MARCADORES ECOGRAFICOS DE … · izquierdo, foco ecogénico cardíaco) Defectos esqueléticos (j.- polidactilia) Gastrointestinales (onfalocele, hernia diafragmática) Engrosamiento

MARCADORES ECOGRAFICOS DE

CROMOSOMOPATIAIndicaciones para prueba invasiva

Jesús Sánchez Bartolomé

MARCADORES ECOGRAFICOS DE

CROMOSOMOPATIAIndicaciones para prueba invasiva

Am J Obstet Gynecol 1985; 151(8):1078-9.A sonographic sign for the detection in the second trimester of the fetus with Down's syndrome.Benacerraf BR, Barss VA, Laboda LA

.

Am J Obstet Gynecol. 1985;153(1):49–52.Sonographic diagnosis of Down síndrome in the second trimester. Benacerraf BR, Frigoletto FDJr, Laboda LA

.

Rev Obstet Gynecol. 2013;6(2):48-62.Noninvasive prenatal testing: the future is now.Norwitz ER, Levy B

Am J Obstet Gynecol 1985; 151(8):1078-9.A sonographic sign for the detection in the second trimester of the fetus with Down's syndrome.Benacerraf BR, Barss VA, Laboda LA

.

Am J Obstet Gynecol. 1985;153(1):49–52.Sonographic diagnosis of Down síndrome in the second trimester. Benacerraf BR, Frigoletto FDJr, Laboda LA

.

Rev Obstet Gynecol. 2013;6(2):48-62.Noninvasive prenatal testing: the future is now.Norwitz ER, Levy B

Signos ecográficos -cromosomopatías

Anomalías ecográficas -malformaciones

Marcadores ecográficos“soft markers”

BVC - Amniocentesis

Canal AV T21T Fallot del 22q.11

TGACIV muscular

Marcadores ecográficos de aneuploidías

• Imágenes ecográficas no malformativas

• Asociación estadística con

cromosomopatías

• Presentes tb en fetos sanos (17%)

• Con frecuencia transitorias y reversibles

Signos ecográficos Trisomía 21

Malformaciones

Cardiopatías- Def septales- Cojinetes endocárdicos

SNC- Ventriculomegalia

Gastrointestinales- Atresia duodenal

Craneofaciales- Braquicefalia- Higroma Q

Hidrops

1/3

Marcadores T21Pliegue Nucal

30 – 50% T21

> 6 mm

15-20 SG

1 % fetos sanos

Mejor marcador aislado

Hipoplasia o ausencia de hueso nasal.

Ángulo fronto-maxilar

Marcadores doppler:

Ductus venoso

Tricúspide

Acortamiento de huesos largos

(húmero, fémur)

Foco(s) ecogénico intracardíaco.

Intestino ecogénico (> hueso)

Pielectasia renal

Clinodactilia

Dedo en sandalia

Aumento del ángulo ilíaco

Acortamiento del pabellón auricular.

Acortamiento del lóbulo frontal.


Anomalías ecográficas muy frecuenteso SG < 18 53%

o SG 18-24 67%

Malformaciones de extremidades (reducción de EESS, manos en garra…)

Aumento de pliegue nucal o higroma quístico

Quistes de plexos coroideos

Anomalías de SNC (defectos de fosa posterior, agenesia de cuerpo calloso,

ventriculomegalia, cráneo en fresa)

Defectos de tubo neural

Defectos faciales (fisura de labio-paladar, micrognatia, orejas de implantación

baja, microftalmia…)

Cardiovasculares (defectos valvulares y septales)

Gastrointestinales (onfalocele, hernia diafragmática)

Urogenitales (hidronefrosis, riñón en herradura)

Quistes de cordón umbilical, arteria umbilical única.

> 90%

Ecografía “genética” en SG 19-20 100% sensibililidadLai S, Lau WL, Leung WC et al.

Is ultrasound alone enough for prenatal screening of trisomy 18? A single center experience in 69 cases over 10 years. Prenat Diagn 2010; 30:1094


• Anomalías estructurales más severas

• Alta tasa de letalidad IU (> 75%)

• Detectable > 90%

• Sospecha probable en SG 11-14

Holoprosencefalia alobarAnomalías severas de la línea media facial (ciclopia, labio-paladar hendido, anoftalmia, hipoplasia nasal)Urogenitales (Riñones poliquísticos, riñón en herradura)SN: ventriculomegalia, anomalías de fosa posterior ACC, DTN)Cardiopatías (defectos septales, Fallot, hipoplasia de ventrículo izquierdo, foco ecogénico cardíaco)Defectos esqueléticos (j.- polidactilia)Gastrointestinales (onfalocele, hernia diafragmática)Engrosamiento de pliegue nucal

