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La dengue:les nouvelles approches
vaccinales
Dr Rémy Teyssou – Partnership for Dengue Control
What is dengue ?• Arthropod-borne disease caused by a flavivirus
• Tropical and sub-tropical regions worldwide
• Causes a severe influenza-like illness with unpredictable life-threatening complications
• Dengue Hemorrhagic Fever (DHF) and Dengue Shock Syndrome (DSS)
• Organs impairment (encephalopathy, hepatitis, myocarditis)
• No specific treatment
• Mosquito surveillance and control – The only preventive measure• Expensive and lack of sustainability
• Global incidence of dengue has grown dramatically in recent decades
Dengue Virus• Arbovirus
• Flaviviridae family
• Enveloped virus
• RNA: Single stranded, positive-sense
• 3 structural proteins (capsid, pre-membrane, envelope)
• 7 non-structural proteins (replication activities)
• NS1, NS2a, NS2b, NS3, NS4a, NS4b et NS5
C EprM
NS
Dengue Virus
• 4 antigenically distinct virus serotypes (DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4)
• Lifelong protective immunity to the infecting serotype
• No long-term cross-protective immunity
• Theoretical risk of immuno-potentiation
Les défis du vaccinToujours pas de vaccin disponible malgré de nombreuses tentatives de développement
1924 - 1931
• Premiers vaccins développés par l’armée américaine
• 2000 A. aegypti infectés et inactivés. 2 doses à 4 jours d’intervalle un challenge une semaine après
• Absence de protection
CPT J.F. Siler
1944• Sérotype 1
• Inoculation intracérébrale à des souris
• Sélection des mutants atténués
• Immunogènes
• Problèmes liés à la production et au risque potentiel de transmission d’agents infectieuxMAJ Albert B. Sabin
Vaccin tétravalent de première génération
Université Mahidol/sanofi pasteur
• Vaccin vivant atténué
• Tétravalent
• Lyophilisé
• Voie sous cutanée
• POC établie en 2001 avec 2 doses et un rappel à 1 an
• Approche abandonnée• Effets indésirables• Sérotype 3 insuffisamment atténué
| 9
Obstacles pour la recherche et le développement d’un vaccin contre la dengue
● Pas de modèle animal
● 4 sérotypes
● Risque théorique d’ADE au cours des infections secondaires
Vaccin multivalent
● Vaccin vivant atténué pour optimiser la protection
● Pas de corrélat de protection
Etudes d’efficacité
● Industrialisation et production à large échelle
Différentes approches ont été développées
|
1
0
Manufacturer Phase 1 Phase 2
Sanofi Pasteur
Takeda/InviragenLAV+Chimeric
NIH LAV+chimeric
MerckSubunit
DENV-1, -3 and -4 Δ30/31; DENV-2/4
DENV-2 PDK53; DENV-1/2, 3/2 &4/2
DENV-1-4
DENV-1-4
Phase 3
Chimeric, 17-D; DENV-1-4
GSK PurifiedInactivated
NMRC; DNADENV-1-4
Le vaccin tétravalent développé par Sanofi Pasteur
• Vaccin à virus vivant atténué, tétravalent (4 sérotypes dengue)
• Souches virales recombinantes• virus fièvre jaune (souche vaccinale YF-17D)
dont le génome a été modifié par substitution des gènes codant pour les protéines d ’enveloppe (PrM – E) par ceux du virus de la Dengue
• Les 4 souches vaccinales sont cultivées sur cellules Vero sans sérum
*Farshad Guirakhoo et al. Live Attenuated Chimeric Yellow Fever Dengue Type 2 (ChimeriVax™-DEN2) Vaccine: Phase I Clinical Trial for Safety and Immunogenicity. Human Vaccines. 2006 2(2): 60-67
*Niranjan Kanesa-Thasan et al. Safety, Viremia and Immunogenicity of a Tetravalent Live Attenuated Chimerivax Dengue Vaccine in Healthy US Adults. American Society of Tropical Medicine and Hygiene 54th Annual Meeting December 11-15 2005, Washington, DC
