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Gema Silván Granado
Sara Cáceres Ramos
Juan Carlos Illera del Portal
¿Las isoflavonas de soja son disruptores endocrinos?.
Madrid, 4 de junio de 2018
¿ QUÉ SON LAS ISOFLAVONAS?
• Son fitoestrógenos.
• Estructura similar al 17β-estradiol.
• Se unen a receptores estrogénicos.
• Isoflavonas mayoritarias:
Genisteína
Daidzeína
•¿Son disruptores endocrinos?
17ß-estradiol
Daidzeína
Genisteína
AFINIDAD DE LAS ISOFLAVONAS POR EL RECEPTOR ESTROGÉNICO
• Genisteína y daidzeína presentan un dobleanillo aromático.
• Anillo A:
Estradiol: (17ß OH) grupo OH en posición 3.Donante de H
Isoflavonas: grupo OH en posición 7.Donante de H
•Estradiol: (17ß OH) Anillo D: Aceptor de H
• Isoflavonas: (4 OH) Anillo B: Aceptor de H
AGONISTAS: DISTANCIA ÓPTIMA ENTREGRUPOS OH: 11 A.
11,7 A
17ß-estradiol
Daidzeína
11,9 A
11,9 A
Genisteína
LOCALIZACIÓN DE LOS RECEPTORES ESTROGÉNICOS EN LOS DIFERENTES TEJIDOS Y
ÓRGANOS
Receptor ß:
Cerebro
Mama
Hueso
Sistema cardiovascular
Útero
Vejiga de la orina
Próstata
Pulmones
Células de la granulosa del ovario
Células de Sertoli y Células germinalestesticulares
Receptor alfa:
Endometrio
Células cancerígenas de la Mama
Hipotálamo
Células del estroma ovárico
Epidídimo
Hígado
Riñón
Tejido adiposo blanco
Próstata
Hueso
MANIPULACIÓN DE LA BIOSÍNTESIS Y TRANSPORTE DE ESTEROIDES POR
ACCIÓN DE LAS ISOFLAVONAS
Estímulo de síntesis de SHBG en hígado.
Desplazamiento competitivo en la unión del
estradiol 17 ß a las proteínas transportadoras.
Menor disponibilidad de hormona libre.
Interfieren con enzimas esteroidogénicas.
PRODUCTOS CON ISOFLAVONAS DE SOJAProducto Genisteína
(mg/100 g)Daidzeína(mg/100 g)
Total Isoflavonas(mg/ 100g)
Alimento infantil (polvo) 13,5 6,3 26,3Soja verde sin procesar (Emadame)
22,6 20,3 48,9
Tofu crudo 13,0 9,0 23,0Miso 23,2 16,4 41,5Harina de soja 89,4 67,7 172,6Proteína de soja 57,0 31,0 91,0Queso de soja en rodajas
6,5 5,1 14,5
Hamburguesas de soja 5,0 2,4 6,4
Cortezas de cerdo sin carne
45,8 64,4 118,5
Pan multicereales 0,2 0,2 0,4Té verde japonés 0,02 0,01 0,03
(USDA database on the isoflavone content of selected foods, release 2.1; 2015)
¿Cómo se consumen las isoflavonas?
Se calcula que se pueden llegar a consumir aproximadamente 20 mg de genisteina al día.
Genisteína: 16,59 mg/100gDaídzeína: 13.77 mg/100g
Genisteína: 1.51 mg/100gDaídzeína: 1.01 mg/100g
Genisteína: 20,0 mg/cápsulaDaídzeína: 17,5 mg/cápsula
PRODUCTOS CON ISOFLAVONAS “ESCONDIDAS”
Genisteína: 13.00 mg/100gDaídzeína: 13.30 mg/100g
Genisteína: 13,10 mg/100gDaídzeína: 2,60 mg/100g
Genisteína: 2,44 mg/100gDaídzeína: 2,58 mg/100g
Genisteína: 2.70 mg/100gDaídzeína: 3.00 mg/100g
PROS Y CONTRAS ACERCA DEL CONSUMO DE ISOFLAVONAS DE SOJA
PROS: •Basados en los efectos beneficiosos del consumo
de soja sobre la salud de la población asiática.
•Declaración de la FDA en 1999 acerca de que el consumo diario de soja disminuye el riesgo de
enfermedades cardiovasculares
•Consecuencia: crecimiento exponencial de los productos de soja con grandes beneficios económicos para la industria alimentaria
En España: Informe del Comité Científico de la Agencia Española de Seguridad Alimentaria y Nutrición (AESAN) en relación con las consecuencias asociadas al
consumo de isoflavonas
Incidencia de cáncer de próstata y de mama mayor en las regiones
occidentales
PRODUCTOS DE SOJA
PROS Y CONTRAS ACERCA DEL CONSUMO DE ISOFLAVONAS DE SOJA
¿Asiáticos y no Asiáticos responden igual al consumo
de isoflavonas de soja?
