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lpotiroidismo congenito: aspetti metabolici
e screening neonatale
MARIELLA CARTA SORCINI. SILVIA TOMARCHIO, LUCIA FIORE e SALVATORE CARTA
La&ora1orio di Patologia non lnfeuiva, lsliluk> S11periore di Sanilà
lNTRQDUZIONE
L'ipotiroidismo è una delle più frequenti malattie endocrine dell'età evolutiva. In Europa, su 1.276.000 neonati sottoposti a screening, fino all'agosto 1979, è stata determinata una incidenza pari a lj3980 ("). Una incidenza, quindi, notevolmente più elevata di quella osservata per un'altra alterazione congenita del metabolismo, la fenilchetonuria [l] per la cui ~liagnosi precoce sono da anni condotti screenings di massa in tutto il mondo.
La forma congenita di ipotiroidismo è la più frequente e la più importante in quanto è causa di grave ritardo mentale, se la terapia sostitutiva non vit'ne applicata tempestivamente.
Dal 1973 sono state condotte numerose indagini e screenings sistematici, per la diagnosi precoce dell'ipotiroidismo congenito in varie parti del mondo [2---6]. L'attuazione di tali programmi ha contribuito notevolmente ad aumentare le conoscenze relative alla fisiopatologia tiroidea nel neonato.
Recentemente anche in Italia indagini pilota relative allo screening per l'ipotiroidismo congenito sono in corso di realizzazione a livello regionale.
Il Laboratorio di Patologia non Infettiva dell'Istituto Superiore di Sanità, dall'inizio del 1978, sta conducendo, in collaborazione con varie Unità Pediatriche, un programma di ricerca che si propone, mediante l'attuazione di una indagine pilota su un numero adeguato di campioni, di contribuire ad approfondire le conoscenze nei seguenti settori: frequenza di ipotiroidismo congenito in Italia; incidenza relativa delle forme primarie o secondarie a lesione ipotalamo-ipofisaria; particolarità della funzione tiroidea nei prematuri; reale possibilità di una terapia immediata. L'indagine pilota prevede, inoltre, di fare una verifica della strategia operativa dello .~creening e ùi dare una valutazione epidemiologica dei risultati.
Lo scopo di questa rassegna è di esporre brevemente gli aspetti clinici e metabolici dell'ipotiroidismo congenito e di riassumere le conoscenze attuali riguardanti lo screening per la diagnosi precoce di tale malattia nel neonato.
(*) Dati riferiti a1l'lnternational Conference on Neonata! Tbyroid Screenin~:, Qul'bt'c (C.mada), settembre 1979, da F. Dl'lange, St. Pierre Hospital, Bruxelles.
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Ref{olazione della junzi01W timidea
Gli ormoni tiroidci !!!Ono molecolf" strutturalmente ben definite, capat'i di regolare, attraverso l'azione esercitata sul metabolismo intermedio glicidicv, lipidico e proteico, la differenziazion•~, la maturazione e l'accrescimt>nto di quasi tutti gli organi e apparati.
La risposta, sia metabolica che mo.rfoJogica, varia in rapporto agli attributi funzionali dellc singole cellule specificamente stimolate dal messaggern ormonalc, in relaziou•~ alla loro differenziaziont' e iu dipendenza della hw• espressioni" genetica.
L'influenza degli ormoni tiroidt'i sull'apparato schdetrico e sul sistt"ma
nervoso centrale è chiarinp~nt<>:,..-~.r:'~ovata dall'osservazione che al dPjicil tiroideo precocemente insUuri.tosi corrisponde un ritardo dell'accrescimento e un'alterazione irreversibiJ,. dello sviluppo del sistema nervoso (ipotiroi· dismo congenito).
La funzione della tiroidt' è regolata da più di un meccanismo tendenti a mantenere costante il livello degli ormoni circolanti. In particolare, esistt' un sistema di controregolazione collocato a livello dell'asst> ipotalamoipofisario e un sistema di autoregolazione intrinseco alla ghiandola tiroidt>a che consente di stabilire un rapporto inversamente proporzionale tra iodin organico intraghiandolare e processi di ormonogenesi.
Considerando la spiccata Sf'.llsihilità della secrezionf' ormonale alle Lru· sche oscillazioni del substrato, cioè lo iodio, e considerando che, rispetto alle altre molecole ormonali, gli effetti metabolici degli ormoni tiroidei sono menu intensi e più a lungo protratti, si comprende l'importanza di meccanismi omeostatici ch1•, piuttosto che compensare le possibili variazioni dovute alli· esigenze perifericht•, prevengono le oscillazioni del ritmo seCI'etivo.
A talf' scopo, l'accumulo ormonale neUa cavità follicolare della ghiandola esercita un'importanti' funzione tamponante m•i casi di brusche variazioni della sintesi di ormoni tiroidei, conseguenti ad un incostante apporto iodicu.
I meccanismi di autoregolazione della tiroide garantiscono una costante disponibilità di ormoni all'interno della ghiandola, mentre il meccanismo di controregolazione sul1'asse ipotalamo-ipofisario controlla le variazioni dt•i livelli periferici degli ormoni tiroidei e l'entità del loro effetto metabolico sugli organi bersaglit).
Nella Fig. l viene illustrato schematicament.e il rapporto funzionale tra ipotalamo, ipofisi anteriore e tiroide, nonché il meccanismo di controllo di tipo feed-back esercitato da quest'ultima sull'asse ipotalamo-ipofisario.
Il sistema ipotalamico e quello ipofisario, date le loro connessioni anato· mofunzionali e dato il convergere delle loro attività coordinatrici, si considerano un complesso funzionale unitario, il complesso neuroendrocrino [7J. Tale complesso, che ha nell'ipotalamo il proprio nucleo operativo, è dotato
CARTA SORCINI. TOMARCHIO, FIORE, CARTA
di attività nervosa e al tempo stesso secretrice per la presenza di fibre neurosecretrici in grado di sintetizzare specificamente e liberare sostanze ormonali quali i rtdeasing factors, al pari 1lelle cellule endocrine di natura
non nervosa. L'ormone specifico che presiede al controllo della increzione tireotro·
pinica, il TRH (Thyrotropin-Releasing Hormom:) liberato dall'ipotalamo viene trasportato nella adenoipofisi dove provvede a regolare l'attività di secrezione tireotropinica.
Come gli altri fattori di liberazione ipotalamici, il TRH è costituito da una piccola molecola identificabile con un tripeptide. L'azione di stimolazione sull'ormone tireotropo, f'sercitata dal TRH, è rapida e viene inibita tlalle iodotirosine.