| 12
Le vaccin vivant atténué tétravalent
Quatre souches recombinantes ont été construites, une pour chaque sérotype
1212
prM E
prM E
prM E
prM E
1
2
3
4
C YFV17D gènes non structuraux
CYD4
CYD1
CYD2
CYD3
LAV=live attenuated vaccine; YF-17D=yellow fever vaccine 17D; CYD=ChimeriVax-dengue4. Guy B, et al. Vaccine 2011;29:7229–7241
Résumé d’un développement clinique complexe lié à l’épidémiologie
| 13
Développement clinique Global Etudes Phase I
5 études T&I terminées aux USA, Mexique, Philippines
Etudes de Phase III• 1 étude de consistance des lots en cours en Australie• 1 étude T&I en cours en Asie• 2 études d’efficacité en cours en Asie et Amérique Latine• 2 études T&I en Amérique Latine• 2 études de Co. ad. en cours en Amérique Latine • Plusieurs études de T&I ou co. ad. en préparation pour USA, EU, Asie, Amérique Latine
12 Etudes Phase II
• 6 études T&I terminées , 3 en cours: USA, Australie, Amérique Latine, Asie • 1 étude d’efficacité en cours en Asie • 1 étude chez le voyageur aux USA • 1 étude de de Co. ad. en cours en Asie
Profil de tolérance du vaccin• Profil de tolérance (clinique et biologique) comparable à des vaccins
commerciaux contrôles
• Pas d’augmentation de la réactogénicité • Chez les sujets immuns FV (dengue ou fièvre jaune) par comparaison avec des
sujets non-immuns• Chez les sujets jeunes (enfants de 2-11 ans) • Après les 2ème et 3ème doses
• Pas de décès relié à la vaccination dengue CYD
• Pas d’évidence de maladie plus grave chez les vaccinés ayant développé une dengue
• La nature et la sévérité des manifestations cliniques sont équivalentes chez les vaccinés et les témoins
• Les données de tolérance sont analysées par un comité indépendant (Independent Data Monitoring Committee)
| 14
Revue de l’immunogénicité des études clé de phase II dans les régions endémiques et non
endémiques
• Confirmation d’une réponse équilibrée contre les 4 sérotypes mesurée par PRNT50 après 3 doses données à 0-6-12 mois d’intervalle
| 15
Post-dose 3 GMTs (0, 6, 12 mo) in US (CYD12), Vietnam (CYD22), Peru (CYD24), Singapore (CYD28)
Serotype 1 Serotype 2 Serotype 3 Serotype 4
1
10
100
1000
CYD12 CYD22 CYD24 CYD28
GM
T
Source: Bruno Guy et al. From research to phase III: Preclinical, industrial and clinical development of Sanofi Pasteur tetravalent dengue vaccine. Vaccine. 2011 Sep 23;29(42):7229-41.
Conclusions from completed Phase I / II clinical studies
| 17
Les trois études d’efficacité 2009: Première étude d’efficacité de phase IIb 2011: Deux études d’efficacité de phase III en Asie et en
Amérique Latine. Résultats en 2014
Phase III Etude d’efficacité Amérique Latine • Pays: Colombie, Mexique, Honduras, Porto Rico, et Brésil
• Groupes d’âge: 9-16 ans
• Echantillon: 20,875
Phase III Etude d’efficacité Asie • Pays: Thaïlande, Indonésie, Malaisie, Viet Nam, Philippines
• Groupe d’âge: 2-14 ans
• Echantillon: 10,278
Etude d’efficacité au Thaïlande • Pays: Thaïlande
• Groupes d’âge: 4-11 ans
• Echantillon: 4,002
CYD 23 : la première étude d’efficacité d’un vaccin contre la
dengue• Les premiers résultats ont été publiés dans la revue The
Lancet• Sabchareon A, Wallace D, Sirivichayakul C, Limkittikul K,
Chanthavanich P, Suvannadabba S, Jiwariyavej V, Dulyachai W, Pengsaa K, Wartel TA, Moureau A, Saville M, Bouckenooghe A, Viviani S, Tornieporth NG, Lang J. Protective efficacy of the recombinant, live-attenuated, CYD tetravalent dengue vaccine in Thai schoolchildren: a randomised, controlled phase 2b trial. Lancet. 2012 Sep 10.
