FEBUXOSTAT

ADENURIC? (Menarini)

HIPERURICEMIA El acido úrico es el producto final de degradación en el metabolismo de las purinas. Es un ácido débil, por lo que en condiciones fisiológicas (pH 7,4) se encuentra ionizado (como un anión) en forma de urato. Se excreta mayoritariamente a través de la orina, aunque una pequeña parte lo hace a través del intestino. Los valores plasmáticos medios son 360-450 µmol/L (6,0-6,8 mg/dl), y se define la hiperuricemia cuando hay valores persistentes por encima de 7,0 mg/dl, considera-do como punto de saturación, ya que cuando la concentración plasmática excede de forma continua este nivel, existe el riesgo de que pueda cristalizar como urato monosódico; obviamente, cuanto más altos sean los niveles de acido úrico en sangre, la probabilidad de cristalizar es mayor, aunque los ataques de gota pueden darse con niveles de ácido úrico normales (< 7,0 mg/d), y también hay sujetos con hiperuricemia que nunca llegan a desarrollar crisis gotosas, ni siquiera síntomas leves. La hiperuricemia viene definida por la persistencia de niveles de ácido úrico por encima de 7 mg/dl (420 ?mol/l), condición que afecta a aproximadamente el 5% de la población mundial. Por su parte, la gota o artritis gotosa es un síndrome inflamatorio causado por el depósito de cristales de monourato sódico en diversas partes del organismo, habitualmente articulaciones. Generalmente se presenta como monoartritis (afectando a una única articulación), aunque tam-bién puede dar lugar a otros cuadros clínicos. Se asocia a hiperuricemia, aunque hasta un 40 % de pacientes presentan niveles de acido úrico en sangre normales en el momento de padecer algún episodio sintomático de la enfermedad. Se trata de la artritis inflamatoria mas frecuente y se aso-cia frecuentemente a diabetes mellitus, dislipemia, hipertensión arterial y obesidad, aunque no es-tá claro su papel como factor de riesgo cardiovascular independiente. Habida cuenta del carácter del ácido úrico como metabolito terminal de la vía metabólica de las purinas, pueden provocar hiperuricemia cualquier causa que aumente la síntesis de ácido úrico por encima de la capacidad fisiológica de eliminación o que simplemente reduzca esta capacidad; pudiendo coexistir ambas. En este sentido, algunas formas de gota son el resultado de un exceso de purinas (tales como las producidas por la hiperactividad de la PRPP sintasa o de la PRPP ami-dotransferasa) o bien de una deficiencia parcial en uno de los enzimas claves del sistema de reutili-zación purínico, concretamente la HGPRT. En general, las purinas procedentes de la degradación de los ácidos nucleicos y de sus nucleótidos finalizan en xantina (guanina) o en hipoxantina (ade-nina). Tanto la xantina como la hipoxantina son transformadas en ácido úrico mediante la acción de la xantino-oxidasa. Mientras que todos los mamíferos excepto los primates expresan una en-zima, la uricasa, que transforma el ácido úrico en alantoína, en el hombre el ácido úrico el elimina-do como tal o reutilizado en el catabolismo de nuevos nucleótidos. Aproximadamente el 90% del ácido úrico filtrado por los riñones es reabsorbido mediante trans-portadores de urato (el más importante de ellos es el denominado URAT) localizados en el lado luminal del túbulo renal proximal, y forma parte de una familia de transportadores orgánicos de aniones. Los inhibidores de estos transportadores, como la benzbromarona o el probenecid son uricosúricos precisamente por interferir con este transporte. Por otro lado no todas (aunque sí la mayoría) de las manifestaciones clínicas del catabolismo anómalo de las purinas derivan de la acumulación de ácido úrico. Al margen de los procesos de hiperuricemia y gota, existen algunas graves enfermedades asociadas con defectos en el metabo-lismo de las purinas, como el síndrome de Lesch-Nyhan y la inmunodeficiencia severa combina-da.

