C.; SAAD, M. J. A. Doenças associadas à resistência à insulina/

hiperinsulinemia, não incluídas na Síndrome metabólica. Arquivos Brasileiros

Endocrinonologia Metabolismo, v. 50, n. 2, p. 360-367,2006.

CARVALHO, K.M.B.; DUTRA, E.S.; ARAÚJO, M.S.M. Obesidade e Síndrome Metabólica:

In Nutrição nas Doenças Crônicas Não-transmissíveis, Lilian Cuppari- Barueri, SP:

Manole, 2009.

CAVE, M.; DEACIUE, I.; MENDEZ, C.; SONG, Z.; JOSHI-BARV, S.; BARVE. S. et al.

Nonalcoholic fatty liver disease: predisposing factors and the role of nutrition. J Nutr

Biochem . v. 18, p.184-95, 2007

CHARLTON, M.; SREEKUMAR, R.; RASMUSSEN,D.; LINDOR, K.; NAIR,

K.S.Apolipoprotein synthesis in nonalcoholic steatohepatitis.Hepatology. v. 35. p.898–904,

2002.




95

CHEN, CHIEN-HUA,M.D.; HUANG, MIN-HO, M.D.; YANG, JEE-CHUM, M.D. et al.

Prevalence and Risk Factors of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Adult Population of

Taiwan: Metabolic Significance of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Nonobese Adults.

Journal of Clinical Gastroenterology.v.40, p.745-752, 2006.

CLARK, J.M.; BRANCATI, F.L.; DIEHL,A.M. Nonalcoholic fatty liver disease.

Gastroenterology. v. 346, n. 1, p. 221-231, 2002.

ClARK, JEANNE. M. Weight looss as a treatment for non-alcoholic fatty liver disease. J

Clin Gastroenterol . v. 40(supp 1), p.S39-43, 2006.

COATES, R.; HALLIDAY, M.; RANKIN, J. Risk of fatty infiltration on cirrhosis of the

liver in relation to ethanol consumption: a case-control study. Clin. Invest. Med. v. 9, p. 26-

32, 1986.

COTRIM, H. P.; PARISE, E. R.; LEITE, N. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) in

Brazil: Clinical and histological profile. Journal Hepatology. v. 48, n.2 .p.340-341, 2008.

COTRIM, H. P.; PEREIRA, L. M.; BARBETTA, M. et al. Doença Hepática Gordurosa

não-alcoolíca (DHGNA) Inquérito com membros da Sociedade Brasileira de

Hepatologia, GED. Gastroenterologia e Endoscopia Digestiva,. v. 23, n. 3, p. 107-112, 2004.

COTRIM, H.P.; CARVALHO, F.M,; SIQUEIRA, A.C. et al.Nonalcoholic fatty liver and

insulin resistance among petrochemical workers. Jama-Journal of the American Medical

Association. v. 294, ,n.13, p. 1618-1620, 2005.

CRAIG, S.A. Betaine in human nutrition. AM J Clin Nutr .v.80.n.3, p.539-49,2004.

CRIQUI, M.H.; RINGEL,B.L. Does diet or alcohol explain the French paradox? Lancet. v.

344. [24]. p.1719-1723, 1994.

DAY, C. P., SAKSENA, S. Nonalcoholic steatohepatitis: definitions and pathogenesis. J

Gastroenterol Hepatol 2002; 17:S384 SASS. D.A., CHAMG. P., CHOPRA. K.B.

Nonalcoholic fatty liver disease: a clinical review. Diis Sci 2005; 50.n.1.p.171-80.

DAY, C.P., JAMES, O.F. Steatohepatitis: a tale of two hits? Gastroenterology. v.114.n.4, p.

842-5, 1998.




96

DE ALWIS, N. N. W. ; DAY, C. P. Genetics of alcoholic liver disease and nonalcoholic fatty

liver disease. Semin Liver Dia .v. 27, n. 1, p. 44-45, 2007.

DI CASTELNUEVO, A.;ROTONDO, S.; LACOVIELLO, L. et al. Meta-analysis of wine and

beer consumption in relation to vascular risk. Circulation. v. 105, p.2836-44, 2002.

