Molécules et matériaux d’intérêt médical

l’actualité chimique - novembre-décembre 200310

La synthèse asymétriquede composés biologiquement actifsHenri Kagan

Abstract Asymmetric synthesis of biologically active compoundsThe importance of enantiomerically pure compounds is recalled as well as the principle of asymmetricsynthesis. Three main types of asymmetric synthesis are possible, using a chiral auxiliary as the controllerof the stereochemistry. Some examples are given.

Mots-clés Asymétrique, énantiosélective, catalyse, auxiliaire chiral, chiralité.Key-words Asymmetric, enantioselective, catalysis, chiral auxiliary, chirality.

Activité biologique et configuration absolue

De nombreux composés, simples ou complexes, ont lapossibilité d'exister sous la forme de deux structures imagesl'une de l'autre, non superposables. Ce phénomène avait étédécouvert par Pasteur en 1848, grâce au dédoublement dutartrate double de sodium et d'ammonium. Les deuxstructures images sont dénommées énantiomères. Ce typeparticulier de stéréoisomérie a une importance capitale enchimie ; il apparaît quand la molécule impliquée possèdecertaines caractéristiques structurales (voir encadré 1). Lesactivités biologiques de deux énantiomères peuvent êtredifférentes (voir encadré 2). Le premier exemple reconnusemble être dû à Piutti qui, en 1894, avait remarqué que la(L)-asparagine, amide de l'acide aspartique (un aminoacidenaturel) était insipide, tandis que la (D)-asparagine avait ungoût sucré. Il est intéressant de rappeler que l'aspartame, undipeptide formé entre l'acide aspartique et l'ester éthyliquede la phénylalanine, est un excellent agent sucrant non

calorique. Toutefois, cette propriété utile ne caractérise quela molécule qui est formée à partir des deux composantssous la configuration (L). De multiples exemples sontmaintenant connus où une activité biologique donnée estessentiellement liée à un seul des deux énantiomères. En1970, un nouveau sédatif doux, la thalidomide (mélangeracémique), avait été commercialisé en Allemagne sous lenom de Contergan. Ce médicament était surtout utilisépar les femmes enceintes. Après quelques années decommercialisation, de nombreuses malformations chez lesnouveau-nés ont été attribuées à l'usage de la thalidomide.Une étude pharmacologique sur des animaux a montré quel'activité tératogène néfaste était essentiellement due àl'énantiomère (D). Des études plus récentes indiquenttoutefois que la thalidomide se racémise aisément dans lesang, ce qui montre que même l'emploi thérapeutique de la(L)-thalidomide était voué à l'échec. D'une manièreinattendue, la thalidomide est redevenue un objet d'étudepour les biologistes qui lui ont trouvé d'intéressantespropriétés antitumorales (elle est actuellement en phase II

Glossaire

AsymétriqueAbsence de tout élément de symétrie (une structure asymétriqueest chirale).Auxiliaire chiralMolécule chirale utilisée dans une synthèse asymétrique pourcontrôler la formation d’une nouvelle unité chirale (habituellementun carbone asymétrique).ChiralitéDu grec « keir », la main. Propriété géométrique qui caractérise unobjet ayant une image dans un miroir qui ne lui est pas identique.Par exemple, la main droite et la main gauche ne sont paséquivalentes et sont images l'une de l'autre dans un miroir.Configuration absolueInformation permettant de connaître la stéréochimie dans l'espaced'un énantiomère donné (voir nomenclature de la configurationabsolue).DédoublementEn anglais : « resolution » : opération permettant d'isoler unénantiomère à partir d'un mélange racémique. Pasteur a donné lespremiers exemples des divers types de dédoublement.DiastéréoisomérieToute stéréoisomérie autre que l'énantiomérie. Un cas fréquem-

