Lymphoprolifération HHV-8

Immunologie CliniqueHôpital Saint-Louis, Paris

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Lionel Galicier

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Galicier 20182

§ Découvert en 1994 (Kaposi)Representational Difference AnalysisChang Y. et al.

§ Séquencé en 1996Russo JJ. et al.

§ Non ubiquitaire§ 1-5% pays du « Nord »,

§ > 60% en Afrique Equatoriale

§ Transmission Horizontale / salive dans l’enfance puis lors de rapports sexuels

Kaposi

Primary EffusionLymphoma

Castleman

Post-Transplant LPD

Primary Infection

GerminotropicLPD

HHV-8 / KSHV

KSHV prévalence

3 Maladies

v MC Unicentrique§ Le plus souvent asymptomatique§ Forme HV >> Forme PC

v MC Multicentrique Idiopathique§ Le plus souvent symptomatique§ Forme PC >> Forme HV

v MC Multicentrique associée à HHV-8§ Forme la plus sévère§ Cellules plasmablastiques HHV-8 +§ Associée ou non à l’infection HIV

Galicier 20183

Maladie de Castleman

A B

C D

E F

1 Histologie

Maladie de Castleman associée au HIV

Un syndrome lymphoprolifératif bien particulier• Une présentation clinique évoquant un lymphome• Aggravation clinique et biologique rapide

• Défaillance multiviscérale fatale possible• Remissions spontanées possibles (2 à 3 semaines)• Rechutes quasi constantes

Blood, 1995

14 out of 14 HIV+ MCD7 out of 17 HIV- MCD

MCM HHV-8+ HIV +Adultes (HSH, Afrique noire …)Le plus souvent symptomatiqueSyndrome inflammatoireCytopénieHistologie: Plasmablastes LANA (HHV-8) +

KaposiSplénomégalieOedèmes / épanchementsAHAIHémophagocytose

PCR HHV-8 DNA +++

Risque de Lymphome

Galicier 20185

HIVpositivenumber 140SexM/F 121/19Age(median)years 41.4Fever 126(90%)Complications

SplenomegalyEdema/Effusion

LungSkin

KidneyHemophagocyticsyndrome

AIHATAFROsyndromeKaposisarcoma

113(81%)49(35%)35(25%)17(12%)6(4%)56(40%)8(13%)

079(56%)

Hemoglobing/dL 8.1Plateletsx106/L 96000CRPmg/L 159Serumalbuming/L 27.5Gammaglobuling/L 24DAT+(n=110/26) 50(46%)HHV8-DNA(median,logcopies) 4.57CD4+T-cellcount(median,x106) 184PlasmaHIV-RNAcopies<2logs 37(26%)Follow-up(median,months) 58LymphomaduringFollow-up 23Deaths 61(44%)

NHL5-year

28% (97-08)vs

17% (92-96)p: .46

Oksenhendler et al. Blood 2002

SALH HIV –Etiologies n= 75

Etiologies

42%

17%

11%

14%

9%

1%

3%

3%HHV8 (cstl, lymphomeplasmablastique)

mdh

lnh

tuberculose

mycobact atypiq

pas diag

systeme

toxo

MCM HHV-8+ HIV +

PCR HHV8 > 1000 c/ml >> MCD

Spécificité 94%VPN 97%

Sayer 2016

Marcellin 2007

PCR HHV8 outil diagnostic

MCM HHV-8+ HIV +

Physiopathologie§ Prolifération lymphoïde§ Castleman plasmocytaire§ « Plasmablastes » LANA (HHV-8)+

§ PCR HHV-8 DNA +++ (sang)§ IL6 et IL10 ìì

(Oksenhendler et al. Blood 2000)§ vIL6 ì

(Parravicini et al. Am J Pathol 2000)

§ iNKT îî(Sbihi et al. Blood 2017)

Galicier 20188

MCM HHV-8+ HIV +

MuHHV8

Kappa Lambda

Ki67HHV8+

lambda+Dupin et al. Blood 2000Du et al. Blood 2001

MCM HHV-8+ HIV +

Physiopathologie

Galicier 20189

MCM HHV-8+ HIV +

Ø Prolifération monotypique de cellules IgM lambda… polyclonales

Ø Cellules naïves, non mutées… en différenciation plasmocytaire

Ø Prolifération… et réplication

Etoposide

150 mg/m2 IV, then 100 mg/m2 orally /week

* Rapid control of the flare (42-48h)

* Mild Hematotoxicity

* Oncogenicity limits long-term use

Induit une rémission rapide

MCM HHV-8+ HIV +

MCM HHV-8+ HIV +

Galicier 201811

Rituximab

Probabilité LNH à 5 ans (%)

R+ : 3 (0-20)

R- : 31 (19-47)

HR: .09 (95%CI, .01-.70)

R+ :LNH : 1-> 4.2 / 1,000 pt.y.

R- :LNH : 17-> 69.6 / 1,000 pt.y.

