LYMPHOMES MALINS NON HODGKINIENS

en Pédiatrie

G.MARGUERITTE

Congrès Tuniso-Français d’Hématologie

Tunis Septembre 2007

HISTORIQUE

4 publications « clés »

- O. SCHWEISGUTH : Cancer 1973 - El. JAFFE : Blood 1976- A.BERNARD : Blood 1979- IT. MAGRATH : Blood 1984

- 2 entités B et T (IgS et E rosettes)- Pronostics différents selon traitement- LSA2-L2 : Bon pronostic des « T », échec des « B »- Protocole Français : Bon pronostic des « B », échec des « T »

USAWollner

« T »

FranceVillejuif« B »

CLASSIFICATIONS

1- St JUDE (MURPHY) LNH Pédiatriques

Stade I

Stade II

Stade III

Stade IV

2- ANN-ARBOR Adultes

3- IPI

Stade IV

Stade III

Stade II

Stade I

1 Loc.Gg ou ExtGg sf abdo / pelvis

2 ou > Loc. même côté du diaphragme ou digestif+/-Gg réséquable

Gg ou extraGg des 2 côtés du diaphragmeou tumeur abdominale étendue ou thoracique ou paraspinal/épidural

Atteinte médullaire et/ou SNC

1 seul territoire Gg ou extra Gg

2 ou + territoires Gg +/- extra Gg contigu. Même côté du diaphragme.

Territ. Gg de part et d’autre du diaphragme+/- rate ou site extra Gg.Atteinte disséminée 1 ou > org. Extra Gg +/- atteinte Gg

Facteurs de risqueStades III,IV,performance status > 2LDH>N

Classification:Bas: 0, B/Inter : 1, H/Inter : 2Haut : 3

ÉPIDÉMIOLOGIE des LNH : Enfants/Adolescents

• Incidence globale– Environ 15 à 18 cas / 100 000 habitants / an

• Prédominance masculine modérée

• Augmentation de l’incidence avec l’âge– 5 / 1000 000 => 0-20 ans– 100 / 1000 000 => 70-80 ans

• Augmentation récente de l’incidence– + 3-5 % / an de 1975 à 2000 (sujet âgé)

< 5 ans 5-9 ans 10-14 ans 15-19 ans

Tous LNH 5,9 8,9 10,3 15,3

Burkitt 2 3,6 3,5 2

Lymphoblastique 1,3 1,6 1,8 1,6

Diffus GC 0,6 1 1,9 5,5

Autres 1,9 2,5 3,6 5,6

EPIDEMIOLOGIE (2) : taux annuel moyen / million

(données du SEER 1977/1995)

FACTEURS ÉTIOLOGIQUES des LMNH (Enfant)

1. Micro-organismes

- Virus d’Epstein-Barr (EBV)- HTLV 1 (Japon, Caraïbes)- VIH- Helicobacter pylori

2. Environnement

Histoire familiale de cancer : // LMNH ++ (ESCALE Rudant J. Int.J.Cancer Jul.2007)

Pesticides et environnement : (ESCALE 2007, non encore publié )

3. Maladie multifactorielle

Burkitt LBGC Lymphoblastique LAGC

Sites préférentiels

Abdomen,

ORL

MO et SNC

Abd.Os.

Thymus

Médiastin,os,

Ss.cut. SNC

Gg, peau,

foie, poumon

Histologie

Vacuoles ds cytoplasme

Nucléoles++

Grandes cell.

basophiles

Noyau irrégulier

Cytoplasme clair

Erythrophagocytose

Immuno

CD20+

CD79a+

Sig,

Ki67>95%

CD20+

CD79a+

Sig+/-, Bcl6 +/-

Ki67: 60-90%

CD2+, CD7+,

CD19+, CD79a+,

CD3c+, Sig-

CD30+, ALK+

Cytogénétique

t(8;14)

t(8;22)

t(2;8) : 8q24

Der(3)(q27)

bcl6

Rare t(8;14)

Pas spécifiques

t(2;5)(p23;q35)

variantes

RésultatDérégulation

c-MycDérégulation bcl6

NPM/ALK

ALK récepteur tyrosine kinase : p23

DIFFÉRENTS TYPES de LNH de l’enfant / de l’adolescent

LYMPHOMES DE BURKITT(1)

•Fréquence - Plus de 50 % des lymphomes de l’enfant

- Moins de 5 % des lymphomes de l’adulte

– Deux entités cliniques :

• Liée au virus d’Epstein-Barr (EBV) : forme endémique– Forme africaine, tumeur de la mâchoire

• Non liée au virus EBV : forme sporadique – Forme européenne, tumeur abdominale ou ORL

– Anomalie cytogénétique constante : anomalie sur le 8q24 = dérégulation du c-Myc

ProtocoleNombre

patientsAge médian Stades EFS

Facteurs

pronostic

SFOP LMB89

(1989-1996)(Blood 2001)

420

(+LA-B)

8a.

(0,2-18)

3 groupes (A,B,C)

92% LDH, >15a.

