L-Dopa Therpay in Parkinson s Disease

8/12/2019 L-Dopa Therpay in Parkinson s Disease

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S c i e n c e R e s e a r cL - D o p aT h e r a p yi n P a r k i n s o n ' sD i s e a s e : C r i t i c a lR e v i e wo fN i n e Ye a r s 'E x p e r i e n c e

SUMMARY..The l a s t 1 0 y e a r s h a v e seen g r e a ta c t i v i t yi n t h ei n v e s t i g a t i o no f c e r e b r a lc a t e c h o l a m i n e s ,p a r t i c u l a ra t t e n t i o nh a v i n gb e e np a i dt o d o p a m i n e .T h e l o w d o p a m i n ec o n t e n t i n t h eb a s a lg a n g l i aa n d i nt h eu r i n e o f p a t i e n t sw i t h P a r k i n s o n ' sd i s e a s el e d t o t h el o g i c a luse o ft h ep r e c u r s o r DOPA i n t h e t r e a t m e n t o f t h i sd i s o r d e r .B e t w e e n 1 9 6 1a n d 1 9 6 6 ,b o t h t h eo r a la n d t h e i n t r a v e n o u s r o u t e s were u t i l i z e da n dsome e f f e c t swere n o t e d u p o n a k i n e s i aa n d r i g i d i t y .T h e d o s e s t h e nu s e dwere l o w a n d t h er e s u l t sr e m a i n e ds o m e w h a tc o n t r o v e r s i a l .When h i g h e ro r a ll e v e l so f L - d o p awere i n t r o d u c e d ,t h e b e n e f i c i a la c t i o no f L - d o p aupon p a r k i n s o n i a ns y m p t o m sa n d s i g n swas p r o v e d b e y o n dd o u b t ,b u tt h e r ecame t o l i g h ta n u m b e ro f t r o u b l e s o m es i d ee f f e c t s ,t h ew o r s t o fw h i c hwere h y p o t e n s i o na n d a v a r i e t yo fa b n o r m a li n v o l u n t a r ymovements .R e c e n t l y ,new a p p r o a c h e st o t h et h e r a p yh a v e b e e n t r i e da n d t h e sumt o t a lo f t h e s eo b s e r v a t i o n si s t o c h a l l e n g eo u r p e a c e o f m i n d r e g a r d i n gas e e m i n g l yl o g i c a lc h a i no f e v e n t s . W e ar e c o n v i n c e d t h a ts u c h s e c o n dt h o u g h t sw i l le v e n t u a l l yr e s u l ti n b e t t e ra n d s a f e rm e t h o d so ft r e a t i n gt h i st o o f r e q u e n ta n d d i s a b l i n gn e u r o l o g i c a ld i s o r d e r .

When J a m e sP a r k i n s o nd e s c r i b e dp a r a l y s i sa g i t a n si n 1 8 1 7 ,l i t t l ed i dh e s u s p e c tt h a ti t w o u l d t a k e1 5 0y e a r s f o r an e f f e c t i v et r e a t m e n t t ob e f o u n d .I t i s t h e s t o r yo f t h a tt h e r a p e u t i ca p p r o a c hw h i c h w i l lb ed e t a i l e di n t h e p r e s e n tp a p e r .A s r e

c e n t l yas 1 9 5 8 i t c o u l d b e s a i dd u r i n gt h e f i r s to f many s y m p o s i aon P a r k i n s o n ' sd i s e a s e : I n o uro p i n i o nt h es u c c e s s f u ls u r g i c a li n t e r v e n t i o n i s f a rmore i m p r e s s i v et h a na n y m e d i c a l d e g r e e so f i m p r o v e m e nt . 1 T h i s s t a t e m e n t wa s b a s e du p o n t h er e s u l t sw i t h s t a n d a r da n t i -c h o l i n e r g i ca n d a n t i h i s t a m i n i cd r u g sa n d wa s f o u n d b yD u v o i s i n 2t o b ee q u a l l ya p p l i c a b l ei n 1 9 6 5 . Howe v e r , c l i n i c a la n d b i o c h e m i c a ls t u d i e sr e p o r t e dd u r i n gt h el a s t 1 2y e a r s make t h e p r e s e n ts i t u a t i o nv e r y d i f f e r e n t .

T h e a b n o r m a l m e t a b o l i s m o fc a t e c h o l a m i n e si n P a r k i n s o n ' sd i s ease d e m o n s t r a t e ds i m u l t a n e o u s l yi n1 9 6 0 b yw o r k e r si n A u s t r i a 3a n d i nC a n a d a 4 6was t h e c o n s e q u e n c eo fe a r l i e rp o s t u l a t e sa n d i n v e s t i g a t i o n sb yC a r l s s o n a n d h i s c o - w o r k e r s 7 ' 8a n d b yE v e r e t t a n d T o m a n , 9a n d l e dt o t h et r i a lo f d o p a m i n ep r e c u r s o r si n t h i sc o n d i t i o n . 1 ^n T h i s a p p r o a c hh a s r e c e i v e da l a r g eamount o f ex

p e r i m e n t a la n d c l i n i c a ls u p p o r ta n dc o u l db e s a i dt o b e r a t i o n a l .Howe v e r ,some o ft h e b a s i ct e n e t s u n d e r l y i n gt h ea p p a r e n t l yl o g i c a ls e q u e n c eo f e v e n t s m ay h a v e b e e nc h a l l e n g e db y more r e c e n t e x p e r i m e n t s .I tt h e r e f o r es e e m s a p p r o p r i a t et o r e v i e w t h ep r e s e n ts t a t eo fk n o w l e d g ei n t h i sf i e l di n t h el i g h to f o ur owne x p e r i e n c eg a i n e df r o m human a n da n i m a l e x p e r i m e n t so v e r t h e l a s tn i n ey e a r s .

RATIONALE FOR TH E US EOF L-DOPA IN PARKINSON'SDISEASE

F o r a n u m b e r o f y e a r s i t h a db e e n k n o w nt h a tr e s e r p i n eca n p r o d u c e a p a r k i n s o n i a ns y n d r o m e .T h ereason f o rt h i sb e c a m ec l e a r e rw h e nB e r t l e ra n d R o s e n g r e n 1 2a n d S a n oe t a l . 1 Bd e m o n s t r a t e d t h a t nora d r e n a l i n eh a d a c h a r a c t e r i s t i cd i s t r i b u t i o nw i t h i nt h eb r a i nd i f f e r e n t f r o m t h a to f i t sp r e c u r s o rd o p a m i n e . T h e l a t t e rwa s f o u n d m a i n l yi n t h eb a s a lg a n g l i aa n d s u b s t a n t i an i g r aw h i l et h ef o r m e r w s i n g r e a t e s t c o n c e n t r a t i o ni n t h e h y p o t h a l a m u sa n d b r a i ns t e m . T h e b r a i nc o u l d b e d e p l e t e do f b o t h b y r e s e r p i n e .T h i s d i f f e r e n c ei n l o c a l i z a

t i o n ,as w e l las some d i v e r g e n tp e r i p h e r a le f f e c t s , 1 4l e dt o t h ep o s t u l a t et h a td o p a m i n ec o u l d h a v e i n d e p e n d e n t p h y s i o l o g i c a lf u n c t i o n si n t h eb r a i na n d e v e n a t t h e p e r i p h e r y .T h e e v i d e n c e f o r t h i s c o n c l u s i o n ,a n d f o r t h e e x i s t e n c eo f s p e c i f i cd o p a m i n er e c e p t o r s ,h a s b e e nt h o r o u g h l yr e v i e w e d b y m a n ya u t h o r s 1 5 2 0a n d w i l ln o t b e r e p e a t e dh e r e ,e x c e p ti n s u m m a r y( Ta b l eI ) .S u c h o v e r w h e l m i n ga r g u m e n t si nf a v o u r o f a s i g n i f i c a n tr o l e f o rd o p a m i n ei n t h ef u n c t i o n i n go f t h ee x t r a p y r a m i d a lc e n t r e s are s t r e n g t h -e n e d b y p h a r m a c o l o g i c a le x p e r i ments i n a n i m a l s a n d b yo b s e r v a t i o n si n human p a r k i n s o n i s m :

( a ) P h a r m a c o l o g yo f d o p a m i n ei n a n i m a l s

R e s e r p i n ea n d b e n z o q u i n o l i z id e r i v a t i v e sm o b i l i z em o n o a m i n e sd e c r e a s e t h e i r

c e r e b r a lc o n c e n t r a t i o n s ,p a r t i c u l a r l yt h a t o f d o p a m i n e , 7 ' 4 1 4 3a n d p r o d u c ee x t r a p y r a m i d a ls y n d r o m e s .

L - d o p as u p p r e s s e so r d e c r e a s e st h e e x t r a p y r a m i d a le f f e c t so f r e s e r p i n ea n d b e n z o q u i n o l i z i n ed e r i v a t i v e si n a n i m a l s 4 4a n d m a n . 4 5 ' 4 6T h i s e f f e c ti s most l i k e l yt o b e d u et o r e p l e t i o no f d o p a m i n e ,s i n c ed i r e c tn o r a d r e n a l i n er e p l a c e m e nt h r o u g h3 , 4 - d i h y d r o x y p h e ni s n o t s u c c e s s f u l . 5 2

ANDR B A R B E A U ,M . D . ,F. R . C . P. [ C ] , *M o n t r e a l

From t h e C l i n i c a lR e s e a r c h I n s t i t u t eo f M o n t r e a l ,H o t e l - D i e u H o s p i t a l ,a n dt h e U n i v e r s i t yo f M o n t r e a l ,M o n t r e a l ,Q u e b e c . ? A s s o c i a t e P r o f e s s o r o f N e u r o l o g y ,U n i v e r s i t e 'd e M o n t r e a l ;D i r e c t o r ,D e p a r t ment o f N e u r o b i o l o g y ,C l i n i c a lR e s e a r c hI n s t i t u t eo f M o n t r e a l .T h i s s t u d ywas c a r r i e d o u t w i t h t h ec o l l a b o r a t i o n o v e r t h e y e a r s o f t h ef o l l o w i n gp e r s o n s : T . L . S o u r k e s ,P h . D . ;Y . D u c h a s t e l ,M . D . , D . R a y m o n d - T r e m -b l a y ,M . D . ; M. J o u b e r t ,M . D . ; L . O l i v a ,M . D . ; R . E l i e , M . D . ; L . T 6 t r e a u l t ,M . D . ; P . B i r o n ,M . D . ; L . G i l l o - J o f f r o y ,M . D . ; A . A r s e n a u l t ,M . D . ; H . M a r s ,M . D . ; I . L i b m a n , M . D . ; A . S c h w a r t z ,M . D . ; J . D o n a l d s o n ,M . S c . ;A . O r z e c k ,P h . D . ;R . B o u c h e r ,P h . D . ;W . Nowa-c z y n s k i ,P h . D . ; O . K i i c h e l ,M.D. a n dJ . G e n e s t ,M.D.R e p r i n tr e q u e s t st o : D r . A n d r 6 B a r -b e a u ,D i r e c t o r ,D e p a r t m e n to f N e u r o b i o l o g y ,C l i n i c a l R e s e a r c h I n s t i t u t eo fM o n t r e a l ,1 1 0 P i n e Avenue We s t ,M o n t r e a l 1 3 0 ,Q u e b e c .

C a n a d . M e d . A s s . J . , D e c . 2 7 ,1 9 6 9 ,v o l .1 0 1 . 7 9 1 . 5 9


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TABLE L . R o l eo fD o p a m i n ei nB a s a l G a n g l i aS u m m a r yo f E v i d e n c e

A . DISTRIBUTIONP r e s e n c ei nb r a i n o f d o p a m i n e . 2 1 - 2 38 0 o f b r a i nd o p a m i n ei n c o r p u s s t r i a t u m . 1 3P r e s e n c eo f d o p a m i n ei n o t h e r e x t r a p y r a m i d a la r e a s : p a l l i d u m ,s u b s t a n t i an i g r a . 7I n s t r i a t u m ,t y r o s i n ei s c o n v e r t e d m a i n l yt o d o p a m i n e 2 4w i t hl i t t l ef u r t h e rt r a n s f o r m a t i o nt o n o r a d r e n a l i n eas i no t h e r areas o fb r a i n , 2 5d e s p i t ea m p l es u p p l yo f d o p a m i n e - 0 - h y d r o x y l a s e , 2 6d o p a m i n ea n d t h eenzyme b e i n gp o s s i b l ys i t u a t e di n d i f f e r e n tc o m p a r t m e n t s . 2 0

B . BIOCHEMISTRYP r e s e n c ei n b a s a lg a n g l i ao f a l le n z y m e sn e c e s s a r yf o rd o p a m i n es y n t h e s i sa n d m e t a b o l i s m :d e c a r b o x y l a s e ,d o p a m i n e - j S - h y d r o -x y l a s e ,m o n o a m i n e - o x i d a s e ,c a t e c h o l - O - m e t h y lt r a n s f e r a s e . 2 6 *2 7P t e s e n c e i n b a s a lg a n g l i aa n d s u b s t a n t i an i g r ao f m e t a b o l i cp r o d u c t so f d o p a m i n e :m e t h o x y t y r a m i n e ,h o m o v a n i l l i ca c i d( H VA ) . 2 8 3 0

C . HISTOCHEMISTRYD e m o n s t r a t i o na n d m a p p i n go u t o f a n i g r o s t r i a t a ld o p a m i n e r g i cp a t h w a yw i t h f l u o r e s c e n tm e t h o d s 3 1a n d w i t h m o d i f i e d s i l v e rm e t h o d s( M o o r e ,R . W . ,u n p u b l i s h e d ) .P r e s e n c eo f d o p a m i n e - c o n t a i n i n gnerve c e l l si n s u b s t a n t i an i g r a ,b u t v i r t u a l l yn o n e i n s t r i a t u m . 3 2P r e s e n c e o f d o p a m i n e - c o n t a i n i n gnerve t e r m i n a l so f f i n ec a l i b r ei n t h es t r i a t u m 3 3o r g a n i z e di n t oa c l o s e l yp a c k e d ,d e n s e m e s h -w o r k .