| 18
Le contexte géographique et épidémiologique
| 19
Province de RatchaburiRégion hyperendémique pour la denguePop 815 077h 5,196 km2
Taux de mortalité chez le jeune enfant 5.35/1000Couverture vaccinale contre l’encéphalite japonaise en Thaïlande, plus de 85% (OMS)
Le district de Muang, province de RatchaburiIncidence élevéeInfrastructures de santé de haut niveauSurveillance et médecine scolaire
Protocole
| 20
• Phase IIb – Débutée en février 2009
• Etude randomisée en double aveugle chez 4002 enfants de 4-11 ans
• Hypothèses statistiques• 70% d’efficacité (borne inférieure de l’intervalle de confiance à 0%)
• Taux d’attaque 1.3%
• Objectif principal• Déterminer l’efficacité du vaccin après 3 injections dans la prévention des formes symptomatiques
de dengue, quelque soit la forme clinique ou le sérotype
• Nombre de cas attendu post dose 3: 27
• Suivi des cas hospitalisés 3 ans après la troisième injection (tous les enfants avec une fièvre nécessitant une hospitalisation)
* According to WHO Guidelines for the evaluation of dengue vaccines in populations exposed to natural infection. TDR/IVR/DEN/01
Protocole
Surveillance des hospitalisations
0 246 12 18 36 48
Surveillance active: 12 mois après la troisième injection
Months
27cas
PopulationGroup 1
(Dengue Vaccine)Group 2
(Control/placebo)TOTAL
Children (4-11 years) 2668 1334 4002
Définition des cas et échantillonnage
| 22
Virémie & paramètres biologiques(N=100)
(Dengue=66 + Control=34)
Immunogénicité(N=300)
(Dengue=200 + Control =100)
Reactogénicité(N=1050)
(Dengue=700 + Control =350)
Efficacité(N=4002)
(Dengue=2668 + Control =1334)
Un cas de dengue est défini comme:
Une maladie fébrile aigue avec une fièvre d’au moins 24 heures (temperature 37.5°C mesurée au moins deux fois avec un intervalle entre les 2 mesures d’au moins 4h)
ET
Une confirmation virologique d’une infection aigue (RT-PCR ou NS1)
ET
Survenant >28 jours après la troisième injection
Un cas de dengue est défini comme:
Une maladie fébrile aigue avec une fièvre d’au moins 24 heures (temperature 37.5°C mesurée au moins deux fois avec un intervalle entre les 2 mesures d’au moins 4h)
ET
Une confirmation virologique d’une infection aigue (RT-PCR ou NS1)
ET
Survenant >28 jours après la troisième injection
Echantillons de l’étude Echantillons de l’étude
Profil de tolérance (1050 sujets)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Pain
Eryth
ema
Swellin
g
Heada
che
Mya
lgia
Mala
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Asthe
nia
Fever
Pe
rce
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ge
of
su
bje
cts
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t le
as
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ne
ev
en
t (%
)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
SolicitedReactions
Solicited Inj.Site Reactions
SolicitedSystemicReaction
UnsolicitedAEs
SAEs
Pe
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nta
