Journal Reading

WHEN IS BIRTHWEIGHT AT TERM ABNORMALLY LOW? A SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS OF THE ASSOCIATION AND PREDICTIVE

ABILITY OF CURRENT BIRTHWEIGHT STANDARDS FOR NEONATAL OUTCOMES

Oleh:

Tria Sefty Maidina, S.Ked

NIM. I1A009055

Pembimbing:

dr. Iwan Darma Putra, Sp.OG(K)

SMF ILMU OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNLAM – RSUD ULIN BANJARMASIN

BANJARMASIN

Juni, 2014

WHEN IS BIRTHWEIGHT AT TERM ABNORMALLY LOW? A SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS OF THE ASSOCIATION AND PREDICTIVE

ABILITY OF CURRENT BIRTHWEIGHT STANDARDS FOR NEONATAL OUTCOMES

GL Malin, RK Morris, R Riley, MJ Teune, KS Khan

Latar belakang Pertumbuhan janin terganggu dapat menyebabkan morbiditas dan

mortalitas neonatal. Beragam definisi berat lahir rendah di gunakan dalam praktik

klinis sehari-hari, tetapi hanya sedikit konsensus yang memberikan definisi terbaik

sehingga dapat memprediksi komplikasi berat lahir rendah tersebut.

Tujuan Untuk mengevaluasi hubungan antara standar berat lahir dengan hasil luaran

neonatal (pada masa kehamilan ≥37 minggu).

Strategi penelitian penelitian ini menigkutsertakan MEDLINE (1966–January

2011), EMBASE (1980–January 2011), dan Cochrane Library (2011:1) dan

MEDION.

Kriteria seleksi penelitian ini menyertakan bayi hidup (usia gestasi ≥37 minggu),

dengan berat lahir dan pengukuran antropometris lainnya dicatat pada saat kelahiran

beserta dengan hasil luaran neonatal.

Koleksi data dan analisis Data diekstraksi dengan menggunakan tabel 2 x 2 yang

menghubungkan berat lahir dan hasil luaran neonatal, dan uji metaanalisis dilakukan

bila memungkinkan.

Hasil 29 penelitian termasuk 21 034 114 neonatus diikutsertakan. Berat lahir sangat

terkait dengan mortalitas neonatal, dengan berta lahir <1,5 kg memberikan hubungan

terkuat (OR 48.6, 95% CI 28.62–82.53). Pada saat menggunakan grafik persentil,

rasio odd menunjukkan hasil yang signifikan tetapi nilainya mendekati 1 dibanding

pada saat menggunakan berat lahir. Seluruh tes menunjukkan kemampuan prediktif

dengan spesifisitas dan rasio kemungkinan positif yang tinggi, tetapi sensitivitas dan

rasio kemungkinan nya rendah mendekati 1.

Kesimpulan Berat lahir merupakan faktor prognostik dalam menentukan mortalitas

neonatal. Bukti tidak langsung menunjukkan bahwa hubungan antara grafik persentil

atau definisi berat lahir rendah dengan mortalitas neonatal tidak sekuat hubungan

antara berat lahir dengan mortalitas neonatal. Penelitian lanjutan dibutuhkan untuk

meningkatkan keakuratan prediksi tersebut.

Kata kunci pertumbuhan janin terganggu, morbiditas neonatal, mortalitas neonatal,

ulasan sistematik.

PENDAHULUAN

Pertumbuhan Janin Terganggu (PJT) merupakan salah satu masalah obstetrik dan

neonatal, dan merupakan penyebab penting dari mortalitas dan morbiditas perinatal.

Secara statistik, berat badan lahir ‘normal’ didefinisikan sebagai berat badan yang

berada dalam batas sekitar ukuran pemusatan data (misalnya persentil). Pendekatan

ini memiliki banyak kekurangan. Secara klinis, bayi dengan berat badan lahir rendah

dapat masuk dalam satu dari empat kelompok. Kelompok yang mengalami PJT, yang

mana janin tidak mencapai potensi pertumbuhan karena faktor lingkungan, seperti

insufisiensi plasenta atau status kesehatan maternal. Kelompok lain dapat mengalami

abnormalitas struktural atau kromosomal yang memengaruhi pertumbuhan mereka.

Kelompok selanjutnya terdiri atas bayi dengan berat badan lahir rendah yang secara

dasar kecil. Bayi-bayi ini mencapai potensi pertumbuhan; bukan merupakan proses

patologis. Berat badan lahir rendah juga mengacu pada bayi dengan pertumbuhan

normal tetapi lahir prematur. Prematuritas berhubungan dengan mortalitas dan

morbiditas jangka panjang.

Beberapa metode telah digunakan sebagai usaha untuk mengidentifikasi bayi yang

memiliki outcome merugikan, termasuk morbiditas dan mortalitas neonatus. Hal ini

meliputi: population-based centile charts, yang dimulai dari centile kesepuluh;

customised charts, di mana indeks massa tubuh ibu (IMT) dan kesukuan digunakan

untuk menghitung centile pertumbuhan individual; dan ponderal index, yang

mempertimbangkan perhitungan berat dan panjang neonatus. Gabungan antara

masing-masing standar untuk mendefinisikan hambatan pertumbuhan dan outcome

merugikannya berbeda-beda, dan belum ada konsensus terbaru mengenai metode

terbaik. UK melakukan praktik terbaru dengan menggunakan secara antenatal variasi

populasi berbeda dan grafik customised centile, grafik pertumbuhan lain digunakan

pada masa postnatal, dan dengan berat badan absolut (<2,5 kg) sering digunakan

untuk menentukan perlunya perhatian khusus atau observasi pada masa neonatal.

Tujuan systematic review ini untuk melakukan pemeriksaan ulang terhadap hubungan

antara pengukuran berat badan lahir rendah, termasuk berat badan lahir absolut dan

pengukuran antropometrik lain, seperti ponderal index, dengan outcome merugikan

dari neonatus. Kami mencoba menghindari kekacauan karena pengaruh prematuritas

dan menentukan definisi pertumbuhan terhambat yang memiliki hubungan terkuat

terhadap prognosis yang berkaitan dengan morbiditas dan mortalitas berikutnya, serta

sebagai prediktor terbaik.

