5/20/2018 k

1/5

Akurasi diagnosis klinis Penyakit Parkinson idiopatik: studi klinikopatologi

dari 100 kasus

Abstrak

Beberapa rincian mengenai korelasi Clinico-patologis penyakit Parkinson telah diterbitkan. Hasil

temuan didapatkan patologis pada 100 pasien yang didiagnosis secara prospektif oleh

sekelompok konsultan ahli saraf yang dilaporkan memiliki penyakit Parkinson idiopatik. Tujuh

puluh enam terdapat Lewy Body nigral, dan semuanya ditemukan di korteks serebral. 24 kasus

lainnya tanpa Lewy Body, diagnosanya termasuk supranuclear palsy progresif, multiple system

atrophy, penyakit Alzheimer, Alzheimer tipe patologi, dan penyakit pembuluh darah ganglia

basal. Penerapan retrospektif dari kriteria diagnostik yang direkomendasikan meningkatkan

akurasi diagnostik sampai 82%. Observasi ini mempertanyakan konsep penyakit Parkinson saat

ini sebagai entitas (wujud) tunggal dari morbid (resiko kematian) yang jelas.

Studi nekropsi (otopsi) pasien dengan sindrom Parkinson menunjukkan bahwa 60 dan 75% kasus

termasuk penyakit Parkinson idiopatik (IPD). Dalam kehidupan sebagian besar terdiagnosis

dengan benar, tetapi meskipun penerapan yang ketat terhadap kriteria diagnostik yang salah

memang terjadi, dengan beberapa pasien mengira secara klinis bahwa IPD mematikan jika

memiliki penyakit lain. Sebaliknya, pada pasien lain dengan gambar klinis atipikal diagnosis IPD

didirikan hanya setelah kematian.

Beberapa studi Clinico-patologis yang menilai ketepatan diagnosa klinis hanya sekitar 80%.Atropi sistem multiple, progressive supranuclear palsy, penyakit Alzheimer, dan patologi

serebrovaskular diperkirakan melakukan sebagian misdiagnosa.

The Parkinson Disease Society Brain Bank (PDSBB) di London menerima jaringan donor dari

pasien parkinsonian dan sebagian besar dari mereka telah diperiksa secara prospektif setiap tahun

oleh ahli saraf. Pemeriksaan neuropatologi pada 100 pasien yang dianggap memiliki IPD untuk

menilai ketepatan diagnosis klinis . Untuk pasien yang diagnosis histologis dibuktikan variabel

klinis yang berkorelasi dengan temuan patologis.

Bahan dan metode

100 kasus dengan klinis didiagnosis IPD telah dipelajari. Dilakukan pengumpulan otak selama

tiga tahun terakhhir dari seluruh Inggris. Tujuh kasus berasal dari donor jaringan pada PDSBB

dan kasus lainnya telah didiagnosa oleh konsultan ahli saraf memiliki IPD. Data yang digunakan

adalah usia saat onset penyakit, durasi penyakit, respon awal terhadap levodopa, dan tingkat

keparahan penyakit pada saat kematian sesuai dengan temuan patologis.

5/20/2018 k

2/5

Setengah otak diawetkan dalam 10% formalin yang tersedia untuk pemeriksaan dengan metode

neuropathological standar. Jaringan untuk embedding parafin diambil dari korteks serebral,

striatumi, otak tengah, pons, dan medula. Dalam sebagian besar kasus seluruh area korteks

(frontal, temporal, parietal, oksipital) dan otak kecil (belahan bumi dan vermis) diperiksa.

Pewarnaan yang digunakan adalah hematoksilin eosin-(HE), Luxol cepat biru cresyl-violet, dan

dimodifikasi Bielschowsky silver impregnation. Pada daerah-daerah tertentu, imunositokimiadilakukan dengan metode biotin-streptavidin dan antibodi untuk ubiquitin (Dako, poliklonal

1:400)

Diagnosis IPD didasarkan pada ditemukanya penipisan neuron batang otak dengan Lewy Body

dalam beberapa cells. Saraf yang tersisa dalam semua kasus sulit untuk menemukan Lewy

Body, setiap bagian ada biasanya lebih dari 150 neuron nigral berpigmen. Korteks serebral hati-

hati diperiksa untuk Lewy body intraneuronal dengan pewarnaan HE. Dalam kebanyakan kasus

frontal gyrus anterior cingulate digunakan, namun, dalam beberapa kasus hanya gyrus

parahippocampal tersedia. Lewy body diperkirakan dapat ditemukan dengan identifikasi

pemeriksaan selama 5 menit.