ge
of
su
bje
cts
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t o
ne
ev
en
t (%
)
|
2
3
CYD23: Safety Overview after any dose CYD23: Solicited reactions after any dose
● Réactions pré-listées● Comparable dans le groupe vacciné et témoin● Profil similaire à celui observé dans les autres études cliniques
● Réactions non pré-listées● La fréquence des réactions est comparable avec celle observée dans le groupe
témoin
Conclusion sur la tolérance
• Bon profil de tolérance
• Pas d’augmentation de la sévérité chez les vaccinés ayant développé la maladie, après une période de suivi de 2 ans
• La nature et la sévérité des manifestations cliniques sont équivalentes chez les vaccinés et les témoins
• Le suivi de la tolérance et son analyse par l’IDMC (Independent Data monitoring Committee) continuent
| 24
Résultats d’immungénicité (échantillon n = 300)
• Réponse équilibrée contre les quatre sérotypes mesurée par le test PRNT50
•
• Comparable aux autres études menées en Asie du Sud Est
• • Tendance de GMTs
plus bas chez les sujets ayant développé une dengue par rapport aux sujets n’ayant pas développé la maladie (sérotypes 1 and 2)
| 25
CYD group Control group
GMT against serotype 1
1
10
100
1000
Pre-inj 1 Post-inj 1 Pre-inj 2 Post-inj 2 Pre-inj 3 Post-inj 3 One year Fup
Timepoint
GMT (1/dil)
GMT against serotype 2
1
10
100
1000
Pre-inj 1 Post-inj 1 Pre-inj 2 Post-inj 2 Pre-inj 3 Post-inj 3 One year FupTimepoint
GMT (1/dil)
GMT against serotype 3
1
10
100
1000
Pre-inj 1 Post-inj 1 Pre-inj 2 Post-inj 2 Pre-inj 3 Post-inj 3 One year Fup
Timepoint
GMT (1/dil)
GMT against serotype 4
1
10
100
1000
Pre-inj 1 Post-inj 1 Pre-inj 2 Post-inj 2 Pre-inj 3 Post-inj 3 One year Fup
Timepoint
GMT (1/dil)
L’efficacité vaccinalePopulation Nombre de cas
Per Protocol28 jours après 3 doses
77
Au moins 1 dose (ITT) 134
• 138 episodes de dengue confirmée ont été observés chez 134 cenfant
• 4 enfants dans le groupe témoin ont eu 2 épisodes de dengue
• VE =100 x (1 - ID CYD / ID Control)
• ID est la densité d’incidence (le nombre de sujets ayant contracté la dengue divisé par le nombre de personne/année à risque) dans chaque groupe
• Chaque analyse prend en compte le premier cas de dengue durant la période du suivi
• Le sujet sort de la période à risque au premier cas de dengue
| 26
Efficacité vaccinale
Efficacité vis-à-vis des quatre sérotypes (PP) et vis-à-vis des quatre sérotypes et par sérotype (ITT)
Post Dose 3Per Protocol*
(77 cases)
At least 1 dose(Intent To Treat)
N = 134
CYD Control CYD Control
Serotype 1Cases 9 10 14 18
Vaccine Efficacy % (CI) 55.6 (-21.6, 84.0) 61.2 (17.4, 82.1)
Serotype 2Cases 31 17 52 27
Vaccine Efficacy % (CI) 9.2 (-75.0, 51.3) 3.5 (-59.8, 40.5)
Serotype 3Cases 1 2 4 11
Vaccine Efficacy % (CI) 75.3 (-375.0, 99.6) 81.9 (38.8, 95.8)
Serotype 4Cases 0 4 1 5
Vaccine Efficacy % (CI) 100 90 (10.6, 99.8)
All VC dengueCases 45 32 76 58