Réponse J7SNC+

BFM-B 86-90-95

(1986-2002)

(Br.J.Haematol 2005)

1004

(+LAL-B)

8,4a.

(0,7-17,7)

3/4 groupes 87% >II,LDH,

SNC+

BFM sur SNC

(1996-2002)(JCO Sept.07)

141 SNC + 60% SNC+

POG 86 total B

(1986-1992)(JCO 1997)

191 (III,IV,L3) 8a.

(1,3-20)

2 groupes

III-IV et L3

L3: 65%

III-IV: 79%

NCI (A+E)

(1989-1994)(JCO 1996)

41 ts stades 12 E, 25 A

(3-59)

2 groupes selon stade et LDH

92% Stade IV

LMBA95

(1996-2001)(Ann.Oncol.2005)

72 ts stades 33a.

(18-76)

3 groupes

(A,B,C)

< 33a 84%

> 33a 65%

LDH,age

NR J7

LYMPHOMES de BURKITT (2)

LYMPHOMES de BURKITT (3)

Urgence MédicaleChirurgie Rare // Localisée (cou, valvule de Bauhin)Chimio UrgenteRisque S de lyse

Bilan Initial = Urgence+++

-Moelle-LCR-Biopsie ou ponction de liquide

Tous les paramètres :- cytologie, immunologie- cytogénétique, biologie moléculaire

-TDM, IRM neuroméningée-TEP rarement possible

LYMPHOMES DE BURKITT (4)

Etudes majeures :- C.Patte, Blood 2001 SFOP LMB89 (1989-96) : 420 patients- B. Burkhardt, br. J. Haematol. 2005 : 1004 patients - stratification en 3 groupes A,B,C - age médian 8 ans (0,2-18) - EFS : 92% et 87% - facteurs de prognostic : - Age > 15 ans

- LDH > 1000- Stade avancé - SNC+

Traitement : C.Patte, Blood Avril 2007762 patients-Etude internationale FAB/LMB 96 Rôle majeur de la réponse précoce : J7 possibilité de réduire le Tt diminution doses ENDOXAN nécessité de RC après 3 ème cure

J.Salzburg (JCO Sept.2007) Rôle majeur du SNC + (lcr+, localisations ,clinique) Stades IV, n° 96 60% vs 87% EFS Rechutes 30% vs 11%

PROTOCOLES N°Age médian

GROUPES EFSFacteurs de pronostic

SFOP:LMB89

1989-96 (Blood 2001)

63 11 a.

(1-18)

A,B,C 89%

BFM-B 86-90-95

1986-2002 (Br.J.Haematol 2005)

173 sauf médiastin

11,4 a.

(2,5-17,9)

3 ou 4

(selon chir.)

93% +/- 2 LDH > 500

POG(1994-2000)

(JCO 2005)

71(st III,IV) <22a. APO +/ -MHD/ARAC

64 %

APO : 64%

APO+:70%

GELA 98.1

(1993-2000)(NEJM 2005)

318

235 LBGC

18-60 a. ACVBP 82%

LYMPHOMES B diffus à GRANDES CELLULES (1)

LYMPHOMES B diffus à GRANDES CELLULES (2)

- 10% des LMB pédiatriques < 15 ans- SNC rare +++- Traités : . comme les Burkitt (LMB et BFM) OS 90% (trop de MTX?) . POG (stades avancés): protocole APO +/- MTX-Ara-c : Taux de survie id.

Groupe particulier: lymphomes primitifs du médiastin- EFS % < 70% identique adultes / enfants- Rôle de la radiothérapie ?

Adolescents?- Taux de survie moins élevés- Dérégulation de bcl6 (études en cours)- Rôle du Rituximab (CHOP + anti CD20)- Chimiothérapies lourdes : Autogreffe / Allogreffe (RIC)

LYMPHOMES B diffus à GRANDES CELLULES (3)

TEP Scan : rôle dans le suivi ?

Vrai positif Faux positif

LYMPHOMES LYMPHOBLASTIQUES (1)

• Fréquence20-30 % des lymphomes des < 18ans

• Caractéristiques

• Traitements « type leucémies »

- Pré B localisations cutanées ou osseuses rares++- Surtout « T » localisation primitive thymique- Atteinte médiastinale, épanchement pleural, SNC

LSA2L2 (Wollner) + MTXHD Asparaginase (protocoles « Adultes » actuels)

ProtocolesN° Age médian Durée Tt EFS

Facteurs Pronostic

BFM 86-90-95

Br.J.Haemat.2005

325 8,8 (0,4-18,5) 24 84 % +/- 2 Aucun

BFM (1986-2002)

JCO Sept 2007

12 T

SNC+

84 % SNC : non

LMT81 (1981-89)

Med.Ped.Onco.1992

82 9a. (0,10-16) 24 75 %

LMT 96 (97-2003)

Blood 2005

88 T 10,5a. (1,9-17,2) 18-24 87 %

LMT 89 (1986-2003)

Leukemia 2006

27 T

15 MO-

33a. (15-57) 12-24 67 % M- Moelle +

GMALL (89-98)

