L’uso del computer nel drug discovery - SyMeCh · [Synthetic Medicinal Chemistry group MMlab] 1 © Tesi L’uso del computer nel drug discovery . Alberto Massarotti . [email protected]

[Synthetic Medicinal Chemistry group MMlab]

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L’uso del computer nel drug discovery

Alberto Massarotti [email protected]

a.a. 2012-2013


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Le slide

www.symech.it/didattica


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L’esame

Sicuramente una domanda aperta sugli argomenti trattati

durante le lezioni


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Letture consigliate…

Molecular Modeling -- Basic Principles and Applications by H.D. Höltje, W. Sippl, Di. Rognan, G. Folkers

Molecular Modelling: Principles and Applications by Andrew Leach

Chemoinformatics in Drug Discovery by T. I. Oprea, R. Mannhold, H. Kubinyi, G. Folkers

Molecular Design: Concepts and Applications by H. Kubinyi, G. Schneider, K.H. Baringhaus

Chemoinformatics: A Textbook by J. Gasteiger, T. Engel


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“We live on an island surrounded by a sea of ignorance. As our island of knowledge grows, so does the shore of our ignorance”

Un bit di...

Farmaco

Informatica

Progettazione


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L’evoluzione dell’informatica Sistemi Hardware 1980 Sistemi Hardware 2010


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L’informatica ci aiuta…

…a virtualizzare la realtà. (interazione legando-recettore)

…a eseguire operazioni ripetitive. (peso molecolare)

L’accuratezza è fondamentale!


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Il tempo è denaro


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La legge di Moore


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http://www.ncats.nih.gov/research/reengineering/process.html

14 anni dai 400 ai 900 milioni di dollari

….il tempo è nemico


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Claude Monet, Pagliaio, 1886. Olio su tela, 61 x 81 cm © Museo di Stato dell'Hermitage, St. Pietroburgo


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?


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I composti chimici


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http://www.cas.org http://pubs.acs.org/ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/


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I composti chimici

ChemistryCAS – 34 milioni

CCDC – 445000 strutture

http://www.cas.org http://www.ccdc.cam.ac.uk


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Kirkpatric P., Ellis C., Nature 2004, 432, 823

C H O N P

P.M. < 500 ?

1060

molecole


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1060 molecole = 1000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000

CAS database = 34 milioni di molecole = 34000000

Kirkpatric P., Ellis C., Nature 2004, 432, 823 http://www.cas.org


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Cosa ci aspettiamo dal molecular modelling

?


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Obiettivi

• Analisi • Visualizzazione • Confronto • Predizione • Design


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Obiettivi


Angoli torsionali dell’ATP

Stockwell G. R. And Thornton J. M., J. Mol. Biol. 2006, 356, 928-944


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Obiettivi


Olomoucina legata a CDK2 (1W0X)

Dreyer M. K., et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 524-530


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Obiettivi


Conformazioni cristallizate di NAD



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Obiettivi


Binding del fattore Xa della coagulazione

http://bioserv.rpbs.jussieu.fr/~autin/help/index.html Nazare M., et al., J. Med. Chem. 2005 , 48, 4511


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Obiettivi


Binding dell’adenina derivato dal PDB



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Dove ci inseriamo

?


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?


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?


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Ligand-based Drug Design (LBDD)

Similarity search


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?


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Virtualizzare le strutture


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Virtualizzare le strutture

Composto chimico

Struttura chimica

Proprietà chimiche

Rappresentazioni numeriche della struttura chimica

Descrittori molecolari


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Come si può archiviare un composto?

Acido acetilsalicilico

C9H8O4


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C9H8O4

Qual è la differenza nell’usare queste tre modalità?

?


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C9H8O4

Qual è la differenza nell’usare queste tre modalità?

È una semplice stringa!


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Prova cronometro: queste due rappresentazioni strutturali sono identiche?

C9H8O4 C9H8O4


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Prova cronometro: queste due rappresentazioni strutturali sono identiche?


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Come posso gestirlo?


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File .mol


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Come posso gestirlo?


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File .mol2


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C9H8O4

Cosa cambia da un punto di vista informatico?