La hiperuricemia puede formar parte del síndrome de resistencia a la insulina. Suele ser el caso del gotoso obeso con hipertensión arterial e hiperlipidemia, con aumento de la cantidad de ácido úri-co producido por el organismo. La ingesta elevada de proteínas, que conduce a la formación de mayor cantidad de purinas, así como el aumento de las purinas endógenas formadas (en tumores o enfermedades proliferativas), puede contribuir igualmente a la aparición de hiperuricemia. Al-gunos defectos enzimáticos ocasionan un aumento de la cantidad de ácido úrico formado, dando lugar a gota grave y litiasis renal. Otras causas de hiperuricemia son la disminución de la excreción renal (de hecho, es la causa más común de hiperuricemia y gota) o la administración de diuréticos tiazídicos, ácido nicotínico, etambutol y ciclosporina en pacientes trasplantados, así como la in-toxicación por plomo (gota saturnina). La gota se manifiesta en crisis episódicas y agudas, alternando con fases intercríticas. Es caracte-rística la inflamación aguda e intensa unilocular en articulaciones o bursas (aquilea en el talón u olecraniana en el codo). En contra de lo que pudiera creerse, debuta con dolor en el dedo gordo del pie (podagra) en menos de la mitad de los casos. Otras posibilidades relativamente frecuentes de presentación son las artritis en tarso, tobillo, rodilla, muñeca, metacarpofalángicas o interfalán-gicas de manos. En cambio la afectación es rara en la cadera o en el hombro (acromioclavicular), y la afectación del esqueleto axial es posible pero muy infrecuente. El comienzo es oligoarticular en el 10% de los casos, sobre todo en mujeres posmenopáusicas. En ancianos puede simular artrosis. En ausencia de tratamiento, los ataques de gota ceden en 2-3 semanas, pero con frecuencia variable se producen recidivas en la misma u otra localización. Las crisis se harán cada vez más comunes, duraderas y poliarticulares. La inflamación articular es ca-racterísticamente muy intensa pudiendo descamar la piel o producir edema en la mano y en el pie. Cuando afecta a grandes articulaciones y en las formas poliartríticas, se puede asociar fiebre. La denominada gota tofácea se caracteriza por la presencia de nódulos subcutáneos no dolorosos (tofos) constituidos por depósitos de ácido úrico. Su presencia presupone un diagnóstico tardío o un tratamiento inadecuado. Los tofos rara vez son la primera manifestación de la enfermedad. Pueden dar lugar a complicaciones mecánicas e infecciones locales. Los cristales de urato monosódico producen un infiltrado inflamatorio rico en neutrófilos debido a la estimulación de la la liberación de la interleucina 1b (IL-1b) por parte de los macrófagos y los sinoviocitos. Adicionalmente, el ácido úrico parece intervenir en el sistema inmune innato, el cual, a diferencia del sistema inmune adaptativo de los linfocitos T y B, está constituido por una serie de receptores y de proteínas solubles capaces de detectar patógenos o productos liberados por cé-lulas dañadas o muertas. Una familia de estos receptores, localizados en los macrófagos son los denominados Toll-Like-Receptor (TRL)(receptores de peaje), sobre los que los cristales de ácido úrico actúan como ligandos. A unirse a estos receptores, los cristales de urato desencadenan la a c-tivación de las células macrocíticas lo que conduce a la producción de citocinas inflamatorias. También se pueden unir los cristales de urato a los receptores CD4, que al ser activados también producen una liberación de citocinas. En ambos casos, el estímulo se produce a través de com-plejos mecanismos citoplasmáticos ("inflamasomas"). Existen múltiples factores que podrían desencadenar un ataque de monoartritis gotosa. El princi-pal, sin duda alguna, es la hiperuricemia persistente. En este sentido, se estima que el riesgo de desarrollar gota a lo largo de cinco años es del 0,6% entre aquellos con una uricemia persistente por encima de 7 mg/dl, pero aumenta hasta el 31% entre aquellos con más de 10 mg/dl. Por otro lado, el riesgo de padecer un segundo ataque de gota entre aquellos que tienen un uricemia >10 mg/dl es prácticamente del 100%. Cualquier factor que aumente o disminuya de forma brusca los niveles de ácido úrico puede des-encadenar un ataque agudo. Este puede precipitarse también en relación con situaciones de es-trés, traumatismos, hospitalizaciones, intervenciones quirúrgicas, ayuno, disminución de peso, trasgresión dietética, abuso en la ingesta de alcohol y fármacos, (especialmente, en relación con los diuréticos tiazídicos). También las oscilaciones bruscas de la uricemia pueden producir ata-ques.