Blood2002

45 25a. (15-65) 6-12 62 %EFS Aucun

France (LNH,LALA-Fralle)(79-89)

JCO 1992

80 33,7a. (15-76) 12-15 51 % OS Age>40

LDH

LYMPHOMES LYMPHOBLASTIQUES (2)

LYMPHOME LYMPHOBLASTIQUE (3)

Urgence médicalePas de chirurgie agressiveAnesthésie délicateBilan :

Biopsie ou ponction LCR MoelleImmunogénétique

Scanner thoraco-abdominalIRM neuroméningée Réarrangements sur la moelle

• Traitement– Chimiothérapie prolongée et continue – Prophylaxie neuro-méningée, rôle de la radiothérapie– Utilisation de l’asparaginase– Allogreffe dans les formes de mauvais pronostic

• Résultats– Enfants : 70 % de guérison – Adultes : 50 % de guérison (avant 1999) – Pour les adultes adaptation des protocoles Pédiatriques :

résultats en cours d’évaluation : très intéressants (Boston) – Rôle de l’Asparaginase – Evaluation des différences biologiques (réarrangements ?)

LYMPHOME LYMPHOBLASTIQUE (4)

PatientsAge médian

Durée Tt(m)

EFS OS Facteur pronostic

BFM (90/95) 89 11a. (1-17) 4 76% ND S.Gx

SFOP (91/97)82

10a.

(1,5-17)7-8 66% 83%

Mediastin

AtteinteViscerale

POG67 15a.(1-22) 12 73% 88%

AEIOP

(92/97)34 11a.(4-15) 24 65% 85%

UKCCSG

(90/98)72 11a.(4/15) 4 59% 65%

Mediastin AtteinteViscérale

Italie53 (alk+) 23a.(3/52) 3-6 ND 82% IPI

GELA

(87/92)146 adultes 3-6 ND 66% IPI

LYMPHOMES ANAPLASIQUES À GRANDES CELLULES (1)

LYMPHOMES ANAPLASIQUES À GRANDES CELLULES (2)

Clinique :

Biologie : - Morphologie- CD30 (Ki1 ou BERH2)- Récepteurs IL2- t(2;5)(p33;q35)- Alk+ : enfant et 15-20 ans- Alk- : adultes > 35 ans

- Signes généraux- Atteintes cutanées- Atteintes gg: GG, rate, médiastin- Atteintes viscérales: poumon, foie…

- Protocole international: ALCL- Risques LR: 10 semaines ; P + 3 cures- Risques SR: P + 6 cures (MTX 1g/M2 vs 3g/M2 )- Risques HR: P+ 6 cures +/- Velbe entretien

- Immédiate : aplasies- Retardée : cardiotoxicité

Evaluation de la toxicité :

Programmes thérapeutiques :

APPORT des TECHNOLOGIES NOUVELLES (1)

1-Nouvelles cibles thérapeutiques:-CD20 : AC Rituximab

- Expression100%- Etudes en cours: SFCE, COG- Rôle + dans les LB diffus GC

- CD22 : AC Epratuzumab

- démontré chez l’adulte- en cours <18 ans : COG

- CD 52 : Campath-1H

- 80 % BL, 93 % LBGC- Études en cours

M.Cairo,Ped Blood Cancer 2005

LMB enfants/adolescents - protocoles identiques- pronostic : excellent mais…- facteurs de pronostic : SNC, MOELLE- problème des LMBGC «  médiastin » : ajout RXThérapie ? Proches MDH

Questions à se poser:

- utilisation des AC monoclonaux ?- diminution des toxicités des chimio ?- rôle dans les rechutes ou les réfractaires?- études en cours ( LMB, COG)

2. Nouvelles techniques moléculaires :

- BCL6 (3q27) expression LMB pédiatriques > adultes. Rôle pronostique?- Différence moléculaire des LBGC médiastinaux de l’enfant // MDH: RXTh- C-Flip: expression // mauvais pronostic des LB ( Valner-Rabier BJH.2005) - mauvais pronostic chez l’adulte - expression faible dans LB de l’enfant - rôle thérapeutique futur?

I . LYMPHOMES B ( Burkitt et LBDGC)

II. LYMPHOMES ANAPLASIQUES à GRANDES CELLULES

- nombreuses protéines agissant sur la division cellulaire: p27,Rb,NPM-ALK

III. LYMPHOMES LYMPHOBLASTIQUES

- Identification de marqueurs génomiques :Mutations NOTCH1 : Résistance Dauno, Asparaginase, Pred, Vcr

(Winter Blood 2007 prepublished) HOX11l2 (t5;14) (Cavé H. Blood 2004), TAL1, LYL : pas de signification pronostique

Rôle pronostique? Développements thérapeutiques?

APPORT des TECHNOLOGIES NOUVELLES (2)

- Pronostic Excellent: OS> 80% Comment améliorer ?

- Apport des nouvelles technologies

AC monoclonaux?

Avancées de la génétique ?

Merci à G.Palenzuela pour son assistance technique