Thyrotropin relem:;ing hormone (T RH)
NrNH
l O CH 2 0 0
Il l Il Il Q::::~ C -NH-CH- C -N-·~ C -NH 2 . . / l \
N < ) H ~/
(Piro) Glu-lst-Pro(NH 2 '
Il feed-back negativo del~T3 (triodotironina) e del T 1 (tetraiodotironina) sulla secrezione tireotropinica potrebbe essere dovuto all'induzione di una proteina o di un peptide che inibirebbe l'azione ,(el TRH, che normHImente comporta la secrezione tli tireotropo.
l l
HO Oa-DcH2·CH(NH 2 l· co 2 H
l l
Tetraiodotirornna (T4l
l '
HOOo·uCH2·CH(NH2)·C02H l l
Triiadotironina (T 3)
'" RA~S1:CNE
Influenze emozionolr e es-J:erocettive
TSH
j
l POTALAMO
TRH
IPOFISI ANTERIORE
Demol,zione o 1 ,-----,
inattivazrone J~ TIROIDE
Demolizione o tnattivazione
Fig. l. - HapJ>rt'~entaziom· ~chemati"a del rapporto funzionalt• tra ipotalamu, ipofisi !>
tiroid•· t" del eontrollu di tipo feed-back es,.rritato dagli ormoni tiroidt'i,
Si pensa ciH' il TRH eserciti la sua spt•cifit:a a:àonr agt:ndo seletti\'amentt• sui recettori specifici di membrana delle· cellult" tireotropr t' attivando sue·
cessivamentt' il sistt'ma adenilato ciclasi-AMP cidicn [8]- Il TSH (Thyroid Stimulating Hormone) viem· liheratn da un pool preesi~tentP e il TRH non stimola né la sintt'Si di TSH né qudla di altri enzimi, comi' è dimostrato dal fatto chP i normali inibitnri della sintesi proteica non inibiscono la sua azion(• [8].
La sinte-si t> l'increziorw del TRH pui1 ('SSt're regolata ancht' da un mf'"r· canismo di controregolaziom· distinto da quello e~ercitato dalle- iodotironim· e che- viem• attuato dirt'Uamentf' dal TSH [9J.
La tiroidt•, in assenza di tireotropo. è qua~i complPtamentf' inattiva, m('ntrt> in presenza di quantità ancht· minimi' di ornwne- ipofbario si hanno molte.J'lici variazioni morfologiche t" funzionali de-lla ghiandola.
Il TSH può rssert• consideratu il principalf' regolatore dell'attivitìa tiroidea, anch,.. se non tutte lt• variazioni della funziorw tiroidt·a sono da rapportar~"" a oscillazioni del tasso di TSH.
Il tireotropu è una glicoproteina sintetizzata e st•creta dh specificht~ cellu.i.f' basofile dt•ll'adenoipofisi, ha un peso molecolare intorno a 25.000 e il suu
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contenuto in carboidrati si aggira intorno all'8 %· La molecola è costituita da due catene proteiche, la catena alfa e la catena beta, la cui struttura primaria è ormai nota {IO]. Le due catene pur avendo una composizione aminoacidica an'lloga differiscono per sequenza, peso molecolare e contenuto in carboidrati. La differente struttura dei componenti oligosaccaridici induce a ritt>nere che le due catene siano sintetizzate in cellule di tipo diverso. Inoltre la ~omministrazione per via endovenosa del TRH produce la comparsa in circolo di catene alfa secrete dall'ipufisi e non derivate dalla dissociazione rkll'intera molecola di TSH {11].
Nonostante che l'ipofisi, mediante la secrezione di TSH, sia il principale n·golatore della tiroide, quest'ultima esplica pur sempre una funzione residua in eumpleta assenza di tessuto ipofisario [12]. La ghiandola tiroidea appare runrfologicamente atrofica, ma contiene una qualche attività funzionale: cattura lo iodio in quantità pari al 10--25% della ghiandola normale (13], ;;intetizza la tiroxina anche se tale attività di 8intesi è notevnlmente ral·
IPntata [14]. Sembra ormai accertato che il controllo esercitato dal TSH 5uila fun·
zione ormono~secretiva delle cellule tiro idee sia mediato dall' AMP ciclico. L 'interazione del TSH con il suo recettore sulla membrana plasmatica com· porta la stimolazione dell'adenilato ciclasi che a sua volta produce un aumento dr•i livelli di AMP ciclico nella cellula tiroidea.
L 'ipotesi dell' AMP ciclico quale secondo messaggero ormonale del TSH, proposta da Sutherland {15}, prevr~de l'attivazione di una chinasi costituita 1la due subunità: una catalitica e una recettrice, la prima è attivata dall'iute· razwne dell'AMP ciclico con la seconda. La chinasi attivata trasferisce il fosfato su suhstrati specifici della cellula recettrice. I substrati fosforilati attivano dei geni precedentemente repressi, pertanto la specificità della risposta ormonale risiede, in ultima analisi, nelle caratteristiche geniche delle singole cellule bersaglio.
L'azione del TSH si esplica con la stimolazione del fenomeno di endoci tosi dellr• molecole di tireoglobulina attiva depositate nella colloide intracellulare . . \JI'esaltata endocitosi corrisponde un incremento dei fenomeni idrolitici df'rivanti dalla fusione delle gocciole di colloide con i lisosomi e tale processo comporta una aumentata secrezione di T,1 e T 1 in circolo [16].
Per quanto riguarda gli effetti sul ricambio intermedio ridia ghiandola è ormai provato che il TSH stimola il metabolismo del glucosio, la sintesi ed il lurnover dei fosfolipidi. In particolare viene sintetizzata una lipoproteina eh .. fungerebbe da vettore per il trasporto fh•llo iodio nell'ambito rld compartimento ghiandolare.
Il TSH influpnza, inoltre_ quasi tutte le fasi del m .. tabolismo intraghian· dolare dello iodio attivando la «pompa» ddlo indio e favorl:'ndo l'incorpora· zione rlell'alogeno in mnlccole organiche.
RltSSEG!';F.
Infine il controllo onu•ostatit:o esereitato dall'ormone tin•otrovo non ~i
limita alla :regolaziont• della sintesi degli ormoni tiroidt"i, ma si ~stendt• anelw alla mobilizzaziont' delle molecole ormonali depositati" ndla cavità follicolan•,
Akun(· reeenti acquisizioni sperimentali inducono a ritem•rp clw il tireotropo sia inoltri' IH'Cessario alla differenziazioni' morfofunzionalt' delh· cellule tiroidl'e. Infatti il TSH. al pari deii'AMP ciclico. promuo' t· in t'Ìlru
l'organizza:r.iorlt' di cellule monostratificalt• iu cdlule follicolari [17J. La tiroide è l'unico esempio di ghiandola endocrina la cui funzion•· f.
,:untrollata sia dal sistema ipotalamo-ipofisario ~ia da meccanismi intrin~t·ci chi' ll(' regolan11 il ritmo ormono-sintetico e ormono-secn•tinl soprattutto variando la possibilità t' quindi la rispo~ta della ghiandola allo stimolo tin•otropinico. Mediantt• l'interyento di tali mPccanismi la tiroidi:' tende a mantent·rf' costanti· il dt"posito intraghiandolare dt'll'urmont:, piuttosto chi' la sua coneentraziont" J'f'rif('rka. Tali• capacità di adattamt"nlo è particolarm(·ntt·
e.tliciente. n('! rispondere alli" Yariazioni acuti' e croniche dell'apparatu iodi<•u l' n1•l compensare l'aziom• inibitorìa d(•i farmaci tireostatici.
All1• variazioni dello iodio organicu intraJ!;hiandularl' chf' si ossen ano nell'animale ipofisectomizzato, comt• conseguenza sia di oscillazioni dietl'tiche che di farmaci tirPoinibitori. si accompagnano variazioni di ordin(· inYerso di'l trasporto attiYo dello iodit). Ancht· Il' tappt· ormono-sinteticll(' du· seguono il trasporto iodico sono controllatt• dai fenomeni autoregolaturi di tipo compensatorio. La risposta tin~otropinica è infatti inversamrnt•· proporzionale alla quantità di ormunt• dP.positatn nella ghiandola.