Vaccine Efficacy % (CI) 30.2 (-13.4 ; 56.6) 34.9 (6.7, 54.3)
|
2
7
2:1 ratio vaccine to control
* Heterogeneity test for serotype specific efficacy p = 0.034
Per Protocol (PP) and Intention to Treat (ITT) analyses of vaccine
efficacy
0 6 12 25 months
Intention to Treat analysis (post dose 1)
Per Protocol analysis (28 days post dose 3)
0 6 12 25 months
● Perspective added by the ITT analysis● Includes all patients as originally allocated after randomization, even the non protocol compliant,
closer to “real life” assessment of vaccine efficacy (95.9% of children in the CYD dengue vaccine group received 3 doses)
● Provides more cases than the PP analysis (from 28 days post dose 3) allowing efficacy assessment by serotype
Efficacy in preventing dengue illness due to any of the four serotypes and by serotype (PP
and ITT)
* Heterogeneity test for serotype specific efficacy p = 0.034
2:1 ratio vaccine to control
Post Dose 3Per Protocol (PP)
N=77
At least 1 doseIntent To Treat (ITT)
N = 134
CYD Control CYD Control
Serotype 1
Cases 9 10 14 18
Vaccine Efficacy % (CI) 55.6 (-21.6, 84.0) 61.2 (17.4, 82.1)
Serotype 2
Cases 31 17 52 27
Vaccine Efficacy % (CI) 9.2 (-75.0, 51.3) 3.5 (-59.8, 40.5)
Serotype 3Cases 1 2 4 11
Vaccine Efficacy % (CI) 75.3 (-375.0, 99.6) 81.9 (38.8, 95.8)
Serotype 4Cases 0 4 1 5
Vaccine Efficacy % (CI) 100 90 (10.6, 99.8)
All VC dengueCases 45 32 76 58
Vaccine Efficacy % (CI) 30.2 (-13.4 ; 56.6) 34.9 (6.7, 54.3)
| 29
1
10
100
1000
Den1 Den2 Den3 Den4
ImmunoGMT(1/dil)
Phase IIb Efficacy studyResults Immunogenicity vs Efficacy (Intention to Treat)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Den1 Den2 Den3 Den4
VaccineEfficacy
(%)
Immunogenicity subset PD3 (PRNT50) n=300
ITT, after at least one dose, n=134(S1=32, S2=79, S3= 15, S4 = 6)
*
**
VE = 34.9% (6.7-54.3)
* Statistically significant (superior to zero)
Conclusions sur l’efficacité
• Efficacité globale en PP de 30.2 % (-13.4 ; 56.6)• L’absence d’efficacité contre le sérotype 2 dans ce contexte
particulier impacte l’efficacité globale
• Efficacité globale en ITT de 34.9% (6.7, 54.3)• Sujets ayant reçu au moins une dose
• 95.9% des enfants ont reçu 3 doses
• Evidence de protection contre les sérotypes 1, 3 et 4
• Sérotypes 1: 61.2% (17.4 , 82.1)
• Sérotypes 3: 81.9% (38.8 , 95.8)
• Sérotypes 4: 90% (10.6 , 99.8)
| 31PP: Per ProtocolPP: Per Protocol
Trois acteurs + un vecteur: un écosystème complexe
| 32
Virus
Réponseimmunitaire
Quantitative: ThresholdQualitative
Homo/Heterotypic
Vaccin
HôteIntrinsèque : HLA..
Extrinséque : Age, Co-Ad, Pre/Post statut
immunitaire
Vecteur
Competence
| 33
Les défis de l’introduction d’un vaccin contre la dengue
Guy B, Barrere B, Malinowski C, Saville M, Teyssou R, Lang J. From research to phase III: preclinical, industrial and clinical development of the Sanofi Pasteur tetravalent dengue vaccine. Vaccine. 2011 Sep 23;29(42):7229-41.
