UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS

FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS

LUCASAUGUSTOMONTEIRODECASTROTRIGO

DIAGNÓSTICODEMICROCEFALIAPELOULTRASSOM–COMPARAÇÃODETRÊSINTERVALOSDEREFERÊNCIAEDIAGNÓSTICOPÓS-NATAL

ULTRASOUNDMICROCEPHALYDIAGNOSIS-COMPARISONOFTHREEREFERENCEINTERVALSANDPOST-NATALDIAGNOSIS

CAMPINAS

2017

LUCASAUGUSTOMONTEIRODECASTROTRIGO

DIAGNÓSTICODEMICROCEFALIAPELOULTRASSOM–COMPARAÇÃODETRÊSINTERVALOSDEREFERÊNCIAEDIAGNÓSTICOPÓS-NATAL

ULTRASOUNDMICROCEPHALYDIAGNOSIS-COMPARISONOFTHREEREFERENCEINTERVALSANDPOST-NATALDIAGNOSIS

Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Tocoginecologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde, na área de Saúde Materna e Perinatal.

Master’s Dissertation presented to the Obstetrics and Gynecology Graduate Program of the School of Medical Sciences at the University of Campinas, to obtain the MSc grade in Health Science in Maternal and Perinatal Health Concentration Area.

ESTEEXEMPLARCORRESPONDEÀVERSÃOFINALDADISSERTAÇÃODEFENDIDAPELOALUNOLUCASAUGUSTOMONTEIRODECASTROTRIGO

EORIENTADOPELAPROFA.DRA.ELIANAMARTORANOAMARAL

CAMPINAS

2017

BANCA EXAMINADORA DA DEFESA DE MESTRADO [LUCASAUGUSTOMONTEIRODECASTROTRIGO]

ORIENTADORA:ELIANAMARTORANOAMARAL

MEMBROS:

1.Profa.Dra.ElianaMartoranoAmaral

2.Profa.Dra.FernandaGaranhanideCastroSurita

3.Profa.Dra.RoseliMiekoYamamotoNomura

ProgramadePós-GraduaçãoemTocoginecologiada FaculdadedeCiênciasMédicasdaUniversidadeEstadualdeCampinas

A ata de defesa com as respectivas assinaturas dos membros da bancaexaminadoraencontra-senoprocessodevidaacadêmicadoaluno.

Data:DATADADEFESA[28/09/2017]

Dedicoestetrabalho

ADeus,razãodaminhaexistênciaeoiníciodetudo.

Àminhabasecomopessoa,meualicerceesustentodiário:minhafamília.

-Guilherme,meucompanheiroemmuitomaisdoqueapenasviagens.Obrigadopor

acreditaremmim,nesteprojeto,eemnós.Tervocêaomeuladomefazumapessoa

melhor.Obrigadoporpraticamentevirarumespecialistanesteassunto,detanto ler,

reler,traduzirecompararcadaparágrafodestadissertação.Avitóriaénossa!

-Mãeepai,CristinaeCarlosTrigo,minhaorigememeusmaioresespelhos.Obrigado

pela compreensão daminha ausência, paciência nosmeusmomentos de estresse e

amor incondicional. Se consegui chegar até aqui hoje, devo isto a vocês e todos os

sacrifíciosquepassaramparamepermitir irmais longe.Queestadedicatóriamostre

aomenosumamínimaparceladoquantosougratoavocêsportudo.

-Meusirmãos,AlessandraeCarlosFelipe,que,emboradistantesfisicamente,sempre

tentaram demonstrar de suas maneiras o interesse e o apoio para que este dia

chegasse.Quevocêspossamteromesmoorgulhodemimqueeutenhodevocês.

-MinhaavóStella,minhainspiraçãocomopessoa,mulher,mãe,avó,bisavóeporto-

seguro de toda uma família. Uma verdadeiramatriarca, que sempre esteve aomeu

ladosemnuncaquestionaromotivo.Nãohálinhassuficientesparaexpressaromeu

amor pela senhora. Que um dia eu consiga ser tão guerreiro e vencedor quanto a

senhorajáfoieé.

Agradecimentos

- À minha orientadora, Dra. Eliana Amaral, que permitiu que este trabalho se

concretizasse.Obrigadopelasleiturasnamadrugada,ascorreçõesequestionamentos.

Obrigado pela confiança no tema e possibilidade de desenvolver algo em que eu

acreditasseeamasse.

-AoDr.JoãoBenninipelasugestãodoassuntoedisponibilidadedoespaçodosetorde

imagemdoCAISMparadesenvolvimentodesteprojeto.

-AoDr.SérgioMarbapelaajudanaobtençãodedadoseprestatividadeímpar.Coma

suaajudafoipossívelevoluirnaanálisedosdadosdemaneiramaisrápidaeleve.

- AoGabriel, estatísticomais do que competente, que permitiu que esta relação se

tornasse muito mais do que só profissional. Obrigado pelas inúmeras explicações,

discussõesereuniões.Obrigadopelointeressenoassuntoeporacreditarnestaidéia.

- Aosmeusmestres, sem os quais não teria adquirido conhecimentos emeios para

desenvolver esta dissertação. Estar cercado por pessoas tão fantásticas como estive

nestes últimos onze anos de UNICAMP é uma verdadeira dádiva. Obrigado por me

impulsionaremeconfiarememmimcomopessoaemédico.

- Aosmeus amigos, pessoas que não nomearei pois vocês certamente sabemquem

são. Obrigado pelos incansáveis desabafos, sugestões e conselhos. Vocês tornaram

este trajeto menos difícil, mas não menos importante. Vocês são a família que eu

escolhiequelevareicomigosempre.

RESUMO

Introdução:Amedidadacircunferênciacefálica(CC)fetalpelaultrassonografia(US)é

importanteparaavaliaçãodocrescimentofetal intrauterino.Seusvalorespodemnos

levar a suspeitar de microcefalia, que pode estar relacionada com outras

anormalidadesfetais.Muitosestudosforamrealizadosafimdedeterminarvaloresde

normalidadeparaocrescimentodaCC,permanecendo-seatéhojesemconsenso.Na

década de 90, Snijders desenvolveu uma curva de referência baseando-se na

população londrina, que ainda é mundialmente utilizada. Nos últimos anos, dois

grandesestudosmulticêntricosforampublicados,sendoumpelaOrganizaçãoMundial

daSaúde(OMS)eoutropelo Intergrowth21st (IG21).Ambosselecionarampaísesde

quatro continentes, a fim de se obter uma amostra mais heterogênea, visando

construirumacurvadereferênciamundialmenteaplicável.Aindanãoháestudosque

comparem o desempenho destas três curvas de referência na população brasileira.

Objetivo:Compararodiagnósticoultrassonográficodemicrocefaliaobtidopelas três

curvasdereferência(Snijders,OMSeIG21)comseudiagnósticopós-natal.Analisare

comparar os Valores Preditivos Positivos (VPP) de cada referência e a possível

influênciadosexofetalsobreeles.Compararastrêscurvasentresi.Métodos:Estudo

retrospectivo realizado no Setor de Imagem do Hospital Prof. Dr. José Aristodemo

Pinotti (CAISM) da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Foram avaliadas

todasasgestantesquerealizaramUSde01dejaneirode2011a22denovembrode

2016, totalizando32181examesde11859gestações.Não foram incluídasgestações

múltiplas,fetosmalformadosouóbitos,eaquelasquenãotiverampartonoCAISMem

até14diasdaúltimaUS.CasossuspeitosdemicrocefaliapelaUSforamconfirmados

ao nascimento pela equipe de neonatologia. VPPs foram calculados para cada

referênciaetambémsubdivididospelosexofetal.Ascurvasforamsobrepostaseseus

comportamentoscomparadospelométododeLeisenringdeamostraspareadas,com

correção de Bonferroni, assumindo p-valor de 0,0167 para significância.Resultados:

VPPs de Snijders (25,1%) e IG21 (24,2%) foram similares (p=0,39) e apresentam

diferençasignificativaemrelaçãoàOMS(20,2%)(p<0,001).Emboratenhahavidouma

tendência de 2 casos do sexo feminino para 1 caso do sexo masculino fetal no

diagnóstico US de microcefalia, não houve diferença entre seus VPPs. Não houve

diferença entre as três curvas pelo modelo de regressão logarítmica, mas três

diferentescomportamentosdelasforamobservados:até30semanas,entre30e36e

após36 semanas.Nogrupoapós36 semanas,houvediferença significativaentreas

curvasdoIG21edaOMS(p=0,0079),masnãoentreSnijderseOMS(p=0,041).AOMS

nãodiagnosticouapenasumdos71casostidoscomomicrocefaliapós-natal,enquanto

Snijdersnãodiagnosticou8eIG219.Conclusão:VPPsdeSnijdersedoIG21(25,1%e

24,2%) mostraram-se significativamente superiores em relação ao da OMS (20,2%).

OMS apresentou maior sensibilidade no diagnóstico pós-natal de microcefalia, não

diagnosticando apenas um dos 71 casos confirmados, enquanto Snijders não

diagnosticou8e IG219. Sugere-sequea aplicaçãode cadaumadestas curvasdeva

estarvinculadaaopropósitoesperadopeloseuuso.

Palavras-chave:1.Microcefalia,2.Curvasdecrescimento,3.Desenvolvimentofetal,4.

Valoresdereferência,5.Diagnósticopré-natal.

ABSTRACT

Introduction:Measurementoffetalheadcircumference(HC)throughultrasonography

(US)isimportanttoevaluateintrauterinefetalgrowth.Suchevaluationmayleadusto

suspect microcephaly, which may also be related to other fetal abnormalities. To

assessthenormalityvaluesforHCgrowth,severalstudieshavebeendeveloped,but

there remains a lack of consensus. During the 1990s, Snijders created a reference

curve in London, used worldwide. In recent years, the World Health Organization

(WHO) and the Intergrowth 21st (IG21) project developed new references through

multicentricstudies.Bothstudiesselecteddifferentpopulationsfromfourcontinents,

aiming to obtain a heterogeneous sample and therefore a worldwide applicable

referencecurve.Sofar,nocomparativestudyhasanalyzedtheuseofthesereference

intervals inBrazil.Objectives:Tocomparemicrocephalydiagnosisbetweenthethree

mentioned reference curves (Snijders,WHO,and IG21)with thepostnataldiagnosis.

ToanalyzeandcomparethePositivePredictiveValues(PPVs)ofeachreferenceaswell

as the potential influence of the fetus’ gender over them. To compare the three

curves.Methods:Retrospectivestudyconductedat the ImagingSectionofWomen’s

Hospital(CAISM),UniversityofCampinas.RecordsofallpregnantwomensubjecttoUS

between 1 January 2011 and 22 November 2016 were evaluated, totalizing 32,181

exams among 11,859 pregnancies. Cases with multiple pregnancies, fetal

malformations or death, andwomenwith a last availableUS assessed later than 14

days before birthdate were not included. A neonatologist confirmed postnatal

microcephalydiagnosisafterdelivery.PPVswereassessedforeachreferenceinterval

andalsosubdividedbyfetalgender.Thecurvesweresuperimposedandtheirbehavior

compared by the Leisenringmethod of paired sampleswith Bonferroni’s correction,

assumingthep-valueof0.0167assignificant.Results:SnijdersPPV(25.1%)andIG21

PPV (24.2%) had similar results (p=0.39) and were more significant than WHO’s

(20,2%) (p<0.001). Although microcephaly is diagnosed twice more commonly in

females than in males there was no difference between their PVVs. There was no

differencebetweenthethreecurves’USdiagnosisaccordingtologarithmicregression

modeling.However,threedifferenttrendswereobserved:until30weeks,between30

and36weeksandafter36weeksofgestationalage.Inthegroupafter36weeks,there

wasasignificantdifferencebetweenthecurvesofIG21andWHO(p=0.0079),butnot

between Snijders andWHO (p=0.041). WHO only failed to diagnose one out of 71

casesconfirmedwithmicrocephalyafterbirth,whileSnijdersfailedtodiagnose8and

IG219.Conclusion:SnijdersandIG21PPVs(25.1%and24.2%)performedsignificantly

better when compared to WHO (20.2%). WHO exhibited a higher sensitivity in

postnatalmicrocephalydiagnosis,misdiagnosingonlyone in71 cases,while Snijders

missed8andIG219.This indicatesthateachreferenceshouldbepotentiallyapplied

accordingtotheexpectedpurposeforitsuse.

