Last updated March 2011. Sicurezza dei prodotti per il trattamento del Tabagismo Traduzione: G. Mangiaracina (Sapienza University of Rome)

Last updated March 2011.

Sicurezza dei prodotti per il trattamento del Tabagismo

Traduzione: G. Mangiaracina (Sapienza University of Rome)


Gruppo di lavoro della sezione "Sicurezza"

Neal Benowitz (Chair) University of California San Francisco, USA

Carolyn Dresler Arkansas Department of Health, USA

Steve S Hecht University of Minnesota, USA

John Hughes University of Vermont, USA

Anne M Joseph Minneapolis VA Medical Center, USA

Jacques Le Houezec Freelance consultant (France), and University of Nottingham, UK

Cheryl Oncken University of Conneticut, USA

Maxine Stitzer Johns Hopkins University, USA

Last updated March 2011. Traduzione: G. Mangiaracina (Sapienza University of Rome)


1 USDHHS. The Health Consequences of Smoking: Nicotine Addition. 1988.

2 Royal College of Physicians. London: 2008.

3 Benowitrz. In Nicotine Safety and Toxicity; pp 185–195 NY: OUP.

4 Hoffman and Hoffman. J Toxicol Environ Health 1997; 50: 307–64.

5 Smith et al. Food Chem Toxicol 2003; 41: 807–817.

Nicotina vs. Tabagismo

• L’effetto principale della Nicotina è la dipendenza, che fa mantenere del tempo il consumo di tabacco1-2

• Altre sostanze tossiche del fumo, non la Nicotina, sono responsabili dei maggiori danni alla salute3,4

– oltre 4000 sostanze chimiche – catrame, monossido di carbonio, gas irritanti e ossidanti

– oltre 80 carcinogeni (11 sono carcinogeni di "Gruppo 1")5

• La dipendenza da Nicotina fa mantenere l’esposizione dei fumatori alle sostanze tossiche del tabacco.


1 US Department of Health and Human Services, Bethesda, MD, 2001.

2 Surgeon General's report 2010

3 Hoffman and Hecht. IN Handbook of Experimental Pharmacolgy, pp 63–102; 1990 Heidelberg: Springer-Verlag

4 Hecht. J Natl Cancer Inst. 1999; 91: 1194–1210.

Nicotina e Cancro

• La Nicotina non è causa di cancro di per sé. 1-2

• I rischi di tumore per l’uso di NRT per breve tempo, sono insignificanti in rapporto ai rischi del fumare.

• Altri costituenti del fumo di tabacco sono ritenuti responsabili nella induzione di tumori. 3,4


1 US Department of Health and Human Services, Bethesda, MD, 2001.

2 Benowitz et al. J Pharmacol Exp Ther 1994; 268: 296–303.

3 Hecht et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2000; 97: 12493-12497.

4 Carmella et al. Carcinogenesis 1997; 18: 101–106.

• Studi eseguiti su roditori dimostrano che in condizioni normali la Nicotina non è cancenogena.1

• Cancerogeni, per le nitrosammine derivate dalla Nicotina si possono formare nel corpo in determinate condizioni. 2-4

- i livelli sarebbero bassi e rappresentano un rischio minimo durante l'uso di NRT nel breve termine- sono necessarie ulteriori ricerche per stabilire il rischio associato all'uso di NRT nel lungo termine.

• La Nicotina può inibire l'apoptosi (morte cellulare) e attivare l'angiogenesi cellulo-tissutale nei test sperimentali su animali. 5-9

• Ciò potrebbe, in teoria, promuovere la diffusione dei tumori, tuttavia questo rischio non è stato documentato nell'uomo.

5 Porubin et al. J Agric Food Chem, 2007; 55: 7199-7204.6 Stepanov et al. Cancer Res. 2009; 69: 8236-8240.7 Cooke. Life Sci, 2007; 80: 2347-2351.8 West et al. J Clin Invest, 2003; 111: 81-90.9 Dasgupta et al. Proc Natl Acad Sci USA, 2006; 103: 6332-6337.

Nicotina e Cancro


Fumo e malattie cardiovascolari

• Fumare incrementa il rischio di malattie cardiovascolari.• I fattori Fumo-correlati contribuiscono al rischio CV:

– Incremento della trombogenesi– Monossido di carbonio (ipossia degli endoteli)– Danno ossidativo– Iperlipidemia.