D . NEUROPHYSIOLOGYM o s t w o r k e r s a g r e e t h a td o p a m i n eh a s an i n h i b i t o r ye f f e c to nt h ea c t i v i t yo f s i n g l eneurons i n t h eb r a i n ,b o t h i n l o w e r a n i m a l sa n d i n m a m m a l s . 1 5S t i m u l a t i o no f t h es u b s t a n t i an i g r aa n d centrum m e d i a n u mo ft h a l a m u sl i b e r a t e sd o p a m i n ei n t h es t r i a t u m . 3 4 '3 8L e s i o n s i n t h e s u b s t a n t i an i g r ai n r a t s 3 1a n d i n m o n k e y s 3 5p r o d u c ea d e c r e a s ei n d o p a m i n ec o n c e n t r a t i o ni n t h e i p s i l a t e r a ls t r i a t u mas w e l las a d e c r e a s ei n t y r o s i n eh y d r o x y l a s ea n dd o p a - d e c a r b o x y l a s e 3 6 * 3 7i n t h es a m e n u c l e i .T h e r e i s e v i d e n c e o f s p e c i f i cd o p a m i n er e c e p t o r si n t h e b r a i n 3 9a n d i n t h ek i d n e y s . 4 0

TABLE I I . . B i o c h e m i s t r yo f P a r k i n s o n ' sD i s e a s eA . BRAIN

D e c r e a s e dd o p a m i n ec o n t e n t i n b a s a lg a n g l i a , 3 *1 5 >5 5 ' 5 6 moree v i d e n t on o n e s i d e i n h e m i p a r k i n s o n i s m 5 7a n d c o r r e l a t e dw i t h t h es e v e r i t yo f d a m a g et o t h e s u b s t a n t i an i g r a . 5 9D e c r e a s ei n d o p a m i n ec o n t e n t o f s u b s t a n t i an i g r a . 6 0D e c r e a s e ds e r o t o n i nc o n t e n t i n b r a i n . 5 8D e c r e a s ei n t h e c o n c e n t r a t i o no f h o m o v a n i l l i ca c i d( H VA )i n t h es t r i a t u ma n d s u b s t a n t i an i g r a . 6 16 2D e c r e a s e dn o r a d r e n a l i n ec o n t e n t i n t h eh y p o t h a l a m u s . 3 *6 5N o r m a l a c t i v i t yo f m o n o a m i n eo x i d a s e a n d s u b s t a n c e P i ns t r i a t u m . 6 3A c t i v i t yo f d o p a - d e c a r b o x y l a s er e p o r t e dn o r m a l 6 4o r d e c r e a s e d 6 5i n b a s a lg a n g l i aa n d t h a l a m u s .

B . CEREBROSPINAL FLUIDD e c r e a s ei n HVA i n CSF o f i d i o p a t h i ca n d p o s t - e n c e p h a l i t ip a r k i n s o n i a n s . 6 6 - 6 8A b n o r m a lp a t t e r no f CSF a m i n o - a c i d s 1 1 8w i t h a p p a r e n ti n c r e a s ei n g l y c i n ea n d d e c r e a s ei n t y r o s i n ec o n c e n t r a t i o n s .D e c r e a s e si n HVA are a l s op r e s e n ti n o t h e r e n t i t i e s :e p i l e p s y , 1 1 9p r e s e n i l ea n d s e n i l ed e m e n t i a s . 1 0 1

C . BLOODN o r m a lv a l u e so f serum t y r o s i n e 1 2 0a n d p h e n y l a l a n i n e . 1 2 1A b n o r m a lg l y c i n ec o n c e n t r a t i o n . 1 1 8

D . URINED e c r e a s ei nt o t a la n d i nf r e eu r i n a r yd o p a m i n ei np o s t - e n c e p h a l i t i cp a r k i n s o n i s m . 6 *1 8 * 1 9 * 6 S * 6 9 * 7 0 - 7 2L e s s e v i d e n td e c r e a s e i n t o t a lu r i n a r yd o p a m i n ei n i d i o p a t h i cP a r k i n s o n ' sd i s e a s e 6 * 7 2 * 7 3p a r t i c u l a r l yi fd y s t o n i co r h y p e r k i n e t i cs y m p t o m sare p r e s e n t . 7 4W i t h a d v a n c i n ga k i n e s i a 1 9t h ed o p a m i n ec o n t e n t d e c r e a s e s .U s u a l l yn o r m a l v a l u e so f u r i n a r yh o m o v a n i l l i c a c i d 7 2 *75 ' 7 6e x c e p ti n f a ra d v a n c e da k i n e t i ccases w h e r ei t i s d e c r e a s e d . 7 7N o r m a lv a l u e so f u r i n a r ya d r e n a l i n e ,n o r a d r e n a l i n ea n d v a n y l -m a n d e l i ca c i d( V M A ) . 6 *76 * 78I n c r e a s e dt u r n o v e r r a t e o f t r i t i a t e dd o p a m i n et o H VA . 7 9D e c r e a s e do r n o r m a lu r i n a r yv a l u e so f 5 - H I A A . 1 8 * 7 2 * 8 0 ' 8 1I n c r e a s e i n u r i n a r ye x c r e t i o no f a c o m p o u n dw i t h a c h r o m a t o g r a p h i cb e h a v i o u rs i m i l a rt o 3 , 4 - d i m e t h o x y p h e n y l e t h y lT h o u g h tb ys o m e t o b e t r y p t a m i n e , 1 2 3b yo t h e r sp - t y r a m i n e 1 2a n d b ys t i l lo t h e r sm e t a b o l i cp r o d u c t so f d r u g s . 1 1 9

E v e r e t ta n d W i e g a n d 6 3i n s t u d i e sc a r r i e do u t f r o m 1 9 5 8 t o 1 9 6 2c l e a r l yd e m o n s t r a t e dn o t o n l yt h a tL - d o p ac o r r e c t e dsome o f t h ee x t r a p y r a m i d a le f f e c t so f r e s e r p i n e ,b u t t h a t t h e r ewa s a l s oa c o r r e l a t i o nb e t w e e nt h el e v e lo f b r a i nc a t e c h o l a m i n e s ( p a r t i c u l a r l yd o p a m i n e )a n di n c r e a s i n gd e g r e e so f m o t o r b e h a v i o u r a n d a g g r e s s i v e n e s si n m i c e .S e i d e n a n d H a n s o n 6 4a l s od e m o n s t r a t e dt h ee f f e c to f L - d o p ao n r e -s e r p i n e - i n d u c e dc h a n g e si n c o n d i t i o n e da v o i d a n c e

r e s p o n s e s .B u t y r o p h e n o n e sa n d p h e n o t h i a -z i n e sp r o v o k ee x t r a p y r a m i d a ls y n d r o m e s ,a n d are k n o w n t o i n t e r -f e r e w i t h d o p a m i n er e c e p t o r sa n d t o a c t a s c o m p e t i t i v ei n h i b i t o r so f t h e c a t e c h o l a m i n e m e m b r a n e

p u m p . 3 9 *4 7 6 1I n a l l cases ( r e s e r p i n e ,b u t y r o

p h e n o n e s ,p h e n o t h i a z i n e s )i t w o u l da p p e a r t h a te i t h e rr e c e p t o rb l o c k a d eo r r e - u p t a k eb l o c k a d e t r i g g e r sa

c o m p e n s a t o r yf e e d b a c k m e c h a n i s m ,i n c r e a s i n gt r a n s m i t t e rs y n t h e s i sa n d ,c o n s e q u e n t l y ,d o p a m i n et u r n o v e rw i t h i nt h eb a s a lg a n g l i a .

( b ) P h a r m a c o l o g yo f d o p a m i n ei n man

T h e c o r r e l a t i o nb e t w e e n somem o d i f i c a t i o no f d o p a m i n em e t a b o l i s m a n d e x t r a p y r a m i d a ls y m p t o m -a t o l o g yi s t h u sc l e a r l ye s t a b l i s h e di na n i m a l s .S t u d i e so f P a r k i n s o n ' sd i s ease i n h u m a n sr e i n f o r c et h i sc o n c l u s i o na n d are s u m m a r i z e d i nT a b l e I I .

DOPA I N H U M A N S

D o p a ( 3 , 4 - d i h y d r o x y p h e n y l a l a -n i n e )was f i r s ts y n t h e s i z e di n 1 9 1 1b yC a s i m i r F u n k ,a n d i t s L - f o r mwa s i d e n t i f i e di n Vi c i a f a b a b e a n si n 1 9 1 3 b yG u g g e n h e i m ,who a l s owa s a b l et o d e m o n s t r a t eon h i m s e l fi t s e m e t i c a c t i o n . 1 5F o l l o w i n gt h ed e m o n s t r a t i o nb yC a r l s s o n e t a / . 4 4i n 1 9 5 6 o f t h ed e p l e t i n ge f f e c to fr e s e r p i n eu p o n c a t e c h o l a m i n e s ,t h esame g r o u p wa s a b l et o s h o w t h a tL - d o p acan serve a s a r e s e r p i n ea n t a g o n i s t 4 2a n d a b o l i s hs o m e o ft h ee x t r a - p y r a m i d a le f f e c t sp r o d u c e db yt h i sd r u g .T h e i d e n t i f i c a t i o no fd o p a m i n eas a c o m p o n e n to fh u m a nb r a i nb yM o n t a g u 2 3i n 1 9 5 7 a n d t h ef u r t h e rl o c a l i z a t i o no f t h eh i g hcon

c e n t r a t i o no fd o p a m i n ei n t h e b a s a lg a n g l i a 7l e d t o t h e f i r s tt r i a l o fL - d o p ai n h u m a n sb yD e g k w i t za n dc o l l a b o r a t o r s 4 5i n 1 9 6 0 .T h i s wasf o l l o w e db ya s t u d yi nd r u g - i n d u c ee x t r a - p y r a m i d a ld i s o r d e r sb y McG e e r a n d c o l l a b o r a t o r s 8 4i n 1 9 6 1 ,w i t h n e g a t i v er e s u l t s .

I n 1 9 6 1 ,s i m u l t a n e o u s l ya n d i n -d e p e n d e n t l y ,t wo g r o u p s r e p o r t e don t h eus e o f L - d o p ai n P a r k i n s o n ' sd i s e a s e .I n M o n t r e a l ,B a r b e a u a n dc o l l a b o r a t o r s 1 0 * 8 2u s i n go r a lL - d o p a ,n o t i c e dm a r k e d b u t s h o r t - l a s t i ni m p r o v e m e n ti n r i g i d i t ya n d t r e m o r ,w h i l ei n V i e n n a ,B i r k m a y e ra n dH o r n y k i e w i c z 1 1u s e d t h ei n t r a v e n o u sr o u t e a n d o b s e r v e d c h a n g e si na k i n e s i a .

L-DOPA IN PARKINSON'SDISEASE

F o l l o w i n gt h e s ei n i t i a lr e p o r t sag r e a tn u m b e ro f p a p e r s ,r e p o r t i n gc o n f l i c t i n gr e s u l t sa n d w i t h a w i d ev a r i e t yo f a p p r o a c h e s ,were p u b l i s h e d .I t i s s o m e t i m e sd i f f i c u l tt of o l l o wc l e a r l yt h e t r e n di n t h e s ee a r l yy e a r s ,e x c e p tt o n o t e t h a ta l most e v e r y d o s a g es c h e d u l e ,r o u t e

6 0 - 7 9 2 . C a n a d .M e d . A s s . J . , D e c . 2 7 ,1 9 6 9 ,v o l .1 0 1


3/10

TABLEm . . E a r l yT r i a l sw i t hL-DOPA i nP a r k i n s o n ' sD i s e a s e

A. O r a l

( 1 )FAVOURABLEREPORTS1 . B a r b e a u( 1 9 6 1 )( 1 9 6 2 )( 1 9 6 2 )( 1 9 6 8 )( 1 9 6 9 )2 . B i r k m a y e r( 1 9 6 2 )( 19 64 ) ( 1 96 7 )3 . S o u r k e s( 1 9 6 3 )4 . B r u c k( 1 9 6 5 )5 . B e r n h e i m e r( 1 96 6 ) ( 1 9 66 )6 . T z a v e l l a s( 1 9 6 6 )7 . T r a v e n e c( 1 9 6 6 )8 . B r u n o

( 1 9 6 6 )9 . Oehme ( 1 9 6 6 )( 2 )MIXED OR UNFAVOURABLEREPORTS

1 . G r e e r ( 1 9 6 3 )2 . McGeer ( 1 9 6 4 )3 . R i n a l d i ( 1 9 6 5 )

B .I n t r a v e n o u s

( 1 )FAVOURABLE REPORTS1 . B i r k m a y e r( 1 9 61 ) ( 1 9 62 )( 1 9 64 ) ( 1 9 67 )2 . G e r s t e n b r a n d( 1 9 6 2 )( 1 9 63 ) ( 1 9 65 )3 . H o r n y k i e w y c z( 1 96 2 ) ( 1 9 66 )4 . F r i e d h o f f ( 1 9 6 3 )5 . H i r s c h m a n n( 1 9 6 4 )6 . Umback ( 1 9 6 4 )( 1 9 6 5 )( 1 9 6 6 )( 1 9 6 7 )7 . B r u c k( 1 9 6 5 )8 . D i e m a t h( 1 9 6 5 )9 . T z a v e l l a s( 1 9 6 6 )

1 0 .T r a v e n e c( 1 9 6 6 )1 1 .O e l s s n e r( 1 9 6 7 )1 2 .Vo l l e r( 1 9 6 8 )1 3 .F a s a n o( 1 9 6 9 )1 4 .B e t t a g( 1 9 6 9 )

( 2 )MIXED OR UNFAVOURABLEREPORTS1 . R i n a l d i( 1 9 6 5 )2 . M e t z e l ( 1 9 6 5 )3 . B r i g i d a( 1 9 6 5 )4 . D u v o i s i n( 1 9 6 5 )5 . P a z z a g l i( 1 9 6 6 )6 . A e b e r t ( 1 9 6 7 )( 1 9 6 7 )

( 3 )NEGATIVE RESULTS( d o u b l e - b l i n dp r o c e d u r e )

1 . F e h l i n g( 1 9 6 6 )2 . R i n n e( 1 9 6 8 )

TABLE I V. . E a r l yT r i a l sw i t hDOPA i nP a r k i n s o n ' sD i s e a s e

LESSONS AND CONCLUSIONS AS OF JUNE 1 9 6 6

D o p ae f f e c t i v ea g a i n s tr i g i d i t ya n d m a i n l ya k i n e s i a .L - d o p ap r e f e r a b l et o d , L - d o p a .D - d o p ai n e f f e c t i v e .D o p ap r o b a b l ya c t s t h r o u g ht r a n s f o r m a t i o ni n t od o p a m i n ei n t h eb r a i n .

I n j e c t i o n so r

i n f u s i o n sare

u s e f u l ,b u t d i f f i c u l tf o r l o n g - t e r mt r e a t m e n t .S i d e e f f e c t s :n a u s e a , l o s so f a p p e t i t e ,h y p o t e n s i o n .C o m b i n a t i o nw i t h a m p h e t a m i n e ,p r o p y l h e x e d r i n e ,m o n o a m i n e -o x i d a s ei n h i b i t o r so r s u r g e r y u s e f u l .C o s t s t i l lp r o h i b i t i v ef o rl o n g - t e r mt r e a t m e n t .