Dalam artikel ini, istilah ‘prognostik’ mengacu pada kekuatan hubungan antara

pemeriksaan berat badan lahir dan outcome merugikan, diukur dari odds ratio. Istilah

‘prediktif’ mengacu pada kemampuan sebuah pemeriksaan dalam membedakan

antara bayi yang akan dan tidak akan mengalami outcome merugikan, diukur dari

sensitifitas, spesifisitas, serta postif dan negatif ratio kemungkinan. Pemeriksaan

mungkin memiliki kemampuan prognostik yang kuat, tetapi tidak diperlukan

kemampuan yang baik dalam hal prediktif, sehingga penting untuk

mempertimbangkan keduanya.

METODE

Panduan protokol systematic review dilakukan menggunakan metode yang telah

memiliki rekomendasi untuk review (Appendix S1), dan dilaporkan dilaporkan

menurut panduan MOOSE (meta-analysis of observational studies in epidemiology).

Penelitian ini merupakan bagian systematic review yang lebih besar untuk

menentukan hubungan standar berat badan lahir dengan outcome selama hidup, dan

oleh karena itu, strategi pencarian dan proses seleksi penelitian mengacu pada

penelitian yang mencakup keseluruhan rancangan. Artikel yang berkaitan dengan

outcome pada masa neonatus dimasukkan dalam artikel ini, di mana kaitannya denan

kehidupan masa kanak-kanak dan outcome pada masa dewasa dijelaskan terpisah.

Sumber

Kami mencari di MEDLINE (1966-Januari 2011), EMBASE (1980-Januari 2011),

the Cochrane Library (2011;1), dan MEDION untuk artikel yang relevan. Untuk

identifikasi literatur ‘abu-abu’, OpenGrey dan Web of science juga dicari sebagai

sitasi relevan. Pada MEDLINE, pencarian terdiri dari kombinasi berbagai subjek

yang berkaitan dengan medis (MeSHs, seperti bayi, kecil masa kehamilan,

pertumbuhan janin terhambat), kata kunci (seperti pertumbuhan janin terhambat,

berat badan lahir rendah), dan variasi kata menggunakan Boolean operator ‘OR’

untuk menangkap sitasi dari teks relevan. Hal ini dikombinasi menggunakan

‘AND’dengan kombinasi MeSHs (seperti perkembangan manusia, mortalitas bayi,

diabetes melitus), kata kunci (seperti perkembangan terhambat, kecacatan, penyakit

kardiovaskular), dan variasi kata untuk menangkap outcome yang relevan. Pencarian

dibatasi pada penelitian manusia, tetapi tidak ditetapkan batasan bahasa. Strategi

pencarian MEDLINE (Appendix S2) diadaptasi oleh database elektronik lain.

Pencarian jurnal-jurnal terbaru juga dilakukan. Pencarian terbagi atas dua investigasi:

R.K.M. dan G.M. Perbandingan database komperhensif dari semua sumber disusun

menggunakan REFERENCE MANAGER 12.0.

Seleksi Penelitian dan Ekstraksi Data

Pada awalnya, database diperiksa dengan cermat oleh dua peninjau (R.K.M. atau

G.M., sebagian diduplikat), dan diperoleh artikel lengkap dari semua sumber yang

kemungkinan besar sudah memenuhi kriteria seleksi. Artikel dengan bahasa lain

sudah diterjemahkan. Keputusan akhir inklusi atau eksklusi dibuat setelah

pemeriksaan oleh dua peninjau (G.M. dan R.K.M) sesuai dengan panduan terbaru,

dan dengan kepatuhan ketat pada kriteria.

Populasi: bayi lahir hidup yang memiliki berat badan atau pengukuran antropometrik

lain tercatat pada saat kelahiran dan lahir matur (masa gestasi ≥ 37 minggu).

Index text: pengukuran berat badan atau pertumbuhan pada saat lahir, termasuk: berat

badan lahir absolut (<2,5 kg, <2,0 kg, <1,5 kg);population atau customised centile

charts (<centile ke 10, <centile ke 5, <centile ke tiga); ponderal index atau rasio

pertumbuhan lain.

Outcome: mortalitas; morbiditas neonatus, meliputi ensefalopati hipoksik iskemik;

gangguan motorik pada masa kanak-kanak atau dewasa; penyakit pada masa kanak-

kanak atau dewasa, seperti diabetes melitus, penyakit kardiovaskular, dan hipertensi.

Rancangan penelitian: penelitian observasional dengan tabel 2x2 (positif benar,

positif palsu,negatif benar, dan negatif palsu) untuk memperhitungkan perkiraan

hubungan antara hasil tes dan outcome. Penelitian dengan lima orang atau kurang dari

itu dikeluarkan pada laporan unreliabilitas.

Semua artikel diperiksa dengan cermat untuk mengidentifikasi adanya duplikasi pada

populasi. Tidak ada batasan bahasa dalam seleksi penelitian. Daftar referensi

penelitian terpilih dan tinjauan artikel diperiksa dengan teliti dan ditambah dengan

artikel relevan lain. Informasi diekstraksi dari artikel terpilih dengan salinan (G.I.M.

dan R.K.M) menggunakan lembar pengumpulan data. Data diambil pada karakteristik

studi (termasuk nilai threshold yang digunakan), kualitas, dan hasil, serta dimasukkan

ke dalam EXCEL. Data digunakan pada tabel 2x2 hubungan antara pengukuran

pertumbuhan pada saat lahir menggunakan nilai awal yang dilaporkan pada tinjauan

dan outcome postnatal pada masing-masing individu. Jika hasil beberapa threshold

dilaporkan, kami memisahkan tabel 2x2 untuk masing-masing threshold. Pada studi

di mana data relevan tetapi tabel 2x2 tidak dapat dibuat, atau outcome atau populasi

yang dilaporkan tidak masuk kriteria inklusi, maka penulisnya dihubungi. Penelitian

tidak dimasukkan kecuali data spesifik disajikan. Kesulitan pengambilan data diatasi

dengan input pencarian dari peninjau ketiga (K.S.K). Dari keseluruhan kumpulan

data, kumpulan studi tentang neonatus dengan outcome merugikan dipilih untuk

dicantumkan pada laporan ini.

