Lysosomer och transport i polära celler

LysosomenLysosomen är en organell som sköter nedbrytningen av makromolekyler för återvinning. I lysosomen finns mängder med olika hydrolaser som har surt pH-optimum. Det sura pH:t i lysosomen (≈ pH 5) upprätthålls av en ATP-driven protonpump. Lysosomen tar in material både inifrån och utifrån cellen.

De proteiner i ER och Golgi som ska till lysosomerna märks redan i cis-Golginätverket med en mannos-6-fosfatrest. Denna molekyl brukar kallas det lysosomala märket. I Cis-Golgi innehåller även märket en N-acetylglukosaminrest som senare klyvs bort, vilket exponerar mannos-6-fosfat. Mannos-6-fosfat kan sedan kännas igen av mannos-6-fosfatreceptorn, som medierar den vesikulära transporten av lysosomala proteiner till lysosomerna.

Mannos-6-fosfat är mycket viktig i transporten till lysosomen. I-cellsjukdom beror på en defekt vid M6P-märkningen.

Vägar till lysosomenÄmnen för nedbrytning kan nå lysosomen på olika sätt. Vid fagocytos av bakterier ansluts fagosomen direkt med lysosomen. Vid endocytos bildas först en tidig endosom som utvecklas till en sen endosom som till slut utvecklas till eller fuserar med en lysosom. Då organeller ska brytas ned når de lysosomen genom en process som kallas autofagi.

FagocytosFagocytos är en typ av endocytos där specialiserade celler i immunförsvaret omsluter bakterier med hjälp av cellmembranet. Denna uppslukning sköts av aktin och myosin vid cellmembranet.

AutofagiVid autofagi återanvänds material från de övriga organellerna i cellen genom att ett membran (en fagofor) omsluter organellen och förs till lysosomen (man tror att membranet kommer från ER). Mitokondrier bryts ofta ned genom autofagi, då energibehovet i cellen är lågt.

EndocytosVid endocytos tas ett ämne upp via cellmembranet och knoppas av innanför membranet i form av en tidig endosom. Den tidiga endosomen fungerar som en sorteringsplats, och kommer sedan växa till sig till en sen endosom. Gränsen mellan en sen endosom och en lysosom är något flytande, men en sen endosom har inte en lika komplett enzymuppsättning

som en lysosom. Dessutom är de multivesikulära kropparna i den sena endosomen borta i lysosomen.PinocytosÄven pinocytos är en form av endocytos, då mycket små partiklar invagineras genom cellmembranet. Pinocytos sker hela tiden och är ofta klatrinberoende.

LDL-upptag via endocytosUpptag av LDL (Low Density Lipoprotein) är ett exempel på receptorförmedlad endocytos. LDL är en extracellulär transportör av kolesterol som måste införas i cellens lysosomer för nedbrytning, så att kolesterolet kan användas i cellmembranet.

LDL-molekylerna binder till receptorer i cellmembranet, vilka binder till sig klatrin via adaptin vid sin cytosoliska domän. På så vis bildas en fodrad vesikel som knoppas av innanför cellen. Klatrinet faller sedan av och vesikeln fuserar med en tidig endosom. LDL-receptorerna knoppas av från endosomen och återförs till cellmembranet. Den tidiga endosomen blir så småningom en lysosom.

Vid familjär hyperlipoproteinemi är LDL-receptorn muterad, vilket omöjliggör normalt LDL-upptag i cellerna.

Lysosomala upplagringssjukdomarOm lysosomerna inte klarar av att bryta ned material som de ska kommer materialet istället ansamlas i celler och i vävnader, vilket kan orsaka ansiktsförändringar och kärlförträngning. Ett fyrtiotal lysosomala upplagringssjukdomar är kända, bland annat Hunters sjukdom.

Behandlingen av dessa sjukdomar är ofta mycket kostsam, men i gengäld är sjukdomarna ofta allvarliga. Ofta är det något av enzymerna i lysosomen som är defekt, och ett rekombinant, funktionellt enzym måste då injiceras i patienten.

Vesikulär transport i polära cellerExempel på polära celler är epitelceller och nervceller. Epitelceller har en apikal och en basal del, medan nervceller här långa nervutskott, axoner.

Transcytos: Vid transcytos tas ett ämne upp av cellen och transporteras rakt igenom cellen, för att sedan lämna cellen i andra änden. Exempelvis HIV smittar på detta vis genom att ta sig igenom epitellager.

Återvändande endosomerÅtervändande endosomer fungerar som intracellulära förråd av plasmamembranproteiner, som kan frisättas från endosomen och föras in i plasmamembranet på signal. Om till exempel insulinreceptorer aktiveras, kommer de sända en signal till återvändande endosomer med glukosreceptorer, som därmed frisätter receptorerna i plasmamembranet för att öka glukosupptaget.

Skilda endosomala rum i epitelcellerDet bildas olika tidiga endosomer i den apikala och den basolaterala delen av epitelcellen. Dessa tidiga endosomer möts dock i en gemensam pool av sena endosomer innan de utvecklas till lysosomer.

Direkt och indirekt sortering av plasmamembranproteinerProteiner som ska befinna sig i cellmembranet kan nå membranet antingen direkt från trans-Golgi eller indirekt via en annan del av cellmembranet. Från cellmembranet transporteras sedan proteinerna via tidiga endosomer till rätt del av membranet (se bild).

Bildandet av synaptiska vesiklarNeurotransmittorer som ska frisläppas i synapsen innesluts i vesiklar i trans-Golgi och sänds ut i axonet via mikrotubuli. Vid återanvändningen av dessa vesiklar kommer de endocyteras tillbaka in i cellen och direkt fyllas på med neurotransmittorer, ofta utan att fusera med endosomer (se figur 13-73 i ”The Cell”).