Keywords:1.Microcephaly,2.Growthcurves,3.Fetaldevelopment,4.Referencevalues,5.Prenataldiagnosis.

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

% Percentual BPD Biparietal diameter CAISM Centro de Atenção Integral à Saúde da Mulher

(Hospital Prof. Dr. José Aristodemo Pinotti) CA Circunferência abdominal CC Circunferência cefálica CCN Comprimento Crânio-Nádega CF Comprimento femoral CMV Citomegalovírus CNS Conselho Nacional de Segurança DBP Diâmetro biparietal DOF DP

Diâmetro occipito-frontal Desvio Padrão

EUA Estados Unidos da América HC Head circumference (Circunferência cefálica) IG Idade Gestacional IG21 Intergrowth 21st MHz Megahertz MS Ministério da Saúde NICHD National Institute of Child Health and Human Development OFD Occipitofrontal diameter OMS Organização Mundial da Saúde PC Polo cefálico PIG RDC

Pequeno para a idade gestacional República Democrática do Congo

SNC Sistema nervoso central UNICAMP Universidade Estadual de Campinas US Ultrassonografia WA Washington WHO World Health Organization WI Wisconsin VPP Valor Preditivo Positivo

SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO......................................................................................................................13

2. OBJETIVOS..........................................................................................................................22

2.1OBJETIVOGERAL...............................................................................................................22

2.2.OBJETIVOSESPECÍFICOS..................................................................................................22

3. MÉTODOS...........................................................................................................................23

3.1.DESENHODOESTUDO.....................................................................................................23

3.2.TAMANHOAMOSTRAL....................................................................................................23

3.3.SELEÇÃODOSSUJEITOS...................................................................................................23

3.3.1.CRITÉRIOSDEINCLUSÃO..........................................................................................23

3.4.VARIÁVEIS........................................................................................................................24

3.5.TRATAMENTOS,TÉCNICASEEXAMES.............................................................................25

3.6.INSTRUMENTOPARACOLETADEDADOS........................................................................26

3.7.COLETADEDADOS...........................................................................................................26

3.8.CONTROLEDEQUALIDADE..............................................................................................26

3.9.PROCESSAMENTOEANÁLISEDOSDADOS......................................................................27

3.10.ANÁLISEESTATÍSTICA....................................................................................................28

3.11. ASPECTOSÉTICOS...................................................................................................30

4. RESULTADOS.......................................................................................................................30

5. DISCUSSÃOGERAL..............................................................................................................60

6. CONCLUSÕES......................................................................................................................64

7. REFERÊNCIASBIBLIOGRÁFICAS...........................................................................................65

8. ANEXOS...............................................................................................................................70

8.1ANEXO1–FICHADECOLETADEDADOS.........................................................................70

8.2.ANEXO2–APROVAÇÃODOPROJETONOCOMITÊDEÉTICAEMPESQUISA(CEP).........72

13

1. INTRODUÇÃO

A medida do polo cefálico (PC) fetal, realizada por meio da ultrassonografia

(US),éimportantenaavaliaçãodocrescimentointrauterino.Acircunferênciacefálica

(CC) é um dos parâmetros utilizados para a estimativa de peso do feto, junto ao

comprimentodofêmur(CF)eàcircunferênciaabdominal (CA). (1–6)Alémdisto,sua

relação com o padrão de normalidade permite o diagnóstico de microcefalia ou

macrocrania,identificandocasosquedemandamumaatençãoespecialdoexaminador

naavaliaçãodaanatomiaedesenvolvimentofetais.Estasalteraçõescranianas,quando

ocorrem, podemestar relacionadas a outrasmalformações do feto, seja no sistema

nervoso central (SNC), como microcalcificações cerebrais, ventriculomegalia e

hidrocefalia, agenesia de corpo caloso e do vérmis cerebelar; ou fora dele, como

alterações cardíacas, fenda palatina, intestino ecogênico e pé torto. Diante desses

achados, recomenda-se o rastreio de infecções durante o pré-natal e investigação

genética.(7–12)

Várias são as possíveis causas da microcefalia, entre elas as infecções

congênitas, síndromes genéticas, uso materno de substâncias nocivas durante a

gestação,déficitsplacentárioseosfetosquesãopequenosparasuaidadegestacional.

O Zika vírus tem sido uma das infeções mais estudadas nos últimos anos, sendo

mostrada sua relação com microcefalia, microcalcificações cerebrais e atrofia da

camadacorticalesubcorticaldosistemanervosocentraldofeto. (13,14)Entretanto,

outrasinfecçõesnãodevemsernegligenciadas,poispodemcausartantoouatémais

danosàformaçãofetal.(12,15,16)Ocitomegalovírus(CMV)éamaiorcausaatualde

malformação congênitapor infecçãoviral, peloherpes-vírus5. Entre suasalterações

estãoamicrocefalia, calcificações cerebrais, ventriculomegalia e anomaliasdo corno

occipital do ventrículo lateral. O CMV também acomete estruturas fora do SNC,

causando ascite, cardio e hepatomegalia, além de restrição de crescimento fetal e

intestinoecogênico,quepodemserdetectadospeloUS.(15,17–19)Outraimportante

causainfecciosademicrocefaliaéatoxoplasmose,atravésdoprotozoárioToxoplasma

gondii.Suacontaminaçãoédadaprincipalmentepormeiodealimentoscontaminados

14

com cistos do protozoário e fezes de gatos. Como repercussão fetal, destacam-se a

microcefalia,calcificaçõesintracranianas,hidrocefaliaeventriculomegaliacerebralno

SNC. Outras alterações que podem ser encontradas são intestino ecogênico,

calcificações hepáticas, hepatoesplenomegalia e restrição de crescimento fetal.

(15,20–22)

As causas não infecciosas demicrocefalia tambémmerecem destaque e são

sempre suspeitadas no momento em que achados da US sugerem que há uma

síndrome, definida como conjunto de sinais e sintomas sugestivos de uma doença

específica.Dentreelas,asmaiscomunssãoatrissomiadocromossomo21(Síndrome

de Down), que pode cursar com prega nucal aumentada, osso nasal ausente ou

hipoplásico, atresia duodenal e cardiopatias; a do cromossomo 18 (Síndrome de

Edwards),quepodeapresentaralteraçõescerebelares,pétorto,hérniadiafragmática

e onfalocele; e a do 13 (Síndrome de Patau), que pode ter associação com fendas

faciais,defeitoscardíacoserinsecogênicos.(23–28)

Ousomaternodesubstânciasnocivasaolongodagestaçãotambémpodelevar

àmicrocefalia.Estudosrecentesmostramestarelaçãocomgrandeconsumodeálcool,

tabacoedrogasilícitascomoamaconha.Oálcool,porsuavez,tambémestáassociado

a um déficit cognitivo pós-natal, de intensidade diretamente proporcional à

quantidadeingeridaaolongodagestação.(29–34)

Algunsfetostemtodasassuasmedidasabaixodoesperadoparaasuaidadena

avaliaçãoecográfica–sãooschamadospequenosparaaidadegestacional(PIG)após

o nascimento. Estes casos podem muitas vezes estar associados apenas à herança

genética, sendo fetos provenientes de pais de baixa estatura. Outro caso frequente

entreosPIGssãoaquelesdecorrentesdedéficitnutricionalcrônico,destacando-sea

insuficiênciaplacentária.Qualquercomplicaçãodesencadeadanagestaçãooudoença

materna previamente existente, como a pré-eclâmpsia ou a hipertensão pré-

gestacional,podeprejudicara trocadenutrientesentreamãeeo fetoe traz como

consequênciaarestriçãodecrescimentofetal.(35–40)

Para confirmação diagnóstica, exames laboratoriais, sorologias maternas e

fetaise/oucoletadematerialfetalparainvestigaçãoporbiologiamolecularegenética

15

podemserutilizados.(28,41)Emboratodosestesexamespermitamodiagnósticofinal

dofeto,valeressaltarqueahipótesediagnósticasóterásidopreviamentelevantada

emconsequênciadeumaboaavaliaçãofetal.

Desde a década de 50, a US tem sido a principal forma de avaliação do

desenvolvimento do feto, com melhoria progressiva na qualidade de imagem e na

leitura mais detalhada da anatomia fetal. (42) Com seu uso disseminado, há maior

detecçãodeanormalidadesnofeto,permitindoumamelhorassistênciaemanejopré-

nataleperiparto,quecontribuiparamelhoresdesfechosperinatais.(27,37)Poroutro

lado,umaavaliaçãoecográficadeficitáriapodegerardiagnósticosfalso-positivos,que

levam à ansiedade na gestante e podem demandar a realização de procedimentos

invasivos desnecessários. Assim, mostra-se essencial a definição de parâmetros

corretosparadefinirsealgumamedidaouachadoestádentrodanormalidadeoudeve

serconsideradoanormal.

Para determinação de normalidade de qualquer medida fetal, são definidos

valores de referência que incluem aproximadamente dois desvios-padrões abaixo e

acima da média, sendo os valores fora deste intervalo considerados alterados. Ao

avaliarmos a cabeça fetal, diversos são os intervalos de referência publicados, com

discussãonaliteraturaparadeterminarqualseriaomaisadequado.Em1984,Jeanty

desenvolveuumacurvademedidadeCCatravésdeumestudolongitudinalapartirde

45 casos, com 46 fetos, em Connecticut, Estados Unidos (EUA). Devido ao número

reduzido de casos, com poucos exames realizados até 12 semanas ou acima de 37

semanas de idade gestacional, observou-se que qualquer alteração em um destes

fetos interferia de maneira significativa na construção da curva, pois representaria

grande porcentagem do número total de casos. (43) Utilizando esta curva, estudos

mostraramumaalta taxade falsosnegativosquandohavia suspeitademicrocefalia,

chegandoatéa50%doscasos.(44)

A fim de estabelecer melhor acurácia para avaliação do PC fetal, em 1994,

SnijderseNicolaidesdesenvolveramcurvasdereferênciabaseadasem1040gestações

tidascomonormais,semintercorrênciasoualteraçõesfetaisdiagnosticadasaolongo

do pré-natal. Não houve distinção de raça, idade, paridade ou sexo do bebê para o

16

desenvolvimentodestascurvasetodasasinformaçõesforamobtidasapartirdobanco

de dados do Hospital King’s College de Londres. Os valores de normalidade deste

estudo são fornecidos através do software ASTRAIA®, que apresenta estes valores

como referência. Este software é utilizado por diversos centros especializados para

acompanhamento e avaliação damorfologia e crescimento fetal em todo omundo.

Snijders e Nicolaides utilizaram como definição da medida ideal do PC fetal aquela

realizada através das três medidas usuais: o diâmetro biparietal (DBP), o diâmetro

occipito-frontal(DOF)eacircunferênciacefálica(CC).Nesteestudo,asduasprimeiras

variáveis foram definidas como a distância entre as bordas externas dos ossos e a

terceirafoicalculadabaseadanestesvaloresatravésdafórmula3,14x(DBP+OFD)/2.

Foifornecidaumatabelacomosvaloresdopercentil5,50e95paraamedidadaCC,

bem como a fórmula matemática para a obtenção de qualquer outro percentil

desejado.(3)

Em 2006, na publicação do WHO Child Growth Standards, a Organização

Mundial da Saúde (OMS) definiu a necessidade de desenvolvimento de curvas de

crescimentoparauso internacional,a fimdemelhorseguimentopós-natale infantil.

(45)Nesteestudo,foipossívelavaliarocrescimentoeoganhoponderaldepopulações

em diversos países de diferentes continentes. Entretanto, o estudo partia do

pressuposto de que o desenvolvimento de qualquer indivíduo seria sempre

semelhante, independente da etnia ou localização geográfica, desde que todas as

gestantesestivessemexpostasacondiçõessocioeconômicasenutricionaisadequadas.