• Smettere di fumare riduce significativamente il rischio entro 1–3 anni.1-2

• Smettere di fumare usando NRT produce un effetto favorevole su questi fattori incentivanti.3

1 Rosenberg et al. N Engl J Med. 1990; 322: 213–217.

2 Rosenberg et al. N Engl J Med. 1985; 313: 1511–1514.

3 Ludviksdottir et al. J Intern Med. 1999; 246: 61–66.


1 Joseph et al. N Engl J Med. 1996; 335:1792–1798.

2 Tzivoni et al. Cardiovasc Drugs Ther. 1998; 12:239–244.

3 Working Group. Arch Intern Med. 1994; 154:989–995.

4 Greenland et al. Drug Saf. 1998; 18: 297–308.

NRT e malattie cardiovascolari

• La NRT può essere usata in sicurezza dalla maggioranza dei soggetti con malattie cardiovascolari, anche se continuano a fumare.1–3

• Le meta-analisi non mostrano alcuna differenza nelle percentuali di IMA tra utilizzatori di NRT in cerotti e placebo.4-6 – N.B. Nella maggiorparte degli studi si escludono in partenza i

pazienti con malattie CV.

• I benefici della NRT superano i rischi, anche in fumatori con malattie cardiovascolari.7–9

5 Mills et al. Tob Induc Dis. 2010; 8: 8.

6 Hays & Ebbert. Drugs. 2010; 70: 2357-2372.

7 Benowitz. Prog Cardiovasc Dis. 2003; 46: 91-111.8 Joseph & Fu. Prog Cardiovasc Dis. 2003; 45: 429-441.9 Hubbard et al. Tob Control. 2005; 14: 416–21.


1 USDHHS. Surgeon General's Report. 2001. 2 Steyn et al. Paediatr Perinat Epidemiol. 2006; 20: 90-99. 3 Fried et al. Neurotoxicol Teratol. 1998; 20: 293-306.4 Jacobsen et al. Neuropsychopharmacology. 2007; 32: 2453-2464.

5 Romano et al. Pediatrics, 2006; 117: 2101-2110.

6 Slotkin et al.. Brain Res Bull. 1995; 38: 69-75.

7 Slotkin et al. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2462-2475.

8 Benowitz & Dempsey. Nicotine Tob Res. 2004; 6 Suppl 2: S189-202.

Fumo, NRT e gravidanza

• Il fumo materno è associato ad una gravidanza sfavorevole e a conseguenze per i nascituri.1–5

• Molte sostanze tossiche nel fumo di tabacco potrebbero essere responsabili.

• La Nicotina è un potenziale teratogeno fetale.• La Nicotina può contribuire a complicanze ostetriche in gravidanza

per le donne e alla morte improvvisa del lattante in culla.6,7

• I vantaggi della NRT sono superiori ai rischi del fumo in gravidanza:8

– ridurre o eliminare l'esposizione del feto alle sostanze tossiche del fumo di tabacco;

– ridurre la dose complessiva e la durata dell'esposizione alla Nicotina.


NRT: Nicotine Replacement Therapy

• La NRT rilascia Nicotina senza le altre sostanze tossiche del tabacco.1

• La NRT aiuta a controllare i sintomi dell’astinenza.2

• La dose di Nicotina rilasciata dalla NRT è bassa e gestita più gradualmente rispetto al fumare, e questo ne riduce il potenziale addittivo.1,3

1 Benowitz & Gourlay. J Am Coll Cardiol. 1997; 29: 1422-1431.2 Silagy et al. Cochrane Database Syst Rev. 2004; (3): CD000146. 3 Le Houezec. Int J Tuberc Lung Dis. 2003; 7: 811-819.


Minuti

Liv

elli

di

Nic

oti

na

( n

g/m

l )

SigaretteGomme 4 mg

Gomme 2 mg

InhalerSpray nasaleCerotto

5 10 15 20 25 30 0

2

4

6

8

10

12

14

Livelli plasmatici di Nicotina (Fumo e NRT)

Fonte: Balfour DJ & Fagerström KO. Pharmacol Ther. 1996; 72: 51-81.


1 West et al. Psychopharmacology. 2000; 149: 198-202.2 Stitzer & de Wit. In: Benowitz, NL. Nicotine Safety and Toxicity. pp. 1998 119-131 New York, Oxford University Press.3 Henningfield & Keenan. J Consult Clin Psychol. 1993; 61: 743-750.4 Hughes. In Nicotine Safety and Toxicity, 1998; pp. 147-157. New York: OUP

Propensione all’abuso di NRT

• La prevalenza in termini di abuso e dipendenza dai prodotti che rilasciano Nicotina è nullo (cerotto) o molto basso (<10% gomme, spray nasale, inhaler).1

• Sembra essere maggiore con prodotti che rilasciano Nicotina rapidamente, ma sempre meno delle sigarette.2–4

• Anche se si dovesse creare una dipendenza, vi è comunque un beneficio generale per la salute se la persona non fuma più.