Funzione tiroidra m•l feto r nd nronato
La tiroidt· è la prima ghiandola l:!ndocrina cht: si forma nell'embriuw· intorno alla quarta settimana di Yita comr un ispessimt•nto endodermico dt•l pavimento faringeo alla base della lingua, chf' migra caudalmentt· e inizia l'organizzazione della struttura fullicolare.
Al termine del primo m~se di vita intrauterina inizia, da partf' del tessuto tiroideo, una modesta capacità di sintesi della tireoglobulina ancor prÌ!m~ dell'inizio manifesto di secrezione del TSH da partf' dell'ipofisi fetah·. All'ottava settimana nell'ipofisi fetale ha inizio una difft~renziazione istologica di cellule basofile, responsabili della produzionf' di 'l'SH t' pertanto dalla dodicesima settimana di sviluppo della tiroide l'ipofisi fetalt> umana sintetizza il TSH. Questo dato fondamentale permette di stabilire un'iniziale r('lati,·a indipendenza di sviluppo della tiroidt> fetale nei confronti dt•ll'aziom· di stimolo del TSH, indipendenza cht• cessa dopu la dodicesima st•ttimana di vita, quando ha inizio il relai.~ ipofisario. Tale rilirvo coincidf' con la comparsa della funzione iodoconcentrante e tiroxinogenetica. A moti·no di'Ila relativamente prf'coce comparsa della funzione iodoconccntrantf' df'lla tiroide
'
C..\.RTA SORCINI, TOMAR<.;IIIO •• 'lORf:, C:Ail.TA 331
(t'tale, t(Uesta ha una avidità :20-50 volte supt'riore a ttuclla della tiroide
materna rd a tale esaltata funzione di trasporto corrisponde un rapido ritmo mf'taholico intraghiandolare.
La tiroxina è stata riscontrata nel siero dd feto dopo il 780 giorno di
sviluppo intrauterino ed è stato rilevato che sia la tiroxina legata che quella
libt'ra aumentano in rapporto lineare con il progredire della gestazione,
raggiungendo alla l8-20a. settimana, livelli sovrapponibili a quelli osst>rvati
a termine. Dopo la ventesima settimana di gestazione si coglie quindi l'inizio di
un'iperattività nella ghiandola tiroidt•a fetale che si mantiene fino al momt-nto della nascita, in conseguenza di un 'ipersecrezione di TSH i cui livelli
aumentano in quell'epoca fino a raggiungere rapidamente valori superiori ili eirca tre volte i livelli materni; tali valori si mantengono inoltre fino al
tl"rmine della gravidam!;a.
La Thyroxine Binding Globulin (TBG) e la Thyroxine Bindìng Prealbumin (TBPA) sono presenti sin dalla 12a settimana di vita fetale ed è stato
dimostrato che esse sono qualitativamente identiche a quelle dell'adulto [lB]. Per il normale svolgersi dei processi differenziativi nel corso dello svi
luppo embriogenetico è necessario lo stimolo iodotironinico, poiché esso
agisce t>lettivamente sui processi accrescitivi e differenziativi. La tiroide nelle prime fasi del suo sviluppo è priva di proprietà tiroxi
nogenetiche, è necessario quindi postulare che le esigenze fetali siano soddi~fatte da molecole iodotironiniche di origine materna. Infatti è stato ormai
ilefinitivamente accertato che le molecole iodotironiniche attraversano la placenta in esigue quantità (lO % circa), e che è maggiormente favorita la
filtrazione della molecola triiodotironinica. Nelle successive fasi dello sviluppo fetale la produzione ormonale da
parte del feto, regolata dal controllo tireotropinico, è in grado di garantire un normale sviluppo, indipendentemente dall'apporto materno.
Notevoli differenze nei diversi indici funzionali sono state osservate
rispt"tto ai valori gravidici in coincidenza del parto soprattutto per quanto
riguarda il livello di tiroxina sierica [19]. Al momento del parto i valori sierici di T t, di T 3 e di HT3 (Reverse T:1)
:-ono poco correlabili con quelli materni. Il range di normalità è tra 6-17 ~Jgidl per il T.1, 10-90 ~Jg/dl per il T:1 e l-201-( Utml per il TSH. Si nota che la eoncen.
trazione di T 3 nel siero Iii cordone ombelicale è inferiore ai Yalori di T, ddl't-utiroideo adulto, infatti il range normale di T 3 per adulti con normali
quantità di TBPA e TBG è tra i 60-160 ~Jgidl. Il Reverse T1 è presente in eoncentrazione superiore a quella del siero materno. La prevalenza di RT.1
~ul T 3 nel feto è stata variamente interpretata, ma sembra molto verosimile
ehe si tratti di una trasformazione, nei tessuti extratiroidei, del T~ in RT3,
metabolicamente meno attivo del T 3, come possibile espressione Iii una
332 RAS~EI;NF.
situazione funzionale maturath-a del feto collegata allt• suf' esigenz~-> m1•ta
boliche [20J. La concentrazione di T~ nel siero di cordoni" ombelicale è superiori· a
quella dell'eutiroideo adulto. La spiegazione di ciò sta nel fatto che il metabolismo del T l• del RT 3 e del T.1 del feto umano differisce in modo rimarchevole da quello degli adulti [21J. e che l'asse ipotalamo-ipofisi-tiroide fetalt· è indipendenti"- dal sistema materno e stabilisce il suo feed-back con una sensibilità all'ormone tiroideo diversa da quella dell'adulto. Si pensa anche ch1· sia minore nel feto la conversione di T 4 in T 3 a livello periferico che è invece notevole nell'adulto.
I valori di TSH sono normali nel siero di sangue da cordone ombelicale. Nelle prime 48 ore di vita del neonato si osservano cambiamenti della
concentrazione di T 3, RT3, T 4 e di TSH sierici. La quantità di TSH aumenta notevolmente e si può rilevare una cuspide
di 80-90 IJU/ml a 30 minuti dal parto [22] (Fig. 2). Questo brusco aumento è causato dal raffreddamento rapido che subisce il bambino quando è portato nell'ambiente extrauterino. L'ulteriore raffreddamento provoca un aumento supplementare del TSH che descrive così un picco entro le prime due ore di vita [22]. Nelle ore successive si registra una rapida flessione e un gradualt" ridursi ai valori normali di concentrazione. ~ stato dimostrato che anche il taglio del cordone ombelicale influenza l'incremento del TSH, a sua volta stimolato dall'esaltata attività del TRH. Infatti al taglio del cordone ombelicale segue una ipotermia transitoria, rapidamente combattuta da un'aumentata termogenesi neonatale. Quindi il taglio del cordone ombelicalt' stimola il rilascio e la sintesi di catecolamine con successiva mobilizzazione e metabolizzazione dei grassi, attiva le idrolasi tirosinicbe e stimola la produziom• di T~ e T 4, reazioni che fanno parte dei meccanismi regolanti l'adattamento del neonato all'ambiente extrauterino.