Signos ecográficos Triploidías

Malformaciones muy severas y altísima tasa de letalidad IU

II_trimestre CIR asimétrico y precoz

Origen materno placenta calcificada y oligoamnios

Origen paterno placenta hidrópica (mola parcial)

Defectos faciales mayoresAnomalías del SNC (ventriculomegalia, holoprosencefalia, anomalía Dady-Walker)Defectos de tubo neural.Anomalías renalesSindactilia del tercer y cuarto dedosArteria umbilical únicaEngrosamiento del pliegue nucal

Signos ecográficos Monosomía X0

• La mayor parte abortos de I_trimestre

Higroma quístico septado (II_trimestre)Hidrops fetal (linfangiectasia) 60%Defectos cardíacos (especialmente CoA)Pliegue nucal engrosadoAcortamiento de fémur.

SINDROME DE DOWN: CRIBADO PRENATAL

Razones para cribado:

- Prevalencia SD (1/600)

- Impacto

- Test diagnósticos

- Posibilidad de elección

Candidatas para cribado:

- Todas las gestantes < 20 SG

Candidatas test diagnóstico:

- Edad de riesgo

- Trisomía en familiar I_grado

- Anomalía estructural mayor o dos menores

- Anomalía cromosómica parental conocida


Test Combinado I trimestre(Edad + PAPPa / bHCG + T Nucal)

Test I y II trimestres(Edad + PAPPa / bHCG + T Nucal)

(AFP + Inhibina A)

Dos pasos

OSCAR

Marcadores adicionales

Integrado

Secuenciales

Stepwise

Contingente


Test Prenatal No InvasivocfDNA test

• Muy alta Sensibilidad (> 99% para T21)• Muy alta Especificidad pocos FP

• 1 – 5% muestras no informativas (% fracción fetal baja)

• Alto coste (no apto como cribado universal)

Cribado secundario (riesgo alto / intermedio)

Cribado primario

• Edad materna > 35 años

• Marcadores ecográficos asociados(malformación P Invasiva)

• Gestación previa con trisomía

• Translocación balanceada parental


Cribado doble (TCPT / TPNI)15.000 gestantes 35 centros SG 10 - 14

Norton ME, Jacobsson B et al.

Cell-free DNA analysis for non invasive examination of trisomy.

N Engl J Med 2015; 372:1589.

T.P.N.I.• S 100 % (38 / 38)

• TFP 0,06 %

• VPP 80,9 %

T.C.P.T.• S 78.9 % (30 / 38)

• TFP 5,4 %

• VPP 3.4 %

Manejo de los resultados del cribado:

Riesgo estimado < “cutoff” Cribado secundario: ecografía genética

Aumenta P Invasivos

> Tiempo y recursos

Ansiedad Si test primario cfDNA no cribado secundario


Riesgo estimado < “cutoff” Cribado secundario: ecografía genética

o Aumenta P Invasivos

o > Tiempo y recursos

o Ansiedad Si test primario cfDNA no cribado secundario

Riesgo estimado > “cutoff” TCPT:

o P Invasiva

o Cribado secundario

TPNI P Invasiva directa

Ecográfico

cf-DNA test

M. I_Trimestre

adicionales

M. II_Trimestre


Test Invasivo

• BVC

(I_trimestre)

• Amniocentesis

(> 15 SG)

Cariotipo (FISH, PCR)

Microarray

Incremento diagnóstico con uso de microarray respecto a cariotipo (17 estudios) Total: 5% (95% CI, 2.0–8.0%) Aumento TN aislada: 4% (95%CI, 2.0–7.0%) + Otras malformaciones: 7% (95% CI, 2.0–12.0%)

CNV patológicas más frecuentes: 22q11.2 deletion, 22q11.2 duplication, 10q26.12q26.3 deletion and 12q21q22 deletion.

VOUs: 1%

M. Grande, F. A. R. Jansen, Y. J. Blumenfeld, A. Fisher, A. O. Odibo, M. C. Haak and A. BorrellGenomic microarray in fetuses with increased nuchal translucency and normal karyotype: a systematic review

and meta-analysisUltrasound Obstet Gynecol 2015; 46: 650–658

MARCADORES. I_TRIMESTRE

Nicolaides K.H., Azar G., Byrne D., Mansur C., Marks K.Fetal nuchal translucency: Ultrasoundscreening for chromosomal defects in first trimester of pregnancy. BMJ. 1992;304:867–869.

Pandya P.P., Kondylios A., Hibert L., SnijdersR.J.M., Nicolaides K.H. Chromosomal defects and outcome in 1015 fetuses with increased nuchal translucency.Ultrasound Obstet. Gynecol. 1995;5:15–19.