Conclusion
• Profil de tolérance• Vaccin bien toléré
• Profil comparable au groupe témoin et similaire à ceux observés dans les autre études
• Pas de signal d’ADE avec un suivi de 2 ans
• Réponse immunitaire équilibrée contre les 4 sérotypes• La valeur prédictive du PRNT doit être réévaluée
• L’objectif primaire n’a pas été atteint,
• Une protection a été montrée contre 3 des 4 sérotypes sur l’analyse ITT qui doit être confirmée par des données complémentaires seront disponibles avec les études d’efficacité de phase III en Asie et en Amérique Latine
• D’autres vaccins seront bientôt en phase 3
• Nécessité d’une approche intégrée
| 34
Ces Résultats montrent pour la première fois que la vaccination contre la dengue est
possible
""
Partnership for Dengue Control
www.controldengue.org
PDC Rationale
Most will come on line in the next 5 years
PDC was created in a consensus meeting in Annecy, France, July 2013, with the purpose of facilitating and synergizing these efforts
www.controldengue.org
Partnership for Dengue Control
• Vision: o Eliminate dengue as a public health problem
• Mission: o Promote development and implementation of innovative, integrated,
synergistic approaches for the prevention and control of dengue
• Objectives:o Support the WHO global strategy for dengue controlo Accelerate innovations in vaccines, vector control, antivirals, clinical
management and therapeutics, diagnostics, surveillance, and social mobilization
o Strengthen advocacy, capacity building and networking
www.controldengue.org
PDC mandate, role and structure
Partnership for Dengue Control
PDC Year 1 outcomes
Scientific & policy advisorsPrevention and control tools
working group
Surveillance, laboratory and
modeling working groupClinical
management, pathogenesis and
therapeutic working group
Advocacy and communication working group
Oversight Committee
Secretary
Stakeholders Consistuency
(academics, public and private partners)
Stakeholders Consistuency
(academics, public and private partners)
Structure of PDC
Chairman
Detailed structure of the scientific
partners and policy advisors
Partners & policy advisors
Prevention and control tools working group
Prevention and control tools working group
Clinical management and Therapeutic working groupClinical management and
Therapeutic working groupAdvocacy and communication
working groupAdvocacy and communication
working group
Surveillance, laboratory and modeling working group
Surveillance, laboratory and modeling working group
DVIDVI Vector controlVector control
Surveillance and
Laboratory
Surveillance and
Laboratory ModelingModeling
Clinical management
Clinical management
Therapeuticand
new drugs
Therapeuticand
new drugs AdvocacyAdvocacy CommunicationCommunication
PathogenesisPathogenesis
www.controldengue.org
3 axes
A research agenda that - focuses the community on high priority activities (preventive tools, surveillance and lab, pathogenesis – clinical management – therapeutics , advocacy and communication) - is used by donors to guide their investments
- Propose to WHO recommendations that countries could adopt to improve implementation of their dengue programs
- Provide expert’ positions on key scientific issues
Advocate to increased financial, political and public support for dengue prevention and control
www.controldengue.org
Strawman year 1
deliverablesPDC working groupsPDC working groups
Research agendaResearch agenda
PDC positions and evidence providedPDC positions and evidence provided AdvocacyAdvocacy
Surveillance
Preventive tools
Proposals for case definitions and surveillance standard
Incidence Preventive tools
Prototype for country level surveillance: global, sentinel or by severity (aligned with WHO strategy)
Surveillance in the context vaccine and new tools introduction
Critical assessment of tool efficacy data + agenda to address gaps
Landscape of health impact / modeling efforts + agenda to address gaps
Needs and priorities for field studies to assess combined Vx / Vc impact
Current vector control methods that should be revisited
Provide scientific position on potential public health impact of vaccination based on available efficacy data
Communication and publication of the conclusions of work
Communication and publication of the conclusions of the work
www.controldengue.org
Strawman year 1 deliverables (con’t)
PDC working groupsPDC working groups
Research agendaResearch agenda
PDC positions and evidence providedPDC positions and evidence provided AdvocacyAdvocacy
Pathogenesis, clinical
management & therapeutic
Advocacy and communication
Landscape of therapeutic R&D activities
Research agenda for addressing the question of serotypes interactions
Platform to share case management best practices
Recommendations on research priorities
Communication and publication of the conclusions of the workshops
Landscape of different bodies working on dengue: (science, policy and advocacy)
Recommendation on community engagement methods and approaches (including Break Dengue)
Call for action (publication and newsletters targeting political and financial sphere)
Proposals to donors to support pieces of recommended research agenda