In associazione con l'incremento di TSH anche le concentrazioni di T, e T~ aumentano nelle prime 24 ore di vita (Fig. 3). Si riscontra un profondn e immediato aumento dei livelli di T 3 che forma un picco a circa 24 orP di vita. Il RT 3 permane a livello fetale nei primi giorni di vita t" diminuisce fino a quelli normali verso il 100 giorno [23]. Meno notevoli sono i cambiamenti del T 4 che aumenta lievemente nelle prime 24 ore, sebbene la sua concen· trazione sia 2 volte superiore a quella del siero da cordone. ombelicalt•. L'incremento del T~ è sicuramente TSH dipendenté, quello dd T 3 ·sembra dovuto soprattutto all'attivazione postnatale del meccanismo enzimatico
che regola la metaholizzazione extratiroidea del T.1 in T:J· A 48 ore dal parto la concentrazione sierica del T 3 diminuisce ancora
in modo lieve, quella del T 4 resta quasi costante. Probabilmente i livelli di T_1 decrescono meno rapidamente sempre perché una considerevole quantità di T4 viene metabolizzata a T3•
CARTA SORCINI, TOMARCIJIO, FIORE, CARTA 33.1
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Fijl:. 2. .\ndamento delle concentrazioni sieriche dell'ormone TSH nel neonato, rilevate alla nascita e durante le prime 48 ore di vita extrauterina,
300 ~ l
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• ' ~ 200
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J 15 2
• 10
5
6a settimana
" "' " ~ ~·
fig .. 1. - Rappresentazione grafica d .. l!'andamt"nto delle eoncentrazioni sieriche dP~li
ormoni T3 e T~ durante le prime 72 ore di vita e a 6 gettimane di età.
JJ.I
Dopo il h~rzo giorno di Yita i valuri di tiroxina quasi staLilizzati diminui~cono ancora ma in modo blando, mentrl:' i valori di triiodiotironina subi
scono un lil:'n~ aumtmto anch•· 1w s1 riscontra una stretta corrdazion•· con i
valori tro,-ati ne!!:li adulti.
N1·i neonati a tl'rmine ma di peso inferiort· alla norma sma/1 for dal!'.
T~ t' T:1 sono inft'rÌori ri~petto a qul'lli a tt'rmillf• di peso normali'. ma superiori rispetto ai nati pretermine, con peso appropriato pl'r l'età gestazionale [24-J.
In conclusioni:' da uno stato cht• possiamo definir•· com•• « ipotiroidismo fisinlo~ico fetale» si passa hruscamt'nte subitn dopo il parto, ad una condizione
eh•· potrebht• t'ssere considf:'fata di ipt'rtiroidismo. chi' è più acct'ntuata 111'1
nati a termint• eh•· in quelli pretermin•· •· negli small for dati'. L 'insil:'ml' di dati P di osservazioni relati,-i alla funzione tiroidea nd
n•·onatu, ha dato un noti'\ ole impulso agli studi e allt' ricerche riguardanti la diagnosi precoce di ipotiroidismo congenito, Infatti. ndle prim1• giornate
di vita extrauterina. notevoli sono h· variazioni dei livelli sieriei degli ormoni tiroidei t' d,•! tireotropo: la conoscenza di questt~ ha ofl'erto varif' altcrnatin·
DI'Ila ~:>celta dt'lla stratt:gia più idonea per la realizzazion•• dl:'lla diagnosi prf'·
cocr di ipotiroidismo congenito.
lporiroidismo congf'nilo nel 11f'onalo
P~~r sindronw ipotiroidea si ìntendt· qualsiasi ~tato clinìcanwnt•· riferihil .. ad una insufficiente produzi01u· di ormoni tiroidei, sia essn primiti\·o
o secondario, o, più raramPnte, uno stato ipometabolicn doyuto ad una di
ft>tto~a utilizzazione deg:lì ormoni circolanti (25].
La prima t"Yentualità è caratt•~rizzata da assenza, lesione anatomica 11
funzionai .. del tessutn tiroideo. Lt" possibili caust• di questo stato sono: af!t'·
nesia o disgrnesia tiroidea, danno intrauterino, disormonogcnesi. tirniditt•, cancro della tiroitl•·, malatti•· extratiroidee e danno iatrogenico.
LI" sindromi secondari•· sonn carattt'rizzat•· da insuflieientP stimolazimw
tireotropinica (ipopituitarismo, lesimw ipotalamica). L 'instaurarsi di un regimt' di carenza di ormoni indati durantt· lo sYi
luppo intrauterino t"),. prime fasi di qui:'Jio postnatale, comprom1lltf' la diff~·renziazionr schrletrica e nen·nsa, cosi dw ai classici segni del mixedcma si
associano le~ioni somaticllf' c psichiche in gran parh• irrt'Yersihili. Quando i
segni della ritardata maturaziont' somatica e psichica, presenti sin dallu
nascita. sono di estrema gravità si parla anche di cretinismo sporadico. Lo sviluppo del sistema nervoso crntrale è un prnct•sso articolato chr si
fonda su eventi di tipo diverso, quali la differenziazione e la prolifcrazione cellulare, la migrazione dellr cellule, la formazione di sinapsi, l'organizzazioni'
della rete ueuronalc. Tali t'Venti, che portano alla definizion•: dell'architettura ct"rehralt· secondo un disegno differenr.iath•o geneticamente controllato, si
<:ARTA. SURU:>II. TOMAR(;HIO, FIORE, CART.-1,
.~\-nlgono in g~neralc durante il perio1lo embrionale P neonatall:'. ma in par· ticolare per l'uomo sono confinati all'ini:r.io della vita postnatalt> e durano per alcuni mesi dopo la nascita. Durante questo periodo critico di sviluppo del >-istema nervoso è determinante la presenza di alcuni fattori. tra cui principalm~nte gli ormoni tiroidei.
In assenza o carenza di questi ultimi si stabilisci:" uno stato di ipotiroidismo dd neonato che modifica i principali livelli di organizzazione e attività del sistema nervoso. quali struttura P attività elettrica dPl ueurone, mielinizzazione degli assoni, f'cc. [26].
Un esame accurato dei 1lati disponibili suggerisce che l'azione princi· pale df'gli ormoni tiroidei si esplica a li\-·ello della formazione della rete delle •:onnessioni interneuronali. Un f'sempio significativo è lo sviluppo del cer· n•lletto. in cui la crescita, il numero e l'arborizzazione dei dendriti delle eellule di Purkinje sono nettamente ridotti in asst"nza di ormoni tiroidei. L'ipotiroidismo ha anche, come conseguenza nd cervei!Ptto, un ritardo notevole della migrazione delle CP!Iule granulari t"Sterne.
La crescita dei neuriti sarebbe pertanto un fattore limitante decisivo ,Jell'architettura cerebrale e agli ormoni tiroi.lei si pensa ~petti il compito di t~ontrollo di questo parametro.
La formazione dei neuriti è il risultato del processo di polimerizzazione di strutture più piccole quali i microtubuli, Questi ultimi ;;ono presenti in forma polimerizzata, riconoscibile al M. E. [27-28]. Si ammette l'esistenza di un equilibrio tra tubulina libera e polimerizzata, nonché l'esistenza tli forme intermedie agenti come centri di nucleazione che si presentano al .\I.E . . ~ottof'orma di dischi o doppi dischi. Kirschner e Coli. hanno dimostrato che la tubulina polimerizza in presenza di un composto minore, il fattore TAU (29]; l'assenza di quest'ultimo richiede un critico innalzamento della concentrazione di tubulina ai fini di un avvio del processo di polimerizzazione.
f;Ji ormoni tiroidei potrebbero regolare la concentrazione dell'uno n tlell'altro o di ambedue questi parametri. ln realtà si è visto che la eoncentrazione di tubulina non è soggetta al controllo tiroideo [30], mentn•. è stato accertato che gli ormoni tiroidei eccelerano l'aumento precoce del fattore TAU. r('ndono la tubulina presente in grado di polimerizzare nel periodo immediatamente SUl"A!P.ssivo aH a nascita e quindi probabilmente permettono la crescita tiPi neuriti nella fase di sviluppo del sistema nervoso centrale [31J.
l)u('sti dati confermano che l!li ormoni tiroidei sono essem:iali per il norInale sviluppo e accrescimento del sistema nervoso centrale [32] e che una loro insufficiente produzione provoca un ritardo mt~ntale irreversihile [33-.35J.
