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EC ACV MCV
EVP NEF RET
ADVANCE Zoungas et al. Diabetologia 2012; 55: 636-43
Ajustado edad, sexo, EAU, FG, PAS, lípidos, IMC, tabaco, duración DM, ECVp, tto
CONSECUCIÓN DE UN BUEN CONTROL METABOLICO
Bad glycaemic legacy: hypothetical time course of glycaemia before and after intensive treatment in VADT H
bA
1c (
%)
Mean diabetes duration at baseline = 11.5 years
Del Prato S. Diabetologia. 2009;52:1219-26.
Hypothetical representation of the natural history of diabetes patients recruited in VADT
Time since diagnosis (years)
9.5
9.0
8.5
8.0
7.5
7.0
6.5
6.0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
After entering VADT intensive treatment arm
Drives risk of complications
6.0
Upper dotted line represents the time course of HbA1c estimated on the basis of the average glucose profile described by the UKPDS
Lower dotted line represents the ideal time course of glycaemic control. The solid line represents the time course of HbA1c in the VADT
Before entering VADT intensive treatment arm
Generation of a “bad glycaemic legacy”
Figure 2 Proposed mechanisms linking hypoglycaemia and arrhythmias in patients with type 2 diabetes
mellitus during the day and during the night
Frier, B. M. (2014)Nat. Rev. Endocrinol. doi:10.1038/nrendo.2014.170
13
Mortalidad total
Mortalidad total
Mortalidad cv
Nurses´Health Study Health Professionals Follow-up Study
EVITANDO EL INCREMENTO DE PESO CORPORAL
“Un objetivo de HbA1c razonable para muchos pacientes
adultos fuera de la gestación es < 7%”. A
“Según las características del paciente el objetivo puede
oscilar desde < 6,5% hasta < 8%”. C/B
RECOMENDACIONES 2016 ADA
ECV= Enfermedad cardiovascular. DM= diabetes mellitus. ERC=enfermedad renal crónica. FR=factores de riesgo. EAU= excreción de albúmina urinaria. ACV= accidente cerbrovascular. PAD= presión arterial diastólica
1.- extremar las medidas higiénico dietéticas
• Para pacientes con sobrepeso-obesidad reducción de 7% del peso corporal
• No hay proporción ideal de principios inmediatos
• Util monitorizar ingesta de carbohidratos. Evitar azúcares refinados y consumir fibra
• Evitar grasas saturadas, trans y colesterol. Consumir grasas monoinsaturadas y ω-3
• No son necesarios los suplementos sistemáticos
• Na < 2,3 gramos al día
Diabetes Care 2014; 37: s14-s80
Según datos de un estudio del 2007 en España el 41% de los pacientes no
alcanzaron el objetivo de HbA1c<7% **1
20
Propuesta de intervención más temprana y agresiva
*ADO: Antidiabético oral.
** El objetivo de HbA1C debe ser establecido de manera individualizada., dependiendo de cada paciente. Puede haber casos en los que el objetivo de HbA1C<7% no sea adecuado.