El tiempo que transcurre entre dos ataques agudos consecutivos se denomina gota intercrítica, y es el periodo en el que no aparecen síntomas. Si los niveles de acido úrico se mantienen muy ele-vados, a largo plazo pueden dar lugar a un cuadro de gota crónica, que se caracteriza clínicamente por dolor poliarticular persistente de leve a moderado, con inflamación subaguda de algunas arti-culaciones, y se acompaña de destrucción de tejido articular y óseo, objetivable en el estudio ra-diográfico. El periodo medio de desarrollo de gota crónica son 10 años, aunque depende mucho como ya hemos dicho de los niveles de acido úrico mantenidos a lo largo de este tiempo. La nefrolitiasis es muy frecuente en los pacientes con gota. Puede preceder a los ataques de mo-noartritis, u ocurrir después de estos. La solubilidad de los cristales de ácido úrico aumenta cuan-to más alcalino se haga el pH de la orina; por ello, la acidez de la orina saturada con cristales pue-de conducir a la formación espontánea de litiasis. Pero los pacientes con gota también desarrollan otro tipo de litiasis, en las que los cristales de ácido úrico ejercen de núcleo en la formación de cálculos de fosfato u oxalato cálcico. La nefropatía por uratos es un síntoma grave y tardío de gota crónica, en la que se producen de-pósitos intersticiales y en las pirámides de cristales de urato, alrededor de los cuales se produce una reacción inflamatoria, dando lugar a insuficiencia renal crónica. Se acompaña de proteinuria, hipertensión arterial e insuficiencia renal. El tratamiento de la hiperuricemia pasa necesariamente por un control del sobrepeso, un control dietético del consumo de purinas (evitar el exceso de carne o productos como la levadura de cer-veza, por ejemplo) así como de la ingesta etílica y evitar las situaciones que puedan conducir a deshidratación (como el propio alcohol), ya que en esta situación el riesgo de precipitación de los cristales de monourato sódico aumentan notablemente; asimismo, debe evitarse el empleo de fármacos hiperuricemiantes (como los diuréticos tiazídicos). Referente a la hiperuricemia asintomática (sin crisis gotosas), parece existir consenso en que no es necesario un tratamiento farmacológico, a no ser que existan niveles muy elevados (por encima de 13 mg/dl); sin embargo, no parece haber consenso sobre si es necesario iniciar un tratamiento hipouricemiante tras un primer ataque agudo aislado de gota, o se debe esperar a que aparezcan nuevos episodios. Básicamente, existen tres líneas farmacológicas frente a la hiperuricemia: bloquear la síntesis de ácido úrico, facilitar su eliminación renal o añadir un paso metabólico adicional para transformar el ácido úrico en otro metabolito fácilmente excretable. - Agentes uricostáticos: el alopurinol y su principal metabolito (oxipurinol) disminuyen el

nivel del ácido úrico en plasma y en orina por inhibición de la xantina oxidasa , enzima que ca-taliza la oxidación de la hipoxantina a xantina y de xantina a ácido úrico. Además de inhibir el catabolismo de purinas, parece que en algunos pacientes con hiperuricemia es capaz también de reducir la biosíntesis de novo de purina por retroinhibición de la hipoxantina guanina fosforri-bosil transferasa.

- Agentes uricosúricos: son potenciadores de la eliminación urinaria de ácido úrico), como la benzobromarona, utilizada en casos graves sin respuesta o con intolerancia al alopurinol, o insuficiencia renal.

- Agentes uricolíticos: El único disponible en España es la rasburicasa, una urato oxidasa re-combinante que permite añadir un paso metabólico extra para el ácido úrico, catalizando la oxidación enzimática del ácido úrico a alantoína, un producto hidrosoluble, que se excreta fá-cilmente por vía renal. Solo ha sido autorizado para el tratamiento y profilaxis de la hiperuri-cemia aguda para prevenir insuficiencia renal aguda en pacientes con neoplasia hematológica maligna, con elevada carga tumoral y riesgo de lisis o reducción tumoral rápida al inicio de la quimioterapia. En este tipo de pacientes el aumento agudo de los niveles plasmáticos de ácido úrico subsiguiente a una gran lisis de células malignas y durante la quimioterapia citorreducto-ra, puede conducir al deterioro de la función renal y a insuficiencia renal, ligadas a la precipi-tación de cristales de ácido úrico en los túbulos renales.