TABLE V. . R e c e n tR e p o r t so fT r i a l sw i t hL-DOPAi nP a r k i n s o n ' sD i s e a s e

( A l lw i t h h i g hd o s e sp e r o s )

I . C O T Z I A S ,G . C , Van WOERT, M. H . a n dS C H I F F E R ,L . M . :Ne w E n g .J . M e d . ,2 7 6 : 3 7 4 ,1 9 6 7 .

2 . C O T Z I A S ,G . C . AND P A P AVA S I L I O U ,P . S . :T h e r a p e u t i cs t u d i e so f p a r k i n s o n i a np a t i e n t s ;l o n gterm e f f e c t so f DL-DOPAa n d L - D O P A .I n : S e c o n d I n t e r n a t i o n a lC o n g r e s so f N e u r o -G e n e t i c sa n d N e u r o - O p h t h a l m o l o g yo f t h eW o r l d F e d e r a t i o no fN e u r o l o g y ,M o n t r e a l ,S e p t e m b e r1 7 - 2 2 ,1 9 6 7 ,E x c e r p t aM e d i c aI n t e r n a t i o n a lC o n g r e s sS e r i e sN o . 1 5 4 ,A m s t e r d a m ,1 9 6 7 ,p . 3 0( a b s t r a c t ) .3 . C O T Z I A S ,G . C . e t a l . : T r a n s .A s s .A m e r . P h y s i c i a n s ,8 1 :1 7 1 ,1 9 6 8 .4 . Y A H R ,M . D . e t a l : T r a n s .A m e r .N e u r o l .A s s . ,9 3 :5 6 , 1 9 6 8 .5 . C O T Z I A S ,G . C . e t a l . :L o n g - t e r me f f e c t so f d o p aon p a r k i n s o n i s m :a p r o p o s a l .I n :T h i r d s y m p o s i u mon P a r k i n s o n ' sd i s e a s e ,e d i t e db yF . J . G i l l i n g h a ma n d I . M . D o n a l d s o n ,E . S . L i v i n g

s t o n e L t d . ,E d i n b u r g h ,1 9 6 9 ,p . 1 7 8 .6 . D U V O I S I N ,R . e t a l : T h e us e o f L - d o p ai n p a r k i n s o n i s m .I n : T h i r d s y m p o s i u mon P a r k i n s o n ' sd i s e a s e ,e d i t e db y F . J .G i l l i n g h a ma n d I . M. D o n a l d s o n ,E . S . L i v i n g s t o n eL t d . ,E d i n b u r g h ,1 9 6 9 ,p . 1 8 5 .7 . B A R B E A U ,A . : U n . M e d . C a n a d a ,9 8 :1 8 3 ,1 9 6 9 .8 . C O T Z I A S ,G . C , P A P AVA S I L I O U ,P . S . AND G E L L E N E ,R . : Ne w E n g .J . M e d . ,2 8 0 : 3 3 7 ,1 9 6 9 .9 . B O S H E S ,B . AND B R U M L I C K ,J . : I l l i n o i sM e d .J . ,1 3 5 :2 5 3 ,1 9 6 9 .

1 0 .W Y C I S ,H . T . e t a l : T h e v a l u eo f L - d o p ai n s u r g i c a lt r e a t m e n to f P a r k i n s o n ' sd i s e a s e .P a p e rp r e s e n t e da t t h ea n n u a l m e e t i n go ft h e H a r v e y C u s h i n gS o c i e t y ,C l e v e l a n d ,A p r i l1 3 - 1 8 ,1 9 6 9 .U n p u b l i s h e d .I I . S T E L L A R ,S . e t a l : A s t u d yo f L - d o p aa n d t h a l a m i cs u r g e r yi n t h et r e a t m e n t o f p a r k i n s o n i s m .l b i d .1 2 .C A L N E ,D . B . e t a l :L a n c e t ,1 :7 4 4 ,1 9 6 9 .1 3 .R E F S U M ,S . :N o r d . M e d . ,8 1 :5 7 0 ,1 9 6 9 .1 4 .T I S S O T,R . e t a l : P r e s s e M e d . ,1 1 : 6 1 9 ,1 9 6 9 .1 5 .G O D W I N - A U S T E N ,R . B .e t a l :L a n c e t ,2 : 1 6 5 ,1 9 6 9 .1 6 .Y A H R ,M. D . e t a l : P a p e rp r e s e n t e da t t h em e e t i n go f t h eNew Y o r k A c a d e m yo f M e d i c i n e ,J u n e 1 9 6 9 .U n p u b l i s h e d .1 7 .McDOWELL, F . M . : I b i d .1 8 .C O T Z I A S ,G . C , P A P AVA S I L I O U ,P . S . AND MENA, I . :P a r k i n s o n i s m ,d o p aa n d c h r o n i cm a n g a n e s ep o i s o n i n g .I n : T h eF o u r t hI n t e r n a t i o n a lC o n g r e s so f N e u r o b i o l o g i c a lS u r g e r y ,a n d t h eN i n t h I n t e r n a t i o n a lC o n g r e s so f N e u r o l o g y ,New Yo r k ,S e p t e m b e r2 0 - 2 7 ,1 9 6 9 ,E x c e r p t aM e d i c aI n t e r n a t i o n a lC o n g r e s sS e r i e sN o .1 9 3 ,A m s t e r d a m ,1 9 6 9 ,p . 1 6 9 ( a b s t r a c t ) .1 9 .D U V O I S I N ,R . e t a l : T h e p r e s e n ts t a t u s o f L - d o p ai n t h et r e a t m e n t o f p a r k i n s o n i s m .I b i d . ,p . 1 7 0 ( a b s t r a c t ) .2 0 .T I M B E R L A K E ,W . H . ,Z I E P E R ,I . AND S C H W A B ,R . S . :D o u b l e - b l i n ds t u d yo f L - d o p at r e a t m e n t o f p a r k i n s o n i s m .I b i d . ,p . 1 7 0 ( a b s t r a c t ) .2 1 .McDOWELL,F . e t a l :T h e t r e a t m e n t o f P a r k i n s o n ' sd i s e a s ew i t h d i h y d r o x y p h e n y l a l a n i n e .I b i d . ,p . 1 7 0 ( a b s t r a c t ) .2 2 .B A R B E A U ,A . AND G I L L O - J O F F R O Y,L . : T r e a t m e n to f P a r k i n s o n ' sd i s e a s ew i t hL - d o p aa n d Ro 4 - 4 6 0 2 .I b i d . ,p . 1 7 1( a b s t r a c t ) .2 3 .S I E G F R I E D ,J . e t a l : T h e t r e a t m e n t o f P a r k i n s o n ' sd i s e a s ew i t h L - d o p ac o m b i n e dw i t h a d e c a r b o x y l a s ei n h i b i t o r .I b i d . ,p . 1 7 1( a b s t r a c t ) .

2 4 .S T E G ,G . : S i d e - e f f e c t sd u r i n gt r e a t m e n t w i t h

L - d o p ai n

p a r k i n s o n i s m .I b i d . ,p . 1 7 1( a b s t r a c t ) .2 5 .S P I E G E L ,E . A . e t a l : R e s t o r a t i o no f s p e e di n p a r k i n s o n i a na n d e x p e r i m e n t a lb r a d y -a n d a k i n e s i a .I b i d . ,p . 1 6 9 ( a b s t r a c t ) .2 6 .S C H W A B ,R . S . :L - d o p av s s u r g e r y i n P a r k i n s o n ' sd i s e a s e .I b i d . ,p . 1 7 2 ( a b s t r a c t ) .

o f a d m i n i s t r a t i o na n d c o m b i n a t i o no f d r u g swere u s e d . 8 3W e h a v et r i e dt o s u m m a r i z et h e s ep a p e r s acc o r d i n gt o t y p e so f r e s u l t sa n d l i s tt h e m i n T a b l e I I I u n d e r t h enameo f t h ef i r s ta u t h o r a n d y e a ro fp u b l i c a t i o n .

M o s t o f t h e i n i t i a lr e p o r t sweref a v o u r a b l e ,w h e t h e r t h e d r u gwa sg i v e nb yt h eo r a lr o u t e o r t h r o u g h

s l o w i n t r a v e n o u s i n f u s i o n s ,g e n e r a l l yi n c o m b i n a t i o nw i t h a monoa m i n e - o x i d a s ei n h i b i t o r ,a m p h e t a m i n e s o r s u r g i c a lm a n a g e m e n t .T h en e e d f o rr e p e a t e di n j e c t i o n st wo t ot h r e et i m e sa w e e k m a d e t h i sa p

p r o a c hd i f f i c u l t ,a n d s o o n a n u m b e r

o f r e p o r t sa p p e a r e dq u e s t i o n i n gt h ee x i s t e n c eo f t h e s o - c a l l e d d o p a -e f f e c t .S u c c e s s i v e l yR i n a l d i ,M a r -

g h e r i t aa n d De D i v i t u s , 8 5D u v o i s i n , 2F e h l i n g 8 6a n d R i n n e a n d S o n n i n e n 7 2c o n c l u d e dt h a tt h ec h a n g e so b s e r v e dwere b a r e l ymore t h a n a p l a c e b or e s p o n s e .

O u r own e x p e r i e n c ef r o m 1 9 6 0t o 1 9 6 8 wa s w i t h o r a lL - d o p ag i v e ni n d o s e so f b e t w e e n3 0 0 a n d 2 0 0 0m g . p e rd a yt o a t o t a lo f 4 3 p a t i e n t s .B e c a u s e o f c o s t l i m i t a t i o n s

C a n a d . Med. A s s . J . , D e c . 2 7 ,1 9 6 9 ,v o l .1 0 1 . 7 9 3 . 6 1


4/10

t h ep a t i e n t snever r e c e i v e dt h ed r u gf o rmore t h a n a f e w d a y sa t a t i m e .Two o f t h ef i r s tp a t i e n t swere g i v e n3 0 0 m g . d a i l yo v er a p e r i o do ft h r e em o n t h s . 1 0I n 3 4 o f t h e s ep a t i e n t sa f a v o u r a b l e e f f e c tf r o m l -d o p aa d m i n i s t r a t i o nw s o b s e r v e da n d m e a s u r e d .T h e d u r a t i o no f i t smaximum e f f e c tv a r i e db e t w e e nt wot o f o u rh o u r s ( f o ra s i n g l ed o s e )a n d t h r e et o f o u r d a y sa f t e rcess a t i o no f L - d o p aa t 3 0 0 - 6 0 0 m g . /d a y .T h e i m p r o v e m e n twas m a i n l yi n r i g i d i t ya n d t r e m o r .

I n t h esummer o f 1 9 6 6 ,d e s p i t esome t r i a l s w i t h o c c a s i o n a lh i g hd o s e s o f o r a lD , L - d o p ab y a f e wa u t h o r s ,t h eg e n e r a li m p r e s s i o nwa st h a td o p ah a d d e f i n i t ee f f e c t sont h e s y m p t o m so f r i g i d i t ya n d a k i n e s i a ,b u t t h a ti t s t h e r a p e u t i cusef u l n e s swa s s t i l lt o b e d e m o n s t r a t e d .

T h e l e s s o n sa n d c o n c l u s i o n st h a tp r e v a i l e da t t h a t t i m e were s u m m a r i z e d b yus i n a l e c t u r e i nJ u n e1 9 6 6 a n d are l i s t e di n T a b l e I V .

I n A u g u s t1 9 6 6 ,a t t h e B r o o k -h a v e n N a t i o n a l L a b o r a t o r i e s ,C o t -z i a s a n d h i s c o - w o r k e r s h a d t h ec o u r a g et o i n c r e a s et h ed o s e o f o r a lD , L - d o p ag r a d u a l l yt o l e v e l sb e t w e e n 3 a n d 1 6 g . p e r d a y .I n 1 9 6 7t h e yr e p o r t e don 1 6 p a r k i n s o n i a np a t i e n t sso t r e a t e d ,w i t h a s t r i k i n gs u s t a i n e di m p r o v e m e n ti n s e v e r a lp a t i e n t s . 8 7M a j o rs i d ee f f e c t s ,p a r t i c u l a r l yh e m a t o l o g i cc o m p l i c a t i o n s ,d e v e l o p e di n some p a t i e n t sa n d p r e s e n t e da p r o b l e mi n c o n t i n u a t i o n o ft h e r a p y .S h o r t l ya f t e r w a r d s ,a t t h eS e c o n d I n t e r n a t i o n a lC o n g r e s so fN e u r o - G e n e t i c si n M o n t r e a l , 8 8t h esame a u t h o r s i n d i c a t e dt h a t t h e ywere t h e n u s i n gL - d o p aon 1 2 p a t i e n t s ,f i v eo f whom h a d p a r t i c i p a t e di n t h e e a r l i e rt r i a lw i t h d , l -d o p a .A g a i nt h e p r e l i m i n a r ye v i d e n c e w s t h a t c o n t i n u o u so r a la d m i n i s t r a t i o no f L - d o p amay b r i n gs u s t a i n e dr e l i e ft o some p a r k i n s o n i a n p a t i e n t s ,l a s t i n gf o rt h eseve r a lm o n t h s o f t h e t r i a lp r a c t i s e dt h u sf a r .T h e r e s u l t swere g r a p h i c -a l l yi l l u s t r a t e don f i l m s .F o l l o w i n gt h i ss t r i k i n gd e m o n s t r a t i o n ,a numb e r o f s t u d i e swere i n i t i a t e d ,f i r s ti nNew Yo r k ,t h e n i n M o n t r e a l ,B o s t o n a n d C h i c a g o .T h e c o n c l u s i o n so f t h e f i r s t o f t h e s es t u d i e swereg i v e ni n J u n e 1 9 6 8 b yY a h r a n dc o l l a b o r a t o r s 8 9a t t h ea n n u a l m e e t i n go f t h e A m e r i c a nN e u r o l o g i c a lA s s o c i a t i o n .T h e yc o n f i r m e d i ne v e r yw a y t h ep r e v i o u ss t u d i e so f

TABLE V I . . R e s u l t so fL-DOPA i nP a r k i n s o n ' sD i s e a s eTo t a l N u m b e r :8 0 P a t i e n t s

O b j e c t i v er a n g e o ff u n c t i o n a li m p r o v e m e n t( a f t e rt wo m o n t h so ft r e a t m e n t )No . o f patients8 0 . 1 0 0 ( Ve r yg o o d ) 9 1 1 . 250 .79 ( G o o d ) 5 4 6 7 . 520 .49 ( M o d e r a t e ) 9 1 1 . 20 . 2 0 ( P o o r ) 1 0 . 0

m a n y a u t h o r ss i n c e1 9 6 1 a n d

t h emore e v i d e n tr e s u l t so f t h e C o t -z i a sa p p r o a c hw i t h h i g hd o s e s o fL - d o p a .S i n c e J u n e 1 9 6 8 ,L - d o p ah a s b e e n t h e s u b j e c to f l i t e r a l l yh u n d r e d so f c l i n i c a lt r i a l s .Some o ft h e e a r l i e s t ,a l r e a d yr e p o r t e d ,arel i s t e di n T a b l e V . A s o f N o v e m b e r1 9 6 9 ,more t h a n 2 0 0 0 p a t i e n t sh a v eb e e n t r e a t e dw i t h L - d o p a ,u n d e r av a r i e t yo fp r o t o c o ls u p p l i e db yp a r t i c i p a t i n gp h a r m a c e u t i c a lh o u s e s o r ,u n f o r t u n a t e l y ,l e f tt o t h ew h i m sa n d

f a n c yo f t h e i n d i v i d u a lc l i n i c i a n s .I n g e n e r a lt h e r e s u l t sare i n comp l e t ea g r e e m e n tas t o o v e r a l li m p r o v e m e n t ,i n c i d e n c eo f s i d ee f f e c t sa n d l i m i t a t i o n s .D o u b l e - b l i n dp l a c e b o s t u d i e s ,c a r r i e do u t i n p a r t i c u l a rb yY a h r e t a l . 8 9a n d b yT i m b e r l a k e ,Z i e p e ra n d S c h w a b 9 0o f f e rs i m i l a re n c o u r a g i n gr e s u l t s .

