Lalezari J et al., Abstr 104bLB , Nelson M et al., Abstr 104aLB, 14th CROI 2007, Los Angeles

www.hivandmore.de

Efficacy and Safety of Maraviroc (MVC) plus Optimized Background Therapy (OBT) in ARV-Experienced Patients Infected With CCR5-Tropic HIV-1: 24-Week Results of Phase 2b/3 Studies

1Quest Clinical Research, UCSF, San Francisco, CA, USA; 2Pfizer Global Research and Development, New London, CT, USA; 3Orlando Immunology Center, Orlando, FL, USA; 4San Francisco Veterans Affairs Medical Center, UCSF, San Francisco, CA, USA; 5Weill Medical College of Cornell University, New York, NY, USA; 6University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL, USA; 7Pfizer Global Research and Development, Sandwich, UK

Lalezari J et al., Abstr 104bLB, Nelson M et al., Abstr 104aLB, 14th CROI 2007, Los Angeles

MOTIVATE 1USA and Canada J Lalezari1, J Goodrich2, E DeJesus3, H Lampiris4, R Gulick5, M Saag6, C Ridgway7, M McHale7, E van der Ryst7, and H Mayer2 on behalf of the MOTIVATE 1 Study Group

MOTIVATE 2Europe, Australia and USA M Nelson1, G Fätkenheuer2, I Konourina3, A Lazzarin4, N Clumeck5, A Horban6, M Tawadrous7, J Sullivan3, H Mayer7, and E van der Ryst3

on behalf of the MOTIVATE 2 Study Group

1Chelsea & Westminster Hospital, London, UK; 2Universitaetsklinik Köln, Köln, Germany; 3Pfizer Global Research and Development, Sandwich, UK; 4IRCCS San Raffaele, Milan, Italy; 5C.H.U. St-Pierre, Brussels, Belgium; 6Szpital Zakazny Centrum Diagnostyki i Terapii AIDS, Warsaw, Poland; 7Pfizer Global Research and Development, New London, CT, USA

2

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Randomisierung 1:2:2

MOTIVATE 1 n = 601MOTIVATE 2 n = 475

Studiendesign

OBT* + Maraviroc (150 mg† BID)

OBT* + Maraviroc (150 mg† QD)

OBT* + Plazebo

Geplante Zwischen-

analyse

0 24 Wochen48 Wochen

* OBT = optimierte Basistherapie mit 3-6 ARVs (RTV Booster kein ARV)

† Patienten unter PIs (außer TPV) und/oder Delavirdine in der OBT erhielten 150 mg MVC;

alle anderen 300 mg MVC

6 Wochen

Patienten wurden stratifiziert nach Enfuvirtid undHIV1-RNA < und ≥ 100.000 Kopien/mL

Einschlusskriterien: • R5 HIV-1 Infektion• HIV-1-RNA ≥ 5.000 Kopien/mL• Stabile ART oder keine ARVT für ≥ 4 Wochen• Resistenz gegen und/oder ≥ 6 Monate Therapie mit ≥ einer Stubstanz aus drei Klassen (≥ 2 PI )

Lalezari J et al, Abstr 104bLB, 14th CROI 2007, Los Angeles

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MOTIVATE 1: Ergebnisse

4

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Patientencharakteristika

Behandelt n = 585Plazebo + OBT

n = 118MVC QD + OBT

n = 232MVC BID + OBT

n = 235

Alter, Jahre (Range) 46 (31–71) 46 (19–75) 46 (25–69)

Männlich, n (%) 106 (90) 210 (91) 212 (90)

Weiß, n (%) 99 (84) 187 (81) 197 (84)

CD4 Zahl*,

Zellen/mm3 (Range)163

(1675)168

(1812)150

(2678)

Mittlere HIV-1 RNA*, log10 Kopien/mL (Range)

4.84 (3.466.02)

4.85 (3.206.75)

4.86 (3.266.88)