Estudossubsequentesquestionaramestascurvas,fazendocomparaçõesentre

elasecurvasespecíficasparapopulaçõesespecíficas.EmHongKong,Huianalisoumais

de14milcriançasde6a18anos,embuscadaquelasqueapresentassemcondições

semelhantesàsutilizadaspelaOMSemseuestudo.Avaliandoasmaisde7milcrianças

elegíveis para comparação,mostrou que, caso utilizassem a curva estabelecida pela

OMS, haveria um acréscimo de até 2,8% no diagnóstico de baixa estatura e de até

3,5%debaixopesoemrelaçãoaosdiagnósticosqueseriamobtidosatravésdacurva

dapopulaçãolocal.(46)

17

Júlíusson,em2010,mostrouqueascriançasbelgasenorueguesastambémnão

respeitavam o padrão de distribuição de crescimento esperado pela curva da OMS.

Avaliandoquase7milcriançasentre0e5anosdeidade,subdividiu-asemdoisgrupos:

as que preenchiam os critérios da OMS e a população geral, que podiam ou não

preencherestescritérios.Comoresultado,mostrouquemesmoapopulaçãoespecífica

quepreenchiaoscritériosdaOMSapresentavacomportamentomaissemelhanteao

crescimento das demais crianças da sua população do que da curva elaborada pela

OMS.Alémdisto,amaioriadascriançasdeambasasnacionalidadesestavamacimade

2desviospadrões(DP)danormalidadedefinidapelaOMSeumaminoriaabaixode–2

DP em diversas medidas antropométricas. As medidas de CC receberam grande

destaque neste estudo, tendo valores de CC abaixo de – 2 DP apenas 0,97% das

criançasbelgase0,18%dascriançasnorueguesas,enquanto6,55%dasbelgase6,4%

dasnorueguesastiveramvaloresacimade2DP.Comestesdados,Júlíussonmostrou

queaspopulaçõesbelgaenorueguesaapresentariamumaaltataxadediagnósticode

macrocraniaepouquíssimoscasosdemicrocefalia,casoacurvadaOMSfosseadotada

comopadrãonestespaíses.(47)

Umarevisãosistemáticarealizadaem2014porNatalecomparouascurvasda

OMSdeestatura,ganhoponderaleCCcomoutros55estudosdegruposétnicose/ou

paísesemum intervalode15anos.ACC foioparâmetroanalisadoqueapresentou

variação mais significativa quando comparados aos valores de referência locais em

relaçãoàcurvadaOMS,enquantoaestaturafoiaquetevemenorvariação.Nocaso

da avaliação da CC, a variação foi de 32 a 72% superior à referência da OMS, a

depender da idade da criança, com umamédia de 54%.Mais dametade dos casos

(51%dosfemininose56%dosmasculinos)seencontravam0,5DPacimadolimiteda

normalidade,mostrando um número extremamente significativo de casos acima da

referência, levando a um alto índice de diagnósticos de macrocrania. O mesmo

raciocínioseaplicounasituaçãocontrária,paraodiagnósticodemicrocefalia.Comoos

valores tendiamaestar sempreacimado valor esperadopara a referênciadaOMS,

aindamenoscasoseramdiagnosticadoscomoabaixodolimiteinferiordanormalidade

emrelaçãoàscurvaslocais.(48)

18

OutraanálisefeitaporestarevisãosistemáticafoiavariaçãodosvaloresdeCC

eumacomparaçãogeográficaentreeles.NataleobservouqueavariaçãoentreasCC

sãomenoresquandooslocaisavaliadosestãogeograficamentemaispróximos,citando

comoexemplopaíseseuropeuscomoaAlemanhaeaHolanda,ouaFrançaeaSuíçae

paísesasiáticos,comoSingapura,ChinaeJapão.UmpontosalientadoporNatalefoio

de que havia pouca informação científica a respeito dos países sul-americanos e

africanos, sendo sua revisão uma análise de uma amostra predominantemente

européia,norte-americanaecomalgumaparticipaçãoasiáticaeaustraliana.(48)

Mais uma vez, fez-se evidente a necessidade de novas referências para uma

melhorinternacionalizaçãodascurvasdecrescimento.Questionou-setambémsenão

seriamelhor a utilização de curvas de acordo com regiões geográficas, a fim de se

obter resultados mais uniformes, como mostrado por Natale. Desde 1981, Walton

mostrou que diferentes grupos étnicos podiam apresentar diferentes padrões de

crescimento fetal, estudando a medida do DBP em populações caucasianas e

polinésias. IndependentedaIG,ospolinésiossempreapresentavampelomenos1,89

mmamaisdoqueos caucasianosnestamedida. (49)Em2005,umestudoperuano

reforçouaquantoaodesenvolvimentoétnicoindividualizado.Avaliando195gestações

semcomplicaçõescomUSseriadade20a38semanas,mostrouqueavelocidadede

crescimento fetal nas gestantes peruanas era interpretado como mais devagar se

comparadoaosmodelosnorte-americanosoueuropeus,mastidacomonormalcasoa

referência utilizada fosse em relação a fetos do próprio Peru. (50) Em 2009, Landis

realizou um estudo longitudinal em Kinshasa, na República Democrática do Congo

(RDC), com 144 gestantes e um total de 755 exames. No entanto, a população da

Áfricasubsaarianatendeaapresentardeficiênciasnutritivas,combaixopesomaterno

e baixo ganho ponderal na gestação, além de maior risco endêmico de malária e

deficientesaneamentobásico,aumentandoriscosdediversasinfecções.Aoseaplicar

comoparâmetrodereferênciacurvaselaboradasempaísesdesenvolvidos,eleva-seo

índicedebaixopesofetalaonascimento.Entretanto,aoanalisarestesvaloresemuma

curva construída na própria RDC, observou-se uma distribuição mais adequada dos

casos,respeitandoaproporçãoesperadaparacadapercentil.(51)

19

Em2015,oNICHDdosEstadosUnidospublicouumestudoprospectivoemque

avaliou2334gestantescomfetoúnicoem12comunidadesdiferentes,subdividindo-as

em quatro grupos étnicos: asiáticas (20%), hispânicas (28%), não-hispânicas brancas

(26%) e não-hispânicas negras (26%). Estas gestantes foram submetidas a quatro

examesUSaolongodagestação,sendonotadoqueapartirde21semanasasCCdos

fetosvariavamsignificativamenteentrecadagrupoétnico-racial.Outrosvalorescomo

peso fetal estimado, CF, CA, DBP também foram avaliados, mostrando variações

tambémsignificativasapós20semanasdegestação. (52)Talestudoreforçoua idéia

deque,mesmodentrodeumamesmapopulaçãogeográfica,ainfluênciadaraçae/ou

etnia tem seu impacto, e este deve ser levado em consideração ao se avaliar uma

amostradapopulação,quecontacomsuaprópriaheterogeneidade.

Baseado em todas estas considerações, a OMS realizou um novo estudo

multicêntricoafimdeseestabelecernovosintervalosdereferênciaatravésdecurvas

decrescimento,tendocomoprincípioaheterogeneidadeétnicaesocioeconômicada

população.Foramselecionadosdezpaísesparasuarealização,buscandorepresentara

populaçãomundial da formamais abrangente possível. Os países incluídos foram a

Argentina e o Brasil representando o continente americano, o Egito e a RDC

representando a África, a França, a Alemanha, a Dinamarca e a Noruega

representando o continente europeu, e a Índia e a Tailândia representando a Ásia.

Foram 1387 gestantes participantes do estudo, com um total de 8203 exames, dos

quais7924foramutilizadosparaanálise.Comestesdados,pelaregressãoquantílica,

foramconstruídascurvasdeintervalodereferênciaparadiversasmedidasfetaisesuas

correlações,entreelasaCC,oDBP,aCA,oCFeopesofetalestimado.Tambémforam

fornecidas tabelascomvaloresdepercentil2,5,5,10,25,50,75,90,95e97,5para

cadaumadestas variáveis,masnão foramdisponibilizadas as fórmulasmatemáticas

quelevaramaodesenhodascurvas.(53)

Nestemesmoperíodo,outroestudomulticêntricocomomesmopropósitofoi

desenvolvidoe intituladoIntergrowth21st(IG21),publicadoemsetembrode2014.O

projeto foi desenvolvido em oito diferentes países, sendo eles o Brasil e os EUA

representandoo continenteamericano,oQuênia representandoaÁfrica, aChina,o

Omã e a Índia representando o continente asiático, e a Itália e a Inglaterra

20

representando a Europa. Nele, foram selecionadas 4607 gestantes, das quais 4321

evoluíramsemcomplicaçõesgravesecomgestaçõesúnicas,semmalformaçõesfetais,

sendopassíveisdeanálise.AsavaliaçõesUSforamrealizadasapartirde14semanas

deIGeacada5semanas,tendosempresidoregistradoosvaloresdaCC,DBP,DOF,CA

e CF. As curvas de intervalo de referência foram calculadas baseado em modelos

polinominais fracionados de segundo grau. ComonaOMS, foram fornecidas tabelas

comosvaloresdepercentilparacadavariável,mostrandoospercentis3,5,10,50,90,

95e97.Asfórmulasmatemáticasparaelaboraçãodascurvasforampublicadas,sendo

possívelcalcularqualqueroutropercentildesejadoparaanálise.(54,55)

Leibovitz desenvolveu em 2016 um estudo em Israel comparando curvas de

referênciaparaCCcomodesfechopós-nataldemicrocefalia.Esteestudoavalioutrês

curvas:aestipuladaporChervenakem1984,adesenvolvidaporDaniel-Spiegelparaa

populaçãodeIsraelem2013eadeterminadapeloIG21em2014.(8,44,55)Osvalores

preditivospositivos(VPPs)obtidosforamde57,1%paraChervenak,66,7%paraDaniel-

Spiegel e 61,5% para o IG21, sem diferença significativa entre eles. Um ponto

interessantelevantadonesteestudofoiodenãohaverumconsensoentrevaloresde

corte para o diagnóstico demicrocefalia, sendo utilizado no estudo de Chervenak e

IG21 a referência de -3 DP, enquanto pela referência utilizada por Daniel-Spiegel o

valorfoide-2,3DP.

Recentemente, o colégio francês de ecografia fetal comparou o diagnóstico

ultrassonográficodemicrocefaliadacurvafrancesaemrelaçãoaoIG21.Afimdeuma

comparação mais precisa entre estas referências, os critérios de inclusão foram os

mesmosdoprojetoinicialdoIG21.Foramavaliadasexclusivamentegestantesdebaixo

risco, sem qualquer complicação, com idade entre 18 e 35 anos e índice demassa

corpórea (IMC) entre 18,5 e 30 kg/m2. Dos 8748 exames rastreados, apenas 4858

(53%) foram incluídos na análise. Ao serem distribuídos nas curvas de ambas as

referências, apresentaram comportamento extremamente similar, sugerindo que

ambosintervalosdereferênciapodemserutilizadosparaavaliaçãodebiometriafetal

nestapopulaçãoespecífica.Ocolégiofrancêsreforçouquenãoháevidênciacientífica

paraaplicarestacurvasemoutraspopulações,quenãoapré-estabelecidapeloIG21.

(56)

21

Ainda não são encontrados na literatura estudos comparativos entre outros

valoresdereferênciaparaCCeopublicadopeloIG21emoutrapopulaçãoquenãoa

pré-estabelecidaporele.Tambémnãoháestudoscomparandovalorescomacurvada

OMS e nem com ambos simultaneamente. Como o Brasil foi um dos países

selecionadosparaarealizaçãodestesdoisrecentesprojetos,quevisavamdesenvolver

umacurvade referênciadeCC internacional, optamospor avaliar a compatibilidade

destasnovascurvascomapopulaçãobrasileira.