1 Hurt et al. N Engl J Med. 1997; 337: 1195-1202.2 Jorenby et al. N Engl J Med. 1999; 340: 685-691.3 Cox et al. J Gen Intern Med. 2004; 19: 828-834.4 Joseph & Fu. Prog Cardiovasc Dis. 2003; 45: 429-441. 5 Tonstad et al. Eur Heart J. 2003; 24: 946-955.

6 Peck et al. Br J Clin Pharmacol. 1979; 7: 469-78.7 Miller & Griffith. Psychopharmacology. 1983; 80: 199-205.8 Margolin et al. Drug Alcohol Depend. 1995; 40: 125-31.9 Rush et al. Exp and Clin Psychopharmacol. 1998; 6: 32-44.

Sicurezza del Bupropione

• Il Bupropione è generalmente ben tollerato dai fumatori.• I benefici nella cura del tabagismo con Buproprione

superano i rischi del Buproprione stesso nella grande maggioranza dei fumatori.1–3

• I trial clinici relativi all’impiego di Bupropione nei fumatori con malattie cardiovascolari non evidenzia significativi effetti cardiovascolari collaterali avversi.4-5

• I dati sulla sicurezza in gravidanza sono inconcludenti.• La tendenza a dipendere dal Bupropione è insignificante.6–9


1 Williams et al. Curr Med Res Opin. 2007; 23: 793-801.2 Cahill et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011; (2): CD006103.3 Stapleton et al. Addiction. 2008; 103: 146-54.4 Gonzales et al. JAMA. 2006; 296: 47-55.

Sicurezza della Vareniclina

• La Vareniclina è generalmente ben tollerata dai fumatori1-3

• L’effetto indesiderato più comune è la nausea (30-40%), talvolta il vomito.4-6

• La Vareniclina è autorizzata per tutti i fumatori di età 18 anni, eccetto quelli con grave danno renale, gravide o fumatrici che allattano al seno.

• Delle segnalazioni sono state pubblicate dopo alcuni report per disturbi psichiatrici, incluso il suicidio, nei fumatori che assumevano Vareniclina, ma non vi sono state conferme negli studi.7-8

5 Jorenby et al. JAMA. 2006; 296: 56-63. Erratum in: JAMA, 2006; 296: 1355.6 Tonstad et al. JAMA. 2006; 296: 64-71.7 Gunnell et al. BMJ. 2009; 339: b3805.8 Stapleton et al. Addiction. 2008; 103: 146-154.


1 Hughes et al. Cochrane Database Syst Rev. 2007; (1): CD000031.2 Hughes et al. Nicotine Tob Res. 2005; 7: 491-499.3 Berlin et al. Clin Pharmacol Ther. 1995; 58: 444-452.4 Gourlay et al. Cochrane Database Syst Rev. 2004; (3): CD000058.5 Fiore. Respir Care. 2000; 45: 1200-1262.

Sicurezza di altri farmaci

• La Nortriptilina, la Moclobemide e la Clonidina, negli studi di smoking cessation, su fumatori in buona salute, si sono dimostrati sicuri nelle dosi approvate per il trattamento della depressione e dell’ipertensione.1-5

• Non approvate dall’autorità di regolamentazione per un tale uso.

• Questi farmaci manifestano tossicità severa in overdose.


1 Benowitz et al. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 287: 958-9622 Bjornson-Benson et al. Addict Behav. 1993; 18: 491-502. 3 Hurt et al. N Engl J Med. 1997; 337: 1195-202.4 Jorenby et al. N Engl J Med. 1999; 340: 685-91.5 Zevin et al. Clin Pharmacol Ther. 1998; 64: 87-96.6 Gonzales et al. JAMA. 2006; 296: 47-55.

Fumo concomitante

• L’uso di NRT, Bupropione o Vareniclina concomitante alla prosecuzione del fumare è ben tollerato.1–7

• Il numero di sigarette fumate va diminuendo sin dall’inizio.

• Ciò potrebbe tornare utile nella riduzione del rischio.• Tali benefici non sono ancora stati scientificamente

provati.• La riduzione assistita di NRT aumenta la cessazione in

seguito.8-12

7 Jorenby et al. JAMA. 2006; 296: 56-63.8 Bolliger et al. BMJ. 2000; 321: 329-333.9 Wennike et al. Addiction. 2003; 98: 1395-1402.10 Batra et al. Clin Pharmacol Ther. 2005; 78: 689-696.11 Rennard et al. Nicotine Tob Res. 2006; 8: 555-564.12 Kralikova et al. BMC Public Health. 2009; 9: 433.