Enfuvirtid in OBT, % 42 43 46

≤ 2 aktive Substanzen in OBT†, % 66 69 76

Alle Patienten mit mindestens einer Dosis Studienmedikation* Baseline berechnet als Mittelwert von bis zu drei Bestimmungen vor erster Dosis (Screening, Randomisierung und Baseline Visit);

†Gemäß Susceptibility Score insgesamt; K/ml = Kopien/ml

Lalezari J et al., Abstr 104bLB, 14th CROI 2007, Los Angeles

5

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Mitt

lere

Ver

ände

rung

HIV

-1 R

NA

von

Bas

elin

e (lo

g 10 K

opie

n/m

L)

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0

-1.95

-1.03

-1.82

Plazebo+ OBTn = 118

MVC QD+ OBTn = 232

MVC BID+ OBTn = 235

Alle Patienten mit mindestens einer Dosis Studienmedikation; Viruslast gleich Baseline, wenn der Patient vor Woche 24 abbrach

*versus Plazebo + OBT

Veränderung der Viruslast

Differenz: -0.79* (97.5% CI: -1.14, -0.44) Differenz: -0.92*

(97.5% CI: -1.28, -0.57)

MOTIVATE 1-Week 24


6

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Anteil der Patienten unter der Nachweisgrenze Viruslast

0 4 8 12 16 20 24

20

0

30

40

50

60

70

80

90

100

Zeit (Wochen)2

48,5%42,2%

24,6%

16 20 24

Patie

nten

(%)

0 4 8 12

20

10

0

30

40

50

60

70

80

90

100

Zeit (Wochen)

60,4%54,7%

31,4%

< 400 Kopien/mL < 50 Kopien/mL

Plazebo + OBT (N = 118)

MVC QD + OBT (N = 232)

MVC BID + OBT (N = 235)

p < 0.0001*

p < 0.0001*p < 0.0001*

p = 0.0006*

Alle Patienten mit mindestens einer Dosis Studienmedikation; Viruslast gleich Baseline, wenn der Patient vor Woche 24 abbrach

*versus Plazebo + OBT

2

10

MOTIVATE 1-Week 24


7

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Veränderung der CD4-Zellzahl M

ittle

re V

erän

deru

ng d

er C

D4-

Zahl

(Z

elle

n/m

m3 )

Alle Patienten mit mindestens einer Dosis Studienmedikation; LOCF; * versus Plazebo + OBT

Plazebo + OBTn = 116

MVC QD + OBTn = 227

MVC BID + OBTn = 233

52

107 111

0

50

100

150

MOTIVATE 1-Week 24

p < 0.0001*Differenz: +55

(95% CI: 30, 79)

p < 0.0001*Differenz: +59

(95% CI: 35, 83)


8

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* Im Protokoll definierte Randomisierungsstrata ;Alle Patienten mit mindestens einer Studienmedikation; LOCF

Veränderung der Viruslast in Abhängigkeit von Baseline und Enfuvirtid im OBT*-Arm

-2.18

-1.20 -1.31

-1.97-2.08 -2.08

49 98 1070

67 130 127N=

-2.10

-1.45

-2.02

Screening HIV-1 RNA Kopien/mL

-2.18

-0.94

-2.02

70 46135 93139 95

<100,000 ≥100,000

Mitt

lere

Ver

#mde

rung

der

HIV

-1 R

NA

von

Bas

elin

e (lo

g 10 K

opie

n/m

L)

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0N=

No Enfuvirtid Enfuvirtid

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

MOTIVATE 1-Week 24

MVC QD + OBT

MVC BID + OBT

Plazebo + OBT


9

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Sicherheit – nicht adjustiert für Dauer der Exposition

Alle Ursachen und Schweregrade Plazebo + OBTn = 118

MVC QD + OBTn = 232


Therapiedauer insgesamt, Jahre 59 153 155AEs 84% 88% 91%

Therapieabbrüche wegen AEs 5% 5% 4%

AEs Grad 3 24% 16% 21%

AEs Grad 4 7% 8% 9%

SAEs 17% 13% 16%

Kategorie C Ereignisse 4% 4% 3%

Tod* 0,9% 0,9% 0,4%

AEs = Nebenwirkungen; SAEs = schwerwiegende Nebenwirkungen

* Keine Todesfälle im Zusammenhang mit der Studienmedikation

MOTIVATE 1-Week 24


10

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Nebenwirkungen bei ≥ 10% der Patienten *Pa

tient

en (%

)