Nestetrabalho,asnovascurvasdereferênciaelaboradaspelaOMSepeloIG21

foram comparadas com aquela utilizada na rotina do Hospital Prof. Dr. José

Aristodemo Pinotti (CAISM) da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), um

hospitalterciáriodaregiãodeCampinas.OCAISMutilizaparaavaliaçãodebiometria

fetal o padrão estabelecido por Snijders em 1994, já citado anteriormente. (3) Nos

caso específicos da avaliação do PC fetal, a distância entre os ossos cranianos são

calculadaspeladistânciaentreumatábuaexternaósseaàoutra,paraSnijderseIG21.

AOMS,porém,definiucomomedidapadrãoparaoDBPeoDOFadistânciaentrea

tábua externa do primeiro osso até a tábua interna do segundo, diferindo

milimétricamente das outras duas referências. (53) Entretanto, nos três estudos a

medidadaCCéfeitapelatábuaexternadetodooPCfetal.Estevalorpodeserobtido

diretamente, através do desenho da elipse em torno dos ossos do crânio, ou

indiretamente,porfórmulasmatemáticascombasenosvaloresdoDBPeDOF,quando

estasmedidasforamobtidasdetábuaexternaàtábuaexternaóssea.

Comovistonosestudosapresentados,aindanãoháumpadrãodefinidoparao

diagnóstico demicrocefalia, variando de valoresmenores que – 2 DP até – 3 DP, a

depender da referência utilizada. Também foi discutido que, de maneira geral, as

curvas internacionalmente padronizadas tendem a apresentar menor acerto em

relação àquelas desenvolvidas especificamente para uma determinada região

geográfica ou grupo étnico. Entretanto, comnovas curvas sendo estabelecidas, suas

validações devem ser realizadas, a fim de se tentar alcançar a tão esperada

padronizaçãoparaodiagnósticodamicrocefalia.Semavalidaçãodestasnovascurvas

dereferênciaparaasmedidasdecrescimentofetal,muitosdiagnósticospodemestar

sendofeitosdemaneiraequivocada.NocasodaCC,oscasostidoscomomicrocefalia,

22

que demandariam uma investigação materna e gestacional mais detalhada, podem

estar sobre diagnosticados, levando a uma condução inadequada do pré-natal,

despesasinapropriadasedesgasteemocionalmaternodesnecessário.

Espera-seatravésdesteestudoanalisarasnovascurvasdeCCparaapopulação

brasileira,representadapelogrupoheterogêneodegestantesatendidanoCAISM,um

hospitalquecobreumaáreadeaproximadamente3milhõesdepessoas.Assim,seria

possíveldefinir sehouvemelhoranaprecisãodiagnósticademicrocefaliaatravésda

USe,casosim,qualseriaacurvamaisadequadaparaserutilizadananossapopulação.

2. OBJETIVOS

2.1OBJETIVOGERAL

Comparar o diagnóstico de microcefalia nas novas curvas de referência de

circunferência cefálica fetal desenvolvidas pela OMS e pelo IG21 entre si e em

relaçãoàreferênciautilizadanumserviçodereferênciauniversitáriobrasileiro.

2.2.OBJETIVOSESPECÍFICOS

2.2.1.AvaliaroVPPdascurvasdereferênciadeSnijders,IG21eOMSparadetecçãode

casosdemicrocefaliaaonascimento.

2.2.2.CompararoVPPdascurvasdereferênciadeSnijders,IG21eOMSnadetecção

decasosdemicrocefaliaaonascimento.

2.2.3. Comparar as curvas de referência elaboradas por Snijders, IG21 e OMS na

detecçãodecasosdemicrocefaliaaonascimento.

2.2.4. Avaliar a influência do sexo sobre as curvas de referência de Snijders, IG21 e

OMSnoscasosdemicrocefaliaaonascimento.

23

3. MÉTODOS

3.1.DESENHODOESTUDO

Realizou-se um estudo observacional analítico retrospectivo realizado no

Hospital Prof. Dr. José Aristodemo Pinotti (CAISM) da Universidade Estadual de

Campinas(UNICAMP).

3.2.TAMANHOAMOSTRAL

Foramavaliadastodasasgestantesquerealizaramexameultrassonográficona

gestaçãonoCAISMnoperíodode01dejaneirode2011a22denovembrode2016,

totalizando32181examesem11330gestaçõesdiferentes.

3.3.SELEÇÃODOSSUJEITOS

Foram selecionadas gestantes que realizaram exames de ultrassonografia

obstétricanoCAISMnoperíodode01dejaneirode2011a22denovembrode2016.

3.3.1.CRITÉRIOSDEINCLUSÃO

- Gestantes com feto vivo e idade gestacional entre 24 e 41 semanas que

realizaramultrassonografiaobstétricanoCAISMnoperíodode01dejaneirode2011a

22denovembrode2016.

3.3.2.CRITÉRIOSDEEXCLUSÃO

-Gestaçãomúltipla.

-NãohaverovalordaCCdisponível.

24

-PartonãorealizadonoCAISMoudadosincompletosemrelaçãoaoparto.

-Malformaçãofetal.

-IntervalodopartoparaoúltimoUSmaiordoque14dias.

-Idadegestacionalmaiorque40semanase6dias.

3.4.VARIÁVEIS

v Perímetro cefálico ultrassonográfico: a medida da cabeça do feto pela

ultrassonografia, em corte axial do polo cefálico do feto, sendo visibilizadoo

cavum do septum pellucidum, os tálamos e o plexo coroide dos ventrículos

laterais.Foicalculadoatravésdafórmula3.14x(DBP+DOF)/2,emqueoDBP

significavadiâmetrobiparietaleoDOFsignificavadiâmetrooccipto-frontal.O

ângulo formado entreDOF eDBP era de 90 graus. Ambas asmedidas foram

realizadas da borda externa de um dos ossos até a borda externa do outro

osso,nomesmoplanodecorte,comosugeridoporSnijders,emensuradoem

milímetros,variandode160a500mm.(3)

v Perímetro cefálico pós-natal: definida como a medida da cabeça do recém-

nascido em centímetros era obtida através do uso da fita métrica não

extensível, na altura das arcadas supraorbitárias anteriormente, e na maior

proeminência do osso occipital posteriormente, passando pela implantação

superior das orelhas, imediatamente após o parto, como preconizado pela

OMS.(58)

v Microcefaliaultrassonográfica:definidacomoovalordeCCqueseencontrava

abaixonopercentil2,5paracadacurva(Snijders, IG21eOMS).Estepercentil

correspondiaa-1,96DPdanormalidadeparacadareferência.(3)

v Microcefaliapós-natal:definidapelaOMScomoovalordoperímetrocefálico

abaixo de -2 DP da média específica para o sexo e a idade gestacional do

25

recém-nascido.Eramensuradoapósonascimento,emcentímetros,atravésde

técnicaseequipamentospadronizadosjádescritosacima.(57)

v Idade materna: definida como o número de anos completos de vida da

gestante e obtida a partir da data de nascimento fornecida nomomento da

realizaçãodaUS,variandode12a49anos.

v Idadegestacional(IG):definidacomoonúmerodesemanasediasdegestação

naocasiãodarealizaçãodaUS,conformeinformadonoslaudosdosexamesde

USdosistema,variandode24a41semanas.Ocálculodestaidadefoirealizado

nomomentodoatendimento,apartirdaDatadaÚltimaMenstruação(DUM),

caso esta fosse de certeza. Caso contrário, era levada em consideração a IG

obtidapelabiometriafetalnaUSdeprimeirotrimestre,atravésdamedidado

comprimentocrânio-nádega(CCN),conformepreconizadoporHadlock.Casoa

diferençade IGfossemaiordoque7dias, levava-seemconsideraçãoovalor

calculadopeloCCN.Casocontrário,mantinha-sea IGdeacordocomaDUM.

(58,59)

3.5.TRATAMENTOS,TÉCNICASEEXAMES

Foram realizados exames ultrassonográficos obstétricos no setor de

diagnóstico por imagem do CAISM, utilizando os aparelhos Toshiba Xario® (Toshiba

Medical System Corporation, Otawara, Tochigi, Japão), Voluson 730 Expert® ou

Voluson 8® (GE Healthcare® Ultrasound, Milwaukee, WI, EUA). Os exames foram

realizados via abdominal, com transdutor convexo, utilizando o modo B, com

frequência de 2 a 5 MHz, utilizando o preset obstétrico, com ajuste adequado de

profundidade,focoeganho.

Asmedidasrealizadasforamasdebiometriafetal(DBP,DOF,CC,CA,CF),das

quais utilizamos apenas a avaliação cefálica (DBP, OFD, CC). Os exames eram

inicialmente executados por médicos residentes de US e sempre revisados pelo

26

médico especialista em US e medicina fetal responsável do período. O laudo era

emitidoapenasapósarevisãodoexame.As imagensdaUSeramsalvasnoaparelho

de execução do exame e seus dados constavam no banco de dados do software

ASTRAIA®(AstraiaSoftwareGMBH®,Munique,Alemanha).

3.6.INSTRUMENTOPARACOLETADEDADOS

Osdadosobtidosnesteprojetoforamregistradosemumatabela (Anexo1)e

posteriormente transferidos para planilha do programa Excel para Windows

(Microsoft®Corporation,Redmond,WA,EUA).

3.7.COLETADEDADOS

Foirealizadapormeiodasinformaçõesobtidasnobancodedadosdosoftware

ASTRAIA®noSetordeDiagnósticoporImagemdoHospitalProf.Dr.JoséAristodemo

Pinotti (CAISM) da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Após revisados

todos os casos encontrados e avaliados quais seriam incluídos no estudo, houve

levantamentodedadosatravésdarevisãodosprontuáriosdaspacientes,utilizandoas

informaçõesobtidasnasfichasneonatais.Amaioriadestasinformaçõesconstavamno

sistemadigital internodohospital,tendohavidoemalgunsmomentosanecessidade

de complementação de informações no prontuário físico. Todos os dados foram

recuperados pelo pesquisador responsável e por ele transferidos para uma tabela

elaboradaespecificamenteparasuacoleta.(Anexo1)

3.8.CONTROLEDEQUALIDADE

Para controle de qualidade foi realizada revisão dos formulários digitação no

bancodedadospordoisdigitadoresdiferenteseauditoriaaleatóriade10%doscasos

comrevisãodosprontuáriosecomparaçãocomasinformaçõesregistradas.

27

3.9.PROCESSAMENTOEANÁLISEDOSDADOS

Asvariáveisforamcoletadaspeloprópriopesquisadordoprojetonobancode

dadosdosistemaASTRAIA®,quearmazena todasasmensuraçõesdebiometria fetal

realizadasnoexameultrassonográfico,segundoasrotinasdisponíveisnoprotocolodo

serviço.AsvariáveisresultaramemumatabelaemExcel®comosseguintesitens:data

darealizaçãodoexame, iniciaisdagestante,datadenascimento,registrohospitalar,

idadegestacionalnodiadoexame,medidasdebiometriafetal(DBP,DOFeCC).

Apósacoletadestesdadosnosistemaeexclusãodasgestantessemregistros

damedidadeCCedaquelascomgestaçãomúltipla,eraselecionadooúltimoexame

ultrassonográfico com registro de biometria fetal que constasse no sistema. Estes

valoreseramdistribuídosemtrêscurvasdereferênciaparamedidaCCdiscutidosno

trabalho: a de Snijders, a do IG21 e a daOMS. Para cada uma destas três análises,

houveduasnovascolunasnatabelaemExcel®(Anexo1),dizendoqualeraovalorde

corteparaodiagnósticodemicrocefaliaparaadeterminadareferênciaeseocasoem

questãoeraounãodiagnosticadocomomicrocefalianestasituação.

Cada referência comparada neste projeto foi publicada de uma maneira

diferente.Parapadronizarosvaloresparaodiagnósticodemicrocefalia,optou-sepela

utilizaçãodopercentil2,5,queeraomenorvalorpercentualdisponívelnoestudoda

OMS paramedida de CC. Como dispúnhamos das fórmulasmatemáticas para obter

qualquerpercentildasreferênciasdeSnijdersedoIG21,masnãohouveacessoàda

OMS,mantivemosseumenorvalordisponívelcomopontocorte,ajustandoosoutros

doisestudosaestepercentil,queequivalea–1,96DP.