Actualmente, es el alopurinol el producto mayoritariamente utilizado y prácticamente el único en medicina ambulatoria, siendo eficaz tanto en los cuadros de sobreproducción de ácido úrico co-mo de excreción deficiente. En cualquier caso, en los pacientes con un ataque previo de artritis gotosa, debe esperarse al menos 3 o 4 semanas tras la crisis antes de iniciar el tratamiento hipou-ricemiante, y se recomienda asociar colchicina o AINE al menos durante los siguientes 3-6 meses, para prevenir ataques agudos al disminuir los niveles de ácido úrico. Sin embargo, el alopurinol tiene algunas limitaciones sustanciales en cuanto a utilidad y seguridad. En primer lugar, se requiere una titulación específica de la dosis, ya que el margen puede ir desde los 100 hasta más de 800 mg/día. Por otro lado, la elevada semivida de eliminación de su princi-pal metabolito activo (oxipurinol) obliga a un ajuste posológico estricto en los pacientes con insu-ficiencia renal para evitar efectos adversos clínicamente relevantes, pero tal ajuste se traduce en que algunos de los pacientes ven reducida la eficacia hipouricemiante del fármaco. Finalmente, hasta un 5% de los pacientes son incapaces de tolerar el tratamiento debido a los efectos adversos y ya es conocido desde hace tiempo que puede producir (de forma excepcional) reacciones dérmicas graves, tales como el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) o la necrolisis epi-dérmica tóxica (NET), que ocasionan mortalidad y morbilidad significativas. En este sentido se han descrito1 varias muertes asociadas a alopurinol, incluyendo también el denominado síndrome de hipersensibilidad al alopurinol (SHA), una reacción de hipersensibilidad grave que se acompaña de síntomas como fiebre, erupción cutánea, leucocitosis, eosinofilia, hepatitis y insuficiencia renal aguda. En la ficha técnica española, de hecho, se indica que el tratamiento con alopurinol “se debe-rá suspender inmediatamente tan pronto como aparezca una erupción (“rash”) cutánea o cualquier otra evidencia de hipersensibilidad, lo que puede suceder en cualquier momento durante el tratamiento.” ACCIÓN Y MECANISMO El febuxostat es un inhibidor selectivo de la xantino oxidasa, autorizado para el tratamiento de la hiperuricemia crónica en situaciones en las que se haya producido depósito de urato (incluyendo los antecedentes o la presencia de tofos y/o artritis gotosa). El fármaco es capaz de inhibir de forma potente tanto la forma oxidada como la reducida del enzima, impidiendo la producción de ácido úrico a partir de la hipoxantina y de la xantina. El febuxostat parece unirse a la estructura proteica de la xantina oxidasa en una parte en la que existe un largo y estrecho canal que alcanza hasta la zona activa del enzima (el complejo oxidati-vo), constituido por un núcleo de molibdeno-pterina. Dicha unión bloquea este canal impidiendo la unión del sustrato (hipoxantina o xantina) a la zona activa. Esto difiere del mecanismo de blo-queo del alopurinol sobre la xantina oxidasa, ya que el alopurinol sí parece unirse al sitio activo de molibdeno-pterina, lo que se traduce en que el propio alopurinol es oxidado dando lugar a oxipu-rinol, el cual forma un complejo de coordinación con el sitio activo, impidiendo la acción de éste sobre los sustratos naturales del enzima (xantina, hipoxantina) y, en consecuencia su conversión a ácido úrico. La administración de febuxostat a sujetos sanos durante una semana produjo una reducción de la concentración media de ácido úrico del 55-66% (dosis de 80-120 mg/día) en plasma, así como del 28-73% en orina (los efectos fueron mucho más marcados en mayores de 65 años que en jó-venes) y la cantidad total de ácido úrico eliminado con la orina fue reducido en un 73% (dosis de 120 mg/día), aumentando drásticamente la cantidad de hipoxantina excretada con la orina. ASPECTOS MOLECULARES Fexustat es, en términos químicos, el ácido 2-[3-ciano-4-(2-metilpropoxi)fenil]-4-metiltiazol-5-carboxílico. Las características estructurales más significativas de la molécula consisten en la pre-sencia de un grupo nitrilo (-CN) y un resto de ácido carboxílico (-COOH), que le aporta una car-ga electronegativa en condiciones fisiológicas (se comporta como un anión), lo que determina en 1 Health Sciences Authority. Serious skin reactions associated with allopurinol. Adverse Drug Reaction News Bulletin, 2009; 11 (2): 1-2.

buena parte su comportamiento físico-químico en el organismo. La molécula es relativamente rí-gida y plana, debido a la presencia de átomos con hibridación sp2 próximos a los anillos bencéni-co y tiazólico. Es resaltable la presencia de un grupo nitrilo, poco habitual en las moléculas far-macológicas.