ALIMENTACIÓN O GENÉTICA¿Es posible extrapolar los
resultados entre ambas poblaciones?
CONTRAS:• las isoflavonas son disruptores endocrinos.
•Los efectos beneficiosos de las isoflavonas de soja están sobrevalorados.
•Los efectos de las isoflavonas sobre la salud humana y animal son conflictivos.
•Evidencias emergentes alertan sobre los riesgos de consumir isoflavonas de soja para no nacidos (fetos) y niños (prepúberes).
PROS Y CONTRAS ACERCA DEL CONSUMO DE ISOFLAVONAS DE SOJA
Por tanto el quid de la cuestión es:
¿Las isoflavonas de soja son beneficiosas o perjudiciales para la salud humana?
La respuesta es sin duda muy compleja y va a depender de varios factores:
Edad y sexo de los individuos
Dieta de los individuos
Niveles y duración del consumo: exposición diaria
Tipo de isoflavona consumida
Estado de salud de los individuos
Composición del microbioma intestinal de cada individuo
PROS Y CONTRAS ACERCA DEL CONSUMO DE ISOFLAVONAS DE SOJA
¿Cáncer de mama Pros o Contras?
PROS Y CONTRAS ACERCA DEL CONSUMO DE ISOFLAVONAS DE SOJA
Evidencias de consecuencias a largo plazo por el consumo de alimentos infantiles que
contienen soja
¿Diferencias entre humanos y animales?: ¿son extrapolables las investigaciones?
¿Cáncer de mama Pros o Contras?
¿Las isoflavonas aumentan o disminuyen el riesgo de padecer cáncer de mama?
Los estrógenos promueven la tumorigénesis en la mama
Factores que incrementan el riesgo de padecer cáncer de mama son:
Exposición temprana a estrógenos.
El incremento en la exposición a estrógenos a lo largo de la vida.
Gran controversia entre médicos e investigadores: El consumo de isoflavonas en supervivientes de cáncer de mama puede
incrementar el riesgo de recaídas.
Las mujeres asiáticas, consumidoras de isoflavonas de soja, presentan bajos porcentajes de cáncer de mama.
Estudios in vivo e in vitro son incongruentes
¿Cáncer de mama Pros o Contras?
¿Las isoflavonas aumentan o disminuyen el riesgo de padecer cáncer de mama?
Conclusión: los resultados son tan dispares y controvertidos que se hace necesario realizar más estudios con el fin de dilucidar si las isoflavonas de soja aumentan o disminuyen el riesgo de padecer cáncer de mama.
Nuestra opinión: no consumir productos de soja hasta que no existan estudios más concluyentes. Los riesgos superan a los beneficios.
• Evidencias de consecuencias a largo plazo por el consumo de alimentos infantiles que
contienen soja
Más controversia: Programa Nacional de Toxicología de EEUU: clasifican los alimentos infantiles con
soja como de riesgo bajo
Asociación de Pediatras de EEUU: no presentan ventajas sobre los productos formulados con proteína de vaca.
No previenen cólico ni agitación en niños.
No recomiendan su uso.
Pocos estudios sobre efectos a largo plazo sobre: reproducción, fertilidad o comportamiento. Casi todos en niñas.
Discrepancias entre poblaciones Asiáticas y Occidentales:
Asia: no consumen soja hasta los 6-8 meses de vida.
Occidentales: consumen alimentos infantiles con soja.
Producto Genisteína(mg/100 g)
Daidzeína(mg/100 g)
Total Isoflavonas(mg/ 100g)
ABBOTT NUTRITION, SIMILAC, ISOMIL, con hierro, polvo
12,23 6,03 18,26
ABBOTT NUTRITION, SIMILAC, ISOMIL, con hierro, listo para usar
1,37 0,30 1,67
ENFAMIL NEXT STEP, polvo no reconstituido
14,75 7,23 21,98
• Evidencias de consecuencias a largo plazo por el consumo de alimentos infantiles que
contienen soja
Más controversia: Programa Nacional de Toxicología de EEUU: clasifican los alimentos infantiles con
soja como de riesgo bajo
Asociación de Pediatras de EEUU: no presentan ventajas sobre los productos formulados con proteína de vaca.
No previenen cólico ni agitación en niños.
No recomiendan su uso.
Pocos estudios sobre efectos a largo plazo sobre: reproducción, fertilidad o comportamiento. Casi todos en niñas.
Discrepancias entre poblaciones Asiáticas y Occidentales:
Asia: no consumen soja hasta los 6-8 meses de vida.