Solamente un trattamento precoce dcll'ipotiroidismo può prevenir!-' l'instaurarsi di gravi alterazioni neurologiche e mt•ntali. Rt~CI-'nti dati sem· brano confermare tale assunzione. Klein f" (~oli. [34] hanno. infatti. dimostrato rhe 1'85~{> dei bambini affetti da ipotiroidismo eoDI!;t'nito. trattato e.on ormoni
"
--
,UI•
tiroidei entro i primi tn· mesi di vita, presenta un v. I. uguah· alla norma.
mentr~· un trattaml"nto ritardato dal ::1° al 0° meM' di vita, provoca il ritardo mentalt• nel!'85% d t• i soggl:'tti.
Molteplici sonu i fattori eziologici ddl'ipotiroidismo con!!:enito. La più frequente causa di talt> patologia è rapprest>ntata da anomalit> nello SYiluppu
embrionale ddla ji!:hiandola tiroidi" ch1• si può definirf" 1:ome ipotiroidismo primario. Tali anomalie possono essert· rappresentate da uua completa assenza della ghiandola (agenesia) o dalht presenza di abbozzi ghiandolari parzialmentt> funzionanti (disgl"nesia). In quPst'ultimo caso è possibili:' riconoscere.
ad un attento esame scintigrafico. residui di tf~ssuto tirnideo m• !la sua norma l~· dislocaziont' t"mhrio~wnetica n in SPde ectopica. Tali residui di timidt' possono
talora _ _eresentaisi·ipefri-15~ quindi compensan•, entro certi limiti. la carf'nt•· funzione ormonogenetica dt'lla ghiandola in individui erront'amentt" ritenuti privi di tiroid1•.
L'eziologia della disgf'lH'sÌa tiruidt"a non è dd tutto prPcisata~ raramentl'
ha carattert- familiarP f' rara è la consanguineità tra genitori. La dimostraziom· di anticorpi anti-tiroidt- nel 30% dei sieri di un cam
pione di madri di indiYidui privi di tiroidt- ha suggerito l'ipotesi che la disgt'· nesia tiroidea possa eSSf're la conseguenza di uu movimento immunitario:
gli anticorpi materni supererebhf'ro la barriera placentart' ~· lederebbero la
tiroidi:' dd feto [36]. La validità di qut'~ta tt"oria appari' limitata poiché nella gestante la lesioru• tiroiditica non esclude la possibilità di gl"nt"rar~· individui
eutiroidei e, parallelamt'nte. soggetti cnn ipotiroidismo disgl:'netico non pn··
sentano mnvimentn autoimmune né nellf' loro madri sono riconoscibili anti·
corpi antitiroide [37].
lpotiroidismo congenito può prodursi in seguito alla somministrazione aHI:' gf'stanti, per il trattamento ddl'ipertiroidismo o del carcinoma tiroidl:'o, di radioiodio tra il terzo e il quinto mese di gestazionP. Anchf' i farmaci tireo
statici, così comt' lo iodio stabile, possono bloccare l'ormonogenesi dt"l feto ~·
pertanto il loro impiego deve essere rigorosamentt" controllato onde prevenin·
il formarsi del gozzo, associato o meno ad ipotiroidismo. La gravità dell'ipotiroidismo congenito è condizionata dal grado di insuf
ficienza tiroidea dd bambino; nella disgenesia il danno somatico e psichico puù
essere, infatti, meno grave chi:'- nell'agenesia tiroidea. Sul piano morfologico
nell'agenesia la tiroide è sostituita da tessuto fibroso, mentre nella disgenesia possono riconoscersi in sede ectopica isolotti di tessuto tiroideo funzionantt'.
Altra causa di ipotiroidismo congenito possono essere i difetti della sin·
tesi e del meÌabolismo degli ormoni tiroidei. Studiando casi di gozzo congenito presenti in zon~~ non endemiche [38],
si è pensato che il gozzo ipotiroideo potesse dipendere dalla compromissionl:', geneticamente determinata, di una dPile varie fasi df'lla sintesi degli ormoni tiroidei. Non sono stati chiariti i fondamenti biochimici, sinora soltanto sup-
t:All'fA SOliCINI, 'fOMAliCJIIO, FIORE, f'.o\R'fA
posti, delle varie anomalie che potrebbero intervenire a livello di sintesi, accumulo e secrezione delle molecole ormonali. Nuove acquisizioni sono scaturite daHo studio della tireoglobulina e dei suoi processi di sintesi, acquisi-7.ioni che consentono di valutare it ruolo della porzione saccaridica della molecola neHe fasi di incorporazioue dello iodio. Questa varietà di ipotiroidismo congenito è stata definita (lome ipotiroidismo da disormonogenesi; .-~~o presenta varie forme a seconda della tappa metabolica compromessa.
In questa patologia il fattore genetico prevale sugli altri, come è suggerito dal fatto che il sesso femminile ne è colpito con frequenza doppia rispetto a quello maschile. La malattia ha caratteristiche autosomiche recessive; allo stato eterozigote può tuttavia presentarsi con sintomi di ipotiroidismo più o meno t>Vidente, anche se il difetto metabolico è parziale,
Se l'alterazione mt'taholica è presente a livello ddla pompa dello iodio, la tiroide non capta lo iodio radioattivo anche dopo stimolazione con tireotropo [39J. l..'t'rrore genetico potrebbe riguardare tanto il vettore lipoprott•ico ehe presiede al trasporto attivo dello ioduro quanto le strutture recettoriali della membrana plasmatica, compromettendo l'attività iodoconcentrante della ghiandola. Tale rara forma di disormonogenesi è accompagnata da gozzo e crt'tinismo.
Una sindrome meno rara di quella dovuta ad alterazione della pompa tlello iodio è quella in cui è compromessa la iodurazione, cioè l'ossidazionfl dello ioduro. In 'luesto caso lo ioduro non può essere incorporato nei re,sidui tirosinici della molecola di tireoglobulina e si accumula nella ghiandola sottoforma di ione {40]. La trasformazione ossidativa dello iodio nella forma attiva non avviene per insufficienza o totale assenza del sistema perossidasico. In easo di difetto totale del sistema di io d azione si h a T a comparsa del gozzo e della sindrome ipotiroidea.
Non si conosce esattamente la trasmissione genetica di questa malattia, ma sembra probabile che si tratti di un carattere autosomico recessivo.
AJtra forma di ipotiroidismo da alterazione metabolica è quella in cui è eompromessa la sintesi di tiroxina, in particolare è compromesso l'accoppiamento dei residui iodotirosinici. Questi ultimi si accumulano nella tiroide sottoforma rli MIT e DIT. come risulta da un'analiai del tessuto tiroideo. La tiroxina non è del tutto assente: se ne trovano piceole quantità in circolo. ~~ solo delle tracce all'interno della ghiandola {41). Si suppone una ereditarietà anche per questo tipo di malattia anche se mancano dati genetici.