Sediaan diwarnai dengan anti-ubiquitin jika tubuh Lewy belum teridentifikasi setelah waktu

pengamatan 10 menit. Hilangnya sel saraf pada substansia nigra dan coeruleus lokus dinilai oleh

dua pengamat independen dengan 4 ayat (1 = ringan, 4 = parah) sistem penilaian, yang

didasarkan pada perbandingan dengan usia-kontrol cocok. Kehadiran badan Lewy dalam lokus

coeruleus dan dorsal vagal inti tercatat untuk setiap kasus.

Dalam kasus-kasus yang tidak memiliki perubahan patologis dari IPD, diagnosis didirikan

dengan kriteria neuropathological. Khachaturianl mengusulkan kriteria untuk mengidentifikasi

kasus-kasus, yakni adanya plak senilis neokorteks yang banyak. Kelompok ini dibagi menjadi

penyakit Alzheimer dan Alzheimer tipe patologi. Untuk diagnosis penyakit Alzheimer kehadiran

sejumlah kusut neurofibrillary neokorteks dan riwayat demensia yang diperlukan. Kasus dengan

tipe Alzheimer patologi memiliki sedikit atau tidak ada kusut neokorteks dan tidak ada demensia

pasti. Supranuclear palsy progresif tergolong histologis khas dan atipikal; yang terakhir yang

dibedakan oleh dominan pallido-luysionigral degenerasi dengan kusut neurofibrillary, beberapa

kusut batang otak, dan inti dentate normal. Kasus multiple system atrophy menunjukkan

keterlibatan striatonigral dikombinasikan dalam semua kasus dengan beberapa tingkat kerusakan

olivopontocerebellar. Arteriolosclerosis dengan pelebaran ruang perivaskular dalam inti abu-abu

dalam dianggap iringan normal dari penuaan. Kerusakan pembuluh darah dianggap penting

ketika ada infark iskemik. Sebuah kasus tunggal parkinson postencephalitic dibedakan oleh

kerusakan nigral berat dengan luas kusut batang otak ketika berusia 34 tahun, setelah mungkin

terkena penyakit ensefalitis seperti pada usia delapan tahun.

Variabel klinis yang berkorelasi dengan fitur neuropathological dengan uji korelasi rank

Spearman. Data klinis dan patologis dari sub kelompok pasien dibandingkan dengan uji t

Student. Riwayat kasus semua pasien ditinjau oleh kami berdua (AJL, AJH) dan diagnosis klinis

dievaluasi kembali dengan PDSBB criteria3 klinis (box).

5/20/2018 k

3/5

Hasil

Usia rata-rata onset penyakit adalah 64-65 (kisaran 31-85) tahun, dan durasi rata-rata penyakit

adalah 11 (kisaran 2-35) tahun; 59 pasien adalah laki-laki dan 41 perempuan. 76 kasus

memenuhi kriteria patologis untuk IPD, sedangkan 24 pasien didiagnosa secara klinis. Tidak adaperbedaan yang signifikan antara kedua kelompok untuk usia saat onset, usia saat meninggal,

atau keparahan penyakit terminal (tabel 1). Durasi penyakit secara signifikan lebih lama dalam

kasus-kasus dengan IPD, rata-rata 12-8 (kisaran 2-30) tahun, dibandingkan dengan diagnosis

lain, berarti 8-8 (kisaran 2-35) tahun (p = 0006). Dimana informasi yang tersedia, 96% (66/69)

dari mereka dengan patologis dikonfirmasi IPD dan 82% (18/22) dari mereka yang tidak Lewy

body patologi memiliki respon awal yang pasti untuk levodopa. Setelah penilaian retrospektif

dari gambaran klinis 11 pasien dinilai tidak memenuhi kriteria klinis untuk PDSBB IPD.

Sembilan memiliki kriteria eksklusi untuk penyakit Parkinson (tabel 1), termasuk tidak ada

respon terhadap percobaan yang memadai levodopa (4), demensia dini berat (2), kegagalan

otonom dini (2), sejarah perkembangan bertahap yang berkaitan dengan stroke (1), dansupranuclear tatapan palsy (1). Dua orang lain telah memadai kriteria positif yang menunjang

(tabel 1). Delapan dari 11 pasien memiliki temuan patologis selain IPD sementara tiga memiliki

khas Lewy body patologi.