Occidentales: consumen alimentos infantiles con soja.
• ¿Diferencias entre humanos y animales?: ¿son extrapolables las investigaciones?
Más controversia:
Especies y estirpes utilizadas en las investigaciones:
Ratón: Balb/c
Rata: Sprague dowley
Tratamientos con Genisteína y Daidzeína en animales prepúberes y adultos.
Mayor número de estudios en hembras
Resultados dependen de especie y estirpe, sexo y edad, dosis de isoflavonas y vías de administración
Algunos autores señalan que las investigaciones en ratón no son extrapolables a la especie humana debido a la diferencia en la metabolización de las isoflavonas entre las dos especies
Disminución de los síntomas en la perimenopausia.
Prevención de la osteoporosis: ¿favorecen la osteogénesis?.
Efecto protector frente a enfermedades cardiovasculares.
Refuerzan el sistema inmune.
Efecto antioxidante.
Prevención de cánceres hormono-dependientes.
PROS ACERCA DEL CONSUMO DE ISOFLAVONAS DE SOJA: EFECTOS BENEFICIOSOS SOBRE EL
ORGANISMO
• Efectos beneficiosos sobre la salud en Humanos.
Disminución de los síntomas en la perimenopausia.
Prevención de la osteoporosis: ¿favorecen la osteogénesis?.
Efecto protector frente a enfermedades cardiovasculares.
Refuerzan el sistema inmune.
Efecto antioxidante.
Prevención de cánceres hormono-dependientes.
PROS ACERCA DEL CONSUMO DE ISOFLAVONAS DE SOJA: EFECTOS BENEFICIOSOS SOBRE EL
ORGANISMO
• Efectos beneficiosos sobre la salud en Humanos.
Disminución de los síntomas en la perimenopausia.
Prevención de la osteoporosis: ¿favorecen la osteogénesis?.
Efecto protector frente a enfermedades cardiovasculares.
Refuerzan el sistema inmune.
Efecto antioxidante.
Prevención de cánceres hormono-dependientes.
PROS ACERCA DEL CONSUMO DE ISOFLAVONAS DE SOJA: EFECTOS BENEFICIOSOS SOBRE EL
ORGANISMO
• Efectos beneficiosos sobre la salud en Humanos.
Disminución de los síntomas en la perimenopausia.
Prevención de la osteoporosis: ¿favorecen la osteogénesis?.
Efecto protector frente a enfermedades cardiovasculares.
Refuerzan el sistema inmune.
Efecto antioxidante.
Prevención de cánceres hormono-dependientes.
PROS ACERCA DEL CONSUMO DE ISOFLAVONAS DE SOJA: EFECTOS BENEFICIOSOS SOBRE EL
ORGANISMO
• Efectos beneficiosos sobre la salud en Humanos.
• Son disruptores endocrinos.
•En prepúberes:
•Disrupciones endocrinas durante el desarrollo:– Disrupción de la diferenciación sexual a nivel del cerebro
– Desarrollo anormal del sistema reproductor de hembras y machos
– Malformaciones en el sistema reproductor de hembras y machos
– Cáncer en el sistema reproductivo de hembras y machos
•Menor número de estudios en machos
CONTRAS ACERCA DEL CONSUMO DE ISOFLAVONAS DE SOJA: EFECTOS DELETÉREOS
SOBRE EL ORGANISMO
• Son disruptores endocrinos.
•En adultos:
• Disrupción de niveles hormonales endógenos
• Disrupción reproductiva
• Alteraciones sobre el comportamiento
CONTRAS ACERCA DEL CONSUMO DE ISOFLAVONAS DE SOJA: EFECTOS DELETÉREOS
SOBRE EL ORGANISMO
TESTOSTERONA
CALIDAD ESPERMÁTICA
PRODUCCIÓN DE CORTISOL
CONCLUSIONES SOBRE LA PREGUNTA PLANTEADA: ¿LAS ISOFLAVONAS DE SOJA SON
DISRUPTORES ENDOCRINOS?
GRAN CONTROVERSIA ENTRE INVESTIGADORES: MISMO
NÚMERO DE PROS Y DE CONTRAS ACERCA DEL CONSUMO DE
ISOFLAVONAS DE SOJA
DISRUPCIÓN ENDOCRINA
EXISTEN EFECTOS DELETÉREOS CON CONSECUENCIAS SOBRE LA
SALUD: LA MÁS GRAVE ES
HIPÓTESIS Las isoflavonas de soja son disruptores endocrinos quealteran el funcionamiento de dos ejes endocrinos en losmachos:
hipotálamo-hipófisis-gónada.
Hipotálamo-hipófisis-adrenal.
La alteración de estos ejes endocrinos produce un retraso enla aparición de la pubertad en los machos.