1 NCI Monograph 13. 2001. 5 Bernert et al. Nicotine Tob Res. 2005; 7: 729-738.2 NCI Monograph 7. 1996. 6 Blackford et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15: 1799-1804.3 Hecht et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005; 14: 693-698. 7 Fagerström et al. Tob Control. 2000; 9: 327-333. Erratum in: Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15: 1568. 8 Pauly et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1998; 7: 967-979.4 Benowitz et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005; 9 Buchhalter & Eissenberg. Nicotine Tob Res. 2000; 2: 39-43. 14: 1376-1383.

Sigarette a "basso rischio"

• Includono le sigarette "light" e quelle a basso livello di catrame, nonché nuovi prodotti che erogano nicotina con tabacco a combustione minima.

• Le sigarette a basso tenore di catrame non hanno mostrato di ridurre sostanzialmente i rischi del fumo sulla salute, ma forniscono nicotina sufficiente a sostenere la dipendenza.1-6

• Alcuni prodotti nuovi possono fornire livelli minori o inferiore di sostanze tossiche, ma alcuni producono più monossido di carbonio. Non è dimostrato che riducano i rischi del fumo o che siano di aiuto alla cessazione.7-9

• I farmaci per la cura del tabagismo sono più sicuri di qualsiasi sigaretta a "basso rischio".


Dispositivi di erogazione elettronica di Nicotina

• I dispositivi di erogazione elettronica di Nicotina agiscono principalmente a livello orofaringeo.

• La dose sistemica di Nicotina rilasciata è relativamente piccola, ma la quantità di Nicotina nelle cartucce è consistente (più di 16-18 mg).1

• Alcuni contaminanti come le nitrosammine tabacco specifiche (TSNA) rinvenuti in alcuni prodotti, suscitano preoccupazioni per la salute.2

• Alcuni casi clinici, indagini e piccoli studi sembrano indicare che possano aiutare i fumatori a smettere.3-6

• Sono necessari la standardizzazione dei prodotti (vigilanza regolamentata) ed ulteriori studi clinici e non.2

1 Bullen et al. Tob Control. 2010; 19: 98-103. 4 Siegel et al. Am J Prev Med. 2011; 40: 472-475.2 Etter et al. Tob Control. 2011; 20: 243-248. 5 Trtchounian et al. Nicotine Tob Res. 2010; 12: 905-912.3 Etter. BMC Public Health. 2010; 10: 231. 6 Vansickel et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010; 19: 1945-1953.


Tabacco non da fumo (smokeless tobacco)

• Il tabacco da fiuto o da masticare è stato suggerito come un aiuto potenziale per la riduzione del danno per smettere di fumare.1

• Tali prodotti tuttavia sono noti come causa di tumori orali.2–3

• Le variazioni dicomposizione tra i vari paesi può significare che la nocività dello smokeless tobacco è altrettanto variabile.4–7

• Lo smokeless tobacco dà dipendenza e non è raccomandato come ausilio per smettere di fumare.

• La sicurezza e l'efficacia della NRT, del Bupropione e della Vareniclina sono meglio dimostrate.

1 Radical strategies for prevention and harm reduction in nicotine addiction. Royal College of Physicians; 2008.2 International Agency for Research on Cancer. IARC Monographs Vol. 89. Smokeless Tobacco and Some Tobacco-specific N-Nitrosamines. 2007.3 US Surgeon General. Public Health Service, Bethesda, MD, NIH Publ. No. 86-2874, 19864 Hecht. Chem Res Toxicol. 1998; 11: 559-603.5 Hoffmann et al. J Natl Cancer Inst. 1995; 87: 1832-1869.6 Osterdahl. International Agency for Research on Cancer Scientific Publications 105, 235-237, 1991.7 Stepanov et al. Nicotine Tob Res. 2008; 10: 1773-1782.


Farmacoterapia long-term

• L’obiettivo di una farmacoterapia a lungo termine è quello di sostituire il fumare.1-3

• L’uso long-term di NRT, Bupropione o Vareniclina è probabilmente più sicuro rispetto al fumare, ma l’efficacia non è stata ancora ben dimonstrata.4-7

• L’esperienza con Buproprione long-term nella cura della depressione suggerisce che risulta ben tollerato.6

• Vi è evidenza di un rischio alla salute persistente, anche con una prolungata riduzione delle sigarette.8

1 Anderson & Hughes. Addiction. 2000; 95 Suppl 1: S9-11.2 IOM report. Clearing the Smoke: Assessing the Science Base for Tobacco Harm Reduction. Washington DC, 2001.3 Radical strategies for prevention and harm reduction in nicotine addiction. Royal College of Physicians; 2008.4 Stead & Lancaster. Cochrane Database Syst Rev. 2007; (3): CD005231.5 Murray et al. Chest. 1996; 109: 438-445.6 Cox et al. J Gen Intern Med. 2004; 19: 828-834.7 Tonstad et al. JAMA. 2006; 296: 64-71.8 Godtfredsen et al. J Epidemiol Community Health. 2003; 57: 412-416.


