Las otras diabetes: LADA y diabetes monogénica Jornadas-2014/Las otras... · Las otras diabetes: LADA y diabetes monogénica Dídac Mauricio Department of Endocrinology & Nutrition

Las otras diabetes: LADA y diabetes monogénica

Dídac Mauricio Department of Endocrinology & Nutrition

University Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona

7ª Jornada de actualización terapéutica de la redGPDS Sitges, octubre 2014

Diabetes mellitus

Una clasificación imperfecta

DIABETES MELLITUS Clasificación

! Diabetes mellitus tipo 1 ! Autoinmune !  Idiopática

! Diabetes mellitus tipo 2 ! Otras tipos específicos ! Diabetes mellitus gestacional

DIABETES MELLITUS Clasificación: otras formas de diabetes

!  Defectos genéticos de la célula beta !  Defectos genéticos de la acción de la insulina !  Enfermedades del páncreas endocrino !  Endocrinopatías !  Inducida por fármacos o productos químicos !  Infecciones !  Formas infrecuentes de origen autoimmune !  Otros síndromes genéticos relacionados con la

diabetes

DIABETES MELLITUS DM1 vs. DM2: características fenotípicas

!  Edad de inicio !  Inicio abrupto de síntomas ! Tendencia a la cetosis !  Peso ! Necesidad de tratamiento con insulina

DIABETES MELLITUS Clasificación: limitaciones

!  La DM tipo 1 se puede diagnosticar a cualquier edad

!  La elevada prevalencia actual de sobrepeso/obesidad en muchas poblaciones es un factor de confusión

!  Prevalencia significativa de anticuerpos anti-islote en la diabetes tipo 2

!  Diabetes tipo 1: diagnóstico clínico exclusivo !  Diabetes tipo 2: diagnóstico clínico inclusivo

DIABETES MELLITUS Importancia de su caracterización adecuada

Tuomi et al. Lancet 2014;383:1084-94.

Diabetes monogénicas


!  Defectos genéticos de la célula beta !  Defectos genéticos de la acción de la insulina !  Enfermedades del páncreas endocrino !  Endocrinopatías !  Inducida por fármacos o productos químicos !  Infecciones !  Formas infrecuentes de origen autoimmune !  Otros síndromes genéticos relacionados con la

diabetes


!  Defectos genéticos de la célula beta (MODY) !  Defectos genéticos de la acción de la insulina !  Enfermedades del páncreas endocrino !  Endocrinopatías !  Inducida por fármacos o productos químicos !  Infecciones !  Formas infrecuentes de origen autoimmune !  Otros síndromes genéticos relacionados con la

diabetes

Diabetes monogénica MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young)

!  Diabetes de herencia autosómica dominante: al menos 2 generaciones afectadas.

!  Diagnóstico en la juventud (clásicamente antes de los 25 años) en al menos 1 miembro de la familia.

!  Disfunción de célula �, pero sin necesidad inicial de tratamiento con insulina: péptido C detectable en los 3 primeros años

Subtipo clínico Gen Hiperglucemia Manifestaciones clínicas

Hiperglucemia familiar leve

Glucocinasa (MODY2)

Defecto en el “sensor” de glucemia

Hiperglucemia basal leve

Diabetes familiar de inicio en la juventud

HNF1α (MODY3) HNF4 α (MODY1)

Deterioro progresivo de la célula β

Diabetes desde leve hasta grave

Diabetes con alteraciones extrapancreáticas

HNF1β (MODY5)

Disfunción de célula β Resistencia a la insulina

Diabetes desde leve hasta grave Quistes renales, malf. genitourinarias, hiperuricemia…

DIABETES MONOGÉNICA Defectos genéticos

Murphy R et al. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2008

DIABETES MONOGÉNICA Prevalencia en España

Estalella et al. Clin Endocrinol 2007;67:538–46.

DIABETES MONOGÉNICA GCK

Graeme I. Nature 2001;414:788-791

Glucoquinasa

Diabetes monogénica GCK: características clínicas sugestivas

!  Glucemia basal ≥ 99 mg/dl, persistente y estable (frecuentemente entre 108 y 144mg/dl).

!  HbA1c en el límite superior de la normalidad. Raramente, por encima de 7.5%.

!  Incremento de glucemia leve en SOG: es el “sensor” el que está alterado.

!  Padres: DM2 sin complicaciones, o que no se reconocen “diabéticos”. Es importante determinar la glucemia basal en padres de la persona afectada si se sospecha el diagnóstico de mutación en el gen GCK.