DIEHL, A.M. Controversy NASH and ASH – The same or different? AASLD Postgraduate

Course (Handouts). p. 111-114, 2004.

DONNELLY, K.L.; SMITH, C.I.; SCHWARZENBERG, S.J.; JESSURUN ,J.;DUNVNJAK.

M.; LEROTIC. I.; BARSIC. N.; TOMASIC.V. JUKIC. V.; VELAGIC. V. Pathogenesis and

management issues for non-alcoholic fatty liver disease. Word J Gastroenterol. V.13.n.34,

p.4539-4550, Sep 2008.

EDIMILSON, J.; MCCULLOUGH, A. J. Pathogenesi on non-alcoholic steatohepatitis:

human data. Clin Liver Dis .v. 11, p.75-104, 2007.

EL-BADRY, A. M.; MOTITZ, W.; CONTALTO, C. Prevention of reperfusion injury and

microcircrlatory failure in macroesteatotic mouse liver by omega-3 fatty acids. Hepatology

.v. 45, p. 855-863, 2007.Eur J Gastroenterol Hepatol, v.15, p.539-543, 2003.

FARREL, G .C; LIDDLE, C. Drugs and liver updated. Semin Liver Dis.v. 22.n.(2).p.109-13,

2002.

FARREL, G. C.; HALL, P.M.; MCCULLOUG, A.J. Fatty liver disease: NASH and related

disorders. Blackwell Publishing, 2005.

FELDSTEIN, A.E.; WERNEBURG, N.W.; CANBAY, A.;GUICCIARDI, M.E.; BRONK,

S.F.; RYDZEWSKI, R., et al. Free fatty acids promote hepatic lipotoxicity by stimulating

TNF-alpha expression via alysosomal pathway. Hepatology, v.40, p.185–94,2004.

FILHO, J.G.; GALIZZI, H.O. Esteato-Hepatite: Até quando é Causada pelo Álccol? In:

Tópicos em Gastreenterologia 17, 100 Questões Comentadas em Gastroentelogia. Ed.

Científica Ltda – Rio de Janeiro. 2009. p. 225-233.

FRIEDMAN, S. Cirrhosis of the liver ans its major sequelae. In: Bennett. J. Plun F, editors.

Cecil texboox of medicine. 20 th. Philadelphia: W. B. Saunders Company; 1996, p.788-96.




97

GADELHA, P.C.F.P. Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica em Pacientes de Um

Hospital Universitário. (Mestrado). Recife: Universidade Federal de Pernambuco, 2010.

GAEMERS, I. C.; GROEN, A. K. Novos esclarecimentos sobre a patogênese da doença

gordurosa não alcoólica do fígado. Curr Opin Lipidol. v. 17, p. 268-73, 2006.

GHOLAM, P. M.; KOTLER, D.P.; FLANCBAUM, L.J. Liver pathology in mortabidly obese

patients undergoing Roux-en-Y gastric bypass sugery, Obes Surg. v. 12, n. 1, p. 49-51, 2002.

GREENFIELD, V.; CHEUNG, O.; SANYAL. A. J. Recent advances in nonalcoholic fatty

liver disease. Curr Opin Gastoenterol . v. 24, p.320-327, 2008.

HAMER, W. O.; AGUIRRE, D. A.; CASOLA, G. Fatty liver: imaging patterns and pitfalls.

Radiographiscs. v. 26, p. 1637-165, May 2006.

HAYES, J.D.; PULFORD, D.J. The glutathione S-transferase supergene family: regulation of

GST and the contribution of the isoenzymes to cancer chemoprotection and drug resistence.

Crit Rev Biochem Mol Biol.v. 30.n. 6.p.445-600, 1995.

HEIDELBAUGH, J.J.; BRUDERLY, M. Cirrhosis and chronic liver failure: part I. Diagnosis

and evaluation. Am Fam Physician.v. 74. p.756-62, 2006.

HEPATOLOGIA MÉDICA CIÊNCIA E ÉTICA – HEP CENTRO. Doença Hepática

Gorduroso Não Alcoólica (DHGNA). JORGE, S.G., [homepage da internet]. Disponível em:

URL: http:www.hepcentro.com.br. Acessado em 1 de julho de 2010.