0

10

20

30

40

50

Diarrh

oe

Übelkeit

Kopfschmerz

en

Fatigue

Husten

Fieber

Injectio

n site

reacti

on

Atemweg

sinfek

tion

Benommen

heit

MOTIVATE 1-Week 24 * Gesamte Therapiedauer betrug 59, 153 und 155 Jahre unter Plazebo bzw.

Maraviroc QD und Maraviroc BID

MVC QD + OBT (n = 232)

MVC BID + OBT (n = 235)

Plazebo + OBT (n = 118)


11

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Kategorie C Ereignisse

Ereignis, nPlazebo + OBTn = 118

MVC QD + OBTn = 232


Gesamtn = 585

Herpes simplex 0 1 4 5Soorösophagitis 0 7 1 8

Cytomegalovirus Infektion* 0 2 1 3

Mycobacterium avium 1 0 0 1

Pneumonie 0 1 0 1Pneumocystis jiroveci pneumonie 0 0 1 1

Progressive multifocale Leukoencephalopathie 0 0 1 1

Kaposi’s Sarkom 2 0 0 2

Lymphome† 2 1 0 3

Gesamtzahl der Ereignisse

Patienten (% der Patienten)

5

5 Patienten (4,2%)

12

10 Patienten (4,3%)

8

8 Patienten (3,4%)

25

23 Patienten (3,9%)

†Einschließlich diffuses großes B-Zell-Lymphom*Einschließlich CMV-Infektion and CMV-gastrointestinale Infektion MOTIVATE 1-Week 24


12

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Maximale Erhöhung der Transaminasen (Grad 3 und 4) unabhängig von Baseline

Alle Ursachen und Schweregrade, n (%)Plazebo + OBTn = 116

MVC QD + OBTn = 228


AST: Grad 3

Grad 44 (3.4)

06 (2.6)2 (0.9)

7 (3.0) 4 (1.7)

ALT: Grad 3 Grad 4

2 (1.7) 0

10 (4.4) 0

5 (2.1) 3 (1.3)

Gesamt Bilirubin: Grad 3 Grad 4

4 (3.4) 2 (1.7)

16 (7.0) 2 (0.9)

10 (4.3) 3 (1.3)

Grad 3: > 5.0 to 10.0 x oberer Normwert (ULN), außer für Gesamtbilirubin > 2.5 to 5.0 x ULN;Grad 4: > 10.0 x ULN, außer für Gesamtbilirubin > 5.0 x ULN

MOTIVATE 1-Week 24


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MOTIVATE 2: Ergebnisse

Elna van der RystPfizer Global Research and Development

14

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Patientencharakteristica

Randomisiert n = 475 Behandelt n = 464

Plazebo + OBTn = 91

MVC QD + OBTn =182

MVC BID + OBT n = 191

Alter, Jahre (Range) 45 (29–72) 45 (17–75) 47 (21–73)

Männlich, n (%) 79 (87) 153 (84) 170 (89)

Weiß, n (%) 79 (87) 149 (82) 166 (87)

CD4 Zahl*, Zellen/mm3 (Range)

174 (2545)

174 (1966)

182 (3820)

Mittlere HIV-1 RNA*, log10 Kopien/mL (Range)

4.89 (3.757.07)

4.87 (2.496.33)

4.84 (2.966.22)

Enfuvirtid in OBT, % 45 37 39

≤ 2 aktive Substanzen in OBT†,% 66 63 62

Alle Patienten mit mindestens einer Dosis Studienmedikation * Baseline berechnet als Mittelwert von bis zu drei Bestimmungen vor erster Dosis

(Screening, Randomisierung und Baseline Visit); † Gemäß Susceptibility Score insgesamtMOTIVATE 2-Week 24