1 USDHHS. A Report of the Surgeon General. 1994.2 Colby & Gwaltney. JAMA. 2007; 298: 2182-2184.3 Hanson et al. Nicotine Tob Res. 2003; 5: 515-526.4 Hanson et al. Drug Alcohol Depend. 2008; 95: 164-168.5 Killen et al. J Consult Clin Psychol. 2004; 72: 729-735.

Sicurezza negli adolescenti

• Molti adolescenti sono dipendenti dalla Nicotina.1

• Vi sono scarse ragioni per credere che si spossano correre maggiori rischi con la NRT, il Bupropione o la Vareniclina negli adolescenti fumatori rispetto agli adulti.

• L’efficacia della NRT e del Bupropione negli adolescenti non è ancora dimostrata.2-10

• L’efficacia della Vareniclina negli adolescenti non è stata ancora studiata.

6 Monuteaux et al. J Clin Psychiatry. 2007; 68: 1094-1101.7 Moolchan et al. Pediatrics. 2005; 115: e407-e414.8 Muramoto et al. Arch Pediatr Adolesc Med. 2007; 161: 1068-1074.9 Roddy et al. Tob Control. 2006; 15: 373-376.10 Upadhyaya et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2004; 43: 199-205.


Raccomandazioni

• A tutti i fumatori, anche a quelli con patologie cardiovascolari in atto, dovrebbe essere offerta una terapia con sostituti della nicotina, Bupropione o Vareniclina per aiutarli a smettere.

• Le fumatrici in gravidanza vanno incoraggiate a tentare di smettere con interventi educazionali e comportamentali prima di utilizzare un approccio farmacologico. Se tali tentativi di smettere non hanno successo, i rischi e i benefici della terapia farmacologica vanno considerati e spiegati alla donna. La decisione di utilizzare un trattamento farmacologico va presa dopo discussione tra la donna e il suo medico.


Campi per ulteriori ricerche

• Sicurezza della NRT e di altri farmaci per la terapia del tabagismo in gravidanza, compreso l'impatto sulla salute e lo sviluppo dei neonati di madri che hanno ricevuto farmaci durante la gravidanza.

• Studi preclinici e clinici sul ruolo della Nicotina vs. altre sostanze tossiche nella comparsa di SIDS.

• Sicurezza del Bupropione in gruppi ad alto rischio (gravidanza, abuso di alcool, storia di lesioni cerebrali ictus o altro).

• Sicurezza della Vareniclina in gruppi ad alto rischio (malattie psichiatriche, malattie cardiovascolari, abuso di alcol e droghe, gravidanza)

• Sicurezza di Nicotina e altri farmaci nel trattamento degli adolescenti fumatori.

• Effetti benefici e nocivi sulla salute dei nuovi dispositivi per la somministrazione di Nicotina, compreso il loro potenziale uso nel cominciare a fumare (negli adolescenti), che possano fare aumentare l'assunzione di Nicotina con l'uso concomitante di sigarette, e potenziali effetti nocivi sulla cessazione del fumo (cioè cambiare invece di smettere).


• Sviluppo di biomarcatori di esposizione e surrogate-markers degli effetti sulla salute del tabacco e dei prodotti affini.

• Sicurezza a lungo termine della NRT o di altri farmaci che potrebbero essere usati per ridurre il fumo di sigaretta o mantenere l'astinenza dal tabacco.

• Sicurezza ed efficacia di prodotti del tabacco per uso orale (ad es. lo snus) per smettere di fumare, per la riduzione del danno o per alleviare i momenti di crisi durante l'astinenza temporanea.

• L'uso dei nuovi prodotti del tabacco e il tabacco da masticare non per motivi terapeutici, mina la motivazione a smettere?

• Studi più rigorosi dell'impiego di Vareniclina nei soggetti con disturbi psichiatrici, includendo studi prospettici.

• Migliori studi epidemiologici sul rapporto cessazione e riduzione del rischio.

Campi per ulteriori ricerche

Documents

Last updated March 2011. Sicurezza dei prodotti per il trattamento del Tabagismo Traduzione: G. Mangiaracina (Sapienza University of Rome)