HERMSDORF, H.H.,;MONTEIRO, J.B. Visceral, subcutaneous or intramuscular fat: where

is problem? Arq Bras Endocrinol Metabol .v.48.n.6.p.803-11, 2004.

HUANG, M. A.; GREENSON, J. K.; CHAO, C. One-year intese nutritional counseling

results in histological improvement in patients with non-alcoholic steatohepatitis: a pilot

study. Am. J. Gastroenterol .v. 100, p. 1072-1078, 2005.

HUDGINS, L.C.; HELLERSTEIN, M.K.; SEIDMAN, C.E.; NEESE, R.A.;TREMAROLI,

J.D.; HIRSCH, J. Relationship between carbohydrateinducedhypertriglyceridemia and fatty

acid synthesis in leanand obese subjects. J Lipid Res. v.41, p. 595–604, 2000.




98

HUI, J. M.; HODGE, A.; FARREL, G. C.; KENCH, J.G.; KRIKETOS, A.; GEORGE, J.;

Beyond insulin resistance in nash: TNF-α or adiponectin? Hepatology. v. 40(1) p. 46-54. Jun

2004.

IBDAH, A.J.; RECTOR, R.S.; THYFAUTL, J.P.,; WEI, Y. Nonalcoholic fatty liver disease

and the metabolic syndrome: na update. Wourld JournalofGastroenterology.v.14.n.2.p.185-

192. January , 2008.

JOU, J.; CHOI, S.; DIEHL, A.M.. Mechanisms of disease progression in nonalcoholic fatty

liver disease. Semin Liver Dis, v.28,p.370–9, 2008.

KANG HELLAN; GREENSON, J.K.; OMO, J.T.; CHAO, C.; PETERMAN, D.;

ANDERSON, L. et al. Metabolic syndrome is associated with greater histologic severity,

higher carbohydrate, and lower fat diet in patients with NFLD. Am J Gastroenterol.v.101.n.

10. p. 2247-2253,May, 2006.

KLATSKIN, G. Alcohol and its relation to liver damage. Gastroenterology.v. 41.p. 443-

51,1961.

KLEINER, D.E.;BRUNT,E.M.; VAN NATHA; BEHLING. C.; CONTOS. M.S.;

CUMMINGS. O.W.; FERREL.L.D. et al. Design and validation of a histological scoring

system for Nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. v.41.p.1313-1321,2005.

KNOBLER, H;, SCHATTNER, A. ;ZHORNICKI, T.; MALNICK ,S.D.H;, KETER, D.;

SOKOLOVSKAYA, N; LUREIE, Y;, BASS.,D.D. Fatty liver- an additional and treatable

feature of the resistence syndrome. Q Med.v. 92.p.73-9,1999.

LARSSON, B., SVARDSUDD, K.,WELIN, L. WILHELMSEN, L.,BJORNTORP, P.,

TIBBLIN, G. Abdominal adipose tissue distribution, obesity and risk of cardiovascular

disease and death: 13 year follow-up participants in the study of men born in 1913. Br Med J,

v.288, p.1401-1404, 1984.

LECUBE, A.; HERNANDEZ, C.; GENESCA, J. Glucose abnormalities in patients wich

hepatitis hepatitis C virus infection: epidemiology and pathogenesis. Diabetes Care . v.29.

n.5.p.1140-9, 2006.

LEE, Y.; HIROSE, H. ;OHNEDA, M. Beta-cell lipotoxicity in the pathogenesis of non-

insulin-dependent diabetes mellitus of obese rats: impairment in adipocyte-beta-cell

relationships. Proc Natl Acad Sci .v.91.p.10878-82,USA 1994.




99

LI, Y. ;SOOS, T. J.; LI, X.;WU,J.; DEGENNARO, M.; SUN, X. et al.Protein kinase C theta

inihibits insulin signaling by phosphorylating IRS1 at Ser(1101). J Biol Chem .v.279.

n.44.p.45304-7, 2004.

LIEBER, C.S. Alcoholic fatty liver: its pathogenesis and mechanism of progression to

inflammation and fibrosis. Alcohol, v.34, n.1, p.9-19, 2004.

LIEBER, C.S. Relationonhips between nutrition, alcohol use, and liver disease. Alcohol Res

Health.v.27 .n.3. p.220-31, 2003.