PERSONAL RESULTSS i n c e1 9 6 8 ,we h a v e t r e a t e d ,f o r

p e r i o d se x c e e d i n gt wo

m o n t h s ,some 8 6 p a t i e n t s ,w i t h p r o g r e s s i v e l yh i g h e ro r a ld o s e s o f L - d o p a ,r e a c h i n ga mean v a l u e o f4 . 3g . p e rd a yw i t h a maximum o f 7 g . *O u rd e t a i l e df i n d i n g sw i l lb e r e p o r t e di na c o m p a n i o np a p e r t o b e p u b l i s h e dl a t e ri n t h i sJ o u r n a l .W e w i l lg i v eo n l ya s h o r ts u m m a r ya t t h i st i m eb e c a u s ewe b e l i e v et h e s er e s u l t saref a i r l yr e p r e s e n t a t i v eo f t h e e x p e r i ence o fm o s t g r o u p s .

T h e 8 6 s u b j e c t s( 6 2m e n , 2 4w o m e n )h a d a mean a g e o f 5 9 . 7y e a r s( r a n g e :2 2 - 8 2 ) .E i g h t yp a t i e n t sh a d P a r k i n s o n ' sd i s e a s e ,i n c l u d i n g1 0 w i t h a p o s s i b l eh i s t o r yo f e n c e p h a l i t i s ;a l s oi n c l u d e df o rs h o r t - t e r mc o n t r o ls t u d i e swere o n ecase o f d y s t o n i am u s c u l o r u md e -f o r m a n s ( a g e d2 2 ) ,o n e o f p r e -s e n i l ed e m e n t i a ,o ne o f s e n i l ed e m e n t i a ,o n e o fH u n t i n g t o n ' sc h o r e a ,o n e o f l u e t i cp a r k i n s o n i s ma n d o n eo f m u l t i p l es c l e r o s i s .

* S t u d i e son t h e s e p a t i e n t swere c a r r i e d o u t i nt h e H d t e l - D i e u H o s p i t a l ,t h e C l i n i c a lR e s e a r c hI n s t i t u t eo f M o n t r e a l ,t h e J e w i s h C o n v a l e s c e n tH o s p i t a la n d M a i m o n i d e sH o s p i t a l ,w i t h t h ec o l l a b o r a t i o n i n t h e l a t t e rt wo i n s t i t u t i o n so fD r s . H a r o l d M a r s ,I s r a e lL i b m a n a n d A r t h u rS c h w a r t z .

T h ea v e r a g e

d o s e u s e d i n P a r k i n s o n ' sd i s e a s ewa s 4 . 8 g . p e r d a yw i t h a r a n g e o f 1 . 5 t o 7 . 0g . T h i sl e v e lwas o b t a i n e d a f t e rf o u r t o s i xw e e k s i n h o s p i t a lw i t h a v e r y s l o wu p w a r dt i t r a t i o ns i m i l a rt o t h a tu s e db y C o t z i a s . 9 1P e r f o r m a n c eo f t h ep a t i e n t sw s m e a s u r e db ya b a t t e r yo f t e s t s p r e v i o u s l yd e s c r i b e d 9 2 * 9a n d t h e r e s u l t s ,t r a n s p o s e di n t oat o t a ls c o r e , are e x p r e s s e das p e r c e n t a g ei m p r o v e m e n to v e r t h eb a s e l i n ec o n t r o lp e r i o d( T a b l e V I ) .

S i x t y - o n eo f t h e8 0 p a r k i n s o n i a np a t i e n t s( 7 9 ) were i m p r o v e db ymore t h a n 5 0 i nt h e i rg e n e r a lp e r f o r m a n c e . M o d e r a t e i m p r o v e m e nu s u a l l ym a n i f e s t e d b ym o d i f i c a t i o no f o n e o r more s y m p t o m sw i t h o u to v e r a l ls a t i s f a c t o r yc h a n g e s ,wa s o b s e r v e d i n a f u r t h e rn i n e p a t i e n t s( 1 1 ) . T h e r e were e i g h tf a i l u r e s ,d u e t o s i d ee f f e c t s( t w oc a s e s )o ra b s e n c e o f o b j e c t i v ei m p r o v e m e n( s i x c a s e s ) ,d e s p i t emaximumd o s a g e .To t h e s emust b e a d d e d t h ef a i l u r e si n t h es e n i l ea n d p r e s e n i l ed e m e n t i ac a s e s ,i n t h el u e t i cp a r k i n s o n i a n p a t i e n ta n d i n o ne p a t i e n tw i t h m u l t i p l es c l e r o s i s ,a n d t h ei n s t a n c e s o f w o r s e n i n go f t h es y m p toms w i t h r e l a t i v e l ys m a l ld o s e s( 1 -2 g . p e r d a y ) ,v i z . o n e case o fH u n t i n g t o n ' sc h o r e a a n d o n e o fd y s t o n i am u s c u l o r u m d e f o r m a n s .T h e r e s u l t si n o u r s e r i e st h u scorr e s p o n dc l o s e l yt o w h a t h a s b e e nr e p o r t e db y C o t z i a s ,P a p a v a s i l i o ua n d G e l l e n e , 9 4Y a h r e t a l . , 9 5Mc-D o w e l le t a / . 9 6a n d o t h e r s .

DISCUSSION OF RESULTST h e m o s t i m p o r t a n tf a c t o r si n

o b t a i n i n gs i g n i f i c a n t l yf a v o u r a b l er e s u l t sa n d i n a v o i d i n gm a j o rs i d ee f f e c t sf r o m L - d o p at r e a t m e n t a p p e a r t o b e t h eg r a d u a lu p w a r dt i t r a t i o no f t h e o r a ld o s e as w e l las ap r o g r a mo f m o b i l i z a t i o n .I f t h e s et wo p r i n c i p l e sare c l o s e l ya d h e r e dt o , as o u t l i n e dmany t i m e sb yC o t z i a s ,i t i s p o s s i b l ei n a lm o s t a Up a t i e n t st o r e a c h a p l a t e a ud o s e -l e v e lo f a p p r o x i m a t e l y4 g . p e r d a yw i t h o u t c o m p l i c a t i o n s .I n o ur o p i n -

6 2 . 7 9 4 . C a n a d . M e d . A s s . J . , D e c . 2 7 , 1 96 9 ,v o l .1 0 1


5/10

TABLE V H . . S i d eE f f e c t sw i t hL-DOPA( 8 0p a t i e n t st r e a t e d f o rmore t h a n t w o m o n t h s )

S y m p t o m sN o . o fcasesA . CLINICAL

N a u s e aa n d / o rv o m i t i n g .3 5H y p o t e n s i o n :

s y m p t o m a t i c9a s y m p t o m a t i c1 6 2 5

H y p e r t e n s i o n .1A n o r e x i aw i t h l o s so f w e i g h t .1P o l y u r i a .4S o m n o l e n c e .4

P a l p i t a t i o n so r a r r h y t h m i a s .6C o n f u s i o n ,h a l l u c i n a t i o n so r v i v i dd r e a m s . 1 3D e p r e s s i v ee p i s o d e s .9A b n o r m a li n v o l u n t a r ymovements . 4 0

B . BIOCHEMICAL nalysis No. o fcasesT r a n s i e n t i n c r e a s ei nB U N .1 5T r a n s i e n ti n c r e a s e i nu r i ca c i d( b l o o d ) .3 9T r a n s i e n t i n c r e a s ei n a l k a l i n ep h o s p h a t a s e .4M i n i m a l( l e s st h a n 1 0 % )d e c r e a s ei n t o t a ll e u k o c y t ecount_ 3

4 3 . 7

3 1 . 21 . 21 . 25 . 05 . 07 . 5

1 6 . 21 1 . 25 0 . 0

1 8 . 74 8 . 8

5 . 03 . 7

i o n t h i si n i t i a ls t u d y ,l a s t i n gf r o mf o u rt o s i xw e e k s ,s h o u l d b e d o n ei n h o s p i t a l .A t p l a t e a ul e v e l ,i f t h ed r u gi s w e l lt o l e r a t e da n d i f t h ep a t i e n th a s o b t a i ne da t l e a s ta 5 0i m p r o v e m e n ti n f u n c t i o n a lc a p a c i t i e sas o b j e c t i v e l ym e a s u r e d ,h e canb e f o l l o w e du p r e g u l a r l yo n an o u t p a t i e n tb a s i s .B y g r a d u a l l ya n ds l o w l ym o d i f y i n gt h ed o s e u p w a r do r d o w n w a r d ,i t i s p o s s i b l et o o b t a i neven more i m p r o v e m e n ta f t e ra f u r t h e rt wo t o f o u r m o n t h s ,w i t h o u t a r ec urre nc e o f t h ei n i t i a lan -n o y i n gs i d e e f f e c t so f n a u s e a ,v o m i t i n g ,l o s so f a p p e t i t eo r p o s -t u r a lh y p o t e n s i o n .

I n o u r e x p e r i e n c et h e r eh a s b e e na t l e a s tp a r t i a li m p r o v e m e n ti n a l m o s t a l l s y m p t o m so f P a r k i n s o n ' sd i s e a s ei n t h em a j o r i t y( 9 0 ) o fp a t i e n t s .T h e d e g r e eo f t h i s i m p r o v e m e n ti s g r e a t e rt h a n t h a tp r e v i o u s l yo b t a i n e db y c o n v e n t i o n a la n t i c h o l i n e r g i co r a n t i h i s t a m i n i cm e d i c a t i o n a n d i n most cases i sg r e a t e rt h a n t h e b e n e f i t so b t a i n e dw i t h s t e r e o t a x i cs u r g e r y .A t f i r s t ,a n d u n t i la d o s a g eo f n e a r l y2 . 5g .p e r d a yi s r e a c h e d ,t h e i m p r o v e ment i s m a i n l ys u b j e c t i v e .T h e p a t i e n tf e e l sb e t t e r ,h i sm o o d i s c h e e r -f u l a n d h e a t t e m p t st o p e r f o r mt a s k st h a th a v e b e e n b e y o n dh i mf o rmany y e a r s .D u r i n gt h i sp e r i o dt h e s i g n i f i c a n td r a w b a c k sare n a u s e a , o c c a s i o n a lv o m i t i n ga n d as t r i k i n gl o s so f a p p e t i t e .M o s t p a t i e n t sw i l l t o l e r a t et h e m o r n i n gnausea i f t h ed o s e i s i n c r e a s e dv e r y

s l o w l y .L - d o p amust never b e

g i v e non a n e m p t ys t o m a c h . I t i s p r e f e r -a b l et o e a t many s m a l lm e a l s r a t h e rt h a n f e w e r h e a v yones.

A f t e rr e a c h i n ga d o s e o f 3g . p e rd a ya s i g n i f i c a n ta n d o f t e ns u d d e ni m p r o v e m e n ti nm o t o r f u n c t i o n sa n di n g e n e r a lp e r f o r m a n c eoccurs. T h ee x a c t l e v e lw h e r e t h i s w i l l t a k ep l a c ev a r i e sf r o m p a t i e n tt o p a t i e n t ,b u t i s a l m o s t a c o n s t a n t p h e n o m e non. From t h a tp o i n to n , i t i s e a s yt o measu re o b j e c t i v em o d i f i c a t i o n so f s i g n s .T h e b e n e f i c i a le f f e c t so fL - d o p aon t h ei n d i v i d u a ls y m p t o m so f r i g i d i t y ,a k i n e s i a ,t r e m o r ,s i a l o r -r h e a ,g a i ta n d p o s t u r e ,m e m o r y ,m o o d ,a s s o c i a t e dm o v e m e n t s ,s p e e c h ,h a n d w ri t i n g , o c u l og y ri cc r i s e sa n d even d y s u r i aw i l lb e d e t a i l e di n t h ec o m p a n i o np a p e r .A tt h i st i m e i t i s s u f f i c i e n tt o m e n t i o nt h a tt h em o s t s t r i k i n ge f f e c ta p p e a r st o b e u p o n t h eh y p o k i n e s i am a n i f e s t e db yl o s so f a s s o c i a t e dm o v e m e n t s a n d u p o n p o s t u r a la n d g a i ti m p a i r m e n t .R i g i d i t ya n d h y p o k i n e s i acan a t t i m e sb e c o m p l e t e l yr e v e r s e d .On t h eo t h e rh a n d ,t r e m o ri s more r e f r a c t o r y .A t f i r s t ,a n d c o n c o mi ta n t w i t h a r e d u c e d r i g i d i t y ,

t h e r em ayb e a

s l i g h ti n c r e a s ei nt h ea m p l i t u d e .O v e r t h el o n gt e r m ,h o w e v e r ,t h e r ei s a d e f i n i t ed e c r e a s ei n b o t h a m p l i t u d ea n d r a t e ( t o3p e r s e c . )i n most p a t i e n t s ,w i t he v e n t u a ld i s a p p e a r a n c ei n a f e w .T h i s s t a t e m e n t i s a p p l i c a b l et o t h ec l a s s i c a l ,s l o w ( 3t o 8 p e r s e c . )p o s t u r a lt r e m o r o f P a r k i n s o n ' sd i s e a s e .L - d o p ad o e s n o t i m p r o v ec e r e b e l l a r ,s e n i l eo r f a m i l i a lt y p e so f t r e m o r ;i n f a c t ,i t u s u a l l yi n c r e a s e st h el a t t e r . T h i s o b s e r v a t i o nm ay t h e r e f o r es u g g e s ta p h ar m a c o l o g i c a l a p p r o a c ht o t h eu n d e r s t a n d i n go f t h ev a r i o u st r e m o r m e c h a n i s m s .