Nicolaides K.H. Screening for chromosomal abnormalities. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2003;21:313–321

Defectos cromosómicos: TN > 3 mm 35%

TN < 3 mm 1%n776

Incidencia T_13_18_21 (x)

TN 3 TN4 TN5 TN>6

3 18 28 36

Respecto a la esperada por edad materna

TCPT + H Nasal

+ Marcadores II_T Δ 70%

95% T212% FP

MARCADORES ECOGRÁFICOS. I_TRIMESTRE

Nicolades K.H. Turning the pyramid of prenatal care. Fetal Diagn. Ther. 2011;29:183–196

16w

2824

36343230

3837 4039 41

12w

20wSpecialistCare 12-34

37w

41w

Nicolaides K.H. Screening for fetal aneuploidies at 11 to 13 weeks. Prenat. Diagn. 2011;31:7–15

TCPT + H Nasal + DV + RT TD 93% - 96% TFP 2.5%

Marcadores ecográficos I_T T NUCAL

Definición: espacio hipoecogénico en la porción posterior del cuello fetal,

entre la piel y los tejidos blandos de la región cervical.

Puede obedecer a un edema mesenquimal o acúmulo de fluido linfático

(linfangiectasia)

Diagnóstico:

Timing: 11 -13. 6 semanas (CRL 45-84 mm)

Higroma Q: extensión más allá de la región retronucal. Septos

T Nucal: criterios FMF


Valoración:

• Variable contínua

• P95• P99 3.5 mm

• Calculadoras “on line”

“perinatology.com”

Anomalías asociadas:

• Aneuploidías:

• T 13_18_21• HQ Sd Turner (IIT)

• Anom. estructurales: cardiopatías

• Otras


Aneuploidías: • T 13_18_21

• HQ Sd Turner (IIT)

Riesgo de aneuploidía en función de TN

p95 – 3.4 mm 7%

3.5 – 4.4 mm 20%

5.5 - 6.4 mm 50%

8.5 75%

Kagan KO, AVgidou K, Molina FS et al. Relation between increased fetal nuchal translucency thickness and chromosome defects. Obstet Gynecol 2006; 107:6

Anomalías estructurales:(4-10% euploides con aumento TN)

• Cardiopatías (D septales)

2-6% euploides con aumento TN vs 0,6% FS

• Defectos no cardíacos (Hidrocefalia, Displasia pulmonar, Atresia / estenosis I delgado, Defectos diafragmáticos

• Sd tranfusión feto-fetal

• Sd genéticos (Noonan, Cornelia de Lange, HAC, Di George, atrofia espinal, displasias esqueléticas…)

• Éxitus IU o neonatal


Pronóstico: • Dependiente del aumento y persistencia de la TN

• 3,5 – 4-4 mm buen pronóstico en 70% de los casos

• 5,5 – 6.4 mm buen pronóstico en 30% de los casos

• Desarrollo neurológico: similar a población general en ausencia de

anomalías asociadas (1.4 %), independientemente del punto de corte

utilizado (p 95, p 99, 3 mm)Sotiriadis A, Papatheodouru et al. Neurodevelopmental outcome of fetuses whith increased nuchal translucency and apparently normal prenatal and/or postnatal assessment: a systematic review. Ultrasound Obstet Gynecol 2012; 39-10

Manejo: • Información sobre significado y opciones disponibles

• Estudio anatómico detallado (ecocardiografía)

• Considerar prueba invasiva

Punto de corte % BVC Resultados (+) T Detección

> 3 mm 0.4 % 1 / 6 19%

> 4 mm 0.09% 1 / 3 7%Comstock CH, Malone FD, Ball RH et al.

Is there a nuchal translucency milimeter measurement above wich there is no added benefit from first trimester serum screening?

Am J Obstet Gynecol 2011; 38:314.

Marcadores I_T AUSENCIA HUESO NASAL

• Desarrollo 6ª semana

• Histológicamente 10ª

semana

• Asociación con T21: TD• AR 60-80%

• PG 30%

• Plano sagital de la cara

• Ecogenicidad > piel

• CRL 65-85% (12-13 SG)

• Amplia variabilidad

Ausencia de Hueso Nasal (SG 11 – 14)

Cicero S, Curcio P, et al. Absence of nasal bone in fetuses with trisomy 21 at 11-14 weeks of gestation: an observational study. Lancet

2001;358: 1665-1667

73% 0,5%

T21 Euploides

Independiente

TN y BQ

TD 85%

TFP 1%100 %

Corte adecuado


9 estudios 35.000 exámenes distintos NR .

• Valorable 94.3% [76-100]

• Ausencia H Nasal:

• T21 65 % T21 [0-80]

• Euploides 0,8% [0,3 – 2,5]Rosen T, D’Alton ME, Platt LD et al.