Penilaian Kualitas Penelitian

Semua artikel yang sesuai dengan kriteria seleksi dinilai untuk kualitas secara

metodologi, digambarkan sebagai kepercayaan bahwa rancangan penelitian dan

analisis meminimalisir adanya bias pada perkiraan hubungan tersebut. Kami menilai

kualitas menggunakan STARD lengkap dan daftar QUADAS. Artikel ini divalidasi

untuk keperluan pelaporan dan kualitas metodologi tes akurasi diagnostik penelitian,

dan kami memilih kualitas elemen yang paling relevan untuk tes prognostik dan

hubungannya. Kami mempertimbangkan rancangan penelitian cohort sebagai

rancangan case-control. Penelitian dapat dikatakan berkualitas baik jika setidaknya

memiliki 4 unsur: deskripsi populasi yang adekuat; deskripsi tes dan perhitungan

outcome yang adekuat (definisi berat badan lahir rendah); perekrutan berturutan;

>90% penyelesaian follow-up; ukuran outcome yang tepat; perhitungan outcome tepat

dari peneliti, dan sebuah pernyataan mengenai fungsi intervensi antara index test dan

outcome. Sebuah penelitian dianggap berkualitas menengah jika memiliki tiga kriteria

dan berkualitas rendah jika hanya memiliki dua atau kurang dari kriteria tersebut.

Sintesis Data untuk Hubungan Prognostik

Tabel 2x2 digunakan untuk menghitung odds ratio (OR) dan tingkat kepercayaan

95% (95% CI) untuk setiap index test-pasangan outcome, dan hasilnya

dikelompokkan pada masing-masing index test (mempertimbangkan setiap definisi

dan nilai ambang pertumbuhan dalam tes terpisah) menggunakan meta-analysis. OR

dipilih sebagai ringkasan statistik, sesuai gambarannya mengenai efek pemaparan

terhadap kemungkinan dari suatu kejadian dengan cara yang tidak memihak dan

memungkinkan hasil dari case-control dan cohort dapat disimpulkan. Hal ini sering

digunakan untuk menunjukkan sebuah hubungan epidemiologik, dan di sini

memberikan ukuran kemampuan tes prognostik.

Dengan harapan heterogenitas klinis dan statistik antar penelitian, contoh efek-acak

digunakan seluruhnya dalam perhitungan untuk ini, di mana sintesis logaritma

perkiraan OR masing-masing tes dan berat badan masing-masing penelitian dengan

membalikkan perbedaan dalam penelitian ditambah perbedaan antar penelitian.

Metode ini memberikan perkiraan ringkasan rata-rata efek prognostik dari sebuah tes.

Karena kemampuan prognostik tes dapat berbeda dalam hal rata-rata dari pengaturan

satu ke pengaturan lain, setelah setiap efek-acak meta-analysis, jika I2 > 0% kami

juga memperkirakan interval prediksi (EPI). Hal ini menyatakan kekuatan hubungan

prognostik jika tes diterapkan dalam keadaan tunggal serupa dengan salah satu

penelitian dari analisis kami. EPI dihitung ketika tiga atau lebih penelitian disertakan

dalam meta-analysis.

Kami merencanakan ringkasan data OR dalam forest plot dan taksiran heterogenitas

antar-penelitian dalam hubungan prognostik untuk setiap tes dengan perhitungan I2

(tingkat variabilitas pada pengaruh prognostik yang muncul dari heterogenitas antar

dua penelitian) dan τ2 (perbedaan efek prognostik antar beberapa penelitian). Ketika

beberapa penelitian melaporkan standar berat badan lahir dan outcomenya, kami

melakukan analisis bagian untuk memeriksa pengaruh kekuatan faktor luar. Status

kelahiran tunggal atau multipel, kesukuan, eksklusi anomali kongenital, populasi

kelahiran selama atau setelah 1990 (disebabkan kemajuan terbaru pada asuhan

antenatal dan neonatal), dan kualitas penelitian dipertimbangkan sebagai faktor

penting yang dapat mempengaruhi kekuatan hubungan antara berat badan lahir

rendah dan outcome merugikan.

Dalam setiap penelitian, ketika tabel berisi sel dengan nilai 0, 0.5 ditambahkan pada

semua sel agar dapat dihitung log OR dan perbedaannya untuk meta-analysis. Meta-

analysis dilakukan saat dua atau lebih penelitian melaporkan index test dan

perhitungan outcome yang sama. Outcome primer dipertimbangkan sebagai mortalitas

neonatal dan sebuah gabungan perhitungan morbiditas neurologik serta non-

neurologik neonatus. Gabungan perhitungan outcome morbiditas digunakan untuk

memaksimalkan angka kejadian yang dapat dimasukkan dalam analisis dan

menghindari kebutuhan memilih morbiditas tunggal sebagai perhitungan outcome

utama; akan tetapi, risiko gabungan perhitungan outcome adalah asumsi bahwa hasil

yang penting diterapkan pada semua komponen. Untuk menghindari persoalan ini,

kami menganalisis outcome komponen dalam bentuk subgrup. Ketika gabungan

perhitungan outcome digunakan, perhatian ditujukan untuk memastikan bahwa setiap

individu hanya dihitung sekali dalam setiap analisis, terutama pada penelitian yang

melaporkan outcome dari populasi tunggal. Ketika multipel outcome telah dilaporkan,

dilakukan pemilohan outcome yang paling konsisten dengan penelitian lain:

contohnya, pada analisis morbiditas neonatal non-neurologis, hipoglikemia adalah

outcome yang paling umum dilaporkan dan oleh karena itu hal ini yang utama dipilih,

diikuti kondisi lainnya. Untuk memeriksa adanya funnel plot asymmetry (efek

penelitian kecil), dan hingga kemungkinan bias publikasi, test Peters dilakukan di

setiap meta-analysis mengandung setidaknya sepuluh penelitian.

Dalam tujuan meta-analysis kami, kami menggunakan data di mana berat badan lahir

telah dikelompokkan berdasarkan ambang batas yang ditetapkan penelitian utama.

Agar dapat membandingkan pengaruh berat badan lahir ketika dianalisis sebagai

continuous variable, kami memeriksa semua penelitian yang termasuk di mana

analisis regresi logistic telah dilakukan dengan berat badan lahir dimasukkan sebagai

continuous variable, dan disimpulkan hal-hal yang ditemukan secara kualitatif.