T h e b e n e f i c i a le f f e c t so f L - d o p ad o n o t a p p e a r t o b e m o d i f i e do rl i m i t e db yf a c t o r so fa g e ,s e v e r i t yo fd i s e a s eo r d u r a t i o no f s y m p t o m s .H o w e v e r ,t h emost s e v e r e l ya f f e c t e dp a t i e n t s ,b e c a u s e o f o t h e rf a c t o r ss u c h as a r t e r i o s c l e r o s i so r l i v e ro rk i d n e yd y s f u n c t i o n ,h a v e t h e h i g h e s t i n c i d e n c eo f severe c o m p l i c a t i o n s .P r e v i o u s s t e r e o t a x i cs u r g e r y ,

u n l e s s t h e r eare s e q u e l a eo f p y r a -m i d a l t r a c t d a m a g e ,i s n o t a l i m i t i n gf a c t o r .

E v e n i f t h ei m p r o v e m e n tca n b ec o n s i d e r e ds u s t a i n e d ,t h e r ei s o f t e na m a r k e d v a r i a t i o ni n i n d i v i d u a lp e r f o r m a n c ef r o m d a yt o d a yo rw i t h i nt h e s a m e d a y.O c c a s i o n a ls h o r t - l a s t i n gr e f r a c t o r yp e r i o d sv a r y i n gf r o m a f e w m i n u t e st o t h r e eo r f o u rh o u r s w i l loccur i n p a t i e n t swho o t h e r w i s eare p e r f e c t l yc o n t r o l l e d .D u r i n gt h e s ee p i s o d e st h e r ei so f t e ni n c r e a s e dr e s t l e s s n e s s ,a f e e l i n go f t e n s i o no r o f b o d yw a r m t h ,a n d e x c e s s i v en a s a ld i s c h a r g ew i t hh y p e r h i d r o s i sa n d even p u p i l l a r yd i l a t a t i o n .T h e s e r e f r a c t o r yp e r i o d soccur u s u a l l yo ne t o t wo h o u r s a f t e ra n o r a ld o s e o f L - d o p aa n d areworse a f t e ra h e a v yp r o t e i nm e a l .

S i m i l a r l yt h e r emay b e e p i s o d e so f l o n g e rd u r a t i o n ,l a s t i n gu p t o af e w w e e k s ,w i t h s u b o p t i m a lp e r f o r m a n c e d e s p i t em a i n t e n a n c e o ft h es a m e

d o s a g es c h e d u l e .A t s u c h

t i m e st h e r ei s a m a r k e di n c r e a s ei nf r e e z i n ga n d t h e r e - e m e r g e n c e o ft r e m o r .

D I S C U S S I O NOF S I D EEFFECTSH o w e v e re n c o u r a g i n gt h e p r o s

p e c t s ,i t must b e s t a t e dt h a ts u c hr e s u l t sare n o t o b t a i n e dw i t h o u tr i s k sa n d c o m p l i c a t i o n s .T h e i n c i d e n c e o fs i d ee f f e c t si n o u r s e r i e si sl i s t e di n T a b l e V I I a n d w i l lb e d e t a i l e di n t h ec o m p a n i o np a p e r .Ana n a l y s i so f t h e s ep h e n o m e n amustb e i n c l u d e d ,b e c a u s e t h e i ru n d e r s t a n d i n gw i l lc o n t r i b u t et o t h eevent u a ls u c c e s s o f t h i sf o r m o ft h e r a p y.A t t h i sp o i n t ,h o w e v e r ,I w o u l dl i k eo n l yt o e m p h a s i z et h e f o l l o w i n gi t e m s :n a u s e a , v o m i t i n g ,h y p o t e n s i o n ,m e n t a l c h a n g e sa n d a b n o r m a li n v o l u n t a r ym o v e m e n t s .

N a u s e aa n d v o m i t i n g ,u s u a l l yi nt h em o r n i n g ,ar e seen a t s o m e s t a g ei n a l m o s t a l l p a t i e n t s ,b u t b e c o m ea c l i n i c a l

p r o b l e mi n

o n l y4 0 . T h e

s l o w e r t h e r a t e o f i n c r e a s e ,t h es l i g h t e rt h e m a n i f e s t a t i o n s .Vo m i t i n gh a s b e e n a l i m i t i n gf a c t o ro f

C a n a d . M e d . A s s . J . , D e c . 2 7. 1 96 9,v o l .1 0 1 . 7 9 5 . 6 3


6/10

t r e a t m e n t i n o n l yo ne o f o ur p a t i e n t s ,who c o u l d no t t o l e r a t ee v e ns m a l ld o s e so f t h ed r u g .

A k i n e t i c p a r k i n s o n i a np a t i e n t sg e n e r a l l yh a v e a b l o o d p r e s s u r e1 5t o 2 0 mm. H g b e l o w t h e a v e r a g ef o r t h e i ra g e g r o u p .L - d o p a ,c o n -t r a r yt o e x p e c t a t i o n s ,p r o d u c e dh y p e r t e n s i o ni n o n l yo n e p a t i e n t .I n2 5 o t h e r swe o b s e r v e da f a l li n s y s t o l i cb l o o d p r e s s u r eg r e a t e rt h a n 2 0mm. H g .T h i s f i n d i n gu s u a l l yl a s t e dt h r e et o s i xw e e k sa n d c o r r e s p o n d e dt o t h ea d j u s t m e n tp e r i o da s r e g a r d sd o s e a n d m o b i l i z a t i o n .U s u a l l yt h ep h e n o m e n o nwa s n o t s y m p t o m a t i ca n d b l o o dp r e s s u r es t a r t e dt o r e t u r nt o n o r m a l d u r i n gt h e s e c o n d o rt h i r dm o n t h o f t h e r a p y .I n s o m ecases a r e b o u n d ,b u t s l i g h t ,h y p e r t e n s i o nc o u l d b e o b s e r v e da f t e rf i v et o s i x m o n t h s . I n n i n e p a t i e n t s ,h o w e v e r ,t h el o w b l o o dp r e s s u r eb o -came s y m p t o m a t i cw h e nt h e u p r i g h tp o s t u r ew s a s s u m e d .L i g h t - h e a d e d -ness a n d v e r t i g owere r e p o r t e db ys o m e p a t i e n t s ,w h i l e a c t u a ls y n c o p ew i t h c o m p l i c a t i o n so c c u r r e d i ne i g h t .O n ep a t i e n th a d a p u l m o n a r ye m b o l u sd u r i n gt h e i n i t i a lp h a s eo fm o b i l i z a t i o nb u t r e c o v e r e d .T h r e ep a t i e n t sh a d a c u t e m y o c a r d i a li n -f a r c t s ,o n e w h i l e p l a y i n gt e n n i sf o rt h ef i r s tt i m e i n 1 5 y e a r s .Two p a t i e n t sh a d m i n o r f o c a lm o t o r s e i z u r e s . I n o n e case

t h i swa s

p r o v e db y g a m m a - e n c e p h a l o g r a p h yt o b ed u e t o a s m a l ll o c a l i z e dc e r e b r a li n f a r c t( e m b o l u s? ) . F i n a l l y ,o n ep a t i e n ts u f f e r e da c e r e b r o v a s c u l a ra c c i d e n tw i t h r i g h th e m i p l e g i aa n da p h a s i aa f t e rc u t t i n gdown a l a r g et r e e .A l t h o u g ht h e s ee p i s o d e sweresevere a n d s h o u l d n o t b e d i s m i s s e dl i g h t l y ,i n most cases t h el o w b l o o dp r e s s u r ec o u l d b e c o r r e c t e db yt h eu s u a lm e a s u r e s , p a r t i c u l a r l yt h ew e a r i n go f e l a s t i cs t o c k i n g so rp a n t s .P e r s o n a l i t yc h a n g e so c c u r r e di n an u m b e ro f p a r k i n s o n i a n s .T h e g e n e r a lm o o d - e l e v a t i n ga n d a w a k e n i n ge f f e c to f L - d o p awa s o b s e r v e d i nmost p a t i e n t s .H o w e v e r ,t h i swa s o cc a s i o n a l l ya c c o m p a n i e db ya f a l s esense o f o m n i p o t e n c ea n d i n s o u -c i a n c e .T h e j u d g m e n to f some p a t i e n t si n t h e f a c e o fm a j o rd e c i s i o n swas o f t e nf a u l t y .A b e h a v i o u rp a t t e r n w i t h f r o n t a ll o b eo v e r t o n e swa s

e v i d e n ti ns o m e

p a t i e n t s ,e s

p e c i a l l yi n t h e s e x u a ls p h e r e .Ac l e a r - c u t ,v i s u a l l ye v i d e n ti n c r e a s ei n l i b i d oo c c u r r e d i n a t l e a s tf o u r

m a l e p a t i e n t sb u t ,u n f o r t u n a t e l y ,e r e c t i o n swere n o t s u s t a i n e da n dc o p u l a t i o nwa s t e r m i n a t e dw i t h p r e mature e j a c u l a t i o n .I t i s d i f f i c u l tt oe v a l u a t et h ep r e s e n c e o r a b s e n c eo ft h i s e f f e c ti n o ur f e m a l e p a t i e n t s ,b u t we b e l i e v et h a ti t i s p r e s e n ti nt h e m as w e l l .

I n rare cases c o n f u s i o n ,h a l l u c i -n a t i o n sa n d c l e a r l yp s y c h o t i cb e h a v i o u r were p r e s e n t .T h e c o n f u s i o nr e s e m b l e dmost c l o s e l ya t o x i cd e l i r i u m .V i v i d d r e a m s w i t h s e x u a lo r p a r a n o i df e a t u r e swere p r e s e n to n o c c a s i o n .I n o t h e rp a t i e n t s ,s l e e p l e s s n e s sa n d a g i t a t i o nwere t h er u l e .P a r a n o i d m a n i f e s t a t i o n swerep r o b a b l yt h em o s t f r e q u e n t ,b u t i na l l cases s u c h t e n d e n c i e sh a d b e e nm a n i f e s t e db e f o r et r e a t m e n t w i t h l -d o p aa n d t h u sr e p r e s e n t e dexacerb a t i o n s .I n n i n e p a t i e n t sb e h a v i o u rm a n i f e s t a t i o n st o o k t h ep a r a d o x i c a lf o r m o f a more severe d e p r e s s i o n ,w i t h s u i c i d a li d e a s .T h i s o c c u r r e dm a i n l yi n p a t i e n t sw i t h t h e l e s sm a r k e d i m p r o v e m e n twho l a c k e dm o t i v a t i o na n d who o f t e nh a d b e e n e x p e c t i n ga m i r a c l e ,b e c a u s e o ft h e e x c e s s i v ep u b l i c i t yg i v e nt h i snew f o r m o f t r e a t m e n t i n t h ep r e s s .

T h e most s t r i k i n g ,a n d i m p o r t a n t ,s i d ee f f e c ti s t h ep r o d u c t i o no f a b n o r m a l i n v o l u n t a r ymovements i nmore t h a n 5 0 o f p a t i e n t s .T h i s

p h e n o m e n o na p p e a r s t o b e d o s e *

r e l a t e da n d occurs a p p r o x i m a t e l ya tt h e t i m e o f o p t i m a lp e r f o r m a n c e .An i m p o r t a n to b s e r v a t i o ni s t h a tw h e nt h e s ed y s k i n e s i a sa p p e a r ,t e n d o n r e f l e x e sare w e a k a n d t h e r enow i s h y p o t o n i a .Ve r yo f t e np a t i e n t sca n p r e d i c tt h eo n s e t o f t h e s emovements t h r o u g ha s t r a n g ef e e l i n go fw a r m t ho r t i n g l i n gi n t h ep a r to ft h eb o d ye v e n t u a l l ya f f e c t e d .T h et y p e so f movements o b s e r v e d area l m o s t as v a r i a b l eas t h e n u m b e ro f

p a t i e n t s .I n T a b l e V I I I we h a v e

l i s t e dmost o ft h em a n i f e s t a t i o n so b s e r v e di n o ur 8 0 p a t i e n t sw i t hP a r k i n s o n ' sd i s e a s e .U s u a l l yt h ef i r s ta n o m a l yi s i n t h ec e p h a l i cs p h e r e ,w i t h o r o f a c i o b u c c a l m o v e m e n t sp r e d o m i n a t i n g .T h e t o n g u ei s u n -u s u a l l ya c t i v e ,w i t h s l o w o r r a p i dp r o t r u s i o na n d r o t a t i o n ;g n a w i n go rc h e w i n gm o t i o n s are a l s of r e q u e n t .A b n o r m a li n v o l u n t a r ym o v e m e n t si n t h el i m b s a p p e a r l a t e r ,p a r t i c u l a r l yi n t h eh a n d s .I n f e w e r cases

t h e l o w e r l i m b sare a l s oi n v o l v e d .When t h i si s t h ec a s e ,severe a t h e t os i s , c h o r e a - a t h e t o s i so r b a l l i s m u sca n o c c u r .