Após esta distribuição, eram selecionados os casos em que a medida do

perímetro cefálico fossemenor do que -1,96 DP do valor de normalidade esperado

paraa IGdofetoparapelomenosumadastrêsreferências.Estasgestantestiveram

seus prontuários levantados pelo pesquisador responsável para verificar se houve

confirmação do diagnóstico de microcefalia. Casos com dados incompletos eram

excluídos.Inicialmente,aavaliaçãoerarealizadaatravésdosistemainternoonlinedo

hospital, sendo complementada a tabela em Excel® (Anexo 1) com as seguintes

28

informações:seopartoocorreunoCAISM,adataemqueocorreu,seestadataera

até14diasdaúltimaUSrealizadanagestação,aIGcorrigidaparaodiadoparto,aCC

neonataleosexodorecém-nascido.

Completadaestaetapa,foramcalculadososz-scoreeopercentildaCCdecada

feto, levandoemconsideraçãosua IGesexo,atravésdosoftwaredesenvolvidopelo

estudo Intergrowth 21st para avaliação neonatal, disponível online. (60) Estas

informaçõestambémeramincluídasnobancodedados(Anexo1)ecomplementadas

comainformaçãoseestevaloreraconsideradomicrocefalianeonatalounão.

3.10.ANÁLISEESTATÍSTICA

O padrão ouro deste estudo foi o diagnóstico de microcefalia neonatal,

avaliadocomoovalordaCCneonatal-2DPabaixodamédia,esperadoparaestaIGe

sexo,deacordocomoestudoIntergrowth21stparaavaliaçãoneonatal.(55,61,62)Jáo

diagnóstico de microcefalia pela US era baseado em valores de corte abaixo do

percentil2,5,equivalentea-1,96DP,paracadacurvadereferência,comojáexplicado

previamente.

Os valores fornecidos pelas curvas analisadas eram referentes ao número de

semanascompletasdaIGdofeto,independentedaquantidadededias,quevariavam

de 0 a 6. Estas referências foram obtidas através da mediana do percentil 2,5 do

conjunto de todos os dias de cada semana de IG – como exemplo, caso o feto

apresentasse30semanase3diasou30semanase6dias,teriaomesmovalorpara

definiçãodemicrocefalia,referenteamedianadopercentil2,5para30semanasdeIG.

A OMS em seu artigo publicou uma tabela referente à CC de acordo com a

medianadaIGde14a40semanas.Estatabelaapresentavadiversospontosdecorte,

que incluíam o percentil 2,5 como menor valor disponível. O estudo de Snijders

tambémforneceuumatabeladenormalidadeparamedidasdeCCdeacordocomaIG,

quevariavade14a39semanas,comamedianaeospercentis5e95.Emseuartigo,

disponibilizouaseguintefórmulalogarítmicalog10(CC+1)=1.3369692+0.0596493*

29

semanas−0.0007494*semanas2,quepermitiuocálculodopercentil2,5paratodas

asIG,inclusiveaquadragésima.

Uma situação semelhante ocorreu com o IG21, visto que este trabalho

apresentouumatabelademedianasdeCCporsemanade idadegestacionalde14a

40, com seus valores se iniciando no percentil 3. Através da fórmula logarítmica

publicadacomo−28,2849+1,69267×GA2–0,397485×GA2× log(GA),emqueGA

significa a abreviação de idade gestacional, foi calculada a mediana equivalente ao

percentil2,5paracadaIGdeacordocomesteestudo.

A fim de avaliar a concordância diagnóstica entre Snijders, IG21 e a OMS, o

coeficiente deKappa Cohen foi calculado, pareando duas amostras por vez.O valor

próximode1sugeriaaltaconcordânciaentreosestudosavaliados,enquantovalores

próximos de 0 sugeriam estudos altamente discordantes. Os três intervalos de

referênciatambémforamcomparadosatravésdomodeloderegressãolinear.

Aacuráciadodiagnósticoultrassonográficodemicrocefaliaaonascimentofoi

calculado através do Valor Preditivo Positivo (VPP), que foi obtido pelo número de

casosdiagnosticadospordeterminadareferênciacomomicrocefalianeonataldividido

pelonúmerodetodososcasosconsideradosmicrocefaliapelaUSdeacordocomesta

mesmareferência.OsvaloresdeVPPforamcalculadosdeacordocomSnijders,IG21e

OMSecomparadosatravésdoescoregeneralizadoparadadospareadosdeLeisenring.

(63)ForamtambémcalculadosVPPdeacordocomogêneroemcadareferência.Sua

distribuiçãoparacadaumdosestudosfoicomparadaatravésdotestedochiquadrado

(X2).ComoesteprojetoavaliouexclusivamenteoscasosdiagnosticadospelaUScomo

microcefalia,nãofoipossívelocálculodeValorPreditivoNegativo.

Todos os cálculos estatísticos foram desenvolvidos pelo software R (versão

3.4.0)evaloresdep<0,05foramconsideradossignificativos.Paradefinirosvaloresde

cortedesignificânciaemcasosdecomparaçõesmúltiplas,acorreçãodeBonferronifoi

adotada.(64)

30

3.11. ASPECTOSÉTICOS

OprojetofoiaprovadopeloComitêdeÉticaemPesquisa(CEP)daUnicampsob

registronúmero69181317.3.0000.5404. (Anexo2)Cumpriram-se todasasexigências

daresolução466/2012doConselhoNacionaldeSaúde(CNS)doMinistériodaSaúde

(MS) e complementares na elaboração do protocolo. Foi solicitada e autorizada a

dispensadoConsentimentoLivreeEsclarecido.

4. RESULTADOS

Os resultados deste estudo serão apresentados abaixo na forma de artigo

científico,submetidoàrevistaUltrasoundinObstetricsandGynecology,sobotítulode

“Ultrasound microcephaly diagnosis: a comparison of three reference intervals and

post-nataldiagnosis”.

31

UltrasoundinObstetricsandGynecology

<onbehalfof+uog+isuog.org@manuscriptcentral.com>

16-Sep-2017Manuscriptnumber:UOG-2017-0785DearDrTrigoWearepleasedtoreceiveyourmanuscriptentitledUltrasoundmicrocephalydiagnosis:acomparisonofthreereferenceintervalsandpost-nataldiagnosisbyTrigo,Lucas;Bennini,Joao;Amaral,Eliana.WewillshortlybeassigningittooneoftheJournal'sEditorswhowillhandlethepeerreviewofthepaper.Totracktheprogressofyourmanuscriptthroughtheeditorialprocessusingourweb-basedsystem,simplypointyourbrowserto:https://mc.manuscriptcentral.com/uogPleaserememberinanyfuturecorrespondenceregardingthisarticletoalwaysincludeitsmanuscriptIDnumberUOG-2017-0785.ManythanksforsubmittingyourmanuscriptYourssincerelySarahHatcherManagingEditor

32

ULTRASOUNDMICROCEPHALYDIAGNOSIS:ACOMPARISONOFTHREEREFERENCE

INTERVALSANDPOST-NATALDIAGNOSIS

Shorttitle:ULTRASOUNDMICROCEPHALYDIAGNOSIS

Authors:TrigoLAMC*,BenniniJ**,AmaralE***

*MScstudent,Obstetrics&GynecologyDepartment,StateUniversityofCampinas(UNICAMP)

**Assistant-professor,Obstetrics&GynecologyDepartment,StateUniversityofCampinas

(UNICAMP)

***Full-professor,Obstetrics&GynecologyDepartment,StateUniversityofCampinas

(UNICAMP)

Keywords:1.Microcephaly,2.ReferenceValues,3.FetalDevelopment,4.GrowthCurve,5.

Diagnosis.

Authorcontact:

E-mail:trigoxlv@gmail.com

Address:RuaDr.JosédeAndradeFigueira,374,AP.32,SãoPaulo/SP,Brazil,05709-010

Telephones:+551199493-7010/+55113741-0584

Refereenomination:

FernandaGaranhanideCastroSurita,Associated-professor,Obstetrics&Gynecology

Department,StateUniversityofCampinas.surita@unicamp.br

RoseliMiekoYamamotoNomura,Associated-professor,Obstetrics&GynecologyDepartment,

FederalUniversityofSaoPaulo.roseli.nomura@hotmail.com

33

Ultrasoundmicrocephalydiagnosis:acomparisonofthreereference

intervalsandpost-nataldiagnosis

ABSTRACT

Objectives:TocomparemicrocephalydiagnosisbetweenSnijders,WHOandIntergrowth

21st reference intervals (Snijders,WHOand IG)with thepostnataldiagnosis.Toanalyze

and compare the Positive Predictive Values (PPVs) of each reference, and the potential

influence of the fetus’ gender. To compare the three curves. Methods: Retrospective

observational study conducted at the Image Section of Women’s Hospital (CAISM),

UniversityofCampinas,atertiaryreferralcenterinSoutheasternBrazil.RecordsofallUS

between 1 January 2011 and 22 November 2016 were collected from the database,

totalizing 32,181 exams among 11,269 women. Cases with multiple pregnancies, fetal

malformationsordeath,andmissingdatawereexcluded.Onlythosewithalastavailable

US assessed no longer than 14 days before birthdate were accepted. A neonatologist

confirmedpostnatalmicrocephalydiagnosis afterdelivery.PPVswere assessed for each

reference intervalandalsosubdividedbygender,according to theLeisenringmethodof

paired samples. A p-value of 0.05 was considered significant. The curves were

superimposed and their behavior evaluated and also compared by Leisenring with

Bonferroni’s correction,with a newp-value of 0.0167.Results: IG21 and Snijders PPVs

showed to be more significant over WHO’s (p<0.001), without any difference between

them(p=0.39).Althoughthere’sanapparenttrendtodiagnosemicrocephalyin2females

foreach1male, thiswasnotstatisticallyconfirmedthroughchi-squareanalysis (p=0.34

for Snijders, 0.91 for IG21 and 0.65 for WHO). Superimposed curves did not show a

significant difference between them according to a logarithmic regression model.

However, when evaluated in different fragments according to their behavior, three

34

different trendswereobserved: until 30weeks, between30 and36weeks and after36

weeks of gestational age. When separately considered, the latter showed a significant

differencebetween IG21andWHO(p=0,0079).ThiswasnotobservedbetweenSnijders

andWHO(p=0,041)duetoBonferroni’scorrection.However,PPVsanalysisofthesetwo

references showed a higher distribution of Snijders’ values overWHO’s in almost every

interval of weeks. Conclusion: Snijders and IG21 PPVs (25.1% and 24.2%) performed

significantlybetterwhencompared toWHO(20.2).Conversely,WHOexhibitedahigher

sensitivityinpostnatalmicrocephalydiagnosis,misdiagnosingonlyonein71cases,while

Snijdersmissed8andIG219,indicatingthateachreferenceshouldbepotentiallyapplied

accordingtotheexpectedpurposeforitsuse.

Keywords:1.Microcephaly,2.ReferenceValues,3.FetalDevelopment,4.GrowthCurve,5.

Diagnosis.

35

INTRODUCTION

Fetalhead circumference (HC)measurementbyultrasonography is important to

evaluate intrauterine fetal growth and allows the diagnosis of abnormalities such as

microcephaly.1,2HCabnormalitiescanberelated toothermalformations,whether in the

centralnervoussystemorinotherbodyparts.3-5

Nowadays,Zikavirusisthemostcitedcauseofmicrocephaly,butotherinfections,

toxoplasmosisandcytomegalovirusmaycausesimilarfindings.6-17Non-infectiouscauses

likegeneticsyndromesarealsorelatedtomicrocephaly,includingtrisomies(Down,Patau

andEdwardsSyndromes)aswellasmaternaluseofdrugsandalcohol.18-26Finally,there

are small forgestational age fetuses, due to hereditary factors, nutritionaldeficiency, or

placental disorders.27-29 Although the final diagnosis requires other exams, prenatal

suspicionreliesuponultrasoundevaluation.