Febuxostat no está relacionado químicamente con el alopurinol (o su principal metabolito activo, el oxipurinol), a pesar de que ambos inhiben la xantina oxidasa (XO). Precisamente esta diferencia estructural con el alopurinol y con el núcleo purínico parece ser determinante de la mayor selecti-vidad metabólica del febuxostat, dado que el alopurinol (y el oxipurinol) tienen una estructura muy próxima a la purina (en realidad, alopurinol y oxipurinol derivan de un núcleo de pirazo-lo[3,4-d]pirimidina, un isómero posicional de la purina). La similitud del alopurinol con las estruc-turas conteniendo núcleos purínicos da lugar a que pueda actuar como inhibidor no solo de la xantina oxidasa sino también de otros enzimas implicados en el metabolismo purínico. Por el con-trario, el febuxostat ha demostrado carecer de efectos significativos sobre otras enzimas diferen-tes de la xantina oxidasa que tengan como sustrato metabólico metabolitos purínicos, tales como guanina desaminasa, hipoxantina guanina fosforibosil transferasa, purina neuclótido fosforilasa, orotato fosforibo-sil transferasa y orotidina-5’-monofosfato descarboxilasa. EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS La eficacia y la seguridad clínicas del febuxostat han sido adecuadamente contrastadas mediante ensayos clínicos controlados. En concreto, se dispone de tres estudios principales o pivotales de fa-se 3 (APEX, FACT y CONFIRMS), multicéntricos, aleatorizados, doblemente ciegos y controla-dos con placebo y con comparador activo (alopurinol), y otros dos estudios abiertos de larga du-ración (EXCEL y FOCUS). El estudio APEX (Schumacher, 2008) comparó la eficacia de febuxostat en dosis de 80, 120 y 240 mg/día, alopurinol en dosis de 300 mg/día (100 mg/día en pacientes con insuficiencia renal) y placebo en un conjunto de 1072 pacientes adultos (media de 53 años) con un historial de 11 años de media de artritis gotosa e hiperuricemia (=8 mg/dl de ácido úrico; media de 9,85 mg/dl, con un 40% de los pacientes con =10 mg/dl), a lo largo de 28 semanas (6 meses). El 94% eran varo-nes y todos los pacientes recibieron durante las primeras ocho semanas de estudio naproxeno (250 mg/12 h) o colchicina (0,6 mg/día) como tratamiento preventivo de las crisis de gota aguda. Como variable principal de eficacia se determinó el porcentaje de pacientes con valores séricos <6 mg/dl de ácido úrico en los tres primeros controles mensuales. Complementariamente, se de-terminó este parámetro al final del estudio, así como los descensos medios en la concentración sérica de ácido úrico, la reducción del número y tamaño de los tofos palpables al inicio. Los resultados mostraron unas tasas de respuesta a la variable principal del 48% (febuxostat 80 mg/día; F80), 65% (F120), 69% (F240), 22% (alopurinol 300 mg; A300) y 0% (placebo, P), sien-do estadísticamente significativas las diferencias de los grupos F80 y F120 con respecto a A300. Al final del estudio (6 meses), los valores correspondientes a la tasa de respondedores fueron del