W e w i l ld e s c r i b et h e s ep h e n o mena i n more d e t a i li n a n o t h e rp a p e r b e c a u s ewe b e l i e v et h e ycons t i t u t et h e e v e n t u a lm a j o rl i m i t i n gf a c t o ro f p r e s e n tL - d o p at h e r a p y .A t t h i st i m e ,s u f f i c ei t t o s a y t h a tt h e yo c c u r r e d i n 5 0 o f o ur p a r k i n s o n i a n p a t i e n t s ,b u t c o u l d c e r t a i n l yb e f o u n d i n a l m o s t 1 0 0 i ft h el e v e lo f L - d o p awa s p u s h e ds u f f i c i e n t l yh i g h .To d a t et h e yh a v eb e e n r e v e r s i b l eu p o n r e d u c i n gt h ed o s e o f t h e d r u g ,b u t i n some c a s e sa f t e ra f e w m o n t h st h e yh a v e t e n d e dt o recur a t p r o g r e s s i v e l yl o w e rd o s e s .I n o n e p a t i e n tt h e ya p p e a r e df i r s ta t 6 . 5g . p e r d a ya n d are nowf o u n d ,s t i l lw i t h s a t i s f a c t o r yr e d u c t i o no f r i g i d i t ya n d a k i n e s i a ,a t al e v e lo f 1 . 5 g . p e r d a y .A t f i r s tt h e s em o v e m e n t s , p a r t i c u l a r l yi ft h e yare l i m i t e dt o t h ef a c e ,are n o tn o t i c e db yt h e p a t i e n th i m s e l f .T h e yb e c o m e b o t h e r s o m em a i n l yw h e nt h e ya f f e c tt h e l i m b s o r w h e n t h ep e c u l i a rw a v e - l i k en o d d i n go f t h eh e a d b e c o m e s s e v e r e . A l t h o u g hm o s t a u t h o r s t a l k a b o u t c h o r e a ,d y s t o n i ao r t i c s ,i t i s o u r o p i n i o nt h a tt h e s ed y s k i n e s i a sd i f f e rm a r k e d l yf r o m w h a t occurs i n n a t u r a ld i s o r d e r s o f t h e b a s a lg a n g l i a .I n somew a y s t h e yr e s e m b l e t h ed y s k i n e s i aseen d u r i n gt h e a c u t e p h a s eo f v o nE c o n o m o ' s e n c e p h a l i t i so r w i t hsome

p h e n o t h i a z i n e s .T h e

c e p h a l i cp h e n o m e n aare v e r y s i m i l a rt o t h es o - c a l l e d t a r d i v ed y s k i n e s i a so fd r u gt h e r a p y ,b u t t h el a t t e ru s u a l l yd o n o t m a n i f e s tt h e m s e l v e sb yt h esevere l i m b movements seen w h i l et h e p a t i e n ti s r e c e i v i n gL - d o p a .S m a l l d o s e so f p h e n o t h i a z i n e( S t e l a z i n e )o r p y r i d o x i n ec a n r e d u c e some o f t h e s es i d ee f f e c t s .U n f o r t u n a t e l y ,as t h e d r u g si m p r o v et h ed y s k i n e s i a s ,t h e ya d v e r s e l ya f f e c tt h ep a r k i n s o n i a ns t a t e .T h i s o b s e r v a t i o ni s o f i m p o r t a n c ei n v i e wo f t h ecommon h a b i t o fp r e s c r i b i n gp r o p r i e t a r yv i t a m i n sf o rc h r o n i c a l l yi l lp a t i e n t s .E v e nt h es m a l lamountso f p y r i d o x i n ef o u n d i n m o s t s u c hp r e p a r a t i o n sw i l le v e n t u a l l yb e s u f f i c i e n tt o c o m b a t t h ee f f e c to f l -d o p a .

An i n t e r e s t i n go b s e r v a t i o ncannow b e r e p o r t e d .I n n o n e o f o urf o u r n o n - p a r k i n s o n i a np a t i e n t s ,even w h e nt a k i n gc o m p a r a b l el e v e l s

o f L - d o p af o r i d e n t i c a lp e r i o d s ,d i dwe o b s e r v e t h es l i g h t e s ti n d i c a t i o no f d y s k i n e s i a .T h i s wa s p a r t i c u l a r l ye v i d e n ti n t h ep a t i e n tw i t h m u l t i p l e

6 4 - 7 9 6 . C a n a d . M e d . A s s . J . , D e c . 2 7 ,1 9 6 9 ,v o l .1 0 1


7/10

TABLE V I I I . . D O P A - I n d u c e dD y s k i n e s i a s1 . CEPHALIC DYSKINESIAS

( a )O p h t h a l m i c :P s e u d o e x o p h t h a l m o s : w i d e - e y e do r a s t o n i s h e de x p r e s s i o n ,w i t hl i f t i n go f e y e b r o w s .E p i s o d e so f r a p i db l i n k i n g .S u d d e nb l e p h a r o s p a s m sas i f i n i n t e n s ec o n c e n t r a t i o na n d o f t e nw i t h h a n d g e s t u r e s .S u d d e nl a t e r a ld e v i a t i o n so f e y e sw i t h o r w i t h o u tr o t a t i o no f h e a d .S h o r t - d u r a t i o ni n t e r n a ls t r a b i s m u sw i t h b l u r r i n go f v i s i o n .I n t e r m i t t e n tm y d r i a s i s .

( b )F a c i a l :U n i l a t e r a lr i c t u sw i t h o r w i t h o u ts h o r t - d u r a t i o nh e m i f a c i a ls p a s m .T r i s m u s .A s y m m e t r i c a lc h o r e i co r m y o c l o n i cmovements o f f a c e( c h e e k s ) ,

( c ) O r o - b u c c o - l i n g u a l :R a p i d ,s h o r t - d u r a t i o np r o t r u s i o no f t h e t i po f t h et o n g u e .More p r o l o n g e dp r o t r u s i o nw i t h r h y t h m i ca n d r o l l i n gmovementso f t h et o n g u ea n d l i c k i n gm o t i o n s .C l i c k i n ga n d s m a c k i n go f l i p sa n d t o n g u ew i t h o r w i t h o u tg n a w i n g .L a t e r a lo r r o t a t o r ymovements o f l i p sa n d c h i n ,s o m e t i m e sl i k ec h e w i n g ,s o m e t i m e s l i k e r u m i n a t i o n .R h y t h m i cc l i c k i n go f d e n t u r e s ( f r o mt o n g u e ,c h e e k a n d j a wm o v e m e n t s ) .R a r e p a l a t a lm y o c l o n u s .Vo c a l i z a t i o nc h a n g e s( n a s a lv o i c e ,s l u r r i n g )w i t h m a r k e dt o n g u emovements.

( d )C e r v i c a l :L a t i s s i m ic o n t r a c t i o n s ( w i t ht r i s m u s ) .S l o ww a v e - l i k e ,a n t e r o p o s t e r i o rr o c k i n go r n o d d i n go f t h eh e a d .Much rarer l a t e r a lt r e m o ro f t h e h e a d ( s i m i l a rt o s e n i l et r e m o r ) .T o r s i o n d y s t o n i a( t o r t i c o l l i s ) .S h o r ts y n c h r o n o u sb i l a t e r a l s h r u g g i n gmovements o f s h o u l d e r s .S u d d e n m a s s i v e u n i l a t e r a lc o n t r a c t i o n so f s h o u l d e rm u s c l e sw i t h b e n d i n go f t h eh e a d l a t e r a l l yt o w a r d st h er a i s e ds h o u l d e r .

2 . TRUNCAL DYSKINESIAS( a ) R e s p i r a t o r y :

H y p e r v e n t i l a t i o n , a i r h u n g e rd y s p n e a ,w i t h p a n t i n g .M y o c l o n i cj e r k so f d i a p h r a g ma n d i n t e r c o s t a lm u s c l e s ,

( b )P o s t u r a l :W h o l e

b o d yr o c k i n gw h e n

s i t t i n g .O s c i l l a t i o n s( s w a y i n gi nt h eb r e e z e )w h i l es t a n d i n g .

O s c i l l a t o r ymovements o f t h e p e l v i s( b e l l y - d a n c i n g ) .C o m p e n s a t o r yl a t e r a lf l e x i o n( s c o l i o s i s ) ,e i t h e ro c c a s i o n a lo rc o n s t a n t a n d p r o g r e s s i v e .O p i s t h o t o n i cp o s t u r e .A c u t ea k a t h i s i aa n x i e t yr e a c t i o n sw i t h i n a b i l i t yt o s t a yi no ne s p o t .

3 . UPPER EXTREMITY DYSKINESIAS

( a )P r o x i m a l :S l o ww i n g - l i k ef l a p p i n go f e n t i r ea r m , w i t h e l b o wm o v i n gm o s t .I n t e r n a lr o t a t i o nw i t h e x t e n s i o na n d r e t r o v e r s i o no f arm.T r u e b a l l i s t i cmovements ( a r ms h o o t s o u t ) .S l o wr e p t i l i a nm o t i o no f arm w i t h e x t e n s i o no f h a n d a n d f i n g e r sa l t e r n a t i n gw i t h f l e x i o n( a t h e t o s i s ) .

( b )D i s t a l :R a p i dj e r k i n gmovements o f f i n g e r sw i t h o r w i t h o u t e x t e n s i o na n d s p r e a d i n g .R e s t l e s s n e s so f h a n d s a n di n c r e a s e dg e s t i c u l a t i o n( l a t i n i z a t i o n ) .S a c c a d i c ( 3p e r s e c . )l a t e r a lmovement o f w h o l eh a n d f r o m t h ew r i s t .T r e m o r m o d i f i c a t i o n :i n c r e a s ei n a m p l i t u d ei n i n i t i a lp h a s eo ft r e a t m e n t( w i t hd i m i n i s h i n gr i g i d i t y )f o l l o w e db yd e c r e a s ei n r a t ea n d a m p l i t u d e .

4 . L O W E REXTREMITY DYSKINESIAS( a ) W h e nl y i n gd o w n :

E x t e n s i o ns p a s m so f l e g s ( k i c k i n g ) .R e s t l e s s n e s s( a k a t h i s i a ) .

J b W h e ns i t t i n g :B a l a n c i n gm o t i o n o f th el e gf r o mt h ek n e e : m o v e m e n t l i k eo r g a np l a y e r( l a t e r a l )o r s h u f l l i n g( b a c ka n d f o r t h )o r m i x t u r e o f b o t ht y p e s .L a t e r a lo s c i l l a t i o n so f k n e e o r a n k l e .R o c k i n gm o t i o no f f o o tr e s t i n gon f l o o r :a l t e r n a t el i f t i n go f t o e so r h e e l .R h y t h m i cs p r e a d i n go f t o e s .

( c ) W h e ns t a n d i n g :C o n s t a n ts h i f t i n gf r o m o ne f o o tt o t h eo t h e r ( a k a t h i s i a ) .

( d )W h e nw a l k i n g :I n t e r n a lr o t a t i o no f a n k l ep r o g r e s s i n gt o w h o l e l i m b i n t e r n a lr o t a t i o na n d c i r c u m v o l u t i o n .S l o ww a v e - l i k em o t i o no f f o o t

( a t h e t o s i s ) .More r a p i d ,s u d d e n ,p r o p u l s i o no f w h o l el i m b ( b a l l i s m u s ) .

s c l e r o s i swho r e c e i v e du p t o 7 g . p e rd a y.C o t z i a s a n d h i s c o l l e a g u e s 9 4h a v e r e p o r t e dt h e same f i n d i n gi nm a n g a n e s em i n e r s a n d i n t wo norm a l c o n t r o l sa f t e r a t l e a s t s i xm o n t h s ' a d m i n i s t r a t i o no f t h e d r u g .B u n n e ye t a l . 9 7o b s e r v e dn o a b n o r m a l m o v e m e n t s i n a case o fd e p r e s s i o na f t e r1 0 6 d a y so n 7 g . p e r d a yo f L - d o p a .I n o u r s e r i e sd y s k i n e s i a s

a l r e a d yp r e s e n twere m a d e

w o r s e ,i n

o n e p a t i e n tw i t h d y s t o n i am u s c u l o r u m d e f o r m a n sa n d i n o n e w i t hH u n t i n g t o n ' sc h o r e a .

I n c o n c l u s i o n ,I w o u l d l i k e t om e n t i o n some u n u s u a l ,b u tn o t nec e s s a r i l yuncommon , s i d ee f f e c t so fL - d o p at h e r a p y .M a n yp a t i e n t sc o m p l a i no f a c h a n g ei n t h e i rsense o ft a s t e ,a n d f o o d b e c o m e s t a s t e l e s sa n d o f t e nr e p u l s i v e .O t h e r sb e c o m ea b l e t o s m e l ld i f f e r e n to d o u r s t h a th a d b e e n m a s k e db ya n t i c h o l i n e r g i cd r u g s .T h i s i s n o t a l w a y san a d v a n t a g e ,e s p e c i a l l yw i t h h o s p i t a lf o o d C h a n g e si n t h e c o l o u ro fu r i n e( f i r s tt o a r e d t i n g ed u r i n g

v o i d i n ga n d t h e n t o b l a c k i f i t i sl e f t e x p o s e dt o a i r )m ay f r i g h t e nt h ep a t i e n t s ,b u t t h e s ec h a n g e sareo n l ya b i o c h e m i c a l m a r k e r o f t h ep r e s e n c e o f l a r g eamounts o f L -d o p a .

B i o c h e m i c a l l y ,v e r y f e w c h a n g e swere n o t i c e do u t s i d et h o s e r e l a t e dt o c a t e c h o l a m i n e s .I n i t i a l l ya s l i g h ti n c r e a s ei n P B I wa s f o u n d i n some

c a s e s ,b u t w i t h

c h a n g e si n t h ec o a t

i n go f t h e c a p s u l e st h i sno l o n g e ro c c u r r e d .T r a n s i e n ts m a l li n c r e a s e si n B UN were seen i n 1 5 p a t i e n t s ,b u t c o u l d b e r e v e r s e db y f o r c i n gf l u i d s .M o r ef r e q u e n twere i n c r e a s e si n u r i c a c i d ( 4 9 o f p a t i e n t s )seen i n an i r r e g u l a rmanner. T h e s ei n c r e a s e swere n o t d o s e - r e l a t e da n dwere q u i t ev a r i a b l e .To d a t eweh a v e n o t b e e n a b l et o e x p l a i nt h i sf i n d i n g ,o r t o c o r r e l a t ei t w i t h a n yd e f i n i t em o d i f i c a t i o no f s y m p t o m s .W e d i dn o t o b s e r v e h e m o l y t i ce p i s o d e s o r g r a n u l o c y t o p e n i a ,e x c e p tt r a n s i e n tm i n o r d e c r e a s e si n t o t a ll e u k o c y t ec o u n t s i n t h r e ep a t i e n t s .

A f t e r L - d o p a ,u r i n a r yd o p a m i n ea n dh o m o v a n i l l i ca c i d( H VA )l e v e l s ,asw e l las HVA l e v e l si n C S F ,i n c r e a s e d t o a m a r k e dd e g r e e ,w i t h ac o n c o m i t a n tf a l li n 5 H I A A i n t h eu r i n e .T h e s e f i n d i n g sw i l lb e r e p o r t e di n more d e t a i le l s e w h e r e .

L-DOPA I N O T H E R DISEASES

W e h a v e t r i e dL - d o p a

i n s i xp a t i e n t sw i t h o t h e rd i s o r d e r so f t h e

c e n t r a lnervous s y s t e m .T h e d r u gf a i l e dt o p r o d u c ea n y i m p r o v e m e n ti n m u l t i p l es c l e r o s i s ,s e n i l ed e m e n t i a ,d y s t o n i am u s c u l o r u md e f o r m a n s( o n ec a s e )o r H u n t i n g t o n ' sc h o r e a( o n ec a s e ) .One p a t i e n tw i t h a p r e -s e n i l ed e m e n t i a w i t h some f e a t u r e so f t h e S t e e l e - R i c h a r d s o n - O l z es y n d r o m ewa s i m p r o v e das f a r ash i s a k i n e s i awas c o n c e r n e d ,b u tt h e r ewere no c h a n g e si n h i sm e n t a lf u n c t i o n s .One p a t i e n tw i t h a p u r e l ya k i n e t i cf o r m o fl u e t i cp a r k i n s o n i s mh a d a m e a s u r a b l ei m p r o v e m e n ti na k i n e s i ao f 3 5 .