Curvesofinternalreferencesaredesignedtodefineanormalitypattern.Snijders

and Nicolaides developed in London one of the most commonly used curvein 1994.30

These references are available in ASTRAIA® software facilitating its use worldwide.

Meanwhile, inapublicationonchildren´sgrowth, theWorldHealthOrganization(WHO)

suggested that itwouldbenecessary todevelop another reference intervalwith amore

heterogeneous population.31 Nevertheless several studies have shown a more accurate

PPVwhenalocalcurveisdeveloped.32-38

Intergrowth21ststudy(IG21)evaluatedpregnantwomenineightcountriesfrom

fourdifferent continents.39,40 Later, WHO published a similar study in ten different

countries and four continents.41,42 Daniel-Spiegel compared three references curves,

onefrom USA, another developed in Israel, and the IG21 showing similar positive

predictive values (PPV) for the diagnosis of microcephaly (57.1%, 66.7% and 61.5%

respectively).43 Likewise, Stirnemann showed no disparity between IG21 and a french

referenceforalow-riskpregnancygroup.44

36

EvenifBrazilwas includedatbothWHOandIG21studies,nocomparativestudy

analyzedtheuseof thesecurves locally.Thispaper intendedtocomparebothWHOand

IG21withthetraditionalcurveofSnijdersandNicolaides,currentlyused intheregional

referenceserviceatatertiaryhospitalinCampinas,Brazil.

METHODS

Design

This is a retrospective study conducted at the Women’s Hospital (CAISM),

UniversityofCampinas,a tertiaryreferral center foranestimated3,000,000people ina

predominantlyurbanpopulationinsoutheasternBrazil.STROBEstatementwasfollowed

for this article submission. Ethical Review Board approved the study under the

registration#69181317.3.0000.5404

StudyPopulation

Records of all obstetrics ultrasounds (US) between 1 January 2011 and 22

November 2016 were collected from the database available at ASTRAIA® (Astraia

software GMBH®, Munich, Germany), totalizing 32,181 exams among 11,269 women.

Women included in thisstudyhadasingletonpregnancy,between24and40weeks+6

days, with a living fetus, and absence of malformations. All of them fit the criteria for

delivering at CAISM, with a last available US assessed no longer than 14 days before

birthdate.TheidentificationofthesecaseswasperformedthroughasearchonASTRAIA®

database,and thebirth registrysystemtoobtain thepostnatalheadcircumference (HC)

measure.

Definitions

Gestational agewas calculated according to lastmenstrual period (LMP) and/or

thefirst-trimesterultrasound.Incasetheultrasoundshowedacrown-rumplength(CRL)

compatible with LMP or with a variation of 7 days from it, the LMP was adopted as

37

reference.IfthewomenwereunawareoftheirLMPorifthedifferencebetweenLMPand

CRLwasbiggerthan7days,weadoptedthe first-trimesterultrasoundasreference.The

latestultrasoundwithfetalbiometrywasusedforthisstudy.45,46Caseswithmorethan14

daysbetweenlastexamanddateofbirthwereexcluded.

Techniques

ExamswereperformedintheultrasoundunitofthehospitalwithToshibaXario®

(ToshibaMedicalSystemCorporation,Otawara,Tochigi, Japan),Voluson730Expert®or

Voluson 8® (GE Healthcare® Ultrasound, Milwaukee, WI, USA) equipment. Data were

savedinASTRAIA®database.Fetalbiometrywereassessedbyultrasoundresidentsand

reviewedandsignedbyultrasoundspecialists,experientseniormembersoftheImaging

Sectionteam.

Biparietaldiameter(BPD)wasmeasuredfromthedistaledgeofparietalfetalbone

tothedistaledgeofthedeeperparietalfetalbone(outer–outer)atthelevelofthecavum

septumpellucidum, thalamus, and choroidplexus in the atriumof the lateral ventricles.

Occiptofrontal diameter (OFD)wasmeasured in this same level from the distal edge of

frontal fetalbone to thedistaledgeofoccipital fetalbone(outer-outer) in themiddleof

theboneechoes.HCwascalculatedfromthesetwopreviousmeasures(bothouter-outer)

usingtheformula3.14x(DBP+OFD)/2,accordingtoSnijders’method.30

TheserespectivevalueswererecordedinthesoftwareandHCmeasurewaslater

distributed separately into Snijders, IG21 and WHO’s reference intervals for HC.

Microcephaly cases were divided according to these three references. Cases without

complete information at delivery or delivering elsewhere were excluded. For those

included,weconsideredonlythecasesinwhichthedeliveryhappeneduntil14daysofthe

lastobstetricultrasoundwithfetalbiometry.

Inorder tocreatea standard toevaluate thePPVofmicrocephalydiagnosis, this

paperusedpercentile2,5,alsodefinedas -1,96SDbelowthemean,asthecut-off forHC

38

fetalmeasurement. This value corresponds to the least available percentile providedby

WHO’sstudy.Althoughtheotherstudies(SnijdersandIG21)didnotreportthispercentile,

theyprovidedformulastoassessit,whichwasnotavailableinWHO’spublication.

Microcephaly gold standard was defined by the neonatal cephalic measure

accordingtoIntergrowth21ststudyforneonatalmeasurements.47,48Itwasperformedbya

pediatric and/or neonatology resident under the supervision of a well-trained

neonatologist.PostnatalmeasurementofHCwasassessedusingaflexiblemeasuringtape

fromtheoccipitalprominenceatthebacktothefrontabovetheeyebrows,passingabove

theears,immediatelypostpartum.Thismeasurewasdistributedinthereferenceinterval

forpostnatalHCusing the IG21 study, throughanonline tool available on itswebsite.49

Postnatalmicrocephalywasdiagnosedifthisvaluecorrespondedtomorethan2SDbelow

themeanexpectedforthepostnatalgestationalageandgender.Thisdatawascalculated

by using the Intergrowth-21st tool, including date of delivery, postnatal HC and gender,

obtaineddirectlyfromthewomen’smedicalrecordattheHospital.

StatisticalAnalysis

A linear regression analysis was used to identify the cases considered

microcephaly for each reference interval. Snijders disposed a normal range for HC

accordingtogestationalageperweekfrom14to39weekswiththemedianandpercentile

5and95.Percentile2.5wascalculatedthroughthelogarithmicformulaaslog10(CC+1)=

1.3369692 + 0.0596493 * weeks − 0.0007494 * weeks2, presented in the original

manuscript.30 Using this formula, it was possible to input fractioned weeks in order to

obtain the referencebydays. Itwasalsopossible toassess theHCexpected for the40th

weekofgestationalage,notpresentedintheoriginalpublication.

Similarly, theIG21studypresentedthenormalrangeformedianHCperweekof

gestational age from 14 to 40 weeks, starting from the 3rd percentile. The logarithmic

formulatoassessthepercentilewasreportedas−28·2849+1·69267×GA2−0·397485×

39

GA2× log(GA).Themedianequivalent to thepercentile2.5 foreachgestationalagewas

calculatedusingthisformula.

In our study we used Snijders and IG21 reference to calculate the median of

percentiles2.5ofalldaysalongoneweek,notavailableintheoriginalmanuscripts.Onthe

other hand, WHO’s publication offers a full growth chart table with HC percentile by

gestationalagemedianperweek from14to40weeks, including thepercentile2.5used

forthisstudy.

Thegoldstandard todetectingmicrocephalyatbirthwasmeasuring2SDbelow

the mean expected for the baby’s gestational age and gender by the Intergrowth 21st

postnatal criteria, assessed right after birth. To evaluate the diagnostic congruence

betweenSnijders,IG21andWHO,theCohenkappacoefficientwasassessedforeachtwo

pairsatatime.Anindexcloseto1suggestsagreementbetweenthetwostudiesanalyzed.

Thethreereferenceintervalswerealsocomparedusingthelinearregressionmodel.

Accuracy of the HC for diagnosis of microcephaly at birth was assessed by the

Positive Predictive Value (PPV), which was calculated as the number of cases with

microcephaly at birth divided by the number of all cases considered abnormal by HC

measure(withorwithoutthepostnataldiagnostic).PPVsassessedforeachoftheoptimal

HC cut-offs determined by Snijders, IG21 and WHO were compared using Leisenring,

AlonzoandPepegeneralscoretestforpaireddesigns(2010).50PPVdistributionsbetween

genders for the three parameters were compared by X2test. All statistical calculations

wereperformedwithRsoftware(3.4.0version),andp<0.05wasconsideredstatistically

significantforallanalysis.Todefinethecut-offforthesignificance,Bonferroni’scorrection

wasused,assumingsignificancewhenthep-valueisbelowα/3,equalto0.05/3=0.0167.51

40

Adjusting a regression logarithmicmodelwith time inweeks as an independent

variableasopposedtopercentile2.5,whichisadependentvariable, forneonatalCC,we

obtainedthefollowingformula:p2.5=α+β×log(week)=−474.106+214.897×log(week).

Due to the reducednumberof cases, stratificationsdivided the total sample into

threegroupsbygestational ageaccording to the curves’behavior.Between0-33weeks,

therewereonly63casesUSdiagnosedasmicrocephaly;161casesbetween30-36weeks,

and138caseswithmorethan36weeks.ComparisonofPPVswasonlypossibleforcases

between 30-36weeks andmore than 36weeks. A small number of cases in the group

below30weeksofgestationalageandthehighsensitivityofWHO’scriteriadidnotallow

theapplicationofLeisenringmethodtocomparePPVs.50Moreover,inordertoconducta

proper evaluation of the significance of analysis in amultiple comparison, Bonferroni’s

correction was applied. P-value considered statistically significant is 0.05/3 = 0.0167.

Bonferroni’scorrectionwasnecessarytoperformmultiplecomparisons.51

RESULTS

Atotalof32,181examswereanalyzedfrom11,859differentgestations.291ofthe

selectedexamswereexcludedduetomissingdata,239duetomultiplepregnancy,and60

due to a gestational age over than 40 weeks and 6 days. Out of the remaining 11,269

exams, 792 cases were considered microcephaly according to Snijders, IG21, and/or

WHO’scriteria.Afterexcludingnewmissingdata,malformedfetusandfetaldeath,those

whowerenotdeliveredatCAISM,andthosewithlongerthan14dayssincethelastUS,the

finalcountwas362cases,outofwhich251werediagnosedbySnijders,256diagnosedby

IG21,and349diagnosedbyWHO,asillustratedinFigure1.

SnijdersandWHOsimultaneouslyconsidered550casesasmicrocephaly,while51

cases were considered microcephaly only according to Snijders, and 194 cases only

accordingtoWHO,givingaCohen’sKappaof0.80andap-value<0.001.InIG21andWHO

41

analysis, 568 cases were considered microcephaly according to both, 21 cases were

consideredmicrocephaly only according to IG21 and173 cases only according toWHO,

withaCohen’sKappaof0.84andp-value<0.001.The thirdanalysis comparedSnijders

andIG21Intergrowth21st,with558casesconsideredmicrocephalyaccordingtoboth,43

casesconsideredmicrocephalyonlyaccordingtoSnijdersand31casesonlyaccordingto

IG21,withaCohen’sKappaof0.93andap-value<0.001.

Atotalof71cases(19.6%)wereconfirmedaspostnatalmicrocephaly.Takinginto

considerationthedefinitionbySnijders,63outofthe251cases(25.1%)wereconfirmed

aspostnatalmicrocephaly. Incomparison, IG21had62casesconfirmedoutof256cases

diagnosed (24.2%) whereas WHO confirmed as postnatal microcephaly 70 out of 346

cases(20.2%)analyzed(Table1).SnijdersandIG21showedabetterPPVincomparisonto

WHO(binarydiagnosticpairedtest,p-value<0.001).However,therewasnotasignificant

differencebetweenSnijdersandIG21(p-value=0.39).Snijdersfailedtodiagnose8cases,

IG21 failed in 9 cases and WHO failed in only 3. However, WHO diagnosed 276 false

positive cases, while Snijders and IG21 diagnosed 188 and 194 false positive cases

respectively.