LIEBER, C. S. Biochemical factors in alcoholic liver disease. Sem Liver Dis .v. 13:.p.36-53,

1993.

LIEBER, C.S.; LEO, M. A.; MAK, K.M.; DE CARLI, L.M.; SATO, S.; Choline fails to

prevent liver fibrosis in ethanol-fed baboons but cause toxicity. Hepatology. v.5.p.561-72,

1985.

LIEBER, C.S.; RUBIN, E., Alcoholic fatty liver in man on a high protein and low fat diet.

Ame J. Med; .v.44. p.200-6, 1968.

LIPSCHITZ, D.A. Screning for nutritional status in the elderly. Primary Care, v. 21, p.55-

67, 1994.

LUDWIG, J.; VIGGIANO, T.R.; MCGILL, D.B. Nonalcoholic steatohepatitis: Maio Clínic

experiences witth a hitherto unnamed disease. Maio Clin. Proc. v. 55, p. 434, 1980.

MAHESHWARI, A.; THULUVATH, P.J. Criptogenic cirrhosis and NAFLD: are they

related? Am J Gastroenterol..v.101.p. 664-8,2006.

MAIO, R.; DICHI, J.B., BURINI, R.C. Implicações do alcoolismo e da doença hepática

crônica sobre o metabolismo de micronutrientes. Arq Gastroenterol v.37-2.p.:120-4.2003.

MARCHESINI, G.; BUGIANESI, E.; FORLANI, G.; CERLI, F.; LENZI, M.; MANINI, R.

et al. Nonalcoholic fatty liver, steatoheatitis, and the metabolic syndrome. Hepatology.

V.37.p.917-923. January 2003.

MAZZA, R.P.; SANTANA, M.L.P.; OLIVEIRA, L.P.M. Doença Hepática Crônica. In:

Lilian Cuppari Nutrição nas Doenças Crônicas Não Transmissíveis, p.331-433. Editora

Manole Ltda. 1ª Edição.Barueri, São Paulo, 2009.




100

MAZZA, R.P.J.; PEREIRA, C.C.A., WAITZBERG, D.L.Doenças hepáticas. In: Cuppari L.

Guias de Medicina Ambulatorial e hospitalar Unifesp/Escola Paulista de medicina: Nutrição

Clínica no adulto. 2 .ed. Barueri: Manole, 2006.p.313-48.

MCAVOY, N.C.; FERGUSON, J.W.; CAMPBELL, I.W.; HAYES, P.C. Non-alcoholic fatty

liver disease: natural history, pathogenesis and treatment. Br J Diabetes Vas Dis. v.6. p.251-

260, 2006.

MEDINA, J.; FERNANDEZ-SALAZAR, L.; GARCIA-BUE, L.; MORENO-OTERO, R.

Aproach to the pathogenesis and treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Diabetes Care.

V.27.p.2057-2066. 2004.

MENDES, G.S. Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica, In: Gastroenterologia

Essencial, 3ª Ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006.

MINCIS, M.; MINCIS, R. Doença Hepática Alcoólica: Diagnóstico e Tratamento. Prática

Hospitalar. Ano VIII . n. 48 – Nov-Dez – 2006.

MINCIS. M. Doença Hepática Alcoólica. In: Mincis M., Editor. Gastroenterologia &

Hepatologia. 3ª Ed. São Paulo: Lemos Editorial; 2002 p.695-716.

MINISTÉRIO DA SAÚDE. Cadernos de Atenção Básica. Obesidade, nº 12, 2006, p.110.

MISHRA, P.; YOUNOSSI, Z.M. Current treatment strategies for non-alcoholic fatty liver

disease (NAFLD). Curr Drug Discov Technol.v.4n.(2).p.133-40, 2007.

MUKAMAL,K.L.; CONIGRAVE, K.M.; MITTLEMEN,M.A.; et al.,Roles of drinking

pattern and type of alcohol consumed in coronary heart disease in men. N Engl J

Med..v.348.p.109-1, 2003.

MULLER,C. Liver, alcohol and gender. Wien Med Wochenschr .v. 156, p. 523-526, 2006.

MUSSO, G.; GAMBINO, R.; DE MICHIELI, F. Dietrary habits and their relations to insulin

resistance and postprandial lipemia in nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. v. 37, p. 909-

916, 2003.