72% (F80), 79% (F120), 92% (F240), 39% (A300) y 1% (P). Asimismo, las variaciones medias de las concentraciones séricas de ácido úrico fueron del -45% (F80), -52% (F120), -66% (F240), -34% (A300) y -3% (P). La incidencia de crisis agudas de gota durante las primeras ocho semanas de tratamiento fue del 28% (F80), 36% (F120), 46% (F240), 23% (A300) y 20% (P), aunque desde la 8ª a la 28ª las dife-rencias entre los grupos de tratamiento se redujeron: 55% (F80), 54% (F120), 57% (F240), 46% (A300) y 52% (P). La variación (mediana) del tamaño de los tofos fue del -34% (F80), -42% (F120), -47% (F240), -23% (A300) y -52% (P). El estudio FACT (Becker, 2005) es muy similar al anterior y comparó la eficacia de febuxostat en dosis de 80 y 120 mg/día, con alopurinol 300 mg/día (100 mg/día en pacientes con insuficiencia renal) en 760 pacientes adultos (media de 52 años) con un historial de 12 años de media de artritis gotosa e hiperuricemia (=8 mg/dl de ácido úrico; media de 9,8 mg/dl), a lo largo de 52 semanas (12 meses). Un 25% presentaba tofos y un 44% habían recibido un tratamiento hipouricemiante previo. Al igual que en el anterior estudio, todos los pacientes recibieron durante las primeras ocho semanas de estudio naproxeno (250 mg/12 h) o colchicina (0,6 mg/día) como tratamiento preventivo de las crisis de gota aguda. Los resultados mostraron unas tasas de respuesta a la variable principal del 53% (F80), 62% (F120) y 21% (A300), siendo estadísticamente significativas las diferencias de los grupos F80 y F120 con respecto a A300. Al final del estudio (12 meses), los valores correspondientes a la tasa de respondedores fueron del 74% (F80), 81% (F120) y 36% (A300). Asimismo, las variaciones medias de las concentraciones séricas de ácido úrico fueron del -45% (F80), -52% (F120) y -33% (A300). La incidencia de crisis agudas de gota durante las primeras ocho semanas de tratamiento fue del 22% (F80), 36% (F120) y 21% (A300), mientras que desde la 8ª a la 28ª fueron del 64% (F80), 70% (F120) y 64% (A300). Por último, el estudio CONFIRMS (Becker, 2010) comparó la eficacia de febuxostat en dosis de 40 y 80 mg/día, con alopurinol 300 mg/día (200 mg/día en insuficiencia renal) en 2.269 pacientes adultos con artritis gotosa e hiperuricemia, a lo largo de 28 semanas (6 meses). El 65% de los pa-cientes presentaba insuficiencia renal, un 64% obesidad, un 42% hiperlipidemia y un 53% hiper-tensión arterial. Las tasas de respuesta a la variable principal al final del estudio fueron del 45% (F40), 67% (F80) y 42% (A300), siendo estadísticamente significativas las diferencias de los grupos F40 y F80 con respecto a A300. Los correspondientes resultados obtenidos en los pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina de 30 a 59 ml/min) fueron 50% (F40), 72% (F80) y 42% (A300). La incidencia de crisis agudas de gota durante las primeras ocho semanas de tratamiento fue del 31% (F80) y 25% (A300). El EXCEL (Becker, 2009) es un estudio abierto de extensión del APEX y del FACT, realizado sobre 1.086 pacientes que completaron uno de los dos estudios anteriores. El estudio fue diseña-do para realizar un seguimiento de cinco años, aunque no se ha llegado a completar. Al mes de tratamiento, los correspondientes porcentajes de pacientes que mantenían su uricemia por debajo de 6 mg/dl (pacientes respondedores) eran del 81% (F80), 87% (F120) y 46% (A300), mientras que a los 22 meses, las tasas de respondedores fueron del 86% (F80), 93% (F120) y 100% (A300). La reducción media de la uricemia al cabo de un año fue del 47% (F80), 53% (F120) y 32% (A300). No se observaron diferencias significativas entre F80 y A300 en cuanto a la proporción de pacientes que requirieron medicación adicional para tratar las crisis agudas de gota. El 37% (230 de 630) de los tratados inicialmente con F80 mantenían el tratamiento a los 22 meses; un 9% con F120 y un 6% con A300. El estudio FOCUS (Schumacher, 2009) fue un extensión abierta de otro estudio clínico de fase 2, con 116 pacientes respondedores a un tratamiento previo con febuxostat, a los que se administró F80 (permitiéndose ajustar la dosis a 40 o a 120 mg/día; lo que ocurrió en el 38% del total), plani-ficándose el seguimiento hasta cinco años. En ese momento, la tasa de respondedores (pacientes que mantenían la uricemia por debajo de 6 mg/dl) fue del 93%. Al cabo de un año, la tasa de res-