Badan neuropathological temuan-Lewy werefound mudah dalam nigra substantia dari

kebanyakan kasus dengan histologis IPD. Dalam beberapa, di mana ada hilangnya sel yang

parah, maka perlu untuk memeriksa lebih dari satu bagian sebelum mereka diidentifikasi. Badan

Lewy juga hadir di coeruleus lokus pada 76% (54/7 1) dan dalam dorsal vagal inti di 79%

(49/62) dari kasus di mana jaringan yang cocok yang tersedia untuk pemeriksaan. Badan Cortical

Lewy ditemukan dalam semua kasus dengan histologis IPD, termasuk tujuh pasien yang durasi

penyakit adalah 5 tahun atau kurang. Dalam 58 (76%) mereka dengan mudah ditemukan;sembilan (12%) diperlukan pencarian berkepanjangan; lebih lanjut sembilan (12%) yang

diperlukan ubiquitin pewarnaan untuk identifikasi. Sebuah studi formal distribusi tubuh Lewy di

daerah kortikal berbeda tidak dilakukan. Dalam kebanyakan kasus, bagaimanapun, kami

menemukan bahwa pemeriksaan gyrus cingulate anterior menghasilkan hasil positif yang paling

cepat. Hanya satu kasus menunjukkan lebih dari lima badan Lewy per lapangan di x 100

pembesaran, sehingga memenuhi kriteria baru diusulkan untuk diagnosis menyebar penyakit

tubuh Lewy. Hilangnya sel di substansia nigra, relatif terhadap usia-kontrol cocok, diperkirakan

sebagai ringan dalam delapan (1%), ringan sampai sedang di 23 (30%), sedang sampai berat

pada 30 (39%), dan berat di 15 ( 20%) kasus. Striatal patologi co-ada ditemukan pada 27 (36%)

IPD otak; di sebagian besar ada kerusakan vaskular dengan beberapa infark lakunar (tabel 2).Patologi luar sistem nigrostriatal terjadi pada 19 (22%) kasus; di \ sembilan (12%) ada penyakit

co-ada Alzheimer, tujuh (9%) mengalami kerusakan pembuluh darah, dan satu kasus telah

Alzheimer-jenis patologi.

Temuan utama dalam 24 kasus tanpa badan Lewy yang progresif supranuclear palsy (enam, dua

klasik dan empat atipikal), multiple system atrophy (lima), penyakit Alzheimer (tiga), Alzheimer

tipe patologi (tiga), penyakit vaskular (tiga) , atrofi nigral terisolasi tanpa badan Lewy (dua), dan

5/20/2018 k

4/5

Parkinson postencephalitic (satu) (tabel 3). Dalam satu kasus tidak ada temuan patologis

abnormal dan penelaahan terhadap rincian klinis meningkatkan kemungkinan tremor esensial

jinak.

Korelasi Clinico-patologis dalam kasus IPD-Untuk 76 pasien dengan histologi IPD ada korelasi

positif antara tingkat keparahan hilangnya sel nigral dan kedua durasi penyakit (r = 0-31, p = 0-008) dan keparahan pada saat kematian (r = 0 39, p = 0001). Ada juga korelasi positif antara

durasi penyakit dan tingkat keparahan pada saat kematian (r = 0-34, p = 0 003) dan antara

hilangnya sel di substansia nigra dan coeruleus locus (r = 0-38, p = 0002) . Dalam 54 (71%)

pasien penyebab kematian dikenal. Semua korelasi yang terbesar bagi 46% (26/54) pasien yang

meninggal karena penyebab jelas tidak berhubungan dengan IPD mereka (misalnya, infark

miokard, stroke, kanker). nilai r korelasi antara hilangnya sel nigral dan durasi penyakit dalam

kelompok ini meningkat menjadi 0-52 (p = 001).

Diskusi

Konsep penyakit Parkinson secara historis merupakan salah satu klinis yang berasal dari James

Parkinson. Deskripsi seminalis yang kemudian perjelas oleh ahli saraf abad kesembilan belas

Charcot dan Gowers. Banyak pemerintah telah menarik perhatian pada kesulitan dalam

membedakan penyakit Parkinson klinis dari sindrom parkinsonian lainnya. Kemajuan di bidang

ini telah terhambat oleh kegagalan untuk menerapkan kriteria klinis kaku dan dokumentasi klinis

jarang di terbitkan seri patologis. Selain itu, berapa banyak klasifikasi penyakit bergantung pada

kriteria patologis seperti keparahan hilangnya sel nigral atau adanya badan Lewy, tidak jelas.