1.Nadal J.F et al. Med Clin(Barc) 2010;135(13):600–607. 2. Campbell I. Br J Cardiol. 2000;7(10):625−631. 3. Del Prato S et al. Int J Clin Pract. 2005;59:1345–1355
8
2.- EVITAR LA GLUCOTOXICIDAD
PRINCIPALES ENSAYOS PRONOSTICOS CARDIOVASCULARES
REWIND (Dulaglutide, GLP-1) n=9,622; duration ~8 yrs end Q2 2019
CANVAS (Canagliflozin, SGLT2) n=4,385; duration 4+yrs Primary endpoint Q2 2013 (completion Q2 2017)
ORIGIN (Lantus, basal insulin) n=12,500; duration >5yrs end Q4 2011
Albiglutide, GLP-1 phase 3 programme ~5,000 Meta analysis Q2 2012 EU+US submission Q1 2013
CAROLINA (Tradjenta, DPP-4 vs SU) n=6,000; duration ~8 yrs end Q3 2018
EXAMINE (Alogliptin, DPP-4) n=5,400; duration ~4.75 yrs end Q4 2014
C-SCADE 8 (Empagliflozin, SGLT2) n=7,000; duration ~4 yrs end Q1 2018
FDA #PMR 1766-4 (Tradjenta, DPP-4) Planned; end Q4 2018
EXSCEL (Bydureon, GLP-1) n=9,500; duration ~5.5 yrs end Q1 2017
ELIXA (Lyxumia, GLP-1) n=6,000; duration ~3.4 yrs end Q2 2014
SAVOR-TIMI 53 (Onglyza, DPP-4) n=16,500; duration ~5 yrs end Q2 2013
Forxiga, SGLT2 phase 3 programme ~8,000 EU+US submission end 2010
NCT01455896 (ITCA 650) n=2,000; duration ~2 yrs end Q3 2017
DECLARE-TIMI58 (Forxiga, SGLT2) n=17,150; duration ~6 yrs Planned; end Q2 2019
NCT01703208 (MK-3102, QW DPP-4) n=4,000; duration ~3 yrs end Q4 2017
Pre-approval CV analysis CV events factored into phase 3 programme Upper CI bound <1.8
Two-tiered CV strategy Pre appr: Upper CI < 1.8 Post appr: Upper CI <1.3 Benefit: Upper CI <1.0
Post-approval FDA requirement Post appr: Upper CI <1.3 Benefit: Upper CI <1.0
Positioning strategy or CVOT vs active comparator
2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019
LEADER (Victoza®, GLP-1) n=8,754; duration 3.5-5 yrs end Q1 2016
TECOS (Januvia, DPP-4) n=14,000; duration ~4-5yrs end Q4 2014
Source: clinicaltrials.gov (December 2012) and BMS investor call (October 2012)
Ensayo de seguridad CV TECOS: criterio de valoración principal CV compuesto (IT) a,e
Criterio de valoración principal CV compuesto: población por intención de tratar
La diferencia entre grupos no fue estadísticamente significativa con respecto a la superioridad: P = 0,65a
26
aValor de P de la no inferioridad para un margen de 1,30 en la Hazard Ratio.
TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; CV = cardiovascular; IT = intención de tratar; PP = por protocolo; HR= Hazard Ratio; IC = intervalo de confianza. e Diseño del estudio disponible al final del material.
Bibliografía: Green JB, et al. N Engl J Med. 2015, 373(3):223-42.
33
Ensayo de seguridad CV TECOS: hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca (IT)e
Hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca: población por intención de tratar
27
TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; CV = cardiovascular; HR= Hazard Ratio ; IC = intervalo de confianza; IT = intención de tratar. e Diseño del estudio disponible al final del material.
Bibliografía: Green JB, et al. N Engl J Med. 2015 , 373 (3): 223-42,
La diferencia entre grupos no fue estadísticamente significativa (P = 0,98)
34
Ensayo de seguridad CV TECOS: Principales resultados no CV (IT) e
Resultados no CVa n (%); tasa por 100 pacientes- año
Sitagliptina
N = 7.332 Placebo
N = 7.339 HR (IC del 95%) Valor de P
Pancreatitis aguda 23 (0,3);
0,11
12 (0,2);
0,06 1,93 (0,96, 3,88) 0,07
Cáncer según normas predefinidas 268 (3,7); 1,25 290 (4,0);
1,37 0,91 (0,77, 1,08) 0,27
Cáncer de páncreas 9 (0,1);
0,04
14 (0,2);
0,07 0,66 (0,28, 1,51) 0,32
28
TECOS= Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; CV= cardiovascular; IT= intención de tratar; HR= Hazard Ratio; IC= intervalo de confianza E Diseñol del estudio dieponible al final del material
Green JB, et al. N Engl J Med. 2015 , 373 (3): 223-42
40
29
Ensayo de seguridad CV TECOS: Tiempo hasta el inicio de la insulinoterapia e
*Valor de P basado en la estadística de Wald a partir de un modelo de Cox estratificado por regiones para comprobar diferencias entre HR.
TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; CV = cardiovascular; DT2: Diabetes tipo 2. AD = antidiabético; HR= Hazard Ratio; IC = intervalo de confianza. e Diseño del estudio disponible al final del material
Green JB, et al. N Engl J Med. 2015; Supplementary Appendix 1, 373(3):223-42.
En un estudio para comparar la seguridad CV, al añadir sitagliptina o placebo al tratamiento habitual, en
pacientes con DT2 y enfermedad CV establecida
Población por intención de tratar
Sitagliptina N =5.608
PlaceboN = 5.655
HR (IC del 95%)
Valor de P *
Nº de pacientes que inician tratamiento crónico con insulina
542 (9,7%); 744 (13,2%);
0,70 (0,63, 0,79)
<0,001
n (%); tasa por 100 pacientes-año 3,44 4,85
30% menor probabilidad de iniciar terapia insulínica a largo plazo en pacientes tratados con
sitagliptina, comparados con el grupo placebo.
Inicio de la terapia insulínica crónica en los grupos de sitagliptina y placebo
( Objetivo secundario del estudio)
26
Diferencias entre iDPP-4 según la información de productos en EMA
Sitagliptina1 Vildagliptina2 Saxagliptina3 Linagliptina4 Alogliptina5
Uso en insuficiencia hepática leve y moderada
Sí No. Incl, pac, con pre-
tratamiento
(ALT) or (AST) > 3 LSN
Sí, precaución en insuf, hepática moderada
Sí, pero falta experiencia clínica
Sí
Uso en insuficiencia hepática grave
No estudiada, tener precaución
No No Sí, pero falta
experiencia clínica No
Uso en insuficiencia
renal leve Sí Sí Sí Sí Sí
Uso en Insuficiencia renal moderada
Sí ** Sí ** Sí **** Sí Sí *****
Uso en insuficiencia renal grave
Sí *** Sí ** Sí **** Sí Sí******
Uso en Insuficiencia Renal Terminal (ESRD)/
Hemodiálisis (HD) Sí ***
Sí, precaución/limitada experiencia en HD,
•ESRD: **
No Sí
Sí******
Experiencia limitada
En dialisis renal
Uso en ancianos >65 años Sí, limitados datos
seguridad> 75a Sí Sí
Sí, falta
experiencia > 80a
Sí, precaución insuf, renal
30
*Considerar reducción dosis de SU y/o INS; **50mg/día; ***25mg/día; ****2,5mg/día; *****12,5mg/día; ******6,25mg/día;
1. Ficha Técnica Januvia®. MSD. 2. Ficha Técnica Galvus®. Novartis. 3. Ficha Técnica Onglyza®. BMS/AstraZeneca. 4. Ficha Técnica Trajenta®. Boehringer Ingelheim/Lilly. 5. Ficha Técnica Vipidia®. Takeda Pharma A/S.
51
DESCENSO A1c
CAMBIO DE PESO RIESGO HIPOGLUCEMIA
SULFONILUREA -0,79 +2,06 x 4,6
GLINIDAS -0,65 +1,77 x 7,5
GLITAZONAS -0,85 +2,08 no
INHIBIDORES A-GLUCOSIDASAS
-0,64 -1,8 no
INHIBIDORES DPP4 -0,78 -0,14 no
ANALOGOS GLP1 -0,97 -1,74 no
INHIBIDORES SLGT2 (aproximado)
-0,80 -2,5 no
EFECTO DE FÁRMACOS (EXCEPTO INSULINA)
VS PLACEBO AÑADIDOS A METFORMINA
Ensayos de > 3 meses en pacientes con inadecuada respuesta a metformina
Adaptado de Phung et al. JAMA 2010; 303: 1410-18
caso 1
• Mujer de 54 años con osteoporosis y DM 2 de 5 años de evolución. Refiere hipoglucemias leves con
frecuencia de 1 cada mes y aumento de 3 Kg de peso en los últimos 3 meses. Vida activa
• Tratamiento con 1700 mg de metformina + 3 mg de repaglinida + 5 mg ramipril + 10 mg atorvastatina +
alandronato 70 mg/semana + 800 U/día de vitamina D.