NALPAS, B.; FEITELSON, M.; BRCHOT,C.; RUBIN, E. Alcohol, hepatotropic viruses, and

hepatocelular carcinoma. Alcohol Clin Exp Res.v. 19.n.5.p.1089-95,1995.




101

NAMIKAWA, C.; SHU-PING, Z.; VYSELAAR, J.R.; NOZAKI, Y. ; NEMOTO, Y.;ONO,

M. et al. Polymorphisms of microsomal triglyceridetransfer protein gene and manganese

superoxide dismutasegene in non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol .v.40.p.781–6, 2004.

NATIONAL CHOLESTEROL EDUCATION PROGRAM (NCEP) EXPERT PANEL ON

DETECTION, EVOLUATION, AND TREATMENT OF HIGH BLOOD CHOLESTEROL

IN ADULTS (ADULTS TREATEMENT PANEL III). Third Report of the National

Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel Detetction, evaluation, and I Treatment

of High Bood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report Circulation, v.

106, p. 3143-3421, 2002.

NEUSCHWANDER-TETRI, BRENT,. A.Controvervy NASH and ASH – the same different?

AASLD Postgraduate COURSE (Handouts). p. 115-117, 2004.

NEUSCHWANDER-TETRI, BRENT. A.; CALDWELL, S.H. Nonalcoholic steatohepatitis:

summary of an AASLD single topic conference. Hepatology.v.37.p.1202-1209.Fev.2003.

OLIVEIRA, C. P. M. S.; MELLO, E. S. M.; ALVES, A. F. Esteato-Hepatite Não Alcoólica e

Doença Hepática Alcoólica. In: Clínica Médica. v. 4, Barueri, SP: Manole, 2009, p. 316-327.

PARISE, E. Patogênese da Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica. In: Curso de

Hepatologia Cínica Professor Amauri Coutinho/ Amauri Coutinho et al. – Recife : Sociedade

Brasileira de Hepatologia : Ed. Universitária da UFPE, p.49., 2003.

PESSAYRE, D. Role mitochondria in non-alcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol

Hepatol. v .22(1),S20-S27. Jun 2007.

POSTIC, C.; GIRARD, J. Contribution of de novo fatty acidsynthesis to hepatic steatosis and

insulin resistance: lessonsfrom genetically engineered mice. J Clin Invest , v.118.p.829–38,

2008.

PUROHIT, V., ABDELMAK, M..F;, BARVE. ., BENEVENGA. N.J., HALSTED. C.H.,

KLAPLOWITZ. N. et al. Role of S-adenosylmethionine, folate, and betaine in the treatment

Of alcoholic liver disease: summary of a symposium. AM J Clin Nutri. V. 86.n.1.p.14-24,

2007.

RAMBALD, A.; GLUUD, C. S- adenosil-L-methionine for alcoholic liver disease.Cocrane

Database Syst Rev. v. 2:CD002235, 2006.

REID, A.E.; ANDREA, E. Nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 2001; 121:710-23.




102

ROSKAMS, T.; YANG, S.Q.; KOTEISH, A.; DURNEZ, A.; DEVOS, R.;HUANG, X.; et al.

Oxidative stress and oval cell accumulationin mice and humans with alcoholic and

nonalcoholic fattyl iver disease. Am J Pathol,v. 163.p.1301–11,2003.

RUHL, C.E.; EVERHART, J.E. Determinants of the association of overweight with wlwvated

serum alanine aminotransferase activity in the United States. Gastroenterology, v. 124, p.71-

79, 2003.

SÁ, R.M.; FRANCISCO, A. OGLIARI, P.J. Variação no conteúdo de beta-glucanas em

cultivares brasileiros de aveia. Ciênc Tecnol Aliment. V.20(1). P.99-102, 2000.

SAADDEH, S.; YOUNOSSI, Z.M.; ZEMER, E. M.; GRAMLICH, T.; ONG,. J. P.;

HURLEY, M.. et al. The utility of radiological imaging in non-alcoholical fatty liver disease.

Gastroenterology. V.123.p.745-750, Sep 2002.