First trimester ultrasound assessment of the nasal bone to screen for aneuploydie. Obstet Gynecol 2007; 110:399

Experiencia / Competencia

Cribado general vs Grupos de Riesgo

Factores étnicos

Timing

40 – 120 mediciones supervisadas

Ausencia H Nasal (Cicero)• 2,2% Caucásica• 9% Afrocaribeñas• 5% Asiáticas

SG 11 LR 18

SG 13 LR 52


Potente marcador de Trisomía 21 en I trimestre

Técnicamente difícil

Aplicación rutinaria no aceptada de forma general

Buen marcador de segunda línea (reducción FP)

Marcadores I_T REGURGITACIÓN TRICUSPÍDEA

OVF V Tricúspide

Perpendicular válvula

V retrógrada > 60-80 cm/s

Presente en T21 43-65%

Euploides 1-8%

Factible en 99% en SG 11-13.6

Cribado clásico + RT:.• TD 96%

Riesgo intermedio (1/51 – 1/1000) + RT:.• TD 96%

• TFP 2,4%Kagan et al (2009)

Marcadores I_T DUCTUS VENOSO

Morfología y/o IP de la OVF-DV antes de la entrada en la Cava inf.-A.D

IP>95p ó morfología anómala (flujo ausente / reverso -contracción atrial)

OVF anómalas en 90% fetos trisómicos y 3% normales

2-3.7% (euploides) 38-66% (SD)

TD 59-93% para FP 2-21% (Borrell, 2004)

Asociación cardiopatías / resultados adversos


Flujo reverso onda “a” (11-13.6 SG)

Maiz N, Valencia C, Kagan KO, Wright D, Nicolaides KH. Ductus venosus Doppler in screening for trisomies 21,18 and 13 and Turner syndrome at 11-13

weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol. 2009;33(5):512–517.

65%

T21

55%

T13_18

3%Euploides

75%45X0


Flujo reverso onda “a” (11-13.6 SG)

Cribado clásico + DV:.• TD_T21 90 96%

Riesgo intermedio (1/51 – 1/1000) + DV:.• TD 96%

• TFP 2,6%Maiz N, Valencia C, Kagan KO, Wright D, Nicolaides KH.

Ductus venosus Doppler in screening for trisomies 21,18 and 13 and Turner syndrome at 11-13 weeks of gestation.

Ultrasound Obstet Gynecol. 2009;33(5):512–517.

Combinación NT + HN + DV +RT en cribado de I_trimestre

Reference n GA (weeks) US marker T21 DR (%) FPR (%)

Bindra et al. (2002) 15 030 11–14 NT 91.5 5

Spencer et al. (2003) 12 399 10.4 to 13.6 NT 92 5

Wald et al. (2003) 47 053 10–14 NT 85 6

Cicero et al. (2003) 500 11–14 NT, NB 97.1 5

Kagan et al. (2009) 19 800 11–14 NT, NB 91 2.5

Borrell et al. (2005) 3087 10–14 NT, DV 92 5

Maiz et al. (2009) 19 800 11–13 NT, DV 96 3

Falcon et al.(2006) 309 11–14 NT, TR 95 5

This study 8581 11–14 NT 93.8 4.84

80 3

4647 11–14NT, NB, TR,

DV100 3.44

90 3

13 706 All groups 96.97 4.45

84.3 3Ghaffari SR, Tahmasebpour AR, Jamal A, et al.

First-trimester screening for chromosomal abnormalities by integrated application of nuchal translucency, nasal bone, tricuspid regurgitation and ductus venosus flow combined with maternal serum free beta-hCG and PAPP-A: a 5-year prospective study.

Ultrasound Obstet Gynecol. 2012;39(5):528–534.

Combinación NT + HN + DV +RT en cribado de I_trimestre

Marcadores TD (%) TFP (%)

T Nucal

+ H Nasal

+ Tricúspide

+ D Venoso

Hsiao CH, Cheng PJ, Shaw SW, et al.Extended first-trimester screening using multiple sonographic markers

and maternal serum biochemistry: a five-year prospective study. Fetal Diagn Ther. 2014;35(4):296–301.