Exploración: •Peso: 70 kg. Talla 1,58 con un IMC de 28 Kg/m2 •TA: 135/85.
Analítica: •Glucemia basal: 116 mg/dl •HbA1c 6,3 % •LDL: 85 mg/dl (CNHDL: 120 mg/dl) •FG > 60 ml/min/1,73 m2 •Microalbuminuria: (-) •Retinografía: normal •ECG: normal
38
Considerando un enfoque centrado en el paciente
¿cómo modificaría el tratamiento antidiabético?
1. Mantener igual el tratamiento
2. Suspensión de repaglinida
3. Sustitución repaglinida por iDPP4
4. Sustitución repaglinida por pioglitazona
5. Sustitución repaglinida por iSGLT2
CASOS CLÍNICOS
Caso 1
39
Considerando un enfoque centrado en el paciente
¿cómo modificaría el tratamiento antidiabético?
1. Mantener igual el tratamiento
2. Suspensión de repaglinida
3. Sustitución repaglinida por iDPP4
4. Sustitución repaglinida por pioglitazona
5. Sustitución repaglinida por iSGLT2
CASOS CLÍNICOS
Caso 1
X
Edad 54 años.
5 años evolución.
No complicaciones
EPIDEMIOLOGÍA DE LA HIPOGLUCEMIA EN GRAN
BRETAÑA: episodios por paciente-año
UK Hypoglycaemia Study Group. Diabetologia 2007;50:1140–7
N=383; 12 meses
41
Considerando un enfoque centrado en el paciente
¿cómo modificaría el tratamiento antidiabético?
1. Mantener igual el tratamiento
2. Suspensión de repaglinida
3. Sustitución repaglinida por iDPP4
4. Sustitución repaglinida por pioglitazona
5. Sustitución repaglinida por iSGLT2
CASOS CLÍNICOS
Caso 1
X
Edad 54 años.
5 años evolución.
No complicaciones
44
Considerando un enfoque centrado en el paciente
¿cómo modificaría el tratamiento antidiabético?
1. Mantener igual el tratamiento
2. Suspensión de repaglinida
3. Sustitución repaglinida por iDPP4
4. Sustitución repaglinida por pioglitazona
5. Sustitución repaglinida por iSGLT2
CASOS CLÍNICOS
Caso 1
Edad 60 años.
5 años evolución.
No complicaciones
OK
- 1172 DM 2 con metformina - Sitagliptina vs glipizida - 519 completaron 2 años - >50% discontinuaron por falta eficacia - Similar reducción de HbA1c Incremento de HbA1c a partir 24 sem. - sitagliptina: 0,16% / año - glipizida: 0,26% / año - diferencia: p<0,05
Seck et al. Int J Clin Pract 2010; 64: 562-76
DURABILIDAD DEL CONTROL CON DPP4 VS SU
p=ns p<0,05
p=ns
ODYSSEE study
Treatment maintenance duration until treatment modification
MetSita group : 43.2 months [95%CI: 41.4 – NE]
MetSU group :20.2 months [95%CI: 17.0 - 25.1]
P.Valensi et al, ADA abstract- 2014-LBA-5979
51
Considerando un enfoque centrado en el paciente
¿cómo modificaría el tratamiento antidiabético?
1. Mantener igual el tratamiento
2. Suspensión de repaglinida
3. Sustitución repaglinida por iDPP4
4. Sustitución repaglinida por pioglitazona
5. Sustitución repaglinida por iSGLT2
CASOS CLÍNICOS
Caso 1
Edad 60 años.
5 años evolución.
No complicaciones
X
De Fronzo. Diabetes 2009; 58: 773-95
DURABILIDAD CONTROL METABÓLICO
SULFONILUREAS GLITAZONAS
54
Considerando un enfoque centrado en el paciente
¿cómo modificaría el tratamiento antidiabético?
1. Mantener igual el tratamiento
2. Suspensión de repaglinida
3. Sustitución repaglinida por iDPP4
4. Sustitución repaglinida por pioglitazona
5. Sustitución repaglinida por iSGLT2
CASOS CLÍNICOS
Caso 1
Edad 60 años.
5 años evolución.