SAITZ, R. Unhealthy Alcohol Use. N Engl J. Med.v.352.p.596-07,2005.

SALMENNIEMI, U.; RUOTSALAINEN, E.; PIHLAJAMAKI, J. Multiple abdonormalities

in glucose and energy metabolism and coordinated changes in levels of adiponectin, cytokines

and adhesion molecules in subjects with metabolic syndrome. Circulation, v. 110, p. 3842-8,

2004.

SANTOS, R.R.; COTRIM, H. P. Relevância da medidas antropométricas na avaliação de

pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica. Rev Bras Nutr Clin. V21. N.3, p.

229-32, 2006.

SASS, D. A.; CHANG, P.; CHOPRA, K. B. Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A CLINICAL

REVIW. DIG DIS SCI, V.50, P.171-180, 2005.

SCHEEN, A.J.; LUYCKX, F.H. Obesity and liver disease. J Clin Endocrinol Metab, v. 16,

p.703-716, 2002.

SCHREUDER, T. C.; VERWER, B.J.; VAN NIEUWKERK, C.M. Nonalcoholic fatty liver

disease: An overview of current insights in pathogenesis, diagnosis and treatment. World J

Gastoenterol. v. 14, p. 2474-2486, 2008.

SECRETARIA NACIONAL DE POLÍTICAS SOBRE DROGAS- Centro Brasileiro de

Informação sobre drogas – CEBRID- II Levantamento Domiciliar sobre Uso de Drogas

Psicotrópicas no Brasil – 2005.




103

SHERLOCK, S.; DOOLEY, J. Nutritional and Metabolic Liver Diseases. In: Sherlock S,

Diseases of the Liver and Biliary Sistem. New York, Blackwell Scienc. P. 427-436, 1997.

SHERLOCK, S.; DOOLEY, J. Cirrose hepatica. In:Doenças do fígado e do sistema biliar. 11ª

Ed. São Paulo: Guanabara Koogan, 2004, p. 313-325.

SHERLOCK, S.; DOOLEY, J.Aell Science, alcohol and Liver. In: Sherloc S, Diseases of the

Liver and Biliary Sistem. Oxford Blackw , 2002. P. 231-198.

SHIBATA, M.; KIHARA, Y.; TAGUCHI, M.; TASHIRO, M.; OTSUKI, M. Nonalcoholic

fatty liver disease is a risk factor for type 2 diabetes in middle-agd Japanese men. Diabetes

Care.v.30.p.2940-2944, July 2007.

SOCIEDADE BRASILEIRA DE CARDIOLOGIA. IV Diretrizes Brasileiras sobre

dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, v. 88, supl.

I, p.2-19, 2007.

STEFAN, N.; KANTARTZIS, K,; HARING, HANS-ULRICH. Causes and Metabolic

Consequences of Fatty Liver .Endocrine Reviews , v.29, n.7, p.939-960, 2008.

STICKEL, F.; SCHUPPAN, D.; HAHN, E.G. Carcinogenenic effects of alcohol in

hepatocarcinogenesis. Gut. v. 51, p. 132-139, 2002.

STRAUSS, E: Doença Hepática Alcoólica. In: Fígado e vias biliares Clínica e Cirurgia,

Livraria e Editora RevnteR Ltda. P. 227-234, 2001.

TAMURA, S. SHIMOMURA, I.Contirbuition of adipose tissue and de novo lipogenesis to

nonalcoholic fatty liver disease. The Journal of Clinical Investigation.v115-5.p.1139-1142.

May 2005.

TANDON, B.N. Hepatic encephalopathy syndromes. Indian J Gastroenterol, v.22. p.4-

6,2003.

TARANTINO, G. Shoul nonalcoholic fatty liver disease be regard as a hepatic illness only?

Word J Gastoenterology. V.13(35).p.4669-4672.Sep 2007.

TOLMAN, K. G.; FONECA, V.; DALPIAZ, A.; TAN, M.H. Spectrum of liver disease in

type 2 diabetes and management of patients with diabetes and liver disease. Diabetes Care.

v.30.n.3.p.734-743, march, 2007.




104

TORRES, D.M.; HARRISON, S.A. Diagnosis and therapy of nonalcoholic steatohepatitis.

Gastroenterolgy .v 134, p.1682-1689, 2008.