Sintesis Data untuk Prediksi Kemampuan

Ketika terdapat hubungan kuat dan secara statistik bermakna antara tes dan

perhitungan outcome (terlihat dari OR > 5, dengan 95% CI > 1), kami meneruskan

menghitung sensitivitas, spesifisitas, dan rasio kemungkinan, kembali menggunakan

data dari tabel 2x2 serta mensintesis perhitungan prediktif menggunakan efek-acak

bivariat meta-analysis. Hal ini memungkinkan kami untuk memeriksa kemampuan

prediktif tes: yaitu, apakah tes bisa dengan akurat memisahkan antara neonatus yang

memeiliki dan tidak memeiliki outcome jelek (seperti diukur dengan sensitifitas dan

spesifisitas), dan berapa banyak hasil tes positif atau negatif mengubah odds dari

outcome jelek (seperti diukur oelh rasio kemungkinan positif dan negatif).

Semua analisis dilakukan dengan STATA 10.1 (StataCorp, College Station, TX, USA)

menggunakan panduan metan, metandi, dan metabias. Plot dibangkitkan

menggunakan STAT-DIRECT.

HASIL

Seperti yang ditunjukkan pada Gambar 1, setelah pencarian awal dari 36 956 sitasi,

kami memasukkan 92 artikel utama dalam seluruh systematic review, dengan 29

artikel berisi data yang menghubungkan berat badan lahir standar dengan outcome

neonatal. Lima dari artikel ini dimasukkan setelah menghubungi penulis yang

menyediakan data atau informasi. Secara keseluruhan, data tersedia untuk 21 034 114

neonatus. Rincian penelitian yang diinklusi ditunjukkan oleh Tabel S1; daftar

penelitian yang dieksklusi tersedia dari peneliti tergantung permintaan. Sebanyak 145

artikel berisi data yang kemungkinan relevan, tetapi penulis tidak bisa dihubungi,

tidak bisa menyediakan data untuk membuat tabel 2x2, atau atas klarifikasi mengenai

populasi, penelitian dieksklusi. Jika penelitian meliputi bayi dengan masa gestasi <

37 minggu, hanya diinklusi jika data tersebut dipisahkan atau penulis

menyediakannya. Sejumlah penelitian yang memakai populasi yang sama, yang mana

memakai uji dan hasil pengukuran yang serupa dieksklusikan dari penelitian ini. Jika

populasi yang digunakan serupa tetapi pengukuran hambatan pertumbuhan atau

hasilnya berbeda, maka kedua studi tersebut dapat dimasukkan, tetapi perlakuan

dilakukan bukan untuk menyertakan beberapa studi yang telah dilaporkan dari

populasi yang sama dalam metaanalisis tunggal, atau dalam jumlah keseluruhan

individu yang dimasukkan dalam kajian.

Sebagian besar penelitian menggunakan grafik pertumbuhan di bawah

persentil sepuluh (n = 17) atau berat lahir di bawah 2,5 kg (n = 9) sebagai batasan

pertumbuhan janin terganggu. Berbagai macam bentuk variasi neonatal, termasuk

mortalitas dan morbiditas (misalnya kejang, hipotermia, hipoglikemia, gangguan

pernapasan), juga dilaporkan. Sebagai perbandingan, kami mengelompokkan hasil

menurut kematian, morbiditas neurologis, dan morbiditas nonneurologis.

Figure 1. Study selection process for systematic review of the prognostic and predictive ability of current birthweight standards for short- and long-term outcomes.

Hubungan prognosis dengan mortalitas neonatal

Sebuah plot ringkasan odds ratio meta-analisis dan interval kepercayaan 95% untuk

setiap ukuran pembatasan pertumbuhan janin dalam kaitannya dengan kematian

neonatal digambarkan pada Gambar 2. Berat lahir di bawah 1,5 kg menunjukkan

hubungan terkuat dengan kematian neonatal (OR 48,6, 95% CI 28,62-82,53.

Peningkatan ambang berat lahir sampai 2, 2,5, atau 2,9 kg secara bertahap dapat

mengurangi mortalitas dan meningkatkan heterogenitas, tetapi hal tersebut tidak

signifikan. Grafik populasi juga berkaitan dengan mortalitas neonatal, tetapi

umumnya menunjukkan hubungan yang lemah dibanding berat lahir, karena

kumpulan OR menunjukkan angka yang mendekati 1 (Gambar 2).

Figure 2. Forest plot of odds ratios for the association between birthweight standards and neonatal mortality

Hubungan prognosis dengan morbiditas neonatal

Hubungan pertumbuhan janin terganggu dan morbiditas neonatal digambarkan dalam

Gambar 3. Analisis ini dibagi menjadi morbiditas neurologis (termasuk kejang,

ensefalopati iskemik hipoksia, perdarahan intraventrikular) dan morbiditas non-

neurologis (termasuk hipoglikemia, sindrom gangguan pernapasan , gagal jantung),

sesuai dengan definisi yang diberikan dalam studi primer. Berat lahir di bawah 2,0 kg

memiliki hubungan paling kuat terkait dengan morbiditas neurologis (OR 17,34, 95%

CI 5,63-53,70), hal ini didasarkan pada studi tunggal 770 neonatus. Ada hubungan

yang signifikan antara berat badan di bawah persentil ketiga, kelima, dan kesepuluh

dengan morbiditas neurologis. Berat lahir di bawah persentil sepuluh menurut grafik

pertumbuhan disesuaikan dan indeks Ponderal ≤ 2,25 tidak menunjukkan hubungan

yang signifikan dengan hasil ini. Untuk morbiditas non-neurologis, berat lahir di

bawah persentil ketiga, kelima, atau kesepuluh dan berat lahir di bawah rata-rata

populasi lebih dari 2SD menunjukkan hubungan yang signifikan dengan hasil ini,

dengan odds ratio yang sama besarnya. Analisis subkelompok untuk morbiditas

individual hanya dapat dilakuakn pada grafik di bawah persentil sepuluh dan pada

keadaan hipoglikemia (dengan nilai berapapun, 3 penelitian, OR 3.72, 95% CI 0.85–

16.19), and kejang (2 penelitian, OR 2.35, 95% CI 1.58–3.49).