Nelson M et al., Abstr 104aLB, 14th CROI 2007, Los Angeles

15

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Veränderung der ViruslastM

ittle

re V

erän

deru

ng H

IV-1

RN

A v

on B

asel

ine

(log 10

Kop

ien/

mL)

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0

-1.97

-0.93

-1.95

Plazebo+ OBTn = 91

MVC QD+ OBTn = 182

MVC BID+ OBTn = 191

Differenz: -1.02* (97.5% CI: -1.43, -0.62)

Differenz: -1.04* (97.5% CI: -1.44, -0.64)

Alle Patienten mit mindestens einer Dosis StudienmedikationViruslast gleich Baseline, wenn der Patient vor Woche 24 abbrach

*versus Plazebo + OBTMOTIVATE 2-Week 24


16

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Plazebo (n = 91)MVC QD (n = 182)MVC BID (n = 191)

Anteil der Patienten unter der Nachweisgrenze Viruslast

0 4 8 12 16 20 24

20

10

0

30

40

50

60

70

80

90

100

2

Patie

nten

(%)

Zeit (Wochen)

61,3%55,5%

23,1%

< 50 Kopien/mL< 400 Kopien/mL

0 4 8 12 16 20 24

20

10

0

30

40

50

60

70

80

90

100

2Zeit (Wochen)

20,9%

40,8%45,6%

p < 0.0001*

p = 0.0005*

p < 0.0001*p < 0.0001*

Alle Patienten mit mindestens einer Dosis Studienmedikation; Viruslast gleich Baseline, wenn der Patient vor Woche 24 abbrachh

*versus Plazebo + OBTMOTIVATE 2-Week 24


17

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Veränderung der CD4-ZellzahlM

ittle

re V

erän

deru

ng d

er C

D4-

Zahl

(Z

elle

n/m

m3 )

Alle Patienten mit mindestens einer Dosis Studienmedikation; LOCF; * versus Plazebo + OBT

Plazebo + OBTn = 90

MVC QD + OBTn = 180


64

112102

0

50

100

150

MOTIVATE 2-Week 24

p < 0.001* Differenz: +48

(95% CI: 22, 74)p < 0.001*

Differenz: +38(95% CI: 12, 64)


18

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Veränderung der Viruslast in Abhängigkeit von Baseline und Enfuvirtid im OBT*-Arm

-2.02

-1.12

-2.17-2.45

-0.97

-2.22-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

050 113 7341 67n= 112

Mitt

lere

Ver

#mde

rung

der

HIV

-1 R

NA

von

Bas

elin

e (lo

g 10 K

opie

n/m

L)

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0

-0.98

53

-2.13

103

-2.16

104

-1.14

38

-2.26

77

-2.22

81<100,000 ≥100,000Screening HIV-1 RNA Kopien/mL

n=

* Im Protokoll definierte Randomisierungsstrata ;Alle Patienten mit mindestens einer Studienmedikation; LOCF

MVC QD + OBT

MVC BID + OBT

Plazebo + OBT

No Enfuvirtid Enfuvirtid

MOTIVATE 2-Week 24


19

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Sicherheit – nicht adjustiert für Dauer der Exposition

Alle Ursachen und Schweregrade Plazebo + OBTn = 91

MVC QD + OBTn = 182


Therapiedauer insgesamt, Jahre 41 106 112AEs 84% 89% 89%

Therapieabbrüche wegen AEs 2% 5% 4%

Aes Grad 3 17% 22% 22%

Aes Grad 4 6% 8% 11%

SAEs 15% 16% 16%

Kategorie C Ereignisse 10% 9% 6%

Tod* 0% 2% 2%

AEs = Nebenwirkungen; SAEs = schwerwiegende Nebenwirkungen* Keine Todesfälle im Zusammenhang mit der Studienmedikation

MOTIVATE 2-Week 24


20

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Nebenwirkungen bei ≥ 10% der Patienten *Pa

tient

en (%

)

0

10

20

30

40

50

MOTIVATE 2-Week 24 * Gesamte Therapiedauer betrug 41, 106, und 112 Jahre unter Plazebo, Maraviroc QD

und Maraviroc BID arms, respectively

MVC QD + OBT (n = 182)