Altra sindrome legata al metabolismo degli ormoni ti:roidei è quella in t~ui si ha assenza della desiodasi, enzima microsomiale presente nella tiroide, nel fegato e nel rene, che catalizza specificamente la desiodazione delle iodotirosine dopo che vengono staccate per idrolisi dalla tireoglobulina. Lo iodio ehe in condizioni normali si libera dalla reazione di desiodazione viene riutilizzato nel processo di sintesi degli ormoni ti:roidei, cosa che non avviene m
caso di asst'nza ddrt:nzima dt·!'iodantt· a lin~llu 1ki tes;;uti periit-rici. In fJIH'~t"
ca~o l•· iodotirosint• sono eliminati· nl'llt· uriut• st•nza subin· alcuna modifi
cazitmt· metahnlica. Si realizza 1U'Ì pazit•nti una eondizione di ~ozzu ipotJ
roidt·n con ell'vata captaziont· di iodio ra•lioattivo.
lnfinl:' in alcuni casi di g:ozzo cong:enitu ipotiroidt•u si io ris•~ontratu m1
dt>jicir quantitatin1 t· qualitativo della sìntl"si di tircoglohulina n della s11a
porziont• saccaridiea. La moleeola consl:'n a una struttura antigenica normalo· nta è dotat;t di una configuraziono• sterica chi' non consentt· un'adeguata
incorporaziont" dello iodio. Yengonn pertanto iodatt• altrt' proteinf' Sf'crett• in circolo dalla tirnirll'. Anchl' in qut•sto t:aso. la malattia pre~<t:nta carath·n·
autosomico n•cessivu.
Una insufficienti' secrezi01w. da partt• dell'ipotalamo e dell'ipofisi. rispdtivamente di TRH t' TSH di'INmina una forma di ipotiroidismn. peraltm
piuttosto rara. definita comt• ipotiroidismo secondario. l\ei neonati il 90% dell'ipotiroidismo con~cnitn è do\'uto ad altt•razioni
primarit> della tiroid;· (agenesia o disgenesia). caratterizzati" da un abbassa
mento del T~ e da un innalzamentn dl:'l TSH. Il rimanente 10% è causato da disormonogenesi o da deficienza ipotalamica o ipofisaria. In qut'st'ultimn caso si ossen·ano valori bassi di concentraziont' sia per il T 4 che per il TSH.
Il quadro clinico dell'ipotiroidismo congenito si instaura gradualmentt- e
si rende manifesto a partire dalla 6a settimana di vita extrauterina. quando
l'apporto di ormoni iodati diventa insufficiente. l primi sintomi sono aspt·
cifici e facilmentt• sottovalutahili. Tra questi va ricordata la persistenza
dell'ittero neonatale. la stipsi. la frequenza delle crisi respiratori!:' con ciano~i, l'aspetto calmo t: sonnolento del neonato. ecc.
A partire dal primn anno di vita la malattia si delinea nella sua compio··
tezza ;;e non è stata diagnosticata e op}lOrtunamentl:' trattata. La statura è inferiore alla norma, la mf'tà superiore del tronco prevale rispetto a quella inferiort', il soggetto conserva proporzioni infantili, la fonazione e la denti
zione sono ritardatt'. La pubertà compare con ritardo o può addirittura man
care se non intervieni' una adeguata terapia sostitutiva. Le alterazioni scheletriche e quelle nervose compromt'ttono la deambulazione che è incerta.
ritardata e talora impossihiiP. A causa della sintomatologia estremament1• aspecifica e sporadica.
l'ipotiroidismo cong:enito è difficilt• da diagnosticare nel neonato e passa
spesso inosservato in questu pl:'riodo o anche nell'infanzia. Sino ad epoca relati,·amente recentf' la diagnosi precocf' dell'ipotiroi
dismo neonatalt' era affidata alla st'nsibilità clinica dd pediatra, la cui S}W
cifica competenza poteva non essere sufficiente per definire lo stato funr.ionale
tiroidt•o. Per l'inadcguatt>zza dei metodi di dosaggio degli ormoni tiroidei ,. di valutaziont' dei meccanismi 11i controllo ipofisario dell'atti,-ità tiroidea.
lo stato ipotiroideo poteva essere sospt'ttato solo dopo 6-8 Sf'ttimane dalla
t:\RT-" ~ORt:I!'II, tO:IIARCHIO. FIORE. CARTA
nascita o addirittura 3-6 mesi, l{Uando il quadro dioico e metabolico 1lella malattia era già troppo avanzato.
In uno studio retrospl:'ttivo dfettuato in Olanda [rt2] su un eampione 1ii 46 bambini con ipotiroidismo congenito è stato appurato che la diagnosi dioica r- il trattamento sono stati dilazionati!al 4° mt"se nel 71 ~{. dei casi e fino al 6° nel 54%. Il (1uoziente intellettivn medio dei ·t6 bambini era 71, il 72% di I:'Ssi avevano valori inferiori a 90 e il 20% valori inferiori a 50. 'le risulta che una diagnosi clinica precoce è molto difficoltosa per la ~po· radicità della malattia e per l'assr-nza di una sintomatologia specifica, Tale malattia viene diagnosticata clinicamente prima 1lei due mesi di vita ~ola· mt~nte in meno del 10% dei bambini.
Durante l'ultimo deel"nnio numerose linee tli ricerca hanno fornito risultati che hanno cambiato l'approccio alla tliagnosi e al trattamento dei bambini ipotiroidei.
Recenti evidenze [-H] che indicano molto limitato il trasferimento plact•ntare (lO%) degli ormoni tiroidei, l'oss1~rvazione che l'asse ipotalamoipofisi-tiroide è indipendente da quello materno e funzionante nel feto nt>l· l'ultimo trimestre di gravidam:a e la disponibilità di tecniche radioimmunologiche notevolmente !Specifiche e sensibili per il dosaggio degli ormoni tiroidei ~~ del TSH, ha reso possibile la diagnosi precoce dell'ipotiroidismo congenito mediante l'utilizzazione rli test di laboratorio.
Screening .çislemtttico per l'ipotiroidi.~mo congenito nel neonato
L'esperienza accumulata nella realizzazione di .~crn·nings neouatali per la fenilchetonuria e per altre alterazioni metaboliche ha incoraggiato lo ~viluppo di numerosi l'rogrammi di ricerca riguardanti lo screening per l'ipo· ti:roidismo congenito.
I primi programmi pilota per l'ipotiroidismo congenito furono avviati nel 1973 nella provincia di ()uebec (Canada) e a Pittsburgh (USA).
A Quehec lo screening entrò a far parte di un programma di genetica medica giit operante per l'accertamento di fenilchetonuria, tirosinemia e galattosemia, Il Laboratorio Centrale a cui pervenivano i t:ampioni di sangue adsorbiti su carta di tutti i nati della provincia (80.000 nascite ... anno), Pra in stretto collegamento enn gli ospedali e eun i medici rt>>~ponsahili, allo scopo 1li realizzare soprattutto 1111 dfìciPnte .follow up.