Incorporación TPNI al cribado de I_trimestre

Ultrasound Obstet Gynecol 2016 Jan;47(1):45-52.Clinical implementation of routine screening for fetal trisomies in theUK NHS: cell-free DNA test contingent on results from first-trimestercombined test.Gil MM, Revello R, Poon LC, Akolekar R, Nicolaides KH

Ultrasound Obstet Gynecol 2013; 42: 41–50First-trimester contingent screening for trisomy 21 bybiomarkers and maternal blood cell-free DNA testingK. H. Nicolaides, D. Wright,, L. C. Poon, A. Syngelaki* and M. M. Gil

Ultrasound Obstet Gynecol 2015; 45: 42–47First-trimester contingent screening for trisomies 21, 18 and13 by fetal nuchal translucency and ductus venosus flow andmaternal blood cell-free DNA testingK. O. Kagan, D. Wrigth and K. H. Nicolaides

Marcadores II_Trimestre

Incremento del Pliegue Nucal

Ausencia o hipoplasia del

Hueso Nasal

Intestino ecogénico

Pielectasia renal

Foco ecogénico intracardíaco

Quistes de plexos coroideos

ARSA

Ventriculomegalia

11 – 17 % fetos sanos

Debemos buscarlos?

Debemos comunicarlos?

Estudio anatómico detallado

Estudio invasivo según cribado previo

TCPT (Edad + BQ +Eco):Aplicar LR sobre IR previo

TPNI (cfADN fetal):No P Invasiva

Aumento del Pliegue Nucal

15 – 22 SG

Corte axial (CSP – Tálamos –

Hemisferios cerebeolosos

“Out” to “out”

Cutoff 6 mm

Mejor marcador aislado en II_trimestre (más sensible y específico)

Puede ser transitorio (mantiene riesgo)

Incremento de riesgo para otras patologías (Cardiopatía, Sd Noonan)

S 42-43%

TFP 0,1 – 1,3 %

LR 8,6 - 49

Aumento del Pliegue NucalPerformance of increased nuchal fold in screening for trisomy 21

Trisomy 21 Euploid

DR (95% CI) (%) FPR (95% CI) (%) LR+ (95% CI) LR– (95% CI)

Bahado-Singh 1995 50.0 (21.5–78.5) 1.4 (0.7–2.7) 35.56 (13.76–91.86) 0.51 (0.25–1.01)

DeVore 1995 12.5 (5.0–28.1) 0.6 (0.4–1.1) 19.23 (6.63–55.78) 0.88 (0.77–1.00)

Grandjean 1995 38.6 (25.7–53.4) 8.5 (7.6–9.5) 4.54 (3.07–6.70) 0.67 (0.53–0.85)

Nyberg 1995 16.7 (5.8–39.2) 0.4 (0.1–2.4) 38.67 (4.23–353.10) 0.84 (0.68–1.03)

Deren 1998 17.2 (7.6–34.6) 0.6 (0.4–0.9) 28.79 (11.71–70.80) 0.83 (0.71–0.98)

Tannirandorn 1999 10.5 (2.9–31.4) 2.4 (1.8–3.2) 4.36 (1.14–16.64) 0.92 (0.79–1.07)

Vergani 1999 27.3 (13.2–48.2) 1.8 (1.1–2.9) 15.31 (6.63–35.37) 0.74 (0.57–0.96)

Wax 2000 0.0 (0.0–35.4) 0.1 (0.0–0.7) 0.0 1.00 (1.00–1.00)

Viora 2001 9.1 (3.1–23.6) 0.4 (0.2–0.8) 23.51 (6.53–84.69) 0.91 (0.82–1.02)

Bahado-Singh 2002 25.9 (18.6–34.9) 0.7 (0.6–1.0) 34.69 (22.37–53.78) 0.75 (0.67–0.83)

Bahado-Singh 2002 25.9 (18.6–34.9) 0.7 (0.6–1.0) 34.69 (22.37–53.78) 0.75 (0.67–0.83)

Sacco 2007 44.4 (18.9–73.3) 0.7 (0.4–1.5) 61.27 (21.69–173.07) 0.56 (0.31–1.00)

Vergani 2008 34.8 (18.8–55.1) 1.4 (0.9–2.3) 24.30 (11.58–51.02) 0.66 (0.49–0.89)

Bottalico 2009 16.7 (4.7–44.8) 0.6 (0.3–1.6) 26.17 (5.29–129.40) 0.84 (0.65–1.08)

Schluter 2005 32.9 (23.2–44.3) 0.8 (0.7–1.0) 39.11 (27.11–56.41) 0.68 (0.58–0.80)

Weisz 2007 25.0 (8.9–53.2) 2.0 (1.5–2.6) 12.61 (4.54–35.00) 0.77 (0.55–1.06)

Aagaard-Tillery 2009 18.2 (8.6–34.4) 0.4 (0.3–0.6) 49.04 (21.46–112.08) 0.82 (0.70–0.97)

Analysis: total

Pooled estimate 26.0 (20.3–32.9) 1.0 (0.5–1.9) 23.30 (14.35–37.83) 0.80 (0.75–0.86)

Agathokleous M, Chaveeva P, Poon LC, Kosinski P, Nicolaides KH.

Meta-analysis of second-trimester markers for trisomy 21.