6 byte 1299 byte 2051 byte


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SMILES (Simplified Molecular Input Line Entry Specification)

http://www.daylight.com/dayhtml/doc/theory/theory.smiles.html

c1(C(=O)O)ccccc1OC(=O)C


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Codifica degli idrocarburi alifatici


Metano

Etano

Propano

2-metil-propano

cicloesano

C

CC

CCC

CC(C)C

C1CCCCC1

H

HHH

H

HH

H

HH

H

HH

H

HH

H H H

HH

H

HH

HH H

H


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Codifica degli idrocarburi insaturi


Etilene

Propene

trans (E)-2-butene

cis (Z)-2-butene

Etino o acetilene

C=C

C=CC

C/C=C/C

C/C=C\C

C#C

H

H H

H

H

H H

HH H

H

H

HH H

HHH

H H

HH H

HHH

HH


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Codifica degli idrocarburi aromatici


Benzene

Toulene

4-metil-anilina

Naftalene

c1ccccc1

c1ccccc1C

c1ccc(N)cc1C

c12c(cccc1)cccc2

NH2


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Codifica degli alcooli, aldeidi, chetoni e acidi


Etanolo

Etanale

Acetone

Acido acetico

CCO

CC=O

CC(=O)C

CC(=O)O

H

HH

O

H

HH

H

HH

O

OH

H

HH

O

H

H

HH

OH

HH


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SMILES canonici

http://www.daylight.com/dayhtml/doc/theory/theory.smiles.html H. L. Morgan, J. Chem. Doc., 1965, 5, 107; LG, S.7

CCO C(O)C

H

HH

OH

HH

CC(=O)Oc1ccccc1C(=O)O c1(C(=O)O)ccccc1OC(=O)C

- Creare un’unica stringa per ogni composto chimico - Omogeneizzare stringhe provenienti da diversi software - Facilitare le procedure di ricerca in archivi elettronici


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Archiviare le strutture


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Database di molecole

Query


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c1(C(=O)O)ccccc1OC(=O)C ?


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Torniamo al nostro ago…


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Quale potrebbe essere una strategia per trovare altri “composti attivi”?

? Abbiamo un

composto biologicamente

attivo


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Quale potrebbe essere una strategia per trovare altri “composti attivi”?

Abbiamo un composto

biologicamente attivo


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1. Queste nuove proposte molecolari esistono già nel nostro spazio chimico esplorato? 2. Si può creare un ordine di priorità di sintesi?

?


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Analizziamo lo spazio chimico


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Similarità


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Similarità


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Il paradosso della similarità


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Come confrontare le strutture?


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Frammentazione molecolare


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Regole di frammentazione

G.W. Bemis, M. A. Murcko, J. Med. Chem. 1996, 39, 2887 –2893


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Sfruttiamo i frammenti


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MACCS (Molecular ACCess System)

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O OH


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Vi ricordate i diagrammi di Eulero-Venn?

?


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L’insieme intersezione


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Coefficiente di Tanimoto

Il coefficiente di Tanimoto indica la similarità tra due insiemi.

LJ. L. Durant, et al., JCICS 2002, 42, 1273-1280


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Coefficiente di Tanimoto


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Applicazioni

>0.85


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Applicazioni


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Applicazioni


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Applicazioni


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Limitazioni


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…pausa?


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Ligand-based Drug Design (LBDD)

Pharmacophore matching


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?


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Farmacoforo…

…già sentito?


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Berellini G., et al. Pharmacophore, Drug Metabolism, and Pharmacokinetics Models on Non-Peptide AT1, AT2, and AT1/AT2 Angiotensin II Receptor Antagonists. J. Med. Chem. 2005, 48, 4389-4399

Recettore Angiotensina II tipo 1

Predittività del 95%


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Farmacoforo… Un farmacoforo è la più piccola unità strutturale di una molecola, costituita da un

insieme di gruppi funzionali disposti opportunamente nelle tre dimensioni spaziali, che

interagendo specificatamente con un recettore è responsabile dell’attività biologica.

Ad es.

- Don. legame idrogeno

- Acc. legame idrogeno

- Zone idrofobiche Leach A. R. et al., J. Med. Chem. 2010, 53, 539-558


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Proviamo a generarlo…

?


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Ipotesi farmacoforica


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Ipotesi farmacoforica

sicuri?


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L’equilibrio tautomerico


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L’equilibrio conformazionale


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…quanti modelli abbiamo?


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…è solo un’ombra della realtà


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1. Selezionare una conformazione


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Analoghi rigidi


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Analoghi rigidi


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3. Triangolazione


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4. Dai frammenti chimici ai punti farmacoforici


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Il triangolo può essere indicizzato da una tripletta di caratteri: ACD Del triangolo posso calcolare proprietà numeriche peculiari: lunghezza dei lati, perimetro.

A

C

D


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Andiamo a pesca…


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Il pagliaio va “preparato”


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Vi ricordate il calcolo combinatorio?

?


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Consideriamo un’ipotesi farmacoforica con tre punti, quanti triangoli farmacoforici si possono generare?

?


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Consideriamo un’ipotesi farmacoforica con tre punti, quanti triangoli farmacoforici si possono generare?

ACD ADC CDA CAD DAC DCA


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?


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Limitazioni


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Esempio


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Esempio


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To do list


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