WORLD HEALT ORGANIZATION (WHO). Report of a WHO Consultation on

Obesity.Obesity, preventing and management the global epidemic. Geneva: WHO, 1997.

WORLD HEALT ORGANIZATION. Obesity epidemic puts millions at risk from related

diseases, WHO Press Release.v. 46, June 12, 1997.

YAMAGUCI, K., YANG, L.; MCCALL, S.; HUANG., J.; YU, X.X.; PANDEY, S.K.; ET

AL. Inhibiting triglycerides synthesis improves hepatic statosis but exacerbates liver damage

and fibrosis in obese mice with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology, v.45. p.1366-74,

2007.

YANCY, W. S,; JR.; OSLEN, M. K.; GUYTON, J. R.A. Low-carbohydrate, ketogenic diet

versus a low-fat diet to treat obesity and hyperlipidemia: a randomized, controlled trial. Ann

Intern Med .v. 140, p. 769-777, 2004.

YU, A.S.; KEEFE, E. B. Elevated AST or ALT to nonalcoholic fatty liver disease: accurate

predictor of disease prevalence? Am. J. Gastroenterol, v. 98, p. 955-956, 2003.

YUNIANINGTIAS, D.; VOLKER, D. Nutritional aspects of non-alcoholic steatohepatitis

treatment .Nutrition & Dietetics, v.63. p.79-90, 2006.

ZAFRANI, E. S. Non-alcoholic fatty liver disease: na emerging pathological spectrum.

Virchows Arcch . v. 444, p.3-12, 2004.

ZEKRY, A., MCHUTCHISON, J.G., DIEHL, A.M. The relationship between hepatitis C

virus (HCV), steatosis, and insulin resistence is genetype spscific, and steatosis and insulin

resistance are closely linked to the progression of liver disease in HCV infected patients. Gut,

v.54, p.903-6, 2005.

ZELBER-SAGI, S.; NITZAN-KALUSK, D.; GOLDSMITH, R. Long term nutritional intake

and the risk for non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): A population based study. J.

Hepatol .v. 47, p.711-717, 2007.




105

ZHAO, L.F.; JIA, J.M.; HAN, D.W. The hole of enterogenous endotoxemia in the

Pathogenesis of steatohepatitis. Zhonghiua Ganzanbing Zazhi. V.12. p.632. 2004.

ZIVKOVIC, A.M.; GERMAN, J.B.; SANYA, A.J. Comparative review of diets for the

metabolic syndrome: implications for nonalcoholic fatty liver disease. Am J Clin Nutr, v.86,

p. 285-300, 2007.




106

APÊNDICES




107

APÊNDICE A

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

Pelo presente documento, Eu,____________________________________concordo em

participar da pesquisa “Esteatose Hepática e seus Fatores Associados: Um Estudo em

Pacientes Atendidos Ambulatorialmente em um Hospital Universitário”, que será

realizada no Ambulatório de Gastroenterologia do Hospital das Clínicas da UFPE e, caso

aceite participar estou ciente de que:

O estudo tem como objetivo avaliar os fatores associados com a Esteatose Hepática (Gordura

no fígado), no Hospital das Clínicas da UFPE;

1-Concordei em participar da pesquisa sem que recebesse nenhuma pressão de qualquer

profissional, e poderei retirar meu consentimento a qualquer momento, antes ou durante a

mesma, sem penalidades ou prejuízo ou perda de qualquer benefício que possa ter adquirido

no meu atendimento neste Serviço;

2-Continuarei recebendo todo o atendimento médico e nutricional e dispondo de toda a

atenção, independente de minha participação ou não na pesquisa;

3-Serão necessários os meus dados de Ultrasonografia de abdomem(USG), peso, altura,

Pressão Arterial, circunferência da cintura e exames bioquímicos como glicose de jejum,

colesterol total e suas frações (LDLc e HDLc), triglicerídeos, ALT, AST, FA e GGT .No

questionário que irei responder haverá também perguntas sobre dados pessoais e condições

sócio econômicas, tabagismo e consumo de álcool além de informações sobre os resultados de

meus exames laboratoriais, função hepática e USA. Estes dados serão coletados nos

prontuários caso estejam registrados, do contrário será realizado coleta de sangue e USA no

laboratório do Hospital das Clínicas;

4-Não será necessário fazer qualquer outro tipo de exame invasivo, nem mesmo tomar

medicamentos, o que não acarreta risco a minha saúde;

5-Será garantido total sigilo das informações aqui obtidas;

6-Estarei submetido ao risco de sofrer um hematoma (ficar roxo) no local da coleta dos

exames bioquímicos e posso sofrer constrangimento, caso seja necessário para alguns

pacientes do estudo como nos “controles”, será oferecido assistência necessária.