Ultrasound Obstet Gynecol. 2013;41(3):247–261

Hipoplasia del Hueso Nasal

HN Ausente HN Hipoplásico

TD variable (en función del “cutoff”

2,5 mm

Ratio DBP / N Nasal (11)

Percentil (<5, < 2.5)

MoM para SG (< 75)

Odibo AO, Sehdev HM et al Defining nasal bone hypoplasia in second-trimester Down syndrome screening: does de use of multiples of the median improve screening efficacy? Am J Obstet Gynecol 2007; 197:361.e1

30-40%

SD

0,3-0,7%

Euploides

50-60%

SD

6-7%

Euploides

S 66% E 82%

S 54% E 94%

Hipoplasia del Hueso NasalTrisomy 21 Euploid

Definition DR (95% CI) (%) FPR (95% CI) (%) LR+ (95% CI) LR– (95% CI)

Bromley 2002 BPD/NBL ≥ 11 68.8 (44.4–85.8) 4.9 (2.8–8.6) 13.94 (7.17–27.08) 0.33 (0.16–0.68)

Cicero 2003 NBL < 2.5 mm 61.8 (45.0–76.1) 1.2 (0.7–2.1) 50.50 (27.15–94.09) 0.39 (0.25–0.59)

Bunduki 2003 NBL < p5th 59.1 (38.7–76.7) 5.1 (4.2–6.3) 11.53 (7.68–17.32) 0.43 (0.26–0.71)

Cusick 2004 NBL < 3 mm 100.0 (51.0–100.0) 0.0 (0.0–0.9) — 0.00

Gámez 2004 NBL < 2.5 mm 100.0 (56.6–100.0) 1.8 (1.3–2.5) 55.85 (40.03–77.93) 0.00

Odibo 2004 BPD/NBL ≥ 12 37.5 (18.5–61.4) 3.7 (2.4–5.8) 10.03 (4.64–21.68) 0.65 (0.44–0.95)

Tran 200 BPD/NBL ≥ 18 48.4 (32.0–65.2) 3.7 (1.6–8.3) 13.16 (5.17–33.49) 0.54 (0.38–0.76)

Viora 2005 NBL < 2.5 mm 77.8 (54.8–91.0) 0.7 (0.2–2.1) 108.11 (34.09–342.88) 0.22 (0.09–0.53)

Cusick 2007 BPD/NBL ≥ 11 63.6 (35.4–84.8) 4.3 (2.7–6.9) 14.76 (7.66–28.41) 0.38 (0.17–0.83)

Gianferrari 2007 NBL < 0.75 MoM 85.7 (65.4–95.0) 2.9 (2.4–3.7) 29.13 (21.92–38.71) 0.15 (0.05–0.42)

Sooklim 2010 BPD/NBL ≥ 12 30.0 (10.8–60.3) 0.5 (0.1–1.9) 57.90 (10.84–309.25) 0.70 (0.47–1.06)

Odibo 2006 BPD/NBL ≥ 12 40.9 (23.3–61.3) 6.6 (5.7–7.7) 6.16 (3.65–10.40) 0.63 (0.45–0.90)

Analysis: total

Pooled estimate n/N 126/210 59.8 (48.9–69.9) 2.8 (1.9–4.0) 23.27 (14.23–38.06) 0.46 (0.36–0.58)

Agathokleous M, Chaveeva P, Poon LC, Kosinski P, Nicolaides KH.

Meta-analysis of second-trimester markers for trisomy 21.


Ventriculomegalia Dilatación de los VL a nivel del atrio en corte TV

Grados: Leve (10-12 mm) Moderada (12-15 mm) Severa (> 15 mm)

Signo inespecífico

Marcador más sensible de patología SN Neurosonografía

Relación con SD (presente en 4-13%)

Pronóstico depende de: Grado Progresividad Hallazgos asociados

VentriculomegaliaPerformance of ventriculomegaly in screening for trisomy 21

Trisomy 21 Euploid

Definition DR (95% CI) (%) FPR (95% CI) (%) LR+ (95% CI) LR– (95% CI)

Nyberg 1995V ≥10 mm 5.6 (1.0–25.8) 0.0 (0.0–1.6) — 0.94 (0.84–1.06)

Deren 1998 V 10–15 mm 5.7 (1.6–18.6) 0.2 (0.0–0.3) 52.49 (9.94–277.26) 0.94 (0.87–1.02)Sohl 1999 V 10–15 mm 5.5 (1.9–14.9) 0.5 (0.3–0.8) 11.07 (3.25–37.76) 0.95 (0.89–1.01)Wax 2000 V ≥10 mm 28.6 (8.2–64.1) 0.1 (0.0–0.1) 220.57 (22.51–2161.20) 0.72 (0.45–1.14)

Aagaard-Tillery 2009 V ≥10 mm 5.6 (1.9–15.1) 0.2 (0.1–0.4) 25.38 (7.66–84.09) 0.95 (0.89–1.01)Analysis: total

Pooled estimate n/N 11/169 7.5 (4.2–12.9) 0.2 (0.1–0.4) 27.52 (13.61–55.68) 0.94 (0.91–0.98)

Agathokleous M, Chaveeva P, Poon LC, Kosinski P, Nicolaides KH. Meta-analysis of second-trimester markers for trisomy 21.