15 /16 HHV8+

§ Induit une rémission durable

§ Diminue le risque de lymphome

§ Mais expose à 3 complications potentielles

• Risque infectieux si déficit immunitaire sévère

• Poussée de Castleman (flare)

• Evolutivité du Kaposi

nb Patients EFSà un an

Poussée de KS

Bower et al. 20 Naïfs 92% 4 / 11

ANRS 117

CastlemaB trial

24 Chimio-dépendants 71% 8 / 12

Bower et al.Ann Int Med 2007

Gérard et al. J Clin Oncol 2007

Gérard et al. Blood 2012

MCM HHV8+ HIV+

Galicier 201812

Traitement

R-VP16 VP16 R-Doxo Lipo

§ Rituximab et VP16 § A adapter si

• Sarcome de Kaposi actif ou • Déficit immunitaire sévère ou • Infection HIV non contrôlée

KS -CD4 > 100

CV < 1.3 logs

Rituximab 375 mg/m2 J1

VP16 (Celltop) p. os100 mg/m2 J2

x 4 cycles hebdo

KS -CD4 < 100

ou CV > 1.3 logs

KS + CD4 < 100

ou CV > 1.3 logs

VP16 – Doxo Lipo

KS + CD4 > 100

CV < 1.3 logs

Etoposide 150 mg/m2 IVpuis

Celltop per os100 mg/m2 /sem

Optimisation cART≈ 4 mois

Optimisation cART≈ 4 mois

Etoposide 150 mg/m2 J1

Caelyx25 mg/m2 J1

/ 2 sem

Rituximab 375 mg/m2 J1

Caelyx25 mg/m2 J1

x 4 cycles / 2 sem

MCM HHV-8+ HIV -Adultes mûrsLe plus souvent symptomatiqueSyndrome inflammatoireCytopénieHistologie: Plasmablastes LANA (HHV-8) +

KaposiSplénomégalieOedèmes / épanchementsAHAIHémophagocytose

PCR HHV-8 DNA +++

Risque de Lymphome

Galicier 201813

HIVnegativenumber 29SexM/F 21/8Age(median)years 65Fever 22(79%)Complications

SplenomegalyEdema/Effusion

LungSkin

KidneyHemophagocyticsyndrome

AIHATAFROsyndromeKaposisarcoma

18(62%)18(62%)9(31%)5(17%)5(17%)8(28%)6(21%)

012(41%)

Hemoglobing/dL 9.7Plateletsx106/L 156000CRPmg/L 112Serumalbuming/L 30.2Gammaglobuling/L 27.2DAT+ 19(73%)HHV8-DNA(median,logcopies) 5.15CD4+T-cellcount(median,x106) 625Follow-up(median,months) 30LymphomaduringFollow-up 5Deaths 7(24%) Dossier et al. Clin Infect Dis 2013

Oksenhendler et al. BJH 2017

MCM HHV-8+ HIV-

Galicier 201814

Traitement§ Rituximab et VP16§ A adapter si Sarcome de Kaposi actif

Première ligne- Rituximab -

R-VP16

Seconde ligne

Chimiothérapie(R)-CVP

(R)-CHOP

IFNalphaVGC

BortezomibThalidomide

R-Doxo LipoRituximab

375 mg/m2 J1VP16 (Celltop) p. os

100 mg/m2 J2

x 4 cycles hebdo

Rituximab 375 mg/m2 J1

Caelyx25 mg/m2 J1

x 4 cycles / 2 sem

KS - KS +

Galicier 201815

Le Spectre des « Lymphoproliférations associées à HHV-8 »

Lymphome des séreusesv Sérite

§ Péricardite

§ Ascite

§ Pleurésie

Maladie de Castlemanv Fière

v Adénopathiesv Splénomégalie

Lymphoproliférationplasmablastiquev Forme « leucémique »

v Forme « solide »v PCR-HHV8 > 7 logs/mL

v Cellules Mu-Lambdav Poly- ou Mono-clonale

KICSv Cytopénie

v Grand Sd Inflammatoirev Pas d’adénopathie

v Souvent KS ++

Galicier 201816

Homme, 61 ans¡ Fièvre¡ Polyadénopathie¡ Splénomégalie¡ Dyspnée¡ Oedème

¡ Leuco: 2,700 /mm3¡ Lympho: 580 /mm3

¡ Hb: 4.4 g/dL¡ Plaquettes: 23,000 /mm3

¡ Albumine: 17 g/L¡ CRP: 188 mg/L¡ HIV+¡ CD4: 150 /mm3

¡ Plasma HIV-RNA: 5.2 log¡ HHV8 / blood: 7.74 log

Lymph node

LANA+ HHV8 infected « plasmablasts »

Blood

CD19+ CD38+ IgM lambda+ monotypic B cells74%

Polyclonal IgH VDJ pattern

HHV8 DLBCL intravasculaireMonotypieIgM lambda

EBER négatif

Ferry Modern Pathol2009

Case ¡ Mr A Algerian, 61 year old

¡ Recipient EBV+ donor EBV+

¡ Renal transplant 11/2013

¡ 04/2015, pulmonar mass¡ Bronchoscopy Kaposi lesion¡ Stop MMF, decrease FK, add everolimus¡ Liposomal doxorubicine x6

¡ Serology HHV8 -, Donor (wife) +

¡ 10/2015:¡ FEVER¡ CYTOPENIA¡ CYTOLYTIC HEPATITIS

HEMOPHAGOCYTIC SYNDROME

Case¡ Liver biopsy: IHC LANA1

¡ Blood lymphocyte phenotype:

¡ PCR HHV8: 7 log

¡ Etoposide induced CR. Stop everolimus and more decrease of CNI.