Figure 3. Forest plot of odds ratios for the association of birthweight standards with neonatal morbidity.

Uji kualitas

Hasil penilaian uji kualitas disajikan pada Tabel 1. Mayoritas penelitian adalah dalam

bentuk studi kohort (97%), dan sebagian besar studi retrospektif (73%). Kebanyakan

penelitian memiliki kualitas tinggi atau sedang sesuai dengan kriteria yang kami

tetapkan sebelumnya. Penelitian sering gagal untuk cukup menggambarkan tes atau

hasil yang dapat dipakai kembali, dan sangat sedikit studi yang menggambarkan

segala intervensi yang dilakukan antara waktu pengukuran berat lahir dan hasil uji.

Bila memungkinkan analisis subkelompok hanya menggunakan studi berkualitas

tinggi, dan hasilnya disajikan dalam Tabel 2.

Analisis subkelompok hubungan prognosis

Hasil analisis sub-kelompok untuk mengatasi faktor pembaur dari hubungan antara

berat lahir dan pertumbuhan janin terganggu, dalam kelompok-kelompok meta-

analisis untuk setiap standar berat lahir, disajikan pada Tabel 2. Tidak ada analisis

subkelompok yang memungkinkan untuk mengetahui hubungan dengan morbiditas

neonatal sesuai dengan kriteria tersebut. Terlalu sedikit penelitian terkait etnis yang

cukup detail untuk memungkinkan analisis subkelompok. Pembatasan menjadi

populasi tunggal sedikit melemahkan hubungan antara berat lahir di bawah 1,5 kg dan

mortalitas neonatal, tetapi tidak memengaruhi hubungan antara berat lahir di bawah

2,5 kg dengan hasil yang sama.

Berat lahir sebagai variable berkelanjutan

Tidak ada studi terkait yang memeriksa berat lahir sebagai variabel berkelanjutan

melalui analisis regresi logistik, sehingga tidak mungkin untuk mengomentari hal ini

lebih lanjut.

Perbandingan langsung hubungan prognosis untuk persentil populasi absolut

Hanya satu studi yang langsung membandingkan berat lahir mutlak dan sentil pada

tabel penduduk dalam populasi yang sama. Untuk kematian neonatal, berat lahir di

bawah 2,9 kg memiliki rasio odds 2,64 (95% CI 1,45-4,82) dan berat lahir di bawah

persentil kesepuluh pada grafik populasi memiliki rasio odds 5.31 (95% CI 2.85–

9.89) untuk hasil yang serupa.

Bias dalam hasil hubungan prognosis

Untuk menguji plot asimetri (efek penelitian kecil), dan dengan demikian potensi

bias, tes Peters diterapkan dalam meta-analisis yang berisi sepuluh atau lebih studi

(berat lahir di bawah persentil kesepuluh dan kematian neonatal). Tidak ada bukti

yang signifikan dari efek penelitian kecil di grup ini (P = 0.996).

Kemampuan prediktif dari standar berat lahir rendah dalam memprediksi

kematian neonatal

Hasil yang memiliki hubungan prognostik terkuat dengan berat lahir rendah adalah

kematian neonatal. Untuk uji berat lahir dengan asosiasi prognostik yang besar (OR>

5) dan signifikan secara statistik dengan hasil ini, kemampuan prediktif untuk bayi

secara individual dirangkum dengan teknik meta-analisis untuk menghitung

sensitivitas, spesifisitas, dan rasio kemungkinan (Tabel 3). Perhitungan ini

menunjukkan kemampuan diskriminatif dari setiap tes dan bagaimana hasil tes

memodifikasi kemungkinan bayi menghadapi kematian neonatal. Untuk setiap tes,

spesifisitas dan rasio kemungkinan positif tinggi, tetapi sensitivitas dan rasio

kemungkinan negatif umumnya rendah (Tabel 3). Hal ini dapat dijelaskan dengan

fakta bahwa meskipun proporsi kematian lebih tinggi terjadi dalam kelompok berat

lahir rendah, karena kelompok ini merupakan bagian kecil dari populasi secara

keseluruhan, maka jumlah kematian terbesar masih terjadi dalam kelompok berat

badan normal, sehingga nilai sensitivitas rendah dan hasil negatif palsu tinggi, dan

memberikan rasio kemungkinan negatif yang rendah (mendekati 1). Sebagai contoh,

rasio kemungkinan positif tertinggi adalah untuk berat lahir di bawah 1,5 kg,

mengindikasikan bahwa setiap bayi dengan berat lahir tersebut, kemungkinan hasil

uji dengan kematian neonatal dikalikan 49,1 (95 % CI 27,3-88,5); tetapi , rasio

kemungkinan negatif hanya 1,01 (1,00-1,01), menunjukkan bahwa kemungkinan

kematian hampir tidak berubah setelah hasil tes negatif. Dengan demikian, meskipun

berat lahir di bawah 1,5 kg secara substansial meningkatkan kemungkinan hasil yang

buruk, berat lahir di atas 1,5 kg tidak meningkatkan kemungkinan hasil yang baik.

PEMBAHASAN

Penemuan utama

Berat lahir rendah menunjukkan hubungan yang kuat dan konsisten dengan kematian

neonatal. Hubungan tersebut memiliki nilai tertinggi pada berat lahir paling rendah

dan secara bertahap menurun (tapi tetap kuat) seiring peningkatan berat lahir. Berat

lahir mutlak tampaknya lebih terkait erat dengan hasil ini dibandingkan sentile pada

grafik berat lahir, terutama untuk ambang batas dari 1,5 dan 2 kg. Pembatasan

analisis berdasarkan status pernikahan, tahun lahir sejak tahun 1990, atau negara asal

tidak mengubah besarnya nilai hubungan tersebut. Definisi lain dari pertumbuhan

janin terganggu berdasarkan pada studi tunggal dan menunjukkan hasil yang

beragam, tetapi tidak ada hasil yang lebih terkait dengan kematian neonatal daripada

berat lahir mutlak. Hasil uji untuk morbiditas neonatal beragam, tapi tidak ada

definisi tunggal pertumbuhan janin terganggu yang tampak konsisten dengan hasil

morbiditas dibanding dengan berat lahir. Seluruh kategori berat lahir dan grafik

populasi yang dinilai untuk kemampuan prediktif untuk kematian neonatal

menunjukkan spesifisitas dan rasio kemungkinan positif yang tinggi, dan dengan

demikian bayi yang dites positif berada pada risiko jauh lebih tinggi dalam hubungan

kematian neonatal. Namun, setiap tes umumnya memiliki sensitivitas rendah dan

rasio kemungkinan negatif mendekati 1, sehingga hasil tes yang negatif tidak

meningkatkan kemungkinan bahwa bayi tidak akan memiliki kemungkinan kematian

neonatal.