Lo screening fu iniziato utilizzando il dosaggio RIA della T 1 su eam· pinni di sangue prdt>vato durante le prime giornate di vita e fatto adsorbire ~u Kpeciale carta da filtro, (Sehleieher ami Schudl n, :!992), la stt>~sa usata p1~r l'acet>rtam!~llto tlt>lla fenih~hetonuria. Più n·centemente nel programma i· ~tato indusn anehe il dosaggio del TSH nenuatale, n•alizzatn, cnn un mt~tmln BIA multo st·n~ihil!• t• ;.pt~eifico, sui campioni che prt>K!'ntanu valori bassi tli T 1•
A Pittsburf!;h In scrl'f'IIÙI!{ fu iniziato con il dosaggio dd TSH sul siero di'l cordone ombelicale. utilizzando nn comum• metodo radioimmunologicu
per la determinazione dd TSH su siern. Dopo q111~ste du~· prime iniziati\'t'. un terzo programma pilota fu inizia tu
in t;anada. a Toronto, e altri pruwammi ref!ionali furono stabiliti neii'Oregon (Alaska, Idaho, Montana. Oregon r- .1'\je,·ada) ~· nf'l Mas.sadmsst't~< (Comu•r· ticul, Maine. Massachussets, New Hampshire e Hhode bland).
H programma di Toronto iniziò eon una 'alutazimH· emnparati,·a d~·i
mt'todi usati pt'r efl"t•ttuart· lo screening sul sangui" 1h·l cordune ombelicali· ,. sul sallf!Ut• prelevato in 3a-5a giornata e adsorbito su carta. Talt• p~ogramma ora prt'n~de il dosaggio HlA del T 4 sul sif'ro d1•l eord()lll' di tutti i neonati t' la determinazioni' del TSH t' dt~l T:1 per tutti qm~i bambini che presentann valori bas~i di T 1 •
l primi risultati furono pre:st~ntati nd 1974 dal programma realizzato a Pittsburgh. Klein t'Coli. {44] hanno riportato i dati relatÌ\Ì al dosaggio del TSH su sieru di cordont· ombelicalr in circa 3.500 bambini nati al Magt•t· 'Women 's Hospital in un intervallo di sei mesi.
()uesti AA. hanno individuato tra i primi 3.500 neonati sottoposti a screening, un bambino ipotiroideo con valorf' di TSH superiorr a 100 iJlliml.
Dopo brevt· tempo furono disponibili i primi risultati del programma pilota realizzato a Quebec. Dussault e Coli. [45]. sviluppando lo scrf't?tling
mediantt• il dosaggio H.IA del T 1 su sangm· adsorbito su carta. st'guito, nei casi in cui si avt'vano valori bassi di T 4 dalla determinazi(JJH" su sier11 df'l TSH, degli ormoni tirui1h•i e dr-Ila TBG, trovarono nri primi 47.000 ham· bini sottoposti a screening IO casi cbt' presenta,·ano valori di T~ al di 8otto della normalità. Di que~ti. 3 mo~travano un df'_ficit di TBG r 7 ebbero cnnfer· mata la diagnosi di ipotiroidismo congenito.
l dati preliminari relativi allo scnwning realizzato a Toronto. oltn· :t
eonfrrmarr i risultati di Pittsburgh sulla validità del dosag,:in dr-l TSH sul sit'fo di cordone ombelicale, misNn in evidenza chr la determinaziom• di'Ila T.~ comportava una percentuali' molto più elPvata 1li falsi pusiti,-i e quindi, di richiami. lnoltn~. esst'ndosi reso di>'ponibile un nuovo antisiero anti-TSH altamente specifico. si cereù di adattare il metodo HIA di dosaggio dr! TSH su siero alla determinaziont' dell'ormone su sangut• adsorbito su carta.
li 11rogramma condotto in Oregon per primo riportò i dati rt'lativi alla applieaziom· di questa nuova tecnica come test di conferma dd risultati ottenuti mediantt· il dosaggio su carta del T 4 {46].
Alla finf' del 1976, dopo circa due anni di ricerca, Dussault e Coli. [47] riportarono i risultati relati,-i a 175.000 neonati sottoposti a screening nella pro,'incia di Quebce. Furono individuati 28 casi di ipotiroidismo, 24 con disgenesia tiroidca, 2 con disormonogenesi e 2 con ipotiroidismo di origim· ipotalamica o ipofisaria.
(:.<I-RTA SORCINI, TUMARCRIO. FIORE, CARTA Hl
La Tab. l riporta il numero di neonati (708.000) sottoposti allo screening
per ipotiroidismo congenito fino al settt"mbre 1977 e i bambini risultati anormali nei cinque programmi pilota t"ffettuati nel Nord America [48]. L'incidenza di ipotiruidismo congenito primario e secondario osservata è pari a l per 4589 nati. Nt"lla Tah. 2 sono riportati i vari tipi di alterazioni osservate nt>i bambini con ipotiroidismo primario. La maggior parte, 91 %, pre•
TABELLA l
Numero di bambini sottoposti a sc.'l'eening e numero di casi di ipotiroidismo primario e secondario
t)uel'~"
Or .. !(On
--·---·---·-·- ------1 :"1. di botm_b;.,; l l:aoi ,Ji
""'"P""'' ot ;,,..,;,";d.-nw .c,.rnino P""'"''"
ta.i Ji ipntiroi,);•m"
•e<nndari" ____ T ____ _
278.000 6.~
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\.B.OOO
21-UIOO
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Il Toronto ,
ToTALE 708,000 l '
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T ABE!,LA :!
Tipi di ipotiroidismo primario identificati nei programmi di screening neonatale
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twntayauu apla~ia" ipoplasia dt·lla tiroitk. solamt•ntt> il 9" 0 jltllt'\UIIo l'~st·n•
classificati comt· ca~i di !!OZ:r.n ipotiroidt·n. L'iueidt'u:r.a di tah· anomalia è
di circa l pn 68.000 uati.
L'iucidt'nZa di ipntiroidi.,mo !;t>Coud.arin. t~nwr~a dai pro!ol"rammi pilota di ()ut•Lt·c. Oreg:un t' Toronto. è di l pn 65.070 nati. lln totalt• di 9 nt'tlllali.
indiYicluati nel eor~n <h•lln S("ff't•nin{!. s,·iluppato in Ore~on. PittsburJ{h t·
Toronto, prt>I'I'JJtaqt \aluri normali di T~ e Ji,elli eh:Yati di TSH m•l sic-ru. Il dift>tto metabolico di quPsli w•ouati non è stato ancora lll'u chiarito. in
alcuni si potrt•hlw diagnnsticart· una ipoplasia della tiroide con residui funzio
nanti di tt'SSU\(1, in altri difl"tti r.ompensati del!" ormonogent•si tiroidt'<l.
()ue;>ti bambini sono stati indiYiduati in quei programmi in cui lo scref'll·
inx Yit•!H' hasatu sulla dt>tt•rminazione rlt>l TSH (Pittsburgh), u in cui è pn·
Yisto sistematic.amf"nlt un test Jlt'r il TSH su un prelit•vo efl"ettuato a (J St'tti
mam• (Orcgon). o in cui il test dt•l TSH Yicne eseguito sui campioni la eui determinaziom· d1•l T 1 si troYa al di sotto di llll val!ln' minimo prr~tabilitu
(Toronto). L'incitlt•nza di bambini afl't•tti da deficit di TBG. di'terminata durantt• i
prugrammi di Sl-ret>ning. varia da l :5.000 a Torontu a l 11.000 a ()uebee. con una llll'diu di l ·9.420. eirca la ml'tà dell'inciden:r.a di ipotiroidi~mn
congenito.