ment rencontré : deux carbones asymétriques dans la même molé-cule engendrent les combinaisons possibles (R, R), (S, S), (R, S)et (S, R). Le composé (R, R) est diastéréoisomère des composés(R, S) ou (S, R), et il est énantiomère du composé (S, S).Éléments de symétriePoint, droite ou plan autour desquels on effectue une opérationqui ramène le système en coïncidence avec lui-même. La chiralitéest incompatible avec certains éléments de symétrie (voirencadré 1).ÉnantiomèresMolécules chirales images l'une de l'autre.Excès énantiomérique (ee)ee (%) = [(R - S)]/[(R + S)] × 100. Il est nul pour le mélangeracémique et de 100 % pour un énantiomère pur. Par exemple,90 % ee signifie 95 % de l'énantiomère majoritaire et 5 % del'énantiomère minoritaire.Nomenclature de la configuration absolueL/D (selon Fischer) ou R/S (selon Cahn, Ingold et Prelog). Desrègles précises fixent l'emploi des descripteurs D, L ou R, S. Lesystème R, S est d'emploi très général.Mélange racémiqueMélange équimoléculaire des deux énantiomères.

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sous le nom de Thalimid). Cette affaire a eu desrépercussions profondes sur l'industrie pharmaceutique,en mettant l'accent sur la prudence nécessaire à lacommercialisation d'un médicament racémique. Un casfréquent est celui où un énantiomère est biologiquementactif, l'autre énantiomère ne possédant aucune activité etagissant comme un simple ballast. Il en est ainsi avec la(L)-dopa utilisée comme agent anti-parkinsonien à desdoses journalières de l'ordre du gramme. Une situation plusrare est celle où la synergie entre les actions des deuxénantiomères rend le médicament racémique plus efficaceque le médicament énantiopur.La législation distingue actuellement très clairement unénantiomère de son mélange racémique. La FDA (Food and

Drug Administration) n'impose pas l'usage systématiqued'un énantiomère, mais exige une étude biologique pousséedes deux énantiomères du mélange racémique. Cettecontrainte incite la plupart des laboratoires pharmaceutiquesà commercialiser les médicaments sous forme d'unénantiomère. Aujourd'hui, une autre tendance se fait jour :prolonger un médicament racémique efficace arrivant en finde brevet par le « nouveau » médicament énantiopur,stratégie appelée « racemic switch » par les Anglo-saxons.Par exemple, l'omeprazole (Prilosec/Losec de chez Astra)est un anti-ulcéreux qui s'est longtemps placé dans lepeloton de tête des ventes mondiales des médicaments. Lasociété Astra-Zeneca a lancé en 2001 l'isomeprazole, qui estl'énantiomère possédant l'essentiel de l'activité biologique

Encadré 1

Exemples de structures énantiomères en chimie organique

Encadré 2

Activité biologique et configuration absolue : quelques exemples

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de l'omeprazole racémique. Un médicament ténor arrivé enfin de protection de brevet sera donc sans doute relayé ouremplacé par un médicament quasi-identique.La discussion précédente montre qu'il est essentiel de savoirpréparer un médicament sous forme d'un seul énantiomère,de configuration bien définie. Diverses méthodes, présen-tées ci-après, sont à la disposition du chimiste pour résoudrece problème.Des méthodes analytiques ont aussi été mises au point pourcaractériser la pureté chimique (> 99,9 %) du composé finalet sa pureté énantiomérique. Cette dernière s'exprimehabituellement soit par le rapport énantiomérique (L/D, siL > D), soit par l'excès énantiomérique (%) (voir glossaire). Lalégislation impose actuellement un excès énantiomériqued’au moins 98 % pour tout médicament commercialisécomme un seul énantiomère. La chromatographie avecphase stationnaire chirale est la méthode la plus utilisée pourévaluer les excès énantiomériques.

La synthèse asymétrique

La synthèse asymétrique consiste à préparer un produit sousforme d'un énantiomère en partant d'une matière premièreachirale. Cette transformation nécessite l'aide d'unauxiliaire chiral qui est temporairement lié au substrat, à unréactif ou à un catalyseur [1]. Dans ce dernier cas, on parlede catalyse asymétrique, situation la plus avantageuse en cequi concerne l'auxiliaire chiral qui, en principe, peut êtreutilisé en quantité minime pour engendrer une très grandequantité du produit désiré [2-3]. Dans cet article, on neconsidérera pas les réactions enzymatiques qui fontintervenir des biocatalyseurs. Les trois principaux types desynthèse asymétrique (diastéréosélective, énantiosélective

