Métabolisme des lipoprotéines: de la physiologie à la maladie

Noël PerettiMD-PHD

UF de Nutrition PédiatriqueHôpital Édouard Herriot

PLAN

• Introduction:– Les lipides: structures et rôles– Besoins en lipides: spécificités de l’enfant

• Anomalies métaboliques par carence de lipides– Hypocholestérolémies familiales

• Anomalies métaboliques par excès de lipides:– Hypercholestérolémie– Hypertriglycéridémie

• Conclusion

Objectifs de cette formation• 1) rappel de la physiologie des lipides

– Réaliser que le cholestérol n’est pas que « mauvais » pour la santé

– Comprendre les mécanismes des maladies par excès ou carence de lipides

• 2) savoir évoquer une hypocholestérolémie familiale devant un syndrome de malabsorption intestinale du nourrisson– Savoir traiter les carences associées

• 3) se sensibiliser au problème des hypercholestérolémies chez l’enfant– Savoir quand et comment dépister

Structure et rôles des lipides

• Cholestérol :– CE– Rôles:

• structure et fonctions cellulaires, • précurseurs stéroïdes, vitD, acides biliaires

• Phospholipides– Diglycéride + acide phosphorique lié à molécule

(choline, éthanolamine, sérine, inositol)– Rôles:

• structure et fonctions cellulaires (SNC)

• Acides Gras : AG– Longueur chaîne carbonée:

• court<C8, moyen C8-C11, long>C12– Nombre et position des insaturations:

• oméga 3, oméga 6– Rôles:

• AGE,• structure et fonctions cellulaires (SNC), • précurseurs eicosanoïdes (inflammation, coagulation)

• Triglycérides : TG– 3 AG estérifiés sur les 3 fonctions alcool d’1 glycérol– Diglycérides et Monoglycérides– + abondants dans alimentation – Rôles:

• énergétique (stockage adipeux)• structure et fonctions cellulaires

Transport d’un lipide en milieux aqueux

Degré d’hydrophobicité variable selon nature: TG, Chol > PL, CE, MG

structure: longueur chaîne carbonée, insaturations…

Sucs digestifs Cytosol Sang

Micelles Sécrétion circulation

Transporteurs

Lipoprotéines

3 milieux aqueux:

3 mécanismes de solubilisation:

Lipoprotéines = lipides + protéines

3) Noyau ou core: hydrophobe

TG

CE

PL

TG

Chol

CE

2) Enveloppe: plus hydrophile

PL, Chol, Apo

1) Surface: Apo

Apo

Foie

Tissus périphériques

FC

PL

CEPL

AGPLCEFC

Intestin

-

B-100

E

FC

PL

TGCEvitE

HDL

A-I

VLDL

C-IITGCEPL

B-48

PL

FC

A-I

Chylomicron (CM)

A-IV

Vue d’ensemble du métabolisme des lipoprotéines

Voie de retour du cholestérolVoie de retour du cholestérol

TGCEPL

E

CM Remnants

B-48LPL

FFA

FFA

FFA

B-48

E

FC

A-IC-II

PL

TGCEB-100

E

FC

PL

TGCEPL C-II

B-100B-100

E

FC

PL

TGCEPL C-II

IDL

FC

PL

CEPL

LDL

B-100LPL LPL

Apolipoprotéines: rôles

• Structure des lipoprotéines– Déficit en ApoB → absence de chylomicrons → malabsorption

• Solubilisation des lipideS

• Ligands aux récepteurs membranaires– Anomalie du récepteur de l’ApoB → hypercholestérolémie par

diminution de l’élimination des LDL

• Modulation d’activités enzymatiques– Anomalie de l’Apo C-II → défaut de stimulation de l’enzyme

responsable de la dégradation des TG (LPL) → accumulation TG

Principales apolipoprotéines

• Apo A-I:– > HDL– Transporteur de CETP: HDL2 VLDL– Activateur de LCAT: estérifier le Chol de la

surface des HDL pour l’internaliser et permettre la captation de nouvelles molécules de Chol en surface

– Rôle dans sortie du Chol de périphérie → foie

CE

TG

• Apo B

» Foie: Apo B100 → VLDL → LDL

• Gène» Intestin (et foie): Apo B48 → Chylomicrons

• Transport des TG, Chol et CE d’origine– Alimentaire pour l’Apo B48– Hépatiques pour l’Apo B100

• Capture des LDL par le foie (LDL-R ou ApoB/E-R)

Principales apolipoprotéines

• Apo C• Activateurs d’enzymes impliqués dans

métabolisme des lipoprotéines• Apo C-I: stimule LCAT• Apo C-II

• Apo C-III

Principales apolipoprotéines

Chylomicron

VLDL

Chylo remnant

LDL

AGLLPL

+

-

• Apo E• Sécrétée par le foie• Associée VLDL, IDL, HDL et remnants

chylo (absente LDL)• Liaison hépatique aux:

– R Apo B/E (LDL-R) pour les VLDL, IDL– R Apo E pour remnants chylo

Principales apolipoprotéines

MTP

PRÉ-CM

RE

Apo B

GOLGI

Sar1 GTPase

E

Foie

Tissus périphériques

Intestin Entérocyte

Entérocyte: chylomicron

R ApoE

LPL

FFA

FFA

FFA

B-48

chylomicrons

B-48

R LDL

Chylomicron en ME:

Entérocytes sécrétant des chylomicrons

MTP

PRÉ-CM

RE

Apo B

GOLGI

Sar1 GTPase

chylomicron

LPL

FFA

FFA

FFA

B-48

B-48

E

R ApoE

Foie

Tissus périphériques

Intestin Entérocyte

Chylomicron

remnant

R LDL

Foie : VLDL et LDL

B-100

B-100

VLDL

IDL

LDL

B-100

LPL

LPL

R LDL

HDL nascent

A-I

HDL: 3 originesB-100

VLDLLPL

E

MTP

PRÉ-CM

RE

Apo B

GOLGI

Sar1 GTPase

chylomicron

LPL

FFA

FFA

FFA

B-48

B-48

E

R ApoE

Foie

Tissus périphériques

Intestin Entérocyte

B-100

Chylomicron

remnant

VLDL

B-100

IDL

LDL

B-100

R LDL

R LDL

E

E

LPL

HDL nascent

E

A-I

Tissu périphérique : HDL

Apo CII+

Apo CIII-

Foie

Intestin

LCAT

A-I

E

HDL

CETP

SR-BI

ABCA1Chol

Hypolipidémies: mécanismes

∀ ↓ entrée des lipide dans LP:↓ absorption intestinale:

• stéatose entérocytaire et↓ chylomicrons– Hypobéta, Abétalipoprotéinémie, Anderson

ENTEROCYTE

PROTEASOME

FAFA

FC

APO B

TGCE

PL

MTP

GOLGI

A-I

B-48

A-IV

FC

B-48

A-IV

FC

A-I

I-FABPL-FABP

ER

Sar1 GTPase (COP

II)

Nat Genet 34:2931, 2003CM

Abetalipoproteinemia - ARWetterau R Science 1992;258:999-1001

Hypobetalipoproteinemia - ADLeppert M J clin Invest 1988;82:847-851Rétention de chylomicrons - AR

Jones B Nat Gen april 2003

Hypocholestérolémies familiales affectant les niveaux d’ApoB

Signes cliniques des Hypocholestérolémies familiales:

Neuro: -ataxie, hyporéflexie, proprioception, dysarthrie, myopathie

Ophtalmo: -rétinite pigmentaire

Cardio:-cardiomyopathie

Hépatique: -hépatomégalie, stéatose, cirrhose

Digestif: -stéatorrhée, retard staturo-pondéral

Hémato: -Acanthocytose

?

Biopsies intestinales

Contrôle Rétention Chylo

Boldrini Pathol res Prac 2001;197:753

Hypolipidémies: mécanismes

∀ ↓ entrée des lipide dans LP:↓ absorption intestinale:

• stéatose entérocytaire et↓ chylomicrons– Hypobéta, Abétalipoprotéinémie, Anderson

↓ efflux des cellules périphériques: • rétention dans cellules (macrophages) et ↓ HDL

– Anomalie ABCA1 (m. de Tangier): hypertrophie amygdales orangées, HSM, ophtalmo

– Déficit LCAT: protéinurie, IRC, anémie, ophtalmo

• ↓ transfert des lipides entre LP:↓ de Chol ester dans HDL

• Déficit CETP

athérogènes

MTP

PRÉ-CM

RE

Apo B

GOLGI

Sar1 GTPase

chylomicron

LPL

FFA

FFA

FFA

B-48

B-48

E

R ApoE

Foie

Intestin Entérocyte

B-100

Chylomicron

remnant

VLDL

B-100

IDL

LDL

B-100

R LDL

R LDL

E

E

LPL

HDL nascent

A-I

E

HDL

CETP

LCAT

E

A-I

SR-BI

ABCA1

Hypocholestérolémies

ApoB: hypobétalipoprotéinémies

MTP: abétalipoprotéinémie

Sar1 GTPase: Anderson ou CMRD

ABCA1: Tangier

LCAT: déficit LCAT

CETP: déficit CETP

Chol

Hyperlipidémies: mécanismes

∀ ↑ LP “ pro " athérogènes:↑ production:

• Lp(a)

↓ dégradation:• R-LDL diminué ou anormal:

– hypercholestérolémie familiale hétérozygote (AD, fréquente 1/200-1/500, athérome précoce)

• Apo B100 anormale ne reconnaissant plus son récepteur• Anomalie Apo E ou R-Apo E: ↓ épuration chylo et VLDL∀ ↓ activité de LPL: ↓ hydrolyse TG∀ ↓ activité Apo C-II: ↓ stimulation LPL: ↓ hydrolyse TG

MTP

PRÉ-CM

RE

Apo B

GOLGI

Sar1 GTPase

chylomicron

LPL

FFA

FFA

FFA

B-48

B-48

E

R ApoE

Foie

Tissus périphériques

Intestin Entérocyte

B-100

Chylomicron

remnant

VLDL

B-100

IDL

LDL

B-100

R LDL=R ApoB/E

R LDL=R ApoB/E

E

LPL

HDL nascent

A-I

E

HDL

CETP

LCAT

E

A-I

SR-BI

ABCA1

Hypercholestérolémies

Apo CII+

Apo CIII-

Chol

Foie

Intestin

Hyperlipidémies: classifications

• Primaires:

– Anomalie gène

• Secondaires:↑ des lipides circulants suite à une maladie

affectant leur élimination ou métabolisme• Syndromes cholestatiques• Syndromes néphrotiques• Diabète sucré• hypothyroïdie

Structure (Apo)

Métabolisme (Apo, R-Apo, Enzymes)

• 1) Electrophorèse lipides (Frederikson)• 2) Taux Chol et TG• 3) Physiopathologie

– Hypercholestérolémie pure: forme familiale ou polygénique

– Hyperlipidémie familiale combinée– Hypertriglycéridémie familiale (surpoids,

diète…)– Dysbétalipoprotéinémie: anomalie apo E

Hypercholestérolémies: classifications

Hyperlipidémies: résumé

Auto DominantFréquente 1/100-1/200

Clinique: variable, > 25 ans

HyperchylomicronémieExceptionnelle (1/100.000)↑ Chylo par ↓↓↓↓ activité LPL (anomalie LPL ou Apo CII)

Enfant: Xanthomes éruptifs, HSM, lipémie rétinienne,

pancréatites

Familiale HétérozygoteAuto Dominant →→→→ cf parents

↑ LDL par anomalie:R-LDL

Fréquente 1/200-1/500Déficience Familiale ApoBAD, ApoB100, 1/700-1/1000

Enfant: AsymptomatiqueAdulte: athérome précoce X50

Familiale HomozygoteExceptionnelle (1/1M)

Xanthomes cutanés <5 ansXanthomes tendineux 10 ans

Polygénique(non AD, bilan famille -)

+ communeClinique: idem Famil Hétéroz

Hyperlipoprotéinémie combinée familiale

HypertriglycéridémiesHypercholestérolémies

pures

-Papules jaunes à base érythémateuse

- tête d'épingle ou supérieure

- > fesses, épaules, surface extenseurs des membres

- hyperlipoprotéinémies à type d’ hypertriglycéridémie + secondaires de l'enfant (DM1)

Xanthomes éruptifs

Arc cornéen

Xanthelasma

Hyperlipidémies: CAT

• 1) confirmer l’anomalie bio:– Redoser à 1m d’intervalle

< 1,5Apo B

< 1,14<1,48

> 100> 130

< 0,85< 1,02

< 75< 90

Triglycérides Avant 10 ans Après 10 ans

> 1,03> 40HDL Cholestérol

< 3,35> 130< 2,8< 110LDL Cholestérol

< 5,16> 200< 4,4< 170Cholestérol total

mmol/Lmg/dLmmol/Lmg/dL

ElevéSouhaitable

• 2) éliminer une forme secondaire:

– Métabolique: • hypothyroïdie, diabète, obésité, hypercalcémie idiopathique,

glycogénose, sphingolipidose.

– Viscéral: • Foie: cholestases, • Rein: syndrome néphrotique.

– Médicamenteuse: • corticoïdes, bétabloquants, contracetif oraux, trétinoïne,

alcool

– Divers: • Klinefelter, anorexie mentale

• 3) Evaluer risque cardiovasculaire:

• Enquête familiale: – 1 des 2 parents atteint– complications CV précoces (< 55 ans chez ♂ et <60 ans chez ♀) ?– traitement hypolipidémiant ?

• Faire bilan lipidique famille – 1er degré, en cas de naissance attendre l'âge de 2 ans

• Cliniquement : dépôts de cholestérol tardifs:

– xanthelasma, xanthome cutanés ou tendineux, arc cornéenHTA, souffles vasculaires (athérome), obésité.Pancréatites aiguës (hypertriglycéridémie type I)

• Profil lipidique: après 6 mois de traitement LDL toujours supérieur à 190mg/dL (4,89 mmol/L)

• Mesure EIM (épaisseur intima média)

• 4) traitement: Triple approche

– 1) mode de vie:• Sport, ↓ surpoids• Ado: stop tabac

– 2) diète:• ↓ graisses, ↑ légumes-fruits:

– graisse < 30 % des besoins énergétiques– cholestérol < 300 mg/j

• équilibrer: – ↓ AG saturés < 10% des apports énergétiques– ↑ AG polyinsaturés (surtout oméga 3) et monoinsaturés

– 3) médicaments:• ↓ absorption des graisses: Chélateur: Questran

– Compliance médiocre car mauvaise palatabilité– Carence vit liposoluble: surveillance et supplémentation

• ↓ synthèse endogène: statines (inhibiteurs HMGCoA R)• futur: inhibiteur spécifiques cholestérol: ézétimibe

Conclusion

• Hypocholestérolémie au cours d’une diarrhée chronique du nourrisson:– Pas forcément secondaire !

• Hypercholestérolémie:– Existe chez l’enfant– découverte enfant parent– Dépistage de la famille– Diète + hygiène vie + médicamenteux