C a n a d . M e d . A s s . J . , D e c . 2 7 ,1 9 6 9 ,v o l .1 0 1 . 7 9 7 . 6 5


8/10

M a n ya u t h o r sh a v e u s e dL - d o p ai n o t h e r d i s e a s e e n t i t i e s .S c h i l d k r a u te t a l 9 Si n 1 9 6 3 ,K l e r m a ne t a l 9 9a l s o i n 1 9 6 3 ,F r i e n d ,B e l l a n dK l i n e 1 0 0i n 1 9 6 5 a n d more r e c e n t l yB u n n e ye t a l 9 1i n 1 9 6 9 h a v e r e p o r t e ds o m e i m p r o v e m e n ti n t h er e t a r d e df o r m o fd e p r e s s i o n ,b u t n o n ei nt h ea g i t a t e df o r m . G o t t f r i e s ,G o t t -f r i e s a n d R o o s 1 0 1 h a v e i n d i c a t e dt h a tl e v e l so fHVA are l o w i n s e n i l ed e m e n t i a ,a n d i t i s t h e r e f o r el i k e l yt h a tsome e f f e c to fL - d o p aw i l levent u a l l yb e o b s e r v e di n t h i sc o n d i t i o n ,d e s p i t eo u r n e g a t i v ef i n d i n g si n as i n g l ec a s e .

A t t h e 1 9 6 9 m e e t i n go f t h eA m e r i c a nN e u r o l o g i c a lA s s o c i a t i o n ,C o l e m a n r e p o r t e df a v o u r a b l ee f f e c t si n t h r e ep a t i e n t sw i t h d y s t o n i am u s c u l o r u md e f o r m a n s . G o o d r e s u l t sh a d p r e v i o u s l yb e e n o b t a i n e di n

s p a s t i ct o r t i c o l l i s

b yH i r s c h m a n n

a n d M a y e r 1 0 2i n 1 9 6 4 a n d b yP a z -z a g l ia n d A m a d u c c i 1 0 3i n 1 9 6 6 .Wa g s h u la n d D a r o f f 1 0 4o b t a i n e di m p r o v e m e n ti n o n e p a t i e n tw i t hp r o g r e s s i v es u p r a n u c l e a rp a l s y ,b u tf a i l e dt o m o d i f yt h e s y m p t o m si na n o t h e r .S i m i l a rn e g a t i v er e s u l t swere r e p o r t e db yG i l b e r ta n d F e l d m a n 1 0 5a n d b yS a c k s . 1 0 6

I t w o u l dnow a p p e a r t h a tL - d o p amay b e u s e f u li n cases o t h e rt h a nP a r k i n s o n ' sd i s e a s ew h e nt h e r ei s a

s i g n i f i c a n td e g r e eo fa k i n e s i a .O t h e r w i s e l i t t l ee f f e c th a s b e e n o b s e r v e dt o d a t e ,e x c e p tp o s s i b l yi n d e p r e s s i o n .T h e r e i s t h e r e f o r ean i m p o r t a n t n e e d f o r more s t u d i e si n t h i sf i e l d .

DOPA POTENTIATORS

O u r own r e s u l t s ,a n d t h o s e o fmost o t h e rg r o u p s ,c l e a r l yi n d i c a t et h a tL - d o p ag i v e ni n p r o g r e s s i v e l yh i g h e ro r a ld o s e s ,as r e c o m m e n d e db yC o t z i a s ,i s e x t r e m e l yu s e f u li nt h e s y m p t o m a t i ct r e a t m e n t o fP a r k i n s o n ' sd i s e a s ea n d i nt h ee x t r a p y r a m i d a ls y n d r o m eo f m a n g a n e s em i n e r s .H o w e v e r ,p e r i p h e r a la n dc e n t r a ls i d ee f f e c t ss u c h as n a u s e a ,h y p o t e n s i o n ,a b n o r m a l i n v o l u n t a r ymovements a n d m e n t a l c h a n g e sl i m i tt h e l o n g - t e r me f f e c t i v e n e s so fL - d o p a ,a n d so d o e s t h e v e r y h i g hc o s t o f t h i sd r u g .I t i s o b v i o u st h a tnew

w a y sw i l lh a v e t o b e f o u n d t o

p o t e n t i a t et h e a n t i p a r k i n s o n i a ne f f e c to fd o p a ,w h i l e r e d u c i n gt h eun-w a n t e d c o m p l i c a t i o n s .

M a n yy e a r sa g o ,s o m e a u t h o r sr e p o r t e don t h e v a l u e o f i n h i b i t o r so fm o n o a m i n eo x i d a s e i n a l l e v i a t i n gsome o f t h e s y m p t o m so f P a r k i n s o n ' sd i s e a s e . 2 0 ' 1 0 7 - 1 0 8T r i a l s o ft h i sd r u gi n c o n j u n c t i o nw i t h L - d o p a ,h o w e v e r ,p r o v e dd a n g e r o u s 1 7 5 2 * 1 0 9b e c a u s e o f h y p e r t e n s i v ee p i s o d e sa n d were s o o n a b a n d o n e d .

C o n v e n t i o n a la n t i c h o l i n e r g i ct h e r a p y h a s b e e n f o u n d b y mosta u t h o r st o p o t e n t i a t es l i g h t l yt h ee f f e c t o f L - d o p a ,p a r t i c u l a r l yu p o nt r e m o r . 9 4 ' 9 5R e c e n t l y,S c h w a b e ta l . 1 1 0d i s c o v e r e dsome a n t i p a r k i n s o n i a n a c t i o ni n a m a n t a d i n eh y d r o c h l o r i d e ,a d r u gp r e v i o u s l yr e c o m m e n d e df o r t h e p r e v e n t i o no f c e r t a i n s t r a i n so f A s i a n i n f l u e n z a .A l o n e ,a m a n t a d i n e a p p e a r s t o b emore e f f e c t i v et h a n t h eu s u a l a n t i c h o l i n e r g i cd r u g sa n d t o p r e d i c tt h ee v e n t u a lb e n e f i tw i t h

L - d o p a .I n

c o m b i n a t i o n w i t h t h e a m i n o - a c i d ,i t i s s a i dt o h a v e a s y n e r g i s t i ce f f e c t .I f t h e s er e s u l t sare c o n f i r m e db y o t h e r g r o u p s ,t h e yw i l lh a v eg r e a tt h e o r e t i c a la n d p o s s i b l et h e r a p e u t i cv a l u e .

I n 1 9 6 3 ,P l e t s c h e ra n d G e y 1 1 1r e p o r t e dt h a t a s e r y l h y d r a z i n ed e r i v a t i v eo f t r i h y d r o x y b e n z y l ,Ro4 - 4 6 0 2 ,i n h i b i t e da t h i g hd o s e s( 5 0 0m g . p e r k g . )e x t r a - a n d i n t r a -c e r e b r a ld o p a - d e c a r b o x y l a s e ,w i t h a

r e s u l t i n gd r o pi n t h ec o n c e n t r a t i o n so f s e r o t o n i n ,d o p a m i n ea n d nora d r e n a l i n e .L a t e r t h e same g r o u p ,w i t h B a r t h o l i n i ,B u r k a r d a n dP l e t s c h e r , 1 1 2f o u n d t h a ts m a l ld o s e s ( 5 0m g . p e r k g . )i n h i b i t e do n l yp e r i p h e r a ld e c a r b o x y l a s e ,w i t h a conse-q u e n ti n c r e a s ei n t h ei n t e s t i n a la b s o r p t i o no f L - d o p a ,i n c r e a s e s i nb l o o d c o n c e n t r a t i o n o f d o p aa n dd e c r e a s e si n m e t a b o l i t e ss u c h asd o p a m i n e .T h e same i n h i b i t i o no fd e c a r b o x y l a s ei n b r a i nc a p i l l a r i e s ,c o u p l e dw i t h t h e h i g hc i r c u l a t i n gc o n c e n t r a t i o n s o ft h ep r e c u r s o r ,r e ^s u l t e di n an e n h a n c e dp e n e t r a t i o no fd o p aw i t h i n t h eb r a i n ,w i t h s u b s e q u e n tm e t a b o l i c d e g r a d a t i o nt o d o p a m i n e .Ro 4 - 4 6 0 2 ( H o f f m a n n - L aR o c h e )t h u sb r e a k sd o w nt h eb l o o d -b r a i n - b a r r i e rt o L - d o p a .

T h i s p r i n c i p l ewas f i r s ta p p l i e dt o p a r k i n s o n i a np a t i e n t sw i t hf a v o u r a b l er e s u l t sb y B i r k m a y e ra n d M e n t a s t i 1 1 3f r o m 1 9 6 4 t o 1 9 6 7

a n d i n 1 9 6 9 b y T i s s o ta n d c o l l a b o r a t o r s 1 1 4 i nG e n e v a ,b yS i e g -f r i e de t a l . 11 5i nZ u r i c h ,a n d b yB a r -b e a u a n d G i l l o - J o f f r o y 1 1 6i n Mon

t r e a l. C o t z i a sa n d P a p a v a s i l i o uu s i n ga l p h a - m e t h y l - d o p ah y d r a z i n e ,r e p o r t e de s s e n t i a l l ys i m i l a rr e s u l t s .I n s h o r t ,t h ec o m b i n a t i o no f a p e r i p h e r a ld e c a r b o x y l a s ei n h i b i t o ra n dL - d o p ap e r m i t t e dr e d u c t i o no f t h ea m i n o - a c i d d o s e t o a p p r o x i m a t e l1 g . p e r d a y,w i t h a r e d u c t i o ni nt h ei n c i d e n c eo f p e r i p h e r a ls i d ee f f e c t s( n a u s e a ,v o m i t i n ga n d h y p o t e n s i o n )a n d w i t h b e n e f i c i a le f f e c t su p o n m o t o r p e r f o r m a n c ee q u a lt ot h o s eo b s e r v e da f t e ra t l e a s t4 g . o fL - d o p ap e r d a y.U n f o r t u n a t e l yt h ei n c i d e n c eo f d y s k i n e s i a si s as h i g has p r e v i o u s l y .To d a t e t h e l i v e rt o x i c i t yr e p o r t e di n d o g sg i v e nex t r e m e l yh i g hd o s e s o f t h ed r u gh a v en o t o c c u r r e d i n h u m a n s a f t e ra l m o s t t wo y e a r so f c o n t i n u o u s us eo f Ro 4 - 4 6 0 2 . H o w e v e r ,o n e mustb e c o n s t a n t l yaware o ft h i sp o t e n t i a ld a n g e r .N e w , more p o t e n td e c a r b o x y l a s ei n h i b i t o r sare now b e i n gp r e p a r e d .

A m o n gt h e many p o s s i b l ea p p r o a c h e st h a ts h o u l d b e c o n s i d e r e di n t h e f u t u r eare t h e f o l l o w i n g :

1 . P r e p a r a t i o no f s l o w - r e l e a s ec a p s u l e so f d o p ap l u sa d e c a r b o x y -l a s e - i n h i b i t o rc o m b i n a t i o n .

2 . P r e p a r a t i o no f e t h e ro r e s t e rd e r i v a t i v e so f L - d o p a .

3 . S e a r c h f o r p o s s i b l ec h e m i c a la n a l o g u e so fb o t h L - d o p aa n d d o p a m i n e .4 . S e a r c h f o rs u b s t a n c e s ,s u c h asa p o m o r p h i n e ,w h i c h may d i r e c t l ys t i m u l a t ed o p a m i n e - s e n s i t i v er e c e p t o r s .

I t i s o ur o p i n i o nt h a tL - d o p a ,asi t i s p r e s e n t l yu s e d ( N o v e m b e r1 9 6 9 ) ,cannot y e tb e m a r k e t e db e cause o f t h e c o s t ,t h e c u m b e r s o m ed o s a g es c h e d u l e a n d t h e p o s s i b l ed a n g e r so f u n s u p e r v i s e du s a g e .I t i st o b e h o p e d ,h o w e v e r ,t h a ta s u f f i c i e n ts u p p l yw i l lb e m a d e a v a i l a b l et o q u a l i f i e di n v e s t i g a t o r s ,u n t i ls u c h t i m e as o n e o f t h eo t h e ra p p r o a c h e sm e n t i o n e da b o v e b e c o m e sp r a c t i c a b l e .W e b e l i e v et h a tL - d o p at r e a t m e n t o f P a r k i n s o n ' s d i s e a s ei so n l yt h ef i r s ts t e pt o e v e n t u a lsucc e s s .

HOW DOES L-DOPA W O R K ?W e h a v e r e s e r v e df o r t h ee n d a

a d i f f i c u l ta n d o b v i o u s l yi m p o r t a n t q u e s t i o n .T h e p r e s e n ta p p r o a c ht o t h et r e a t m e n t o f P a r k i n s o n ' sd i s ease m ay b e t h er e s u l to f t h em o s tl o g i c a la n d d i r e c tc h a i n o f e x p e r i ments i n many y e a r s ,b u t i t i s b e -

6 6 . J Q Q . C a n a d .Med. A s s . J . , D e c . 2 7 ,1 9 6 9 .v o l .1 0 1


9/10

c o m i n g i n c r e a s i n g l ye v i d e n tt h a tl o g i ci s n o t a l w a y s r i g h t .A t t h el o wd o s a g e s u s e d o r a l l y ,o r i n t r a v e n -o u s l y ,u n t i l 1 9 6 6 , t h e r ei s l i t t l ed o u b t t h a tt h ea n t i p a r k i n s o n i a ne f -f e c tw a s d u et o t h ec e r e b r a lt r a n s -f o r m a t i o n o f d o p a i n t od o p a m i n e ,p a r t i c u l a r l yi n t h e b a s a lg a n g l i a .T h e a r g u m e n t s f o r t h i s h a v e b e e nt h o r ou g h ly r e v i e w e db y H o r n y k i e -

w i c z . 1 5T h e p r o b l e m o f s i t e a n dm o d e o f a c t i o n ,h o w e v e r , may b ec o m p l e t e l y d i f f e r e n tw i t h t h e l a r g eo r a ld o s e s r e c o m m e n d e db y C o t z i a ss i n c e1 9 6 6 .I n t h i sr e s p e c ti t s h o u l db e m e n t i o n e dt h a ta b n o r m a lm o v e -m e n t s h a d n o t b e e n o b s e r v e d w i t hL - d o p a p r e v i o u s t o t h e s en e w h i g hl e v e l s .

I t w o u l d no w a p p e a r n e c e s s a r yt o d i s t i n g u i s ht w o t y p e so f e f f e c t so f L - d O p a :

1 .A

s p e c i f i ca c t i o nb y r e p l e n i s h -i n g d e p l e t e dd o p a m i n e s t o r e si ne x t r a p y r a m i d a l c e n t r e sa n d a g a i ns t i m u l a t i n gs p e c i f i cd o p a m i n e r e -c e p t o r s .