A.R.S.A.

Origen anómalo A Subclavia

derecha

Anomalía más frecuente Arco Ao

1-2% en vida fetal

Más frec.- en SD y cardiopatías

Asintomática, variante normal

A.R.S.A.Incidencia en Sd Down: 28-37%. LR+ 10 – 25 (marcador aislado)

Factor de riesgo para CC y anomalías vasculares (x3)

Actitud Estudio anatómico detallado - Ecocardiografía

Prueba Invasiva aplicar LR 3,94 y actuar en función del resultado

Performance of aberrant right subclavian artery in screening for trisomy 21

Trisomy 21 Euploid

n/N DR (95% CI) (%) FPR (95% CI) (%) LR+ (95% CI) LR– (95% CI)

Zalel 2008 3/8 37.5 (13.7–69.4) 1.4 (0.8–2.4) 26.65 (9.38–75.77) 0.63 (0.37–1.08)

Borenstein 2010 8/28 28.6 (15.3–47.1) 1.5 (0.9–2.5) 19.02 (8.69–41.62) 0.73 (0.57–0.92))

Analysis: total

Pooled estimate 11/36 30.7 (17.8–47.4) 1.5 (1.0–2.1) 21.48 (11.48–40.19) 0.71 (0.57–0.88Agathokleous M, Chaveeva P, Poon LC, Kosinski P, Nicolaides KH.

Meta-analysis of second-trimester markers for trisomy 21. Ultrasound Obstet Gynecol. 2013;41(3):247–261

Otros marcadores II_trimestre

Intestino ecogénico: Signo subjetivo

(ecogenicidad > hueso)

Grados 0-3 (Nyberg)

Incidencia global (0,2-1,8%)

LR para T21 6 – 24

Otras asociaciones:

- Sangrado intraamniótico

- Anemia-hidrops

- RCIU

- Fibrosis Quística

- Infecciones (CMV)

- Obstrucción intestinal

- Muerte fetal

Pielectasia Renal: Signo frecuente (0,5-5%)

4-6 mm(II_T) 7-10mm (III_T)

Cutoff 4 mm (15-20 SG)

o 10 – 25% SD

o LR 1,5 – 7,6

Poco específico (< 1% son

aneuploides)

Relación con patología

urológica (reflujo VU,

estenosis PU, valvas

uretrales)


Acortamiento Huesos

Largos: Presente en:

5% euploides

25-50% T21

Muy inespecífico

Ratio med.- Real/Esperada

Fémur corto: 0,91

Húmero corto: 0,98

Con estos “cutoff”:

TD 50 % TFP 6%

LR_H (2,5-7,8 LR_F (1,2-3,7)

Foco Ecogénico

Intracardíaco Brillo similar a Hueso

Calcificación / Fibrosis M

papilares o cuerdas

tendinosas-

Presente en II_trimestre:

21-28 % SD

2-3% euploides (hasta

30% en raza asiática)

Muy baja especificidad

No útil como m.- aislado


Quistes de plexos

coroideos: Habitualmente transitorios

Morfología variable

Presente en:

30-50% T18

1-3% fetos II_trimestre

No indicada P. Invasiva

ante su presencia ailslada

Ecografía GenéticaEcografía II_trimestre

(marcadores)

Presencia Ausencia

Modifica riesgo “a priori”

LR + LR -

Discordancia LR en distintos estudios:• Distintos tipos de marcadores usados

• Heterogeneidad en las poblaciones de estudio

• Distintos puntos de corte

• Puntos de corte categóricos o variables

continuas

• Diferentes edades gestacionales de cribado.