Kekuatan dan limitasi

Ulasan ini memberikan bukti terbaik yang tersedia, pada saat penulisan, mengenai

hubungan pertumbuhan janin terganggu dengan morbiditas dan mortalitas. Tidak ada

ulasan lain yang memberikan definisi berbeda dari pertumbuhan janin terganggu

dalam hubungannya dengan klinis praktis. Kekuatan ulasan dan validitas kesimpulan

terletak pada metodologi yang digunakan. Peneliti telah mematuhi pedoman yang ada

untuk pelaporan tinjauan sistematis studi diagnostik dan observasional. Peneliti telah

menggunakan teknik terbaru dalam melakukan dan menginterpretasi meta-analisis.

Sebuah pencarian literatur telah dilakukan dalam skala luas dengan database yang

relevan dengan tidak ada batasan bahasa yang diterapkan. Setiap upaya telah

dilakukan untuk memperoleh data yang paling lengkap melalui kontak dengan

penulis dan ahli di bidangnya. Uji Peters menunjukkan bahwa tidak ada bias dalam

studi kecil dalam keseluruhan studi meta - analisis berskala besar; kelompok lain

terlalu kecil untuk dinilai. Peneliti juga menilai hubungan prognostik antara berat

lahir dengan hasil (seperti yang dirangkum oleh rasio odds) dan kemampuan prediktif

(seperti yang terangkum oleh sensitivitas , spesifisitas , dan rasio kemungkinan).

Ada beberapa keterbatasan dalam ulasan ini. Perbedaan jumlah studi yang

berkontribusi dalam masing-masing analisis, dan hanya ada beberapa perbandingan

langsung. Memang, pada satu-satunya studi yang membandingkan berat lahir dan

grafik persentil dalam populasi yang sama, hubungan berat lahir di bawah persentil

kesepuluh diamati lebih kuat daripada hubungan dengan berat lahir di bawah 2,9 kg.

Ada beberapa data yang kurang dalam analisis ini, misalnya grafik sentil dan indeks

Ponderal dalam kaitannya dengan hasil yang buruk, tetapi karena setiap upaya telah

dilakukan peneliti merasa bahwa tidak ada lagi yang dpaat dilakukan untuk mengatasi

hal ini. Meskipun setiap upaya telah dilakukan untuk mengendalikan faktor pembaur

melalui analisis subkelompok, karena kualitas dan pelaporan studi utama, hal ini tidak

selalu mungkin dilaporkan. Peneliti benar-benar mengambil sampel bayi yang lahir

pada usia kehamilan 37 minggu atau lebih untuk menghindari efek pengganggu dari

kelahiran prematur; tetapi, metode perkiraan kehamilan dalam studi primer sering

tidak akurat. Sangat sedikit studi yang menggunakan ultrasound dalam mengukur

panjang kepala-bokong pada usia kehamilan 10-13 minggu, yang merupakan metode

paling akurat: mayoritas menggunakan periode menstruasi terakhir ibu dan beberapa

menggunakan pemeriksaan klinis bayi baru lahir, yang kurang dapat diandalkan dan

mungkin telah mengakibatkan bayi prematur dimasukkan secara tidak sengaja.

Peneliti juga menyadari bahwa dalam 'istilah' bayi ada spektrum usia kehamilan dan

berat lahir, dengan risiko yang tidak sama, yaitu bayi pada usia kehamilan 37 minggu

memiliki risiko morbiditas dan mortalitas yang lebih tinggi daripada bayi pada usia

kehamilan 40 minggu, terlepas dari berat lahir. Namun, karena sebagian besar

penelitian tidak melaporkan hasil sesuai dengan usia kehamilan dan berat lahir,

Peneliti tidak bisa memeriksa masalah ini lebih lanjut dengan data saat ini.

Sebagai akibat pelaporan yang buruk dalam studi utama, kemampuan peneliti

untuk melakukan analisis subkelompok berdasar etnis terbatas. Diketahui bahwa

populasi Afro- Karibia dan Asia memiliki bayi yang lebih kecil, dan karena itu ada

kemungkinan bahwa ambang batas yang sama tidak akan memberikan hasil yang

sama dalam semua kondisi. Peneliti tidak menganalisis berdasarkan kelas sosial: hal

ini tidak mungkin dilaksanakan dengan informasi yang tersedia saat ini. Peneliti juga

mengakui bahwa tahun kelahiran mungkin merupakan faktor penting dalam hasil

penelitian, khususnya berkaitan dengan mortalitas , karena kemajuan dalam

perawatan neonatal, dan karena itu analisis dilakukan terbatas pada studi dengan

populasi yang lahir di atau setelah tahun 1990. Hal ini tidak mengubah odds ratio

secara signifikan untuk berat lahir di bawah persentil kesepuluh pada grafik populasi

atau berat lahir di bawah 2,5 kg, satu-satunya kelompok yang mungkin dianalisis.

Membandingkan standar yang berbeda dari berat lahir melalui analisis

menggunakan populasi yang berbeda tidak dapat memberikan hasil yang benar;

tetapi, belum ada penelitian yang melaporkan lebih dari dua standar dalam populasi

yang sama, dan hanya satu studi yang membandingkan berat lahir mutlak dan sentil

grafik populasi, sehingga membatasi kemampuan peneliti untuk menangani masalah

ini.