puesta fue del 78% y del 77% a los dos años. La reducción de la uricemia fue del 48% a uno año y del 47% a dos. En lo referente al perfil de seguridad del febuxostat, efectos adversos descritos fueron leves o moderados y transitorios. La incidencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento fue del 23% (F80), 21% (F120), 29% (F240), 19% (A300) y 23% (P), en los estudios clínicos contro-lados, y del 14,7% (F80), 12,6% (f120) y 8,4%(A300) en las extensiones abiertas a largo plazo. En general, los efectos adversos más frecuentemente asociados al febuxostat fueron elevaciones de los enzimas hepáticos (5,0%), diarrea (2,7%), náuseas (1,3%), cefalea (1,2%) y exantema (1,2%). En lo que se refiere a la incidencia de eventos adversos graves fue del 11,6 (febuxostat) vs. 8,1 (alopurinol) por 100 pacientes-año en los estudios controlados, y del 9,5 vs. 11,3 en las extensio-nes en abierto. Se ha descrito una mayor incidencia de eventos cardiovasculares (muerte cardiovascular, infarto de miocardio o cerebral no letales, etc.) que con alopurinol, tanto en los estudios controlados (1,3 vs. 0,3 casos por 100 pacientes-año) como en las extensiones en abierto (1,4 vs. 0,7), aunque en ambos casos las diferencias no alcanzaron la significación estadística y tampoco se ha establecido una posible relación causal considerando el perfil farmacológico del febuxostat. Sin embargo, se han identificado varios factores de riesgo (historial de enfermedad ateroesclerótica, infarto de miocardio y/o insuficiencia cardiaca), lo que ha conducido a contraindicar el uso del febuxostat en este tipo de pacientes. ASPECTOS INNOVADORES El febuxostat es un inhibidor selectivo de la xantino oxidasa, autorizado para el tratamiento de la hiperuricemia crónica en situaciones en las que se haya producido depósito de urato (incluyendo los antecedentes o la presencia de tofos y/o artritis gotosa). Aunque el mecanismo es similiar al del alopurinol, no es exactamente igual ya que el febuxostat parece unirse a la xantina oxidasa en una zona diferente a donde lo hace el alopurinol. Desde el punto de vista clínico, el febixostat ha demostrado ser superior al placebo y al alopuri-nol. En este sentido, el febuxostat (80-120 mg/día) ha demostrado reducir los niveles séricos de ácido úrico en pacientes con hiperuricémicos (media de 9,5 mg7dl) con artritis gotosa en torno al 50% (vs. 33% con alopurinol a dosis fijas de 300 mg/día), normalizándolos (por debajo de 6 mg/dl) en el 70-80% de los pacientes (vs. 35-40% con alopurinol), encontrando diferencias esta-dísticamente significativas de todas las dosis ensayadas de febuxostat con alopurinol (300 mg/día) y con placebo. Estos datos han sido confirmados en extensiones en abierto a largo plazo. El efecto hipouricemiante del febuxostat parece ser bastante rápido e intenso, manifestándose claramente a partir de la segunda semana de tratamiento. De hecho, tal rapidez e intensidad con-dujo2 a una mayor incidencia temporal (durante las primeras ocho semanas) de crisis agudas de gota que requirieron tratamiento específico, especialmente con las dosis de 120 mg de febuxostat (36% vs. 22% con alopurinol); no obstante, la incidencia tendió a igualarse a partir de la novena semana de tratamiento. Quizá sería recomendable alargar la duración de la profilaxis de los ata-ques, mediante el uso de colchicina o AINE, más allá de 8 semanas3. Se ha cuestionado la representatividad de las comparaciones clínicas realizadas con alopurinol, debido al uso de dosis fijas de éste (300 mg/día), en lugar de realizar un ajuste (titulación) poso-lógico específico para cada paciente, ya que el margen terapéutico de este fármaco es tan amplio como 100 a 800 mg/día (o incluso más, en algunos pacientes específicos). De hecho, los resulta-dos clínicos alcanzados con alopurinol en los estudios controlados estuvieron por debajo de lo esperado. Son diversas las sociedades científicas que recomiendan ajustar la posología del alopu-rinol al principio del tratamiento, en función de la respuesta de cada paciente (entre otras, la Eu-ropean League Against Rheumatism: EULAR guidelines), con el fin de optimizarla. No obstante, no

2 Cualquier factor que aumente o disminuya de forma brusca los niveles de ácido úrico puede desencadenar un ataque agudo. 3 Se han sugerido periodos de hasta 6 meses tras la instauración y/o modificación de la terapia hipouricemiante.

cabe duda de que el efecto hipouricemiante del febuxostat es intenso, mantenido y, posiblemente, mayor que el del alopurinol. De igual manera, la incidencia de reacciones adversas asociadas al febuxostat, aunque moderada, parece ser algo mayor que la del alopurinol y sus perfiles toxicológicos no son superponibles, al menos en su totalidad. En este sentido, los estudios clínicos han levantado cierta sospecha de toxicidad cardiovascular con el febuxostat que, de momento, contraindica su uso en pacientes con historial patológico cardiovascular. Hasta el momento el alopurinol no tenía alternativa como tratamiento hipouricemiante general, dado que la utilidad de la benzbromarona – un agente uricosúrico – es muy limitada. Por otro la-do, el alopurinol tiene algunas importantes limitaciones en cuanto a utilidad y seguridad. En pri-mer lugar, se requiere una titulación específica de la dosis, ya que el margen puede ir desde los 100 hasta más de 800 mg/día. Asimismo, la elevada semivida de eliminación de su principal me-tabolito activo (oxipurinol) obliga a un ajuste posológico estricto en los pacientes con insuficien-cia renal para evitar efectos adversos clínicamente relevantes, pero tal ajuste se traduce en algunos de los pacientes en una reducción de la eficacia hipouricemiante del fármaco. Finalmente, hasta un 5% de los pacientes son incapaces de tolerar el tratamiento debido a los efectos adversos y es conocido desde hace tiempo que puede producir (aunque de forma excepcional) reacciones gra-ves, como el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) o el síndrome de hipersensibilidad al alopurinol (SHA). En estas condiciones, el febuxostat es una buena noticia por su potencia hipouricemiante, por aportar un mecanismo de acción que, si no nuevo – es, como el alopurinol, un inhibidor de la xantina oxidasa –, incorpora algún matiz bioquímico, aunque clínicamente irrelevante (de momen-to, al menos). Asimismo, no parece requerir un ajuste complicado de la posología (suele comen-zarse con 80 mg/día, pudiendo reducirse a 40 o incrementarse a 120 en algunos pacientes), ni si-quiera en pacientes con insuficiencia renal (el tradicional talón de Aquiles del alopurinol). Tampoco se ha asociado hasta ahora con las manifestaciones de hipersensibilidad observadas con el alopu-rinol, aunque tiene su particular zona de sombra en los pacientes con historial de patología cardio-vascular grave (infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca). En definitiva, el febuxostat es una interesante alternativa al veterano alopurinol (con medio siglo a cuestas), aunque no tiene que considerarse necesariamente su sucesor natural, al menos en los pacientes donde el alopurinol mantenga una respuesta terapéutica eficaz en términos de cociente beneficio/riesgo, considerando que ambos medicamentos tienen, básicamente, el mismo meca-nismo farmacológico. Sin embargo, sí es una clara alternativa en aquellos con intolerancia al alo-purinol o donde éste esté contraindicado (insuficiencia renal grave) o cuando exista riesgo de in-teraccionar significativamente con otros medicamentos. BIBLIOGRAFÍA - Becker MA, Schumacher HR, Espinoza LR, Wells AF, MacDonald P, Lloyd E, Lademacher C. The urate-lowering