Ultrasound Obstet Gynecol 2013;41:247-261Meta-analysis of second trimester markers for trisomy 21

Agathokleous M, Chaveeva P, Poon LCY et al

Pr. Invasiva

+ -

1995 – 2012 14-24 sem. LR+ LR- LR aislado

Pooled estimates of detection rate (DR), false positive rate (FPR) and positive and negative likelihood ratios (LR+ and LR−) of sonographic markers for trisomy 21 and estimated likelihood ratio (LR) of individual isolated markers

Marker DR (95% CI) (%) FPR (95% CI) (%) LR+ (95% CI) LR– (95% CI)

LR

isolated marker*

Intracardiacechogenic focus

24.4 (20.9–28.2) 3.9 (3.4–4.5) 5.83 (5.02–6.77) 0.80 (0.75–0.86) 0.95

Ventriculomegaly7.5 (4.2–12.9) 0.2 (0.1–0.4) 27.52 (13.61–55.68) 0.94 (0.91–0.98) 3.81

Increased nuchal fold26.0 (20.3–32.9) 1.0 (0.5–1.9) 23.30 (14.35–37.83) 0.80 (0.74–0.85) 3.79

Echogenic bowel16.7 (13.4–20.7) 1.1 (0.8–1.5) 11.44 (9.05–14.47) 0.90 (0.86–0.94) 1.65

Mild hydronephrosis13.9 (11.2–17.2) 1.7 (1.4–2.0) 7.63 (6.11–9.51) 0.92 (0.89–0.96) 1.08

Short humerus30.3 (17.1–47.9) 4.6 (2.8–7.4) 4.81 (3.49–6.62) 0.74 (0.63–0.88) 0.78

Short femur27.7 (19.3–38.1) 6.4 (4.7–8.8) 3.72 (2.79–4.97) 0.80 (0.73–0.88) 0.61

ARSA30.7 (17.8–47.4) 1.5 (1.0–2.1) 21.48 (11.48–40.19) 0.71 (0.57–0.88) 3.94

Absent or hypoplastic NB

59.8 (48.9–69.9) 2.8 (1.9–4.0) 23.27 (14.23–38.06) 0.46 (0.36–0.58) 6.58*Derived by multiplying the positive LR for the given marker by the negative LR of each of all other markers, except for short

humerus.Agathokleous M, Chaveeva P, Poon LCY et al.

Meta-analysis of second trimester markers for trisomy 21. Ultrasound Obstet Gynecol 2013

Nº marcadores (+) LR * LR**

0 0.4 0.46

1 2 3.1

2 10 21

>3 115 170

*Nyberg DA, Souter VL. Sonografic markers of fetal trisomies: second trimester.

J Ultrasound Med 2001; 20:655**Aagaard-Tillery KM, Malone FD, Nyberg DA et al.

Role of second trimester genetic sonography after Down syndrome screening. Obstet Gynecol 2009; 114:1189

Riesgo en función del

Nº de marcadores

Riesgo en ausencia

de marcadores

Studies reporting data on the absence of multiple markers in trisomy 21 and euploid fetuses

Markers Trisomy 21 – no marker Euploid – no marker

n/N % (95% CI) n/N % (95% CI) LR+ (95% CI)

Vintzileos 2002 NF, EF, EB, hydro, SF, SH, CPC, SUA, clinodactyly,sandal gap, short ear

7/53 13.2 (6.6–24.8) 291/3700 88.9 (87.9–89.9) 0.15 (0.07–0.30)

Cicero 2003 NF, EF, EB, hydro, SF, SH, CPC, NBH, clinodactyly,sandal gap

4/34 11.8 (4.7–26.6) 694/982 70.7 (67.8–73.4) 0.17 (0.07–0.42)

Smith-Bindman 2007 NF, EF, EB, hydro,SF, SH, CPC 115/245 46.9 (40.8–53.2) 7467/8707 85.8 (85.0–86.5) 0.55 (0.48–0.63)

Aagaard-Tillery 2009 NF, EF, EB, hydro,SF, SH 21/59 35.6 (24.6–48.3) 6775/7783 87.0 (86.3–87.8) 0.41 (0.29–0.58)

Pooled estimate 276/842 30.9 (23.1–39.9) 32 676/37 954

88.1 (85.3–90.4) 0.37 (0.29–0.47)

Agathokleous M, Chaveeva P, Poon LCY et al. Meta-analysis of second trimester markers for trisomy 21.

Ultrasound Obstet Gynecol 2013

Sonograma genético

Mejora sobre cribado

primario

TD ecografía genética aislada: 69% (para 5% TFP)

∆ TD sobre QT 81% 90%

∆ TD sobre TCPT 81% 90%

∆ TD Integrated test 93% 98%

∆ TD stepwise test 97% 98%

∆ TD contingent test 95% 97 %Aagaard-Tillery KM, Malone FD, Nyberg DA et al.

Role of second trimester genetic sonography after Down syndrome screening.

Obstet Gynecol 2009; 114:1189

Riesgo intermedio en

cribado primario

Test integrados

Marcadores I_T adicionales

cf-DNA test

Hallazgo “casual” de marcador II_T

I_T TPNI (cfDNA)- No PI

- En caso de PI array

I_T TCPT- Recalcular riesgo en

función de LR (+) y LR(-)

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