MVC BID + OBT (n = 191)

Plazebo + OBT (n = 91)

Diarrh

oe

Übelkeit

Kopfschmerz

en

Fatigue

Husten

Fieber

Atemweg

sinfek

tion

Benommen

heit


21

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Kategorie C Ereignisse

Event, nPlazebo + OBTn = 91

MVC QD + OBTn = 182


Totaln = 464

Herpes simplex 2 9 2 13

Soorösophagitis 2 6 2 10

Cytomegalovirus Infektion* 0 0 1 1

Mycobacterium avium 2 0 1 3

Pneumonie 3 0 0 3

Pneumocystis jiroveci Pneumonie 0 0 1 1

Mycobakterien-Infektion 0 0 1 1

Cryptosporidien-Enteritis 1 0 0 1

Kaposi Sarkom 1 1 2 4

Lymphome 0 1 1 2

Gesamtzahl der Ereignisse

Patienten (% der Patienten)

11

9 Patienten (9,9%)

17

16 Patienten (8,8%)

11

11 Patienten (5,8%)

39

36 Patienten (7,8%)

* Einschließlich CMV-Infektion und CMV-gastrointestinale Infektion und CMV retinitisMOTIVATE 2-Week 24


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Maximale Erhöhung der Transaminasen (Grad 3 und 4) unabhängig von Baseline

Alle Ursachen und Schweregrade, n (%)Plazebo + OBTn = 91

MVC QD + OBTn = 180


AST: Grad 3 Grad 4

2 (2.2)0

5 (2.8)0

6 (3.2)2 (1.1)

ALT: Grad 3 Grad 4

4 (4.4) 1 (1.1)

4 (2.2) 1 (0.6)

1 (0.5) 1 (0.5)

Gesamt Bilirubin: Grad 3 Grad 4

4 (4.4) 1 (1.1)

12 (6.7) 2 (1.1)

11 (5.9) 0

Grad 3: > 5.0 to 10.0 x oberer Normwert (ULN), außer für Gesamtbilirubin > 2.5 to 5.0 x ULN;Grad 4: > 10.0 x ULN, außer für Gesamtbilirubin > 5.0 x ULN

MOTIVATE 2-Week 24


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Patienten unter < 50 Kopien/mL nach Anzahl aktiver Substanzen in OBT*

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

35 51 56 44 130

134

59 88 104

64 132 121

3

18

29

9

43 43

19

52 53 5561 58

0 1 2 ≥3Anzahl der aktiven Substanzen in OBT*

* Basiert auf Overall Susceptibility Score Alle Patienten mit mindestens einer Dosis Studienmedikation; LOCF

Patie

nten

(%)

n =

MOTIVATE 1 & 2-Week 24

MVC QD + OBT

MVC BID + OBT

Plazebo + OBT


24

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MOTIVATE 1 & 2: Veränderung der CD4-Zahl bei Therapie-versagen als Folge des Tropismus bei Baseline und Versagen

Veränderung der CD4-Zahl von Baseline, Zellen/mm3

Tropismus Baseline → Therapieversagen

Plazebo + OBTn = 209

MVC QD + OBTn = 414


Alle Patienten mit Therapieversagen 14 (n = 97) 49 (n = 68) 71 (n = 77)

R5 → R5 15 (n = 80) 61 (n = 18) 138 (n = 17)

R5 → D/M oder X4 67 (n = 4) 37 (n = 31) 56 (n = 32)

● Etwa 8% der Patienten hatten eine Veränderung des Tropismus zwischen Screening und Baseline, was auf einen Tropismusshift innerhalb von 4-6 Wochen bei diesen Patienten deutet

– Ansprechen auf MVC war bei diesen Patienten vergleichbar mit den Ergebnissen der Studie A4001029 bei Patienten mit D/M-tropen Virus (XVI IAC 2006, Abs THLB0215)

Data excludes patients who had no tropism result at time of failure and patients with non-R5 virus at baseline

MOTIVATE 1 & 2-Week 24


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