No complicaciones
X
Adaptado de Bailey CJ. Trends in Pharmacological Sciences 2011;32 (2):63-71
El 90% de la glucosa se reabsorbe en el túbulo proximal mediante los cotransportadores SGLT2
SGLT1 10%
Túbulo proximal
S1
Glomérulo Túbulo distal
Asa de Henle
Túbulo colector
Filtración de glucosa
Reabsorción de glucosa
S3
~10% de la glucosa se reabsorbe
en el segmento S3
180 g glucosa
filtrada cada día
S2
SGLT2 90%
Hasta un ~90% de la glucosa se reabsorbe
en los segmentos S1/S2
Mínima excreción de glucosa
SGLT1: Cotransportador sodio-glucosa tipo 1; SGLT2: Cotransportador sodio-glucosa tipo 2
Glucosuria 24 horas = -87 + 0,77 x FG + 0,70 x glucemia
R=0,81; p<0,001
Diabetes Care 2013; 36: 1260-5
Eficacia prevista muy dependiente de la glucemia plasmática inicial
Diabetes 2013; 62: 3324-8
59
Considerando un enfoque centrado en el paciente
¿cómo modificaría el tratamiento antidiabético?
1. Mantener igual el tratamiento
2. Suspensión de repaglinida
3. Sustitución repaglinida por iDPP4
4. Sustitución repaglinida por pioglitazona
5. Sustitución repaglinida por iSGLT2
CASOS CLÍNICOS
Caso 1
Edad 60 años.
5 años evolución.
No complicaciones
caso 2
• Mujer de 70 años con IAM anterior hace 2 años (disnea clase funcional II) y DM 2 de 15 años de
evolución.
• Tratamiento con 1700 mg de metformina + 3 mg de repaglinida + 5 mg ramipril + 2,5 mg de indapamida
+ 5 mg de bisoprolol + 10 mg atorvastatina + 100 mg de AAS.
Exploración: •Peso: 70 kg. Talla 1,58 con un IMC de 28 Kg/m2 •TA: 135/85.
Analítica: •Glucemia basal: 196 mg/dl •HbA1c 8,7 % •LDL: 65 mg/dl (CNHDL: 99 mg/dl) •FG 43 ml/min/1,73 m2 •Microalbuminuria: (-) •Retinografía: retinopatía simple •ECG: normal
61
Considerando un enfoque centrado en el paciente
¿cómo modificaría el tratamiento antidiabético?
1. Mantener igual el tratamiento
2. Adición i-SGLT2
3. Sustitución repaglinida por iDPP4
4. Adición pioglitazona
5. Adición insulina basal
CASOS CLÍNICOS
Caso 2
62
Considerando un enfoque centrado en el paciente
¿cómo modificaría el tratamiento antidiabético?
1. Mantener igual el tratamiento
2. Adición i-SGLT2
3. Sustitución repaglinida por iDPP4
4. Adición pioglitazona
5. Adición insulina basal
CASOS CLÍNICOS
Caso 2
X
Edad 70 años.
15 años evolución.
Sí complicaciones
63
Considerando un enfoque centrado en el paciente
¿cómo modificaría el tratamiento antidiabético?
1. Mantener igual el tratamiento
2. Adición i-SGLT2
3. Sustitución repaglinida por iDPP4
4. Adición pioglitazona
5. Adición insulina basal
CASOS CLÍNICOS
Caso 2
X
Edad 70 años.
15 años evolución.
Sí complicaciones
EMPA-REG RENAL: Cambio en el nivel de HbA1c en pacientes
con insuficiencia renal (NC en estadio 3)
64 Fge filtración glomerular estimada; HbA1c, glucohemoglobina; IC, intervalo de confianza; NC, nefropatía crónica (estadio 2 = FGe ≥ 60 y < 90 ml/min/1,73 m2).
****p < 0,0001 frente a placebo. ANCOVA. CCA (LOCF). Barnett A, et al. Lancet Diabetes
Endocrinol. 2014;doi:10.1016/S2213-8587(13)70208-0.
65
Considerando un enfoque centrado en el paciente
¿cómo modificaría el tratamiento antidiabético?