Dalam penelitian kami 76% kasus memenuhi kriteria neuropathological yang ditetapkan untuk

IPD. Meskipun kriteria pedoman PDSBB untuk diagnosis klinis IPD yang digunakan oleh ahli

saraf individu jelas berbeda. Namun demikian, setiap pasien dilibatkan dalam penelitian ini telah

secara khusus dianggap selama hidup memiliki IPD daripada sindrom parkinsonian. Penerapan

retrospektif kriteria diagnostik yang direkomendasikan meningkatkan akurasi diagnostik untuk

82% (73/89); 16 dari 24 kasus didiagnosa, namun masih memenuhi kriteria ini dan tiga lainnya

dengan gambaran klinis atipikal memiliki khas Lewy body patologi.

Ditemukannya Lewy body kortikal dalam semua kasus IPD belum pernah dilaporkan

sebelumnya. penemuan kami menunjukkan bahwa Lewy Body penyebab IPD yang

menghasilkan kerusakan pada substantia nigra, substantia innominata, locus coeruleus, dorsal

nukleus vagal. Kami menyarankan bahwa distribusi luas Lewy body mungkin mencerminkan

"perubahan lapangan" dalam jenis neuron tertentu, salah satunya mungkin sel-sel mensintesistirosin hidroksilase, yang baru-baru ini telah diidentifikasi dalam korteks serebral. Apakah Lewy

body terbentuk terutama di contoh sitefor tertentu, substantia nigra-dengan perkembangan

selanjutnya di tempat lain tidak diketahui, tapi temuan kami dari Lewy body luas pada pasien

dengan durasi penyakit singkat menyarankan pembentukan bersamaan dapat terjadi.

Temuan tak terduga adalah tingginya insiden penyakit Alzheimer dan Alzheimer type patologi

yang telah didiagnosis secara klinis sebagai IPD. Tanda-tanda ekstrapiramidal pada penyakit

5/20/2018 k

5/5

Alzheimer dilaporkan dengan baik dan telah sebagian dikaitkan dengan tingkat keparahan dari

hilangnya sel dalam substantia nigra. Dalam laporan sebelumnya, bagaimanapun, telah

menyarankan bahwa pasien ini mudah dibedakan dari orang-orang dengan IPD. Temuan kami

menunjukkan bahwa perbedaan tersebut tidak selalu dapat dilakukan. Selain itu, kami ingin

menarik perhatian pada pasien dengan sindrom parkinsonian dan jenis Alzheimer patologi, yang

mungkin merupakan kasus "praklinis" disease. Alzheimer Pada kedua kelompok dominan plakstriatal dan hilangnya sel di substansia nigra mungkin bersama-sama telah memberikan

kontribusi ke fitur ekstrapiramidal.

Kami telah mengkonfirmasi laporan sebelumnya menghubungkan hilangnya sel nigral dengan

durasi penyakit dan tingkat keparahan terutama pada pasien meninggal karena penyebab yang

tidak terkait dengan penyakit Parkinson. Kelompok ini mengandung lebih banyak pasien pada

berbagai tahap penyakit (berarti skor Hoehn andYahr pada saat kematian 3-6 (kisaran 2-5),

berarti hilangnya sel nigral skor 2-4 (kisaran 1 4)) dan dengan demikian tercermin lebih luas

riwayat alami penurunan IPD. Sebagai perbandingan, yang meninggal akibat penyebab

parkinsonian relatif memiliki penyakit tahap yang lebih akhir dengan cacat yang jelas dan

hilangnya sel lebih parah (berarti Hoehn andYahr skor 4-8 (kisaran 4-5), berarti hilangnya sel

nigral skor 3-0 (1-4 kisaran), p = 0 005 dan 001 masing-masing) Jika keberadaan badan Lewy

dalam. inti batang otak dianggap sebagai prasyarat penting untuk diagnosis penyakit Parkinson,

maka kriteria yang digunakan saat ini akan mengarah pada kejadian 18% positif palsu. Selain itu,

meskipun kejadian ini tidak diketahui, kasus dengan gambar klinis atipikal mungkin ternyata

memiliki Lewy body patologi yang khas. Temuan ini melempar dipertanyakan banyak studi

klinis yang menganggap bahwa IPD adalah entitas morbid tertentu dan dapat didiagnosis

berdasarkan gejala klinis saja. Meskipun patogenesis penyakit Parkinson mungkin terbukti

menjadi multifaktorial lanjut korelasi Clinico-patologis dapat membantu untuk memperbaiki

akurasi diagnostik klinis penyakit Lewy body Parkinson. Sampai penanda biologis atau teknik

pencitraan neuro lebih spesifik dikembangkan mungkin harus diterima bahwa gangguanneuropathological beragam termasuk multiple system atrophy dan neurofibrillary kusut patologi

dapat menghasilkan sindrom klinis dibedakan dari penyakit Lewy body Parkinson.