efficacy and safety of febuxostat in the treatment of the hyperuricemia of gout: the CONFIRMS trial. Arthritis Res Ther . 2010; 12(2): R63.

- Becker MA, Schumacher HR, MacDonald PA, et al . Clinical efficacy and safety of successful longterm urate lowering with febuxostat or allopurinol in subjects with gout. J Rheumatol 2009; 36(6): 1273-82.

- Becker MA , Schumacher HR , Wortmann RL , et al . Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperu-ricemia and gout. N Engl J Med 2005; 353(23): 2450-61.

- Burns CM, Wortmann RL. Gout therapeutics: new drugs for an old disease. Lancet. 2011; 377(9760): 165-77. - Committee for Human Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Adenuric.

EMEA/H/C/000777. European Medicines Agency. http://www.emea.europa.eu/ (visitada el 20 de abril de 2011). - Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. BOT+ (actualizado al 20 de abril de 2011).

www.portalfarma.com. - Love BL, Barrons R, Veverka A, Snider KM. Urate-lowering therapy for gout: focus on febuxostat. Pharmacotherapy. 2010;

30(6): 594-608. - National Institute for Health and Clinical Excellence (NHS). Febuxostat for the management of hyperuricaemia in

people with gout (December 2008). http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/12101/42738/42738.pdf - Schumacher HR Jr, Becker MA, Lloyd E, MacDonald PA, Lademacher C. Febuxostat in the treatment of gout: 5-yr

findings of the FOCUS efficacy and safety study. Rheumatology (Oxford). 2009; 48(2): 188-94.

- Schumacher HR Jr, Becker MA, Wortmann RL, et al. Effects of febuxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout: a 28-week, phase III, randomized, double-blind, parallel-group trial. Arthritis Rheum 2008; 59(11): 1540-8.

VALORACIÓN

FEBUXOSTAT ADENURIC (Menarini)

Grupo Terapéutico (ATC): M04AA. APARATO LOCOMOTOR. Antigotosos: inhibidores de la síntesis de ácido úrico Indicaciones autorizadas: Tratamiento de la hiperuricemia crónica en situaciones en las que se haya producido de-pósito de urato (incluyendo los antecedentes o la presencia de tofos y/o artritis gotosa). VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica cambios sustanciales en la terapéutica estándar. ? ?

Novedad clínica: Utilidad en pacientes en los que el tratamiento estándar está contraindicado, pautas posológicas más cómodas y/o eficientes que las correspondientes a la terapéutica estándar. ?

Novedad molecular : Mecanismo de acción parcialmente diferente. Cabeza de serie de una nueva línea molecular. ? FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA

Fármaco Medicamento Laboratorio 4 Año Alopurinol Zyloric FAES 1966 Benzbromarona Urinorm Prostrakan 1971

COSTE DIRECTO DEL MEDICAMENTO

Dosis y coste Febuxostat Alopurinol Benzbromarona DDD5 80 mg 400 mg 100 mg Coste DDD 1,44 € 0,12 € 0,65 € Coste anual 524,82 € 45,55 € 235,55 €

4 Comercializador actual 5 Dosis Diaria Definida, según la OMS.