1l trattamt'ntu tf'laJWuti<:v dei bambini affetti da ipotiruidismu congenito, imlividuati m·i "ari prvgrammi pil!lta, genNalm,•ntt> è stato iniziatu prima
do•l compimento clt>l secnudo mest• di etÌl.
Fino ad ora sonv disponibili solo risultati preliminari. riguardanti il .tt~alr beneficio del trattamento precoci' df•ll'ipotiroidismo congenito. Nel
programma condotto a t)uebec, sono stati valutati i Q .l. di 14 bambini di un anno in cui il trattamento era stato inillliato nwdiamentt· a b settimam•
di vita. Tali bambini mostrano un normak sviluppo psicologico (• neurumuscolart• secondo il tt>st di Griflìth: l'aecrescimt~nto e la maturaziont' oss"a
appaiono normali. Studi di qut>stu tipo. cht• mirano a1l una valutaziUJw dt•ll"effetti\'O hew··
ficio dellu diagnosi e di'l trattamento preeoce ddl'ipotiroidismo congl'nito.
sono attualmt•nt1· in corso di svolgimt~nto.
ln bast• ai risultati riportati llt>i vari programmi pilutu di scrrenillf!, condotti in Canada r nd Nord Ameriea, l'Amf'rican Thyroid Association t' il
Committee on Gent•tics of tlu· America!l Acadt•my of Pediatrics. costituitosi
quest'ultinw nel 197(1, hanno concluso cht' lo SCTI'I'ninf!, neonatalt' ha portatu
un rt•ale contributo alla diagnosi pre.cocr di ipotiroidismo congenito. Tali associazioni hauno. inoltre, puhhlicato una scri1· di raecomanda:~:iuni relativ,...
all'attuazion{' dello srreeninf!, pt•r l'ipotiroidismo eongenitu, raccomandazioni
diffust• succt·~si\·awt>ntt• ancht· riai Gruppo di Endocrinolog-ia PPdìatriea d(·lla S.I.P. [49J.
t"" l·' ·"''"' ""'""'" , 1 \>;•.n J5. ·.;c:.:• ·.\4•'•
li sangnt' dt•\e t'~;wrt' (Jft'\t'vato pc•r puntura del tallnne f" fatt11 a!lsnrhirf·
~u carta in 3tL;}& giornata di 'ita. Df"\'e Pssere. ttuindi, inviato ad un labora·
torio et"ntralizzato e speciali?.zato per i tf"st di funzionalità tiroidea. Viene
eonsigliato il mPtodo di .~oreening che prt'Yt'de il dosaggio df"l T 1 ~u sangue
adsorbito su earta st•guito e\·entualmt>ntf", per 'lut•i so~gt'tti che prc•st•ntino
\lilori bassi tlt•l T 1 t!al dosaggio dd TSH. sl"mprt' su carta. La dett"rmina·
zione H.IA del TSH aumt•nta ,. migliora, infatti. la speeificità dt"llo srreeninf{
hasato sul dosaggio dd T 1•
DeYe t•ssere stabilito un prntnenllo pn il richiamo dt'i pazit•nti sospt'tti
tli ipotiroidismo, pt>r i quali è prt·vi~to un secondo prt·lie·vo. po:<~ihilmt>nte
t'litro la ..j,a :<t'ttimana tli vita, ~u cui eH"ettuart' 1 tt•st tli funzinnalità tirnidt>a
pt•r cnnft•rmare l'ipotesi 1\i ipotiroidisnm.
La tt•rapia devt' iniziare {'litro il primo mi'St' 1\i 'ita.
Prngrammi di .~creenin!{ pt>r l'ipotiroidismo congenito suno stati attuati
,. :oono in 'i a t! i ;;viluppo anche in nnmt>rosi ~tati Europt>i e io Australia.
ot>ll'intento tli Vf'rificar{' l{' incidt>nze rdative di'Ile \arie fnrme di iputirui·
ilismo eongeuitn, di fari' una \ alutazione a li n• Ilo t•pidt•miologicn i:' 1li eontri·
buire a definirt• la ~tratt>gia operativa più idonf"a.
In F:urnpa. alla fini' tlel 1978, t·rano stati ;;nttoposti a .•crel'ntng cuca
:JOO.tltlO neonati l'li è risultata un'ineidt•n?.a di ipotirnidismo t:ongt'nitn pari
a l ·3.700 [50J. In particolart', la Sv-i?.r.i'fa, dal l 0 gennaio 1977, sta cnnducPmlo lo ,,ac>en·
ing per l'ipotiroidismo su tutta la popolazion{'. 1leterminando il TSH neonatalt'
in .)a giornata di \'ita. La frequenza osst'rYata è pari a l 3.000 [SlJ. In Au11tra·
lia, e precisamente ll{'lla città di Victoria l'hl-' pr{'vede 00.000 nascitf' l'anno.
lo .~creening si~:~tematicn è iniziato nel maggio dd 1977, Alla fine dello ;;tPssn
cmno, su nn totale di 40.000 neonati sottoposti a .~creeninp,. Yt'niv-a rilevata
una fr{'qU{'R?.a di ipntirnidismo tli circa l.·l-.00().
~d 1978, presso il Cent{'r for Disease (:untrol di Atlanta. è stato con·
•lotto un primo programma pilota per lo sviluppo del controllo di qualità
da applicare ai metodi di scrc>ening pt•r l'ipntiroidismo nt:onatale [.52}. I risul·
lati di talt~ studio. cui hanno part{'cipato 17 Stati Americani. saranno tli·
~ponihili Pntro hrev{' t{'mpo.
Lt' ricl'rche cht• ~ono ~tatt• condnttt· in \'arit parti del mondo. ~ia a livt•lln
pilota dw ;;ist{'matiro. nt>ll'intento 1\i n~alizzare la tliagnosi precoce di ipo·
tiroidi~mo t:nngt•nito, oltre ad a\f'r contribuito a 1l••finirt• le frN]Ut•nZi' r,.Jatin•
df'lle \'arif' fnrmP di 'lll{'~ta malattia. hanno pl'rm•·~so 1li approfon•lin• lt·
f"nnnsct'nr.e twll'amhito di'ila fìsiopatnlngia tiruidt'a.
i.)ut·;;ta hri:'\t' ra~SI'!!:na ha Ynluto sottolinf'ar~ la gra\ità (h•llu ~Lato ÌjJn·
tiruid{'o m·! m·•matu. in rt•la?.itmt' ai danni •·ht' ~i pnssunn prudnrrl' irrt'\'t•rsi
hilmt•ntl' a li\t•llo 1ld ~i;;t,.ma m•rv-nso t"l'lltralf•. prn\OCamln un ;.;:ra\'1' ritardo
nwntalt'. Ha\ oluto. innhrl'. mdtt'rt' in 1'\ idPnza 'lua!t• ~ia ~tatu l'impq;nn ikÌ
344
numerosi gruppi di studio. nt•l 1\ord Ameriea t' in Europa. nella rf'alizzazioiJt>
tli programmi pilota che, attra\'t~f~ll la rief'rt~a di n tifi\ t' lllf'todiche sempre
più spt>cificht• t· semihili t' dt•llt> strategit· tiJWratÌ\ t• piìt id un t'l'. hanno rt•so possihilt• la diagnosi preence della malattia.
Rice•·uro il 4 onurzo ]<)(<,i
Arc~ttmo il ') marzo ]<,17'1
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