1. Mantener igual el tratamiento
2. Adición i-SGLT2
3. Sustitución repaglinida por iDPP4
4. Adición pioglitazona
5. Adición insulina basal
CASOS CLÍNICOS
Caso 2
X
Edad 70 años.
15 años evolución.
Sí complicaciones
66
Considerando un enfoque centrado en el paciente
¿cómo modificaría el tratamiento antidiabético?
1. Mantener igual el tratamiento
2. Adición i-SGLT2
3. Sustitución repaglinida por iDPP4
4. Adición pioglitazona
5. Adición insulina basal
CASOS CLÍNICOS
Caso 2
X
Edad 70 años.
15 años evolución.
Sí complicaciones
68
Considerando un enfoque centrado en el paciente
¿cómo modificaría el tratamiento antidiabético?
1. Mantener igual el tratamiento
2. Adición i-SGLT2
3. Sustitución repaglinida por iDPP4
4. Adición pioglitazona
5. Adición insulina basal
CASOS CLÍNICOS
Caso 2
Edad 70 años.
15 años evolución.
Sí complicaciones
FG 43
1700 mg metformina + 3 mg repaglinida
OK
70
Tiempo del día (horas)
400
300
200
100
0
6 6 10 14 18 22 2
Glu
cosa
pla
smá
tica
(m
g/d
l)
DM 2
Normal
Desay comida cena
20
15
10
5
0
Glu
cosa
p
lasm
ática
(mm
ol/l)
El tratamiento de la hiperglucemia basal desciende el
perfil glucémico de 24 h.
Polonsky et al. NewEngl Med 1988;318:1231-9.
71
Tiempo del día (horas)
400
300
200
100
0
6 6 10 14 18 22 2
Glu
cosa
pla
smá
tica
(m
g/d
l)
DM 2
Normal
Desay comida cena
20
15
10
5
0
Glu
cosa
p
lasm
ática
(mm
ol/l)
El tratamiento de la hiperglucemia basal desciende el
perfil glucémico de 24 h.
Polonsky et al. NewEngl Med 1988;318:1231-9.
Riddle et al. Diabetes Care 2003; 26: 3080-3086
- n=756 DM tipo 2
- HbA1c 7,5-10% (8,6%) y GB>140 (196)
- Tratamiento con 1 ó 2 fármacos
(SU+MET)
- Inicio con 10 u NPH o glargina nocturna
GB<100
En cursiva
significativo
NPH Glargina
HbA1c final (%) 6,97 6,96
% HbA1c < 7% 57,3 58
Riddle et al. Diabetes Care 2003; 26: 3080-3086
En cursiva
significativo
NPH Glargina
HbA1c final (%) 6,97 6,96
% HbA1c < 7% 57,3 58
Aumento peso
en Kg
2,8 3
TI hipos 17,7 13,9
TI hipos
nocturnas
6,9 4
TI hipos < 56
mg/dl
5,1 3
Dosis/Kg 0,42 0,48
- n=756 DM tipo 2
- HbA1c 7,5-10% (8,6%) y GB>140 (196)
- Tratamiento con 1 ó 2 fármacos
(SU+MET)
- Inicio con 10 u NPH o glargina nocturna
GB<100
FRACASO SECUNDARIO A AO
• mantener metformina (+ incretina
y/o o pioglitazona)
• añadir NPH o análogo lento en
cena o a las 24h (0,1-0,2 u/kg ó 10
unidades)
• conseguir glucemia basal < 100-
120 mg/dl
DE AL CO ME CE DE
HbA1c < 8,5%
81
Considerando un enfoque centrado en el paciente
¿cómo modificaría el tratamiento antidiabético?
1. Mantener igual el tratamiento
2. Adición i-SGLT2
3. Sustitución repaglinida por iDPP4
4. Adición pioglitazona
5. Insulina basal + metformina 1000 mg + sitagliptina 50 mg
CASOS CLÍNICOS
Caso 2
Edad 70 años.
15 años evolución.
Sí complicaciones
FG 43
1700 mg metformina + 3 mg repaglinida