stœchiométrique ou catalytique) sont illustrés figure 1. Lesaspects fondamentaux de la synthèse asymétrique ont étérécemment développés dans L'Actualité Chimique [4], lelecteur pourra s'y référer pour un certain nombre de détails,de même pour la catalyse asymétrique [5-6]. Nous nouscontenterons ici de donner quelques principes de base. Parexemple, durant la formation d'un carbone asymétrique deconfiguration L, l'auxiliaire chiral joue un rôle équivalent àcelui d'un contrôleur de travaux sur un chantier ou à celuid'un chef d'orchestre : les instructions « à droite » ou « àgauche » viennent de l'auxiliaire chiral.Les réactifs chiraux transforment directement le substratchiral en l'énantiomère désiré, l'auxiliaire chiral étantemployé en quantité stœchiométrique par rapport ausubstrat. Il existe diverses classes de réactifs chiraux trèsefficaces qui sont d'usage courant au laboratoire. Parexemple, H.C. Brown (prix Nobel 1979) a développé unechimie du bore au départ de l'α-pinène (l'auxiliaire chiral), unterpène très bon marché et disponible dans la nature sousforme de l'un ou l'autre énantiomère. Nous citerons unreprésentant de la famille des réactifs de Brown, lechlorodiisopinocamphénylborane (DipCl). Ce borane estcapable de réduire énantiosélectivement de nombreusescétones en alcools ayant des excès énantiomériquescompris entre 95 et 99 %. La réaction fait intervenir un étatde transition cyclique où les interactions stériquesdéfavorisent l'une ou l'autre des deux attaques possibles dela double liaison prochirale. Les deux énantiomères de DipClsont disponibles commercialement et sont courammentutilisés en synthèse asymétrique.L'hydrogénation asymétrique de déhydroaminoacidesconduit à des aminoacides ayant de très forts excès énantio-mériques. La première synthèse asymétrique industrielle

Figure 1 - Les principales classes de synthèses asymétriques.

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a été la préparation de la (L)-dopa chez Monsanto en 1975par W.S. Knowles (prix Nobel 2001) en utilisant un cataly-seur chiral (figure 2). Celui-ci était un complexe de rhodiumayant une diphosphine chirale (dipamp) comme ligand ché-latant. La dipamp est ici l'auxiliaire chiral qui permet de réa-liser la synthèse énantiosélective catalytique de la (L)-dopa.Le catalyseur était employé en quantité infime (de l'ordre duppm), rendant viable le procédé. La (L)-dopa préparéechez Monsanto était ensuite commercialisée par la sociétéHoffmann-La-Roche comme médicament anti-Parkinson.L’époxydation asymétrique d’alcools allyliques selon laméthode de Sharpless (prix Nobel 2001) donne accès àd’innombrables synthons chiraux qui sont ensuite utiliséspour construire des molécules complexes (voir [4] par exem-ple). L’auxiliaire chiral est un ester de l’acide tartrique qui faitpartie d’un complexe de titane utilisé comme catalyseur.Les quelques exemples développés ci-dessus laissententrevoir la grande variété d'auxiliaires chiraux disponiblespour le chimiste désirant effectuer des synthèses asymétri-ques du type diastéréosélective ou énantiosélective.

De nombreux livres ou revues font le point dans ce domainequi suscite un très grand intérêt dans les laboratoires acadé-miques ou industriels.

Synthèse asymétrique et préparation de composés biologiquement actifsLes composés biologiquement actifs chiraux dont on désirefaire la synthèse peuvent être des composés naturelssimples ou de structures complexes. Ils peuvent aussiêtre des composés non naturels identifiés lors d'essaisbiologiques ou d'optimisation de l'activité thérapeutique.La synthèse asymétrique est très adaptée pour la prépara-tion de molécules de structures simples telles que cellestrouvées chez les α et β-aminoacides, les monoterpènes,les amines ou aminoalcools, etc. La synthèse asymétriqueinstallera en général un ou deux centres asymétriques quiseront à leur tour des contrôleurs chiraux pour l'introductionde centres asymétriques supplémentaires. Par exemple, lasynthèse industrielle asymétrique du (-)-menthol (figure 3)

Figure 2 - Synthèse asymétrique industrielle de la (L)-dopa.