Analyzing the results by gender, according to Snijders 45 out of the 165 female

caseswere confirmed (27.3%) as postnatalmicrocephaly,while only 18 out of 86male

cases were confirmed (20.9%). For IG21, 42 out of 170 female cases were confirmed

(24.7%)and20outof86malecases(23.3%).ForWHO’scases,47outof222femalecases

wereconfirmed(21.2%)aspostnatalmicrocephaly,and23outof124malecases(18.5%).

In all three references, there was a notable difference between male and female

microcephaly diagnose according to prenatal ultrasonography, with a proportion of

almost 2 females for each 1 male. Nevertheless, there was no significant difference

between PPV values by gender (𝜒! homogeneity test, Snijders -p-value = 0.34, IG21p-

value=0.91,andWHO-p-value=0.65)–table1.

42

As shown in Figure 2, despite the disparity in microcephaly between male and

female fetuses diagnosed by ultrasound, there was no difference in microcephaly after

birth (green). Females (arrows) and males (triangles) were similar, with a few more

femalecasesinthebottomvalues.

A reference interval graph with the three parameters for HC percentile 2.5 and

gestational age was drawn (Figure 3), showing that they are very similar until

approximately 36-37weeks, thenWHO’s reference continues to increase and Snijders and

IG21stoppedinaplateau.Whencomparedbypair,SnijdersandIG21showedap-valueof

0.679,andWHOandIG21showedap-valueof0.628.Consequently,SnijdersandWHOdid

not exhibit a significant difference in between them either. The three curves have no

statistical difference,meaning that the regression logarithmicmodel presentedwas not

sufficienttoexplaintherelationbetweenpercentile2.5andlogarithmofweeks.

PPVsofeachreferenceforanintervalof14daysinthegestationalweekstartingat

25weekswereassessed,asshowninTable2.ItwasnotablethatWHO’sPPVwashigher

thantheothersonlybetween33and34weeks.Thedifferencebecameevidentat39and

40weeks,with Snijders’ PPVvalue three timesbigger and IG21’sPPV two timesbigger

thanWHO’s(Table2).For the lastgroupofgestationalage(between37and40weeks),

IG21andWHOshowedastatistically significantdifference,withabetter result for IG21

(Table3).

DISCUSSION

ThisstudycomparedthePPVofthreedifferentUSreferences(Snijders,IG21and

WHO) for antenatal microcephaly with the postnatal microcephaly diagnosis as a gold

standard.SnijdersandIG21showedanon-statisticallysignificantdifferencebetweentheir

PPVs,withabetterPPVincomparisontoWHO’s.However,WHO’sreferencemissedonly

43

onecaseofpostnatalmicrocephaly,whileSnijdersandIG21missed8and9,respectively,

showingahighersensitivity.

A significant difference among the curves could be expected, considering the

disparitybetweentheirPPVsvalues.However, thedifferencebetweenthePPVswasnot

enoughtoproduceasignificantdivergencebetweenthecurves.Also,thetotalnumberof

confirmedcasesofmicrocephalywastoosmallwhencomparedtothetotalamountofUS

microcephalycases,notrepresentingasignificantchangeinthecurves.AsseeninFigure

3, thethreereferencecurvesarequitesimilar,exceptforthe lastgestationalweeks. It is

also possible to note that the last weeks, when the curves diverge the most, is not

responsible for the bigger rate of microcephaly diagnosis in comparison to the other

curves(Figure2).

Toassessthedifferencebetweenthebehaviorofthecurves,threeintervalswere

created (0-30 weeks, 30-36 weeks and more than 36 weeks). PPVs values for each

reference were compared according to their week interval. For a multiple comparison,

Bonferroni’s method was applied, transforming significant p-value to 0.0167. (51) A

differencewasfoundbetweenIG21andWHOstudies,withap-valueof0.0079.Thisresult

issimilartoCheng’s,whichshowedadifferencebetweenIG21andWHO’scurvesforfetal

estimateweight.HenotedthatthereferencevaluesusedbyWHOwerealwayshigherthan

IG21’s for a same gestational age.52 However, Bonferroni’s method represents a

conservative adjustment of analysis and therefore its interpretation might be softened.

While the comparison betweenWHO and Snijders showed ap-value of 0.0413, the PPV

distributionof casesbygestationalage showed thatbetween39and40weeks,Snijders

hadaPPVvaluethreetimesbiggerthanWHO,whichshouldnotbeoverlooked.

From 36-37 weeks forward, WHO’s reference increases in a different pattern

comparedtoSnijdersandIG21.However,aregressionlogarithmicmodeldidnotshowa

statisticallysignificantdifferenceamongthem,consideringthatittookintoconsideration

44

thewholedistributionof thecurve,notonlyasingle interval. SnijdersandIG21curves’

behavioraremoresimilarbecausetheyarebothbasedonanormalmodel,whileWHO’sis

based on quantile regression. The difference in construction between these three

referencesdidnotallowus toprovideacomparisonbetweenthemtoevaluate inwhich

specific point of the curves a statistical significance is detected. Despite the more than

33.000USexamswithamorethan11.000differentpregnanciesinourdatabase,thefinal

numberof cases of postnatalmicrocephalywasonly71.When these caseswere spread

into two-week GA intervals, the numbers of cases became even smaller. Taking this

informationinconsideration,anystatisticalcomparisonwouldincreaseconsiderablythe

biasofthestudy.

Some limitations must be discussed. As this study was performed in a tertiary

centerwith ahighvolumeof examsperday, the ImagingDepartment expanded rapidly

anddifferentmachineswereused.Theneedtoassesspercentile2.5forSnijdersandIG21

studiesmayposesomecalculationerrorduetonotbeingtheexactvalueavailableinthe

originalpapers,butanestimate.Theuseofapostnatalreferenceformicrocephalybased

onnewborngenderwasconsideredanotherformofbias,grantedthatthefetalbiometry

referencesdidnotreportdifferencesinthisvariable.Theexclusiveanalysisofcasesthat

were diagnosed as microcephaly through ultrasonography, disregarding all other cases

without the ultrasonographic diagnosis may have led to the loss of other cases of

postpartummicrocephaly.

Snijdersand IG21showedabetterPPV incomparison toWHO.However,WHO’s

showed a higher sensitivity. It is important to highlight that all three curves showed

significantly similar behavior until 36-37 weeks regarding the microcephaly diagnosis.

From this point forward,WHO’s reference increases in a different pattern compared to

SnijdersandIG21.TheseresultshighlightthatWHO’sreferencemayhaveabetterusefor

a population-based screening of microcephaly in a large scale, while Snijders and IG21

45

maybeusedforamoreaccuratefinaldiagnosisonacase-by-casebasisduetotheirbetter

PPVs. Consequently, the use ofWHO’s reference seems to be more appropriate for the

designofhealthpolicies,whereasitsoverdiagnosisofmicrocephalyshouldberevaluated

according to Snijders or IG21 references. However, the scope of this study was not to

evaluate the casesnotdiagnosedasmicrocephalybyUS for each reference.Therefore a

moredefinitiveconclusionmayonlybepossiblewithcomplementarydata.

ACKNOWLEDGMENTS

The first author received amaster of sciences scholarship fromCoordination for

theImprovementofHigherEducationPersonnel(CAPES).

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CONFLICTOFINTEREST

Theauthorsdeclarenothavinganyconflictofinterest.

53

Table1:PPVvaluesformicrocephalyforeachUSreferenceanalyzedbygender.

TotalPPV* FemalePPV MalePPV

Snijders 25.1 27.27 20.93

WHO 20.2 21.17 18.55

IG21 24.2 24.71 23.26

*binarydiagnosticpairedtest,p-value<0.001

Snijdersp=0.34,IG21p=0.91andWHOp=0.65

54

Table 2: PPV values of microcephaly postnatal diagnosis for each US reference

analyzedbyatwoweeksinterval,from25weeksto40weeks+6days.

GestationalAge WHO Snijders Intergrowth21st

25+0-26+6 25.00 33.33 33.33

27+0-28+6 28.12 36.00 36.00

29+0-30+6 9.52 11.11 11.11

31+0-32+6 21.62 21.05 21.62

33+0-34+6 30.00 27.66 26.32

35+0-36+6 22.81 24.59 23.64

37+0-38+6 14.10 15.79 18.52

39+0-40+6 15.00 45.45 31.25

55

Table 3: p-values PPV values for comparison on microcephaly diagnosis by IG21,

WHO,Snijdersreferencesaccordingtointervalsofgestationalweeks.

<30weeks 30-36weeks 37-40weeks

IG21vsWHO - 0.1509 0.0079

IG21vsSnijders - 0.5883 0.8818

WHOvsSnijders - 0.3507 0.0413

56

Figure 1: Fluxogram showing the case selection for each reference (WHO, Snijders and

IG21)accordingtothenon-continuitycriteria,startingwithalltheobstetricsultrasounds

analyzedatthebeginningofthestudy

Figure2:HCperweekcurvesforSnijders,WHOandIG21bygender

Figure3:Curvesofpercentile2.5offetalheadcircumferencemeasureperweekaccordingtoSnijders,WHOandIG21(IG21vsWHO,p=0.628;IG21vsSnijders,p=0.679)

57

Figure1

741casesunderpercentile2,5

WHO

528werebornatCAISM

473caseswerebornuntil14daysfromthelastUS

346availablecases

276withoutpostnatal

microcephaly70withpostnatalmicrocephaly

-47MalformedFetuses

-80FetalDeath

55weren'tbornuntil14daysfrom

thelastUS

-182werebornoutofCAISM

-31missingdata

601casesunderpercentile2,5Snidjers

427werebornatCAISM

370caseswerebornuntil14daysfromthelastUS

251availablecases

188withoutpostnatal

microcephaly63withpostnatalmicrocephaly

-45MalformedFetuses

-74FetalDeath

57weren'tbornuntil14daysfrom

thelastUS

-147werebornoutofCAISM

-27missingdata

589casesunderpercentile2,5

IG21

417werebornatCAISM

375caseswerebornuntil14daysfromthelastUS

256availablecases

194withoutpostnatal

microcephaly62withpostnatalmicrocephaly

-35MalformedFetuses

-74FetalDeath

42weren'tbornuntil14daysfrom

thelastUS

-146werebornoutofCAISM

-26missingdata

32,181obstetricsUS

11,859different

pregnancies

11,269availablecases

792casesunderpercentile2.5

accordingtoWHOand/orSnijdersand/orIG21

63withpostnatalmicrocephaly

-291missingdata-239multiplepreganancies-60gestationalageover40

weeks+6days

58

Figure2

59

Figure3

60

5. DISCUSSÃOGERAL

Neste projeto foram comparados três intervalos de referência no diagnóstico

ultrassonográfico de microcefalia: o do estudo IG21, o desenvolvido pela OMS e o

utilizadonoserviçode imagemdoCAISM–UNICAMP,criadoporSnijders.Opadrão

ouro para comparação dos resultados foi o diagnóstico pós-natal de microcefalia,

confirmadopelaequipedaneonatologia.

Asduasprimeiras curvas foramelaboradasapartir deestudosmulticêntricos,

visandoumaheterogeneidadepopulacional,apartirdemodelosestatísticosdiferentes

(oNormal para o IG21 e a regressãoquantílica para aOMS). (53–55) Já Snijders foi

elaborado baseado em uma população específica, também baseado no modelo

Normal. (3) Pela forma que foram desenvolvidas, já se justifica um comportamento

maissimilardascurvasdoIG21eSnijders,ambosdepadrãoNormal,emrelaçãoàda

OMS,desenvolvidaporregressãoquantílica.Sobrepostas,astrêscurvasreferentesao

percentil 2,5 de CC mostraram semelhanças e diferenças. Comparadas de maneira

global através de um modelo logarítmico, obteve-se a fórmula p2.5 = α + β ×

log(semanas) = −474.106 + 214.897 × log(semanas), que não apresentou diferença

entreelas.