Determinar el efecto de genisteína, daidzeína ymezcla de ambas isoflavonas, sobre el ejehipotálamo-hipófisis-gónada, en machos prepúberesde rata.
Determinar si la aparición de la pubertad en estosanimales se ve alterada por el tratamiento conisoflavonas de soja.
¿Cómo se consiguen estos objetivos?: Analizando las concentraciones sanguíneas y testiculares de
testosterona (T) y dihidrotestosterona (DHT) durante el tratamiento conestas isoflavonas de soja.
OBJETIVOS
Hipotálamo GnRH
HipófisisLH FSH
TestículosCélulas Sertoli
Síntesis de T
Colesterol
Pregnenolona (P5)
Progesterona (P4)Dehidroepiandrosterona (DHEA)
Androstenediona (A4)
Testosterona (T)
Dihidrotestosterona (DHT)
Estradiol (E2)
Estrona (E1)Sulfato de Estrona (SO4E1)
PUBERTAD DE LA RATA = 52 DÍAS
TestículosCélulas Leydig
MATERIAL Y MÉTODOS
Solución Salina2 Grupos Control Solución Salina + Polietilenglicol
Dosis altas: 170+120 mg/kg/día
2 Grupos Genisteína
2 Grupos Daidzeína
2 Grupos Mezcla
Isoflavonas
Dosis altas: 170 mg/kg/día
Dosis bajas: 17 mg/kg/día
Dosis altas: 120 mg/kg/día
Dosis bajas: 12 mg/kg/día
Dosis bajas: 17+ 12 mg/kg/día
80 ratas macho de 30 días de edad, Wistar (HsdHan®:WIST)
divididas en 8 grupos de 10 animales. 6 semanas de tratamiento
Determinación concentraciones
hormonales:
EIA de competición
Grupos control
BASAL 1º SEM. 2º SEM. 3º SEM. 4º SEM. 5º SEM. SACRIFI.0
1
2
3
4
5
6
7
ng/m
l
TESTOSTERONA
CONTROLSS CONTROLSP
TERCERA SEMANA Niveles de testosterona
ENTRADA EN LA PUBERTAD
No existen diferencias significativas entre
ambos grupos
RESULTADOS TESTOSTERONA
BASAL 1º SEM. 2º SEM. 3º SEM. 4º SEM. 5º SEM. SACRIFI.0
1
2
3
4
5
6
7
ng/m
l
TESTOSTERONA
CONTROLSP MEZ.ALTAS MEZ.BAJAS
CUARTA SEMANAMezclas Bajas
Niveles de testosterona
ENTRADA EN LA PUBERTAD
RETRASO EN LA PUBERTAD ***
***
***
***** ***
RESULTADOS TESTOSTERONA
BASAL 1º SEM. 2º SEM. 3º SEM. 4º SEM. 5º SEM. SACRIFI.0
1
2
3
4
5
6
7ng
/ml
TESTOSTERONA
CONTROLSP MEZ.ALTAS MEZ.BAJAS
En Mezclas Altas no hay aumento significativo de los
niveles de testosterona:
NO ENTRAN EN PUBERTAD
***
*** ***
*****
***
RESULTADOS TESTOSTERONA
La genisteína, la daidzeína, y la mezcla de ambas, tienen un efecto similar sobre los niveles de
testosterona.
BASAL 1º SEM.2º SEM.3º SEM.4º SEM.5º SEM.SACRIFI.0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
4,0
4,5
ng/m
l
TESTOSTERONA
G170D120MEZ.ALTAS
BASAL 1º SEM.2º SEM.3º SEM.4º SEM.5º SEM.SACRIFI.0
1
2
3
4
5
6
7
8
ng/m
lTESTOSTERONA
G17D12MEZ. BAJAS
CONCLUSIONES DEL ESTUDIOLa administración de isoflavonas, a dosis altas y bajas, conduce a una
disminución de los niveles de testosterona en ratas prepúberes.
Con la administración de dosis bajas de isoflavonas, se observa retraso de la pubertad de las ratas macho.
La exposición a dosis bajas de isoflavonas, aumenta los niveles de corticosterona coincidiendo con el periodo de entrada en la pubertad, pero se observa asimismo un retraso de ésta.
Con la administración de dosis altas de isoflavonas, no se observa, a nivel hormonal, que las ratas entren en el periodo de pubertad.
Como conclusión final: podemos afirmar que el tratamiento con isoflavonas de soja causa una disrupción endocrina en ratas macho
prepúberes.
AGRADECIMIENTOSGabriel, Álex, Fran, Carmen, Laura, May y María José.
A los animales de experimentación, sin cuya existencia la Ciencia nunca hubiese avanzado
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