Figure 3 - Synthèse asymétrique industrielle du (-)-menthol.

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consiste d'abord à créer le carbone asymétrique n° 3, lequelsera à l'origine de la configuration absolue des carbonesasymétriques n° 1 et 6.Les médicaments modernes sont majoritairement de massemoléculaire inférieure à 1 000, mais de structure complexe.Ils peuvent, en principe, être préparés par les voies de lasynthèse organique. Celle-ci sera simplifiée si la structurefinale est construite par la combinaison de fragmentspréparés indépendamment les uns des autres. Cesfragments, de taille réduite, sont souvent chiraux. Dans cecas, la synthèse asymétrique est un outil de choix. Lesparfums ou les composés agrochimiques sont aussi descibles intéressantes pour la synthèse asymétrique, commeillustré par les synthèses industrielles du (-)-menthol (videsupra), de la Paradisone (figure 4) ou d'un herbicide, le (S)-métolachlor (figure 5). Ce dernier composé (Dual Magnum)est employé dans lescultures du maïs. Sapréparation représenteactuellement la synthèseasymétrique industriellela plus importante (entonnage).

Conclusion

L'emploi des outils et desconcepts de la synthèseasymétrique est d'usagecourant pour la prépara-tion des molécules chira-les. Un auxiliaire chiralest toujours nécessaire,sa quantité peut êtreminime dans le cas dela catalyse asymétriquedont l'importance a étéreconnue par le comitéNobel en 2001. Desméthodes enzymatiquessont en compétition avec

les approches non enzymatiques développées dans cet arti-cle. Le dédoublement d'un racémique reste aussi très utilisésur le plan industriel. L'ensemble des méthodes permettantd'accéder à des molécules chirales est souvent baptisé dunom de « chirotechnologie » et des livres sont régulièrementpubliés sur ce thème [7]. Le marché des composés chirauxreprésente un enjeu économique important : le total des ven-tes des produits pharmaceutiques énantiopurs a été estiméà 150 milliards de dollars pour l'année 2002 [8]. La synthèseasymétrique (stœchiométrique ou catalytique) est de plus enplus utilisée sur le plan académique lors de l'élaboration demolécules complexes. Elle rend aussi de réels services dansl'industrie pharmaceutique pour la préparation rapided'échantillons des deux énantiomères nécessaires auxpremiers essais biologiques (quantités jusqu'à 100 g). Parcontre, la synthèse asymétrique est encore relativement peucourante dans les procédés industriels, mais elle tend à sedévelopper.

Références

[1] Seyden-Penne J., Synthèse et catalyse asymétriques, Auxiliaires etligands chiraux, CNRS Édition et EDP Sciences, Paris, 1994.

[2] Kagan H.B., Pour la Science, 1992, 172, p. 42.[3] Noyori R., Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis, Wiley, New York,

1994.[4] Agbossou-Niedercorn F., L’Act. Chim., 2002, 5-6, p. 80.[5] Carpentier J.-F., Bulliard M., L’Act. Chim., 2002, 5-6, p. 59.[6] Riant O., L’Act. Chim., 2003, 4-5, p. 39.[7] Sheldon R.A., Chirotechnology, Marcel Dekker Inc., New York, 1993.[8] Rouhi A.M., Chiral business, Chem. Eng. News, 2003, 5 mai, p. 45.

Figure 4 - Synthèse asymétrique industrielle d'un parfum.

Figure 5 - Synthèse asymétrique industrielle d'un herbicide et d'un précurseur chiral d'antibiotiques.

Henri Kaganest professeur émérite à l’UniversitéParis-Sud* et membre de l’Académie dessciences.

* Laboratoire de catalyse moléculaire(UMR 8075), Institut de Chimie Moléculaire

et des Matériaux d’Orsay, Université Paris-Sud, 91405 OrsayCedex.Courriel : kagan@icmo.u-psud.fr