Observou-se que até 30 semanas todas as referências tinham valores

praticamente iguais.Noperíodode 30 a 36 semanas, houve umadiscreta diferença

entreseusvalores,tendoacurvadesenvolvidapelaOMSosvaloresmaisaltos,apor

Snijders os valoresmais baixos e a do IG21 asmedidas intermediárias. Estemesmo

comportamento se manteve em um terceiro momento, em que as curvas após 36

semanastiveramestasdiferençasdestoando-sedemaneiramaissignificativa.

Aodistribuirmososcasosdemicrocefaliapós-nataisnestascurvas,observou-se

queoscasospresentesneste trecho final, tidocomomaisdiferenteentreascurvas,

não foram os responsáveis pelamaior taxa de diagnóstico de casos demicrocefalia

pós-natais. Assim, outros trechos das curvas que não destoavam tanto entre si,

tiveram maior taxa no diagnóstico de microcefalia e, consequentemente, maior

influênciaestatísticanaanálisecomparativaentreastrêscurvascomoumtodo.

61

Ficou implícito que a curva desenvolvida pela OMS é a que deve apresentar

maior sensibilidade, uma vez que não diagnosticou apenas 1 dos 71 casos de

microcefalia confirmados no pós-natal Tendo seus valores de referência acima das

demais,diagnosticariaummaiornúmerodecasos comomicrocefaliapelaUS. Istoé

algo positivo do ponto de vista do rastreamento populacional, mas que deve ser

questionadoportambémsetratardeumdiagnósticoequivocadoparamuitasoutras

gestantes. Sendo assim, a referência da OMS pareceu mostrar-se adequada para a

identificação de casos de microcefalia na formulação de políticas públicas de larga

escala, devendo estes casos serem encaminhados para nova avaliação em centros

especializados, que tomariam como referência curvas commelhor VPP, como a de

Snijders ou IG21. Entretanto, como este estudo não avaliou os casos não

diagnosticados comomicrocefalia pela US, não foi possível confirmar esta hipótese

semumaanálisededadoscomplementares.

A fimdeumaanálisemais corretadodiagnósticopós-natal, comparaçõesdos

VPPs de todos os estudos foram realizadas através do método de Leisenring para

amostras pareadas. (63)O estudo IG21 e o desenvolvido por Snijders apresentaram

valores de VPP próximos (25,1% e 24,2%), não apresentando diferença estatística

entresi,comump-valorde0,39.Entretanto,quandocomparadosaoestudodaOMS,

queapresentouumVPPde20,2%,ambosestudosapresentarammelhoresresultados

deVPP,comdiferençasignificativa,comp-valores<0,001.

Valeressaltarque,emboratenhahavidoestadiferençasignificativa,oestudoda

OMSconseguiudiagnosticar70dos71casosdemicrocefaliadestetrabalho,enquanto

Snijdersnãodiagnosticou8eoIG219.Istoapenasreforçouojásugeridoacimapela

análisedascurvassobrepostasquantoàmaiorsensibilidadedoestudodaOMS.

Ao longo das análises estatísticas, foi também observada uma tendência na

distribuiçãododiagnósticodemicrocefaliapeloUScomosexo fetal. Foivistoquea

cadatrêsdiagnósticosfeitos,aproximadamentedoiseramemfetosdosexofeminino

e um em fetos do sexomasculino. Assim, levantou-se a hipótese de que haveria a

influênciadosexonadeterminaçãodestediagnóstico.

62

OsVPPsporgênero fetal foramcomparadosparacada intervalodereferência

separadamente e em todos os casos, apresentaram valores próximos. Aplicando o

teste 𝜒! de homogeneidade, não houve diferença estatística entre os gêneros em

nenhumadas trêsreferências,comp-valoresde0,34paraSnijders,0,91para IG21e

0,65paraaOMS.

Oscasosdemicrocefaliaporgênerotambémforamdistribuídosnascurvasdo

percentil 2,5 sobrepostas, mostrando que, apesar da diferença sugerida

anteriormente,adistribuiçãodoscasos foramsemelhantesemambosossexos,com

apenas alguns casos a mais do sexo feminino em valores mais inferiores. Também

foram comparados os VPPs de acordo com o gênero para cada semana de idade

gestacional,mantendo-seamesmaimpressãodenãohaverdiferençaentreeles.

Apesar da comparação global das curvas e da análise por gênero não terem

apresentadodiferença significativa, o comportamentodestoante das curvas após 36

semanas de idade gestacional ainda se manteve em destaque. Uma análise

estratificada em intervalos de 14 dias foi então realizada para cada referência, e

mostrouqueemcertosmomentoshágrandesemelhançaentreosvaloresdeVPPsem

contraste com intervalosextremamentediferentes.AOMSapresentaumVPPmaior

do que as outras referências apenas no intervalo entre 33 e 34 semanas, enquanto

entre39e40 semanas,Snijdersapresentaumvalor trêsvezes superiore IG21duas

vezessuperioraoapresentadopelaOMS.

Aoserrealizadaaestratificaçãonestesmenoresintervalosde14dias,onúmero

de casos que já era reduzido, passa a ser ainda menor. Levando isto em conta e

baseando-se na observação comportamental das curvas sobrepostas e suas três

variaçõesdecomportamento jáexplicadas, foioptadoporumanovaanáliseapartir

destestrêssubgrupos.Foramrealizadasestratificaçõesentre25e33semanasdeIG,

com63casosnototal,30-36semanas,com161casos,eacimade36semanas,com

138casos.Aindaassim,devidoaolimitadonúmerodecasosabaixode30semanas,eà

altasensibilidadejáinferidadotrabalhodaOMS,nãofoipossívelrealizaraanálisede

Leisenringnesteprimeirogrupo.(63)

63

De todas as análises realizadas, as que mais mereceram destaque foram as

referentes à mudança de comportamento das curvas acima de 36 semanas. A

comparação dos VPPs entre IG21 e OMS neste período mostraram um valor

significativo favorável ao IG21. Embora não houvesse estudos comparando

diretamenteasCCentreestasreferências,Chengetalpublicouem2017umartigoa

respeitodasdiferençasdevaloresentreascurvasdepesofetalestimadonapopulação

chinesadeacordocomoIG21eaOMS.Nesteprojeto,osvalorestraçadospelaOMS

tambémforamsuperioresaosapresentadospeloIG21paraumamesmaIG.(65)

A comparação dos VPPs neste período entre o IG21 e a OMSmostraram um

valor significativo favorável ao IG21. Já a comparação de Snijders com a OMS

apresentouump-valorde0,0413,nãosignificativo,devidoàcorreçãodeBonferroni.

Noentanto,devemosrecordarqueacurvadeSnijdersapresentouotriplodovalordo

VPPdaOMS.TambémdevemoslevaremconsideraçãoqueacorreçãodeBonferronié

umajusteconservador,podendoseranalisadodemaneiraumpoucomaisflexível.

OfatodoVPPdareferênciadoIG21tersemostradosignificativamentemelhor

emrelaçãoàcurvadaOMS,massemelhanteacurvadeSnijders, sustentouestudos

recentes, como os realizados em Israel e na França nos últimos dois anos, que

validaram o uso do IG21 em populações específicas, mostrando seu desempenho

comosimilaràscurvaslocais.(44,56)JáareferênciadesenvolvidapelaOMSaindanão

foiutilizadaemestudoscomparativossuficientes.Entretanto,tendoemvistaquepara

o rastreamento populacional deve-se buscar curvas com maior sensibilidade, a

referênciadaOMSmostrou-sepertinente,umavezque,nonossoestudo,foisugerida

comoacurvaqueapresentariamaiorsensibilidade,comojádiscutidopreviamente.

Entretanto,casoseutilizasseacurvadaOMSparaorastreamentopopulacional,

mais falso-positivos seriam gerados. Para a confirmação diagnóstica pela US após o

screeningpopulacional,autilizaçãodeumacurvacommaiorVPPseriamaisadequada,

buscandoumamenortaxadefalso-positivos.AcurvadeSnijders,emboratenhasido

realizada em uma população limitada, com uma amostra menor e há muitos anos,

mostrou-seaindaútilparaousocotidianonasgestantesencaminhadasaoCAISMpor

suspeitademicrocefalianaUS.Tambémnãoseriadescartadoseuusocomométodo

64

complementar à curvadaOMSparao rastreamentonodiagnósticodemicrocefalia,

esperando-se,assim, reduziraquantidadede falsosnegativosencontrados.Esteuso

seriaaindamaisútilaoseraplicadonasúltimassemanasdegestação,principalmente

apartirde39semanas,quandohouveumadiferençatrêsvezesmaiorentreoVPPde

SnijdersemrelaçãoaodaOMS.AdiferençanãosignificativaemrelaçãoaosVPPsde

Snijdersedo IG21nospermitemanter suautilizaçãona rotinadeste serviço,oque,

novamente,seassemelhaaosestudosrealizadosporLeibovitzemIsraeleStirnemann

naFrança.(44,56)

6. CONCLUSÕES

1.OsVPPsdeSnijders,IG21eOMSforamrespectivamentede25,1%,24,2%,20,2%.

2. Há diferença significativa entre os valores encontrados por Snijders e IG21 em

relaçãoaodaOMS.NãohádiferençasignificativaentreosVPPsdeSnijderseIG21no

diagnósticodemicrocefaliapós-natal.

3.Nãohádiferençasignificativaentreascurvas,masseparandoparacadaintervalode

idade gestacional, a curva do IG21 apresentoumelhor VPP do que a da OMS, sem

diferençasignificativaemrelaçãoadeSnijdersnointervalode36a40semanas.

4. Embora haja o dobro de fetos femininos com diagnóstico ultrassonográfico de

microcefalia em relação aos masculinos, as três curvas não diferem entre si na

preditividadedemicrocefaliaparacadasexo.

65

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70

8. ANEXOS

8.1ANEXO1–FICHADECOLETADEDADOS

ProjetodePesquisa–“Diagnósticodemicrocefaliapeloultrassom–comparaçãodetrêsintervalosdereferênciaeseudiagnósticopós-natal.”

PesquisadorResponsável–LucasAugustoMonteirodeCastroTrigo

FICHAINICIAL

DE I ID HC IG DBP DOF CC

DE=DatadoexameI=IniciaisdagestanteID=IdadedagestanteHC=NúmerodoregistrohospitalarIG=IdadegestacionalDBP=DiâmetrobiparietalDOF=DiâmetrooccipitofrontalCC=Circunferênciacefálicaultrassonográfica

COMPLEMENTODAFICHACOMDADOSDOSINTERVALOSDEREFERÊNCIA

P2,5 OMS

S/N P2,5 SNIJ

S/N P2,5 IG21

S/N CAISM? DP 14D?

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P2,5OMS=Valordopercentil2,5paraaidadegestacionalnointervalodereferênciadaOMS.S/N=Sim(1)ouNão(0)paraovalorsermicrocefalia.P2,5SNIJ=Valordopercentil2,5paraa idadegestacionalno intervalodereferênciadeSnijders.P2,5IG21=Valordopercentil2,5paraaidadegestacionalnointervalodereferênciadoIG21.CAISM?=OpartoocorreunoCAISM?Sim(1)ouNão(0).DP=Datadoparto14D?=Opartoocorreuaté14diasdoúltimoexameUS?Sim(1)ouNão(0).

COMPLEMENTODAFICHACOMDADOSPÓS-NATAIS

IGP PC Sexo Z-score Percentil Microcefalia

IGP=Idadegestacionaldoparto(corrigidapelaIGdoultrassom,atéodiadoparto).PC=PerímetroCefálicopós-natal.Sexo=Feminino(F)ouMasculino(M).Z-score=valorcalculadopeloPCparaosexopelaIGcorrigida,atravésdacalculadoraonlinedosoftwareIntergrowth21st.Percentil=valorcalculadopeloPCparaosexopelaIGcorrigida,atravésdacalculadoraonlinedosoftwareIntergrowth21st.Microcefalia=Diagnósticodemicrocefaliaaonascimento,pelareferênciautilizadananeonatologia.Sim(1)ouNão(0).

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8.2.ANEXO2–APROVAÇÃODOPROJETONOCOMITÊDEÉTICAEMPESQUISA(CEP)

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