Diabetes monogénica GCK: implicaciones del diagnóstico

!  Diagnóstico definitivo: definir como enfermedad monogénica y define el subtipo

!  Diagnóstico diferencial DM1 en niños/jóvenes. !  Define el pronóstico: no complicaciones crónicas

de la diabetes. !  Ayuda en decisiones terapéuticas:

!  Suspender HO o insulina

!  Implicaciones en la gestación

DIABETES MONOGÉNICA Mutaciones en factores de transcripción

HNF-1α

HNF-4α

DIABETES MONOGÉNICA HNF-1�: características clínicas sugestivas

Diagnóstico diferencial con DM1:

!  No necesidad de insulina más allá del período de luna de miel (3 años)

No CAD en ausencia de insulina

Buen control glucémico con dosis de insulina inferiores a las habituales

Pèptido C detectable (con glucemia > 140 mg/dl)

!  Historia familiar de diabetes (al menos en 2 generaciones)

!  Autoinmunidad pancreática negativa

Diagnóstico diferencial con DM2:

!  Los familiares afectados no presentan obesidad o fenotipo típico que indique

resistencia a la insulina

DIABETES MONOGÉNICA HNF-1�

Hernández M. Datos no publicados

��

��

��

�Dg 30 yr Insulin Dead 50yr

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DIABETES MONOGÉNICA HNF-1�: implicación terapéutica

Pearson ER et al. Lancet 2003.

LOS PACIENTES CON DIABETES POR MUTACIONES EN EL GEN HNF-1α SON ESPECIALMENTE SENSIBLES AL

TRATAMIENTO CON SULFONILUREAS

DIABETES MONOGÉNICA HNF-1�

Hernández M. Datos no publicados

METFORMINA

SULFONILUREA

Diabetes monogénica Principales mensajes

!  Las formas más frecuentes en nuestro país son atribuibles mayoritariamente a defectos en GCK y HNF-1�

!  La identificación se basa en la sospecha según características clínicas

!  Su diagnóstico tiene claras implicaciones terapéuticas, con un impacto significativo en el paciente

LADA

LADA Demasiados nombres

!  Slowly progressive IDDM or adult-onset T1D !  Latent autoimmune diabetes in adults (LADA) ! Youth-onset diabetes of the maturity !  Latent type 1 diabetes !  Slow-onset type 1 diabetes ! Antibody-positive NIDDM ! Type 1.5 diabetes !  ...

LADA Definición

!  Edad adulta al inicio (> 30 años) !  Presencia de anticuerpos circulantes contra el

islote, lo que la distingue de la DM tipo 2 ! No dependencia de la insulina al diagnóstico

(> 6m), lo cual distingue al LADA de la forma clásica de DM tipo 1 en adultos

IDS / Action LADA

LADA Independencia de insulina

!  La historia natural de la enfermedad

! Momento del diagnóstico en relación a la historia natural

!  El sesgo propio de cada clínico que decide el tratamiento

LADA Principales características

!  Prevalencia 5 - 20% en DM tipo 2 !  Edad > 30 años !  Inicio clínico como DM tipo 2 (menor peso y

menor reserva pancreática) !  Progresión a la dependencia de insulina ! Anticuerpos: ICA y anti-GAD ! Genes de riesgo de DM1: HLA ! Otras asociaciones autoinmunes

LADA Genética: HLA

Hernández et al. Unpublished

¿Cómo se clasifican los pacientes con LADA?

…diabetes mellitus tipo 2

¿Evaluamos adecuadamente a los pacientes?

¿Debería incluirse la determinación de AcGAD

en la evaluación clínica

de la diabetes mellitus al diagnóstico?

LADA Determinación de GADAb: impacto en la decisión clínica

Brophy et al. Diabetes Care 2008;31:439–41.

LADA

Objetivos de tratamiento

Diabetes mellitus Objetivo ideal: detener el deterioro de secreción

Time

β-cell function

Diabetes mellitus Objetivos primarios del tratamiento

! Síntomas (bienestar)

! Prevención de morbilidad y mortalidad asociadas •  Complicaciones microvasculares •  Complicaciones macrovasculares

! Calidad de vida

Diabetes mellitus Objetivos intermedios del tratamiento

! Control glucémico

! Control de los factores de riesgo CV •  Obesidad / obesidad abdominal •  Tabaco •  Presión arterial •  Lípidos •  Antiagregación

EASD – ADA Control glucémico: objetivos

! Objetivo de control ! HbA1c < 7% ! Glucemia pre-prandial < 130 mg/dl (7.2 mmol/l) ! Glucemia post-prandial < 180 mg/dl (10 mmol/l)

! Individualización: factor clave ! Estricto vs laxo ! Evitar hipoglucemias

Inzuchi et al. Diabetologia 2012;55:1577–96

Control glucémico Objetivos individualizados

Ismail-Beigi et al. Ann Intern Med 2011; 154:554-9

LADA Tratamiento

! Educación y capacitación del paciente

!  Medidas de estilo de vida

!  Terapia nutricional

!  Ejercicio / actividad física

!  Tratamiento farmacológico de la hiperglucemia

!  Tratamiento de los factores de riesgo asociados

Implicación del paciente

Decisiones compartidas

LADA Tratamiento







LADA Tratamiento







LADA Características clínicas

Hawa et al. Diabetes Care. 2009;32:160–4

LADA Factores de riesgo cardiovascular

Molló et al. Diab Metab Res Rev 2013; 29: 446–51

LADA Enfermedad vascular subclínica

Hernández et al. 2014 Enviado

LADA Enfermedad vascular subclínica

Hernández et al. 2014 Enviado

LADA Tratamiento







TRATAMIENTO DE LA HIPERGLUCEMIA

¿Qué fármaco usar?