¡ In 09/2016 HHV8 serology becamepositive

CD19+ CD38+ IgM lambda+ monotypic B cells

74%

Galicier 20182020

è

è

8 out of 42 HIV+ NHL0 out of 151 HIV- NHL

Primary Effusion Lymphoma

Galicier 201821

• Ascite ou Pleurésie ou Péricardite• Atteinte extra-cavitaire pas si rare

• Mauvais pronostic: médiane OS < 12 mois

• Grandes cellules B immunoblastiques/anaplasiques post-Gc

• Phénotype « non-B non-T »: CD30+ CD138+ HLA-DR+Expression aberrante de marqueurs T

• HHV8+ 100%, EBV coinfection > 80%

• Caryotype complexe

Primary Effusion Lymphoma & « solid » PEL

Lymphome des séreuses n=51

Guillet 2016

PEL IntravasculaireMUM1

CD79a CD20 CD3

CD79a

CD4 LANA EBER

Ki67 vIL6

Crane Am J Surg Patho; 2014

Galicier 201824

Diabète type2

AgHBs+

Mai 2017 : AdénoK prostate

Sept 2017: Chirurgie

J13: Fièvre

ECBU & Hc + E. cloacaeOflo - Claforan

Dégradation rapide

Dyspnée/hypoxie

Pneumopathie D>G

Anémie

Cytolyse, cholestase

-> USI Détresse respiratoireTienam - Rova

TDM: Pneumopathie bilatérale

HSM

Adénopathies centimétriques

Encépahalopathie -> VA

Défaillance hémodynamique -> NA 11 mg/h

Choc réfractaire

Hémodialyse

Sénégalais, 60 ans

Galicier 201825

MOF Fébrile

PoumonEncéphalopathieCytopénieHémodynamiqueReinFoie

HSM ± gg

Leuco: 6,900 /mm3PN: 4,500Lympho: 820C. hyperbaso: 5%Plasmo: 6%

Hb: 6,5 g/dLPlaq.: 52,000 /mm3

Schizo: neg.Coombs: neg.Palu: neg.Hemostase: N

Sénégalais, 60 ans

Na: 127 mmol/LCreat: 148 µmol/LLDH: 2NALAT: 4NCRP: 288 mg/L

Ferritine: 1721TG: 3 g/L

Alb: 15,6 g/LGammaGlob: 18,7 g/L

Protéinurie ++

Galicier 201826

SangC. plasmocytairesPheno: C. B IgM-Lambda

Moelle (Myélo et BOM)PlasmocytesPas d’hémophagocytose

PCR HHV8-DNA> 8 logs/mL

M 3: AsymptomatiqueLeuco: 4,400 /mm3Hb: 10,9 g/dLPlaq.: 207,000 /mm3

Alb: 43,1 g/LGammaglob: 17,8 g/L

CRP: < 2 mg/L

PCR HHV8: indétectable

Sénégalais, 60 ans: Lymphoprolifération associée à HHV-8

VP16: 200 mg (J1, J10)Ritux: 700 mg (J2, J9)

H18: ApyrexieNA < 1 mg/h

H48: Reprise DiurèseDésédation

PCR HHV8Pré: > 8,1 logsH24: 7,43J6: 2,24J8: < 2

Galicier 201827

Eléments du diagnostic de « HHV8-associated MCD »

Biologiev Cytopénie

v CRP ++

v Albumine < 30g/l

v Cholestase

v TP î

Symptômesv Fièvre

v Adénopathies

v Splénomégalie

v Gammaglobulines > 20g/lv Coombs test +v Hémophagocytosev DNA-HHV8 +++

v Symptômes Respiratoires

v Xérostomie

v Oedèmev Lésions de Kaposi

Contexte: HIV+, MSM, Afrique noire ou Méditerranée, Transplantation

Conclusions

Les principaux messages …

Galicier 201828

Ø Etre attentif au contexte (infection HHV-8)

• HIV, Afrique Noire, Méditerranée, MSM, Transplantation

Ø Rechercher des éléments d’orientation• Kaposi, Œdème, Sérite, Hypergamma, Coombs,

Hémophagocytose

Ø Diagnostic = Objectiver la prolifération HHV-8• IHC LANA (HHV-8), PCR HHV-8

Ø S’assurer de l’absence de Lymphome• Parfois seconde biopsie ou cytologie d’un épanchement (+viro)

Ø Traitement rapidement efficace• VP16

• Rituximab

• Eviter les Corticoïdes (surtout si Kaposi)

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