7-Em caso de sentir constrangimento, poderei desistir de participar da pesquisa em qualquer

etapa, antes ou após o início da coleta dos dados, sem que isso venha a prejudicar a qualidade

do atendimento médico e nutricional que recebo;

8-Estou ciente de que com a minha colaboração estarei contribuindo para o esclarecimento de

questões relacionadas à prevenção da Esteatose Hepática (Gordura no fígado);

9-Não haverá despesas de minha parte nem mesmo retorno financeiro;

10-Receberei respostas as perguntas ou esclarecimentos a qualquer dúvida relacioanada com

os objetivos da pesquisa, e estou ciente que esse banco de dados servirá para planejamento de

programas de educação nutricional visando a prevenção da Esteatose Hepática.

Declaro para os devidos fins que tenho conhecimento sobre os objetivos da pesquisa

Qualquer dúvida ou maiores esclarecimentos com relação a esta pesquisa devo me dirigir

a Nutricionista Maria do Socorro Alves de Carvalho- fones 87750797 – e-mail:

[email protected] ou entrar em contato com a Profª Drª Poliana Coelho Cabral e Profª

Drª Ilma Kruze Grande de Arruda no Deptº de Nutrição UFPE – fone(081)- 21268470 .

Recife,____ de________________de_______

___________________________ ____________________

Paciente Pesquisador

_______________________________ _______________________________

Testemunha Testemunha




108

APÊNDICE B

QUESTIONÁRIO DA PESQUISA: ESTEATOSE HEPÁTICA E SEUS FATORES

ASSOCIADOS: UM ESTUDO EM PACIENTES ATENDIDOS


Nº DO QUESTIONÁRIO:________DATA DA ENTREVISTA:____/____/____

DADOS GERAIS DO PACIENTE

Registro:_______________________________________________________________

Nome:_____________________________________________Telefones/cont:____________

Endereço:______________________________________________________________

Data do Nascimento: ____/____/_________ Idade:____________ (anos)

Sexo: ( ) 1. Masculino ( ) 2. Feminino

Diagnóstico/DoençasAssociadas:____________________________________________

Ultassonografia: Esteatose (___) positiva (___) negativa

AVALIAÇÃO NUTRICIONAL

Peso:___________Kg

Altura:_________m

Circunferência Abdominal (CA)_______cm

Pressão Arterial:______________mmHg

AVALIAÇÃO BIOQUÍMICA

Exames Unidade de medida Valor encontrado

GJ mg/dl

CT mg/dl

TG mg/dl

LDL mg/dl

HDL mg/dl

FA U/L

GGT U/L

AST(TGO) U/L

ALT(TGP) U/L

DADOS PESSOAIS E CONDIÇÕES SÓCIOECONÔMICAS

Renda familiar:___________________

Escolaridade:

1.( ) analfabeto 5.( ) Ensino médio incompleto

2.( ) sabe ler e escrever 6.( ) Ensino médio completo

3.( ) Ensino fundamental incompleto 7.( ) Ensino Superior incompleto

4.( ) Ensino fundamental completo 8.( ) Ensino superior completo

Você consome ou já consumiu bebidas alcoólicas? 1) sim ( ) 2) não ( )

Se sim, com que freqüência?____________Qual a quantidade?_____________________

Você fuma? 1. Sim ( ) 2. Não ( )




109

A N E X O S




110

ANEXO A – APROVAÇÃO DO COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA




111

Documents

MARIA DO SOCORRO ALVES DE CARVALHO UNNI IVVE … · Obesidade Esteatose Esteato-hepatite Cirrose Hepatocarcinoma ... para realização de todos os exames de ultra-sonografia, disponibilizando