Diabetes mellitus tipo 2 TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

! Defecto insulino-secretor •  Sulfonilureas / secretagogos no-SU •  Inhibidores DPP-IV •  GLP-1ra •  Insulina

! Defecto de sensibilidad a la insulina •  Metformina •  Glitazonas

! Utilización de glucosa •  Fármacos que disminuyen la absorción (inhibidores AG) •  Fármacos que aumentan la excreción (iSGLT-2)

Diabetes mellitus tipo 2 TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO: EASD - ADA



! Consideraciones sobre fármaco y paciente •  Eficacia •  Riesgo de hipoglucemia •  Efecto sobre el peso •  Efectos adversos •  Costes

! Consideraciones adicionales •  Edad •  Peso •  Sexo/etnia/racial/características genéticas •  Comorbilidades

LADA Heterogeneidad

Leslie et al. Diab Metab Res Rev 2008;24:511-9.

LADA Características clínicas

Hawa et al. Diabetes Care. 2013; 36:908–13

LADA Secreción insulina

Molló et al. Diab Metab Res Rev 2013; 29: 446–51

LADA Secreción de insulina

Hernandez et al. Unpublished

LADA: tratamiento farmacológico Aspectos específicos

! Síntomas de hiperglucemia / cetosis

! Deterioro del control glucémico

! Peso (pérdida)

! Péptido C

! Características fenotípicas: de T1D o de T2D?

! …





LADA Inhibidores DPP-IV

Alonso et al. En preparación.

Pre-diabetis Diabetis

Control mice Treated mice

*

Type 1 diabetes incidence

Insulitis score

T1D

inci

den

ce (%

)

Age (weeks)

Black circles: NOD mice treated with MK0626 (n=15); 37.5% T1D prevalence Black rhombus: control group (n=15); 68% T1D prevalence

p=0.05

* p<0.05

DPPIV inhibitor MK0626 decreases T1D incidence in NOD mice and improves insulitis score. a) Cumulative incidence (percentage) of diabetes in NOD mice treated with MK0626 (black circles, n=15), and in control group (black rhombus, n=15). No significant differences were found when compared treated group versus control group, using Kaplan-Meier log-rank analysis. b) Insulitis score for different groups. The pancreas from 4 animals/group was analyzed by two independent observers. Each observer assessed a minimum of 40 islets per animal. Results are means ± SD.

a)

b)



*


Insulitis score

T1D

inci

den

ce (%

)

Age (weeks)


p=0.05

* p<0.05


a)

b)

LADA Inhibidores DPP-IV

Alonso et al. En preparación.



*


Insulitis score

T1D

inci

den

ce (%

)

Age (weeks)


p=0.05

* p<0.05


a)

b)



*


Insulitis score

T1D

inci

den

ce (%

)

Age (weeks)


p=0.05

* p<0.05


a)

b)

LADA Insulina vs SU

LADA Insulina vs SU

Brophy et al. Cochrane Database Syst Rev 2011;9:CD006165.

LADA Insulina vs SU

Brophy et al. Cochrane Database Syst Rev 2011;9:CD006165.

LADA Insulina vs SU

Maruyama et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93: 2115–21

LADA Insulina vs SU: reposo de célula beta?

Maruyama et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93: 2115–21

LADA Insulina vs hipoglucemiantes orales

Thunander et al. Eur J Endocrinol 2011;164:239–45


Thunander et al. Eur J Endocrinol 2011;164:239–45







LADA Rosiglitazona + insulina

Zhou et al. Diab Metab Res Rev 2005; 21:203–8.

LADA Rosiglitazona

Yang et al. Diab Res Clin Pract 2009;83:54-60.


Brophy et al. BMC Endocrine Disorders 2008;8:8.

Estrategia de manejo de LADA COMENTARIOS FINALES

!  Utilidad de los anticuerpos GAD/IA2 autoantibodies en la práctica clínica habitual

!  Tratamiento no farmacológico como otros tipos de diabetes


!  Individualización (características del paciente)

!  Tratamiento de factores de riesgo cardiovascular

!  Tratamiento de la hiperglucemia

•  Tratamiento de la insulino-resistencia según perfil individual •  Insulina •  SU •  DPP-IV y GLP-1ra

ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM

!

4.#FUTURE#DIRECTIONS#/#RESEARCH#NEEDS#

• Compara7ve#effec7veness#research#

! #Focus&on&important&clinical&outcomes&

• Contribu7ons#of#genomic#research#

• Perpetual#need#for#clinical#judgment!#

##

##

Inzucchi et al. Diabetes Care 2012;35:1364-79.

¡Gracias!#

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