2 . A n o n - s p e c i f i c a c t i o nw h i c hm ay b e m e d i a t e db y d o p a i t s e l fo ri t s d i r e c tm e t a b o l i t e s( 3 - m e t h o x yd o p a , f o r e x a m p l e ) o r a b n o r m a la c c u m u l a t i o n o f b y - p r o d u c t s ( u n -u s u a l m e t h y l a t e dm e t a b o l i t e s )u p o nt h e s a m e c e n t r e s ,b u tm o r e l i k e l yu p o n o t h e ra r e a sw h e r e t h e s es u b -

s t a n c e sa r e u s u a l l yi n l o w c o n -c e n t r a t i o n( c o r t e x ,h y p o t h a l a m u s ,b r a i n s t e m ) . T h i s n o n - s p e c i f i ca c t i o n o fL - d o p am ay a l s ob e c a r r i e do u t t h r o u g h t h e m o d i f i c a t i o ni na m i n o - a c i d o r a m i n e c o n t e n t so fd i f f e r e n tp a r t so f t h e b r a i nb r o u g h ta b o u t b y t h el a r g ei n t a k eo f d o p a .

D u r i n g t h el a s tn i n e y e a r st h ea u t h o r ' ss t u d i e sh a v e r e c e i v e dt h e h e l p o fmanya g e n c i e s .I n p a r t i c u l a rw e w o u l d l i k et ot h a n k t h e D e p a r t m e n t o f N a t i o n a lH e a l t h a n d W e l f a r e ( O t t a w a ) , t h eM i n i s t r y o f H e a l th ( Qu e b e c ) ,t h e M e d i -c a l R e s e a r c h C o u n c i l ( G r a n t s M a - 1 9 6 7 ,M a - 2 5 3 0 , a n d S P - l ) , t h e W . G a r f i e l dW e s t o n C h a r i t a b l e F o u n d a t i o n , t h eC a n a d i a nM e n t a l H e a l t h A s s o c i a t i o n a n dmany p r i v a t e b e n e f a c t o r s .T h e t e c h n i c a lw o r k w a s c a r r i e do u t b y a l a r g en u m b e ro f d e v o t e d l a b o r a t o r y t e c h n i c i a n su n d e rt h e d i r e c t i o no f M i s s T h . r . s e S a i n t -P i e r r e .W e w o u l d a l s ol i k et o a c k n o w l -e d g e t h e c o n t i n u e d s u p p o r t o f t h e F o o da n d D r u g D i r e c t o r a t e ,O t t a w a ( D r s .R .A . C h a p m a n ,J . B i s h o p a n d R . C . B .Graham) i n t h e c l i n i c a lt r i a l s .L - d O p aw a s p u r c h a s e df i r s tf r o m C a l i f o r n i aB i o -

c h e m i c a l s , L o s A n g e l e s , a n d t h e n f r o mN u t r i t i o n a l B i o c h e m i c a l s , C l e v e l a n d .Ro4 - 4 6 0 2 w a s k i n d l y s u p p l i e db y D r . J .G a r e a u o f H o f f m a n n - L aR o c h e , M o n t -r e a l .

I t i s o b v i o u s t h a tr e c e n to b s e r v a -t i o n s i n n e u r o p h a r m a c o l o g ya n dn e u r o p h y s i o l o g yw i l l h a v e t o b ei n t e g r a t e dw i t h c l i n i c a lo b s e r v a t i o n st o p r o d u c e s o m e u n d e r s t a n d i n go ft h e m o d e o f a c t i o n o fd o p a i nP a r k i n s o n ' s d i s e a s ea n d o f t h es i d ee f f e c t so b s e r v e d .F o r e x a m p l e , i ti s p r o b a b l e t h a t c h a n g e s i n o t h e ra m i n e s , m o s t l i k e l ys e r o t o n i na n dt r y p t a m i n e ,p r o d u c e de i t h e rd i r e c t l yb y l a r g ea m o u n t s o f d o p a o r i n -d i r e c t l yt h r o u g h s o m e s o r t o fb a l a nc e s y s t e ma t t h el ev e l o f t r a n s -p o r ta n d u p t a k e m e c h a n i s m s ,mayb e r e s p o n s i b l ef o r s o m e o f t h ep s y c h i a t r i cm a n i f e s t a t i o n si n d u c e dd u r i n g t h e r a p y .S i m i l a r l ya p h e -n o m e n o no f d e n e r v a t i o nh y p e r s e n s i -t i v i t yo f d o p a m i n er e c e p t o r si n t h es t r i a t u mm ay h a v e t o b e i n v o k e dt oe x p l a i ns o m eo f t h ed y s k i n e s i a sp r o -d u c e d i n p a r k i n s o n i a np a t i e n t sw i t hL - d o p a , b u t n o t i n n o r m a l c o n t r o ls u b j e c t so r p a t i e n t sw i t h o t h e rn o n -e x t r a p y r a m i d a l t y p e so f CNS i n -v o l v e m e n t .

F i n a l l y ,i t m u s t b e m e n t i o n e dt h a td o p a c a n p r o du c es o m e o f i t s s i d ee f f e c t st h r o u g h p u r e l y p e r i p h e r a lm e c h a n i s m s . R e c e n t l y we h a v ed e m o n s t r a t e d 1 1 7t h a t L - d o p a w i l lf u r t h e rr e d u c e t h e a l r e a d yl o wp l a s m a r e n i na c t i v i t yo f a k i n e t i cp a r k i n s o n i a n p a t i e n t sa n d b y t h i s

m e c h a n i s m t h e c o m p l i c a t i o n o fh y p o t e n s i o n may p o s s i b l yb e e x -p l a i n e d .T h e r o l eo f d o p a m i n e i nt h ep o s t u r a lc o n t r o lo f b l o o d p r e s -s u r e i s p r e s e n t l yu n d e r i n t e n s i v es t u d y i n o u r l a b o r a t o r y .

R.SUM.

Examer c r i t i q u e d e n e u f

a n n i e s d ' e x p . r i e n c e a v e c l et r a i t e m e r & t d e l a m a l a d i e d eParkinson p a r L - d o p a

L e s 1 0 d e r n k . r e sa n n . e s j u r e n tj e r t i l e se n t r a v a u x c o n c e r n a n t l e sc a t . c h o l a m i n e s e t p l u sp a r t i c u l i ? r e -

m e n t l a d o p a m i n e .L e c o n t e n u t r . sb a s e n d o p a m i n e' d e sn o y a u x g r i sc e n t r a u x e t d e l ' u r i n ec h e z l e s p a -t i e n t sa t t e i n t sd e l a m a l a d i e d eP a r k i n s o nj u r e n tl ' o c c a s i o nl o g i q u ed ' e s s a i sc l i n i q u e sd e c e r t a i n sp r . -c u r s e u r st e l s l a L - d o p a .De 1 9 6 1. 1 9 6 6 , c e t t es u b s t a n c e j u t a d -m i n i s t r . ep a r v o i e o r a l eo u i n t r a -v e i n e u s ea v e c d e s n . s u l t a t ss u rl ' a k i n . s i ee t l a r i g i d i t .d e p l u s i e u r sp a t i e n t s .L e s d o s e s e m p l o y c . e s. t a i e n tm a i n t e n u e s r e l a t i v e m e n tb a s s e s.c a u s e d u c o a t d e l a d r o g u e , l e sc o n -c l u s i o n sd e c e se s s a i sj u r e n tc o n t r o -v e r s c . e s .L ' i n t r o d u c t i o ne n 1 9 6 6 d ed o s e s b e a u c o u pp l u s. l e v c . e sd e v a i tp e r m e t t r e d ' o b s e r v e ru n e jj e t i n -c o n t e s t a b l e .C e p e n d a n te n p a r a l l . l ea v e c c e s r 6 s u l t a t sp r o m e t t e u r s a p -p a r a i s s a i e n tc e r t a i n st r o u b l e ss e c o n -d a i r e st e l s l ' h y p o t e n s i o ne t d e sm o u v e m e n t sa n o r m a u xe t i n v o l o n -t a i r e s .R . c e m m e n td e n o u v e l l e sa p -p r o c h e so n t t e n t . e sp o u r r . s o u d r ec e p r o b l ? m e .L e r . s u l t a tn e t ,t o u t e -j o i s ,e s td e b o u l e v e r s e rn o s c o n c e p t sl o g i q u e s ,s i b i e n . t a b l i s ,e t d er e m e t t r ee n q u e s t i o np l u s i e u r sd o n -n . e s e x p . r i m e n t a l e s .N o u s e s p . r o n sq u ' a i n s ii l s e r a p o s s i b l ed e t r o u v e ru n e s o l u t i o n. c e t t ea n g o i s s a n t em a l a d i e .

REFERENCES1 . S C H WA B ,R . S . AND E N G L A N D ,A . C . : M e d i c a l a n d s u r g i c a lt h e r a p y o f P a r k i n s o n ' s d i s e a s e .

I n : P a t h o g e n e s i s a n d t r e a t m e n t o f p a r k i n s o n i s m , e d i t e d b y W . S . F i e l d s ,C h a r l e s CThomas P u b l i s h e r , S p r i n g f i e l d ,1 9 5 8 , p . 2 0 3 .

2 . D u v o l s i N , R . C . : B u l l .N . Y . A c a d . M e d . , 4 1 : 8 9 8 ,1 9 6 5 .3 . E H R I N G E R ,N . A N DHomqvamwxcz, 0 . : K i l n .W s c h r . , 3 8 : 1 2 3 6 ,1 9 6 0 .4 . B A R B E A U ,A . : N e u r o l o g y ( M i n n e a p . ) , 1 0 : 4 4 6 .1 9 6 0 .

5 . I d e m : A . M . A . A r c h . N e u r o l . , 4 : 9 7 ,1 9 6 1 .6 . B A R B E A U ,A . , M u u P s r v , G .F . A N D S o u a x a s , T . L . : S c i e n c e , 1 3 3 : 1 7 0 6 , 1 9 6 1 .7 . C A a L s s o N ,A . e t a l . : I b I d . ,1 2 7 : 4 7 1 , 1 9 5 8 .8 . CAmssoN, A . : P h a r m a c o l . R e v . , 1 1 : 4 9 0 , 1 9 5 9 .9 . E v E R E T r ,G . M. AND TOMAN, 3 . E . P . : M o d e o f a ct i o n o f r a u w o l f i a a l k a l o i d s a n d m o t o r

a c t i v i t y .I n : B i o l o g i a a l p s y c h i a t r y , e d i t c d b y H . 3 . M a s s e r m a n ,Grune S t r a t t o n I n c . ,Ne wY o r k , 1 9 5 9 ,p . 7 5 .

1 0 . B A R B E A U ,A . : B io c h e m i s t ry o f P a r k i n s o n ' s d i s e a s e .I n : P r o c e e d i n g s o f t h e s e v e n t h I n t e r -n a t i o n a l C o n g r e s s o f N e u r o l o g y , R o m e , S e p t e m b e r 1 0 - 1 5 , 1 9 6 1 , v o l . 2 , S o c i e t a G r a f i c aR o s n a n a , Rome, 1 9 6 1 ,p . 9 2 5 .

1 1 . B I R X M A Y E R ,W . A N DH O R N Y K I E W I C Z ,0 . : W i e n . K i l n .W s c h r . , 7 3 : 7 8 7 ,1 9 6 1 .1 2 . B E R T L E R ,A . AN D ROSENGREN, E . : Ada P h y s l o l . S ca nd . , 4 7: 3 5 0 , 1 9 5 9 .1 3 . S A N O ,I . e t a l . : B i o c h i m . B l o p h y s . Ada, 3 2 : 5 8 6 ,1 9 5 9 .1 4 . B L A 5 c H K O ,H . : E x p e r l e n t l a ,1 3 : 9 , 1 9 5 7 .1 5 . H o a N Y K I E w x c z ,0 . : P h a r m a c o l . R e v . , 1 8 : 9 2 5 ,1 9 6 6 .1 6 . B s t u N o , A . A N DCUMER-BRUNO, S . : R i v . N e u r o b i o l . , 1 1 : 8 1 3 ,1 9 6 5 .1 7 . B A R B E A U ,A . : C a n a d . Med. A s s . J . , 8 7 : 8 0 2 ,1 9 6 2 .1 8 . B A R B E A U ,A . A N DRAYMOND-TREMBLAY, D . : R e c e n t b i o c h e m i c a l s t u d i e s I n P a r k i n s o n ' s d i s e a s e

a n d p o s i t i o n o f p r o b l e m . I n : P a r k i n s o n ' s d i s e a s e ,t r e n d s i n r e s e a r c h a n d t r e a t m e n t , a

symposium h e l d i n Miami B e a c h , A p r i l 9 - 1 1 ,1 9 6 4 ,u n d e r t h e s p on s o r sh i p o f t h eN a t i o n a l

P a r k i n s o n F o u n d a t i o n , e d i t e d b y A . B a r b ea u , L . 3 . Doshay a n d E . A . S p i e g e l ,Grune S t r a t t o n I n c . ,N ew Y o r k , 1 9 6 5 , p . 7 9 .

1 9 . B A s t a a A u ,A . : P r o c. A u s t . A s s . N e u r o l . , 5 : 9 5 , 1 9 6 8 .2 0 . V A N P R A A O ,H . M . : P s y c h i a t . N e u r o l . N eu r oc ha r . ,7 0 : 3 6 1 ,1 9 6 7 .2 1 . B E R T L E R ,A . AND ROSENGREN, E . : P h a r m a c o l . R e v . , 1 8 : 7 6 9 , 1 9 6 6 .

C a n a d . M e d . A s s . J . , D e c . 2 7 , 1 9 6 9 ,v o l . 1 0 1 - 7 9 9 - 6 7


10/10

2 2 . W E I L - M A L E E R B E ,H . A N DB O N E ,A . D . : N a t u r e ( L o n d o n ) , 1 8 0: 1 05 0, 1 9 5 7 .2 3 . M O N T A G U ,K . A . : I b I d . ,1 8 0 :2 4 4 ,1 9 5 7 .2 4 . MASUOKA, D . T . , S c H o - r , H . F . A N DP E T R I E L L O ,L . : J . P h a r m a c a t . ( K y o t o ) , 1 3 9 : 7 3 , 1 9 6 3 .2 5 . G L o w s N s K s ,J . , I V E R S E N ,L . L . AND A X E L E O D ,J . : P h a r m a c o l o g i s t ,7 : 1 5 6 ,1 9 6 5 .2 6 . U D E N F R I E N D ,S . AND C R E V E L I N G ,C . R . : J . N e u r o c h e m . ,4 : 3 5 0 ,1 9 5 9 .2 7 . B O G D A N S K I ,D . F . , W

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