Peneliti berusaha untuk mempertimbangkan semua hasil klinis penting dalam

ulasan ini; tetapi, salah satu komplikasi pertumbuhan janinterganggu yang telah

diekslusikan adalah lahir mati. Pengecualian ini dibuat karena tujuan dari proyek ini

adalah untuk melihat parameter berat badan saat lahir dan komplikasinya, dan bukan

uji yang dilakukan pada periode antenatal. Peneliti juga merasa ada terlalu banyak

potensi bias dalam hubungan antara berat lahir dan lahir mati, mengingat bahwa lahir

mati mungkin terjadi beberapa hari atau minggu sebelum pengiriman, dan karena itu

menyebabkan masuknya bayi prematur dalam analisis.

Interpretasi

Ada banyak literatur yang mengeksplorasi hubungan antara pertumbuhan janin

terganggu dan komplikasinya, dan menggunakan metodologi yang berbeda-beda.

Tujuan dari ulasan ini adalah untuk mempertimbangkan hubungan dan prediksi yang

berbeda pada ambang batas berat lahir atau grafik sentil, dan oleh karena itu peneliti

mengeksklusi studi di mana tabel 2 x 2 tidak dapat diperoleh dari artikel asli atau

penulis tidak bisa menyediakannya. Peneliti tidak bisa membuat penilaian lengkap

hubungan berat lahir sebagai variabel kontinyu dengan kopmplikasinya. Untuk

mengatasi ini peneliti mempertimbangkan apakah penelitian ini telah meneliti

hubungan antara ukuran berat lahir dengan komplikasinya melalui analisis regresi

logistik; tetapi, belum ada penelitian yang berkaitan dengan hasil neonatal yang telah

digambarkan melalui analisis ini. Peneliti tidak menemukan adanya tinjauan

sistematis lain yang mencoba membandingkan standar yang berbeda dari berat lahir

rendah dengan hasil neonatal. Penelitian meta-analisis ini membuktikan bahwa berat

lahir mempunyai hubungan prognostik yang kuat terhadap mortalitas neonatal, berat

lahir rendah meningkatkan secara substansial kemungkinan prognosis buruk. Namun,

walaupun spesifisitas dan rasio kemungkinan positif menunjukkan hasil sempurna,

sensitivitas <0.5 dan rasio kemungkinan negatif nilainya hampir 1. Hal ini

menunjukkan bahwa bayi dengan berat lahir rendah (uji positif) kemungkinan

prognosis buruknya lebih besar, tetapi risiko prognosis buruk pada bayi dengan berat

lahir normal (uji negatif) tidak memberikan hasil sebaliknya.

Saran

Penelitian berkelanjutan diperlukan untuk menentukan apakah ada standar

berat lahir yang secara akurat dapat memprediksi hasil neonatal yang merugikan.

Awalnya, penting untuk membandingkan standar yang berbeda pada populasi yang

sama untuk memungkinkan perbandingan bias, dan untuk menggali lebih jauh standar

yang digunakan yang tidak dapat dilakukan dalam meta-analisis dalam ulasan

penlitian ini, seperti indeks Ponderal dan grafik sentil. Hal ini dapat dilakukan

melalui meta-analisis dengan data pasien perindividual, di mana beberapa definisi

dari pertumbuhan janin terganggu dapat dibandingkan dengan seluruh populasi yang

sama, dan faktor-faktor seperti etnisitas dapat dinilai lebih nyata. Faktor penting

untuk dipertimbangkan dalam analisis metode tersebut adalah dari estimasi akurat

usia kehamilan (usia kehamilan trimester pertama hanya dengan pindaian USG)

daripada pengelompokan semua bayi dengan usia yang sama. Pilihan lain adalah

dengan melakukan analisis lebih lanjut dengan pendaftaran kelahiran metode

Skandinavia dalam skala besar, yang mencatat ukuran antropometri lahir yang dapat

dikaitkan dengan hasil kesehatan.

Sebagai penutup, akan lebih baik bila prediksi risiko yang lebih akurat dapat

dibuat dengan menggunakan berat lahir sebagai variabel kontinu, daripada memilah

variabel menggunakan ambang batas, seperti pada penelitian ini. Pengukuran

pertumbuhan fungsional daripada berat badan saja, seperti komposisi tubuh atau

parameter metabolik, dapat membantu dalam membedakan bayi yang kecil karena

hambatan pertumbuhan saja, sehingga mungkin memiliki risiko komplikasi yang

lebih tinggi, atau bayi yang memang kecil.

KESIMPULAN

Penilaian berat lahir sangat terkait dengan morbiditas dan mortalitas neonatal,

terutama pada berat lahir rendah, dan bayi dengan uji positif (pertumbuhan abnormal)

yang memiliki risiko kematian neonatal yang lebih besar secara substansial; tetapi,

bayi dengan uji negatif (pertumbuhan normal) tidak memiliki risiko kematian

neonatal yang lebih rendah. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengidentifikasi

definisi yang tepat dari berat lahir rendah yang dapat membantu memprediksi risiko

komplikasi, dan hal ini mungkin memerlukan penggunaan berat lahir sebagai variabel

kontinu, mengembangkan model prognostik yang juga mengandung faktor-faktor

lainnya, dan menggunakan data per individu dalam penelitian meta-analisis.

Referensi

1. Center for Maternal and Child Enquiries (CMACE). Perinatal Mortality 2009: United Kingdom. London: CMACE, 2011

2. Bernstein IM, Horbar JD, Badger GJ, Ohlsson A, Golan L. Morbidity and mortality among very-low-birth-weight neonates with intrauterine growth restriction. Am J Obstetr Gynecol 2000;182:198–206.

3. Brodsky D, Christou H, Brodsky D, Christou H. Current concepts in intrauterine growth restriction. J Intensive Care Med 2004;19:307–19.

4. Bukowski R. Fetal growth potential and pregnancy outcome. Semin Perinatol 2004;28:51–8.

5. Eichenwald EC, Stark AR, Eichenwald EC, Stark AR. Management and outcomes of very low birth weight. N Engl J Med 2008;358:1700–11.

6. De Boo HAH. The developmental origins of adult disease (Barker) hypothesis. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2006;46:4–14.

7. Ferdynus C, Quantin C, Abrahamowicz M, Platt R, Burguet A, Sagot P, et al. Can birth weight standards based on healthy populations improve the identification of small-for-gestational-age newborns at risk of adverse neonatal outcomes? Pediatrics 2009;123:723–30.

8. Gardosi J. Intrauterine growth restriction: new standards for assessing adverse outcome. Clin Obstet Gynaecol 2009;23:741–9.

9. Walther FJ, Ramaekers LH, Walther FJ, Ramaekers LH. The ponderal index as a measure of the nutritional status at birth and its relation to some aspects of neonatal morbidity. J Perinat Med 1982;10:42–7.

10. Botero DL. Intrauterine growth retardation and long-term effects on growth. Curr Opin Pediatr 1999;11:1999.

11. Pepe MS, James H, Longton G, Leisenring W, Newcombe P. Limitations of the odds ratio in gauging the performance of a diagnostic, prognostic, or screening marker. Am J Epidemiol 2004;159:882–90.

12. Akers J, Aguiar-Ib_anez~ R, Baba-Akbari Sari A, Beynon S, Booth A. Systematic Reviews: CRD’s Guidance for Undertaking Reviews in Health Care. York, UK: NHS Centre for Reviews and Dissemination, University of York, 2009

13. Stroup DF, Berlin JA, Morton SC, Olkin I. Meta-analysis of observational studies

in epidemiology. JAMA 2000; 283 :2008–12.

14. Bossuyt PM, Reitsma JB, Bruns DE, Gatsonis CA, Glasziou PP, Irwig LM. Towards complete and accurate reporting of studies of diagnostic accuracy: the STARD initiative. BMJ 2003;326:41–4.

15. Whiting P, Rutjes AW, Reitsma JB, Bossuyt PM, Kleijnen J. The development of QUADAS: a tool for the quality assessment of studies of diagnostic accuracy included in systematic reviews. BMC Med Res Methodol 2003;3:25.

16. Whiting P, Harbord R, Kleijnen J. No role for quality scores in systematic reviews of diagnostic accuracy studies. BMC Med Res Methodol 2005;5:19.

17. Greenland S. Interpretation and choice of effect measures in epidemiologic analyses. Am J Epidemiol 1987;125:761–8.

18. Riley RD, Higgins JP, Deeks JJ. The interpretation of random effects meta-analysis. BMJ 2011;342:d549.

19. Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ. Measuring inconsistency in meta-analyses. BMJ 2003;327:557–60.

20. Higgins JT. Heterogeneity in meta-analysis should be expected and appropriately quantified. Int J Epidemiol 2008;37:1158–60.

21. Sankey S.S, Weistfels L, Fine M, Kapoor W. An assessment of the use of the continuity correction for sparse data in meta-analysis. Commun Stat Simulation Computation 1996;25:1031–56.

22. Freemantle N, Calvert M, Wood J, Eastaugh J, Griffin C. Composite outcomes in randomized trials greater precision but with greater uncertainty? JAMA 2003;289:2554–9.

23. Sterne JAC, Sutton AJ, Ioannidis JPA, Terrin N, Jones DR, Lau J, et al. Recommendations for examining and interpreting funnel plot asymmetry in meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ 2011;342:d4002.

24. Deeks J. Systematic reviews of evaluations of diagnostic and screening tests. BMJ 2001;323:157–62.

25. Harbord RM, Harris RJ, Sterne JAC, Steichen T. METABIAS: Stata module to test for small-study effects in meta-analysis, 2009. Boston College Department of Economics, Statistical Software Components S404901 .

26. Harris RJ, Bradburn M, Deeks J, Harbord RM, Altman D, Steichen T, et al. METAN: Stata module for fixed and random effects meta-analysis, 2006. Statistical Software Components S456798, Boston College Department of Economics, revised 2009.

27. Harbord RM. METANDI: Stata module to perform meta-analysis of diagnostic accuracy, 2008. Statistical Software Components S456932, Boston College Department of Economics.

28. Figueras F, Figueras J, Meler E, Eixarch E, Coll O, Gratacos E, et al. Customised birthweight standards accurately predict perinatal morbidity. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2007;92:F277–80.

29. Minakami H, Izumi A, Sato I. Gestational age-specific normal birth weight for Japanese twins - Risk of early neonatal death in small-for-gestational-age and large-for-gestational-age twins. J Reprod Med 1999;44:625–9.

30. Minor VK, Divon MY. Fetal growth restriction at term: myth or reality? Obstet Gynecol 1998;92:57–60.

31. Glinianaia SV, Rankin J, Pearce MS, Parker L, Pless-Mulloli T. Stillbirth and infant mortality in singletons by cause of death, birthweight, gestational age and birthweight-for-gestation, Newcastle upon Tyne 1961-2000. Paediatr Perinat Epidemiol 2010;24:331–42.

32. Melve KK, Skjaerven R. Birthweight and perinatal mortality: paradoxes, social class, and sibling dependencies. Int J Epidemiol 2003;32:625–32.

33. Matijasevich A, Santos IS, Barros AJD, Menezes AMB, Albernaz EP, Barros FC, et al. Perinatal mortality in three population-based cohorts from Southern Brazil: trends and differences. Cad Saude Publica 2008;24:S399–408.

34. Zhang X, Cnattingius S, Platt RW, Joseph KS, Kramer MS. Are babies born to short, primiparous, or thin mothers “normally” or “abnormally” small? J Pediatr 2007;150:603–7.

35. Als H, Tronick E, Adamson L. The behaviour of the full term but underweight newborn infant. Dev Med Child Neurol 1976;18:590– 602.

36. Ananth CV, Vintzileos AM. Distinguishing pathological from constitutional small for gestational age births in population-based studies. Early Hum Dev 2009;85:653–8.

37. Arora NK, Paul VK, Singh M. Morbidity and mortality in term infants with intrauterine growth retardation. J Trop Pediatr 1987;33:186–9.

38. Balcazar HH. Classification schemes of small-for-gestational age and type of intrauterine growth retardation and its implications to early neonatal mortality. Early Hum Dev 1990;24:1990.

39. Bhargava SK, Sachdev HP, Ghosh S. Distribution of live births & early neonatal mortality in relation to gestation & intrauterine growth. Indian J Med Res 1985;82:95–7.

40. de Almeida MF, Jorge MHPD. Small for gestational age: risk factor for neonatal mortality. Rev Saude Publica 1998;32:217–24.

41. Doctor BA, O’Riordan MA, Kirchner HL, Shah D, Hack M. Perinatal correlates and neonatal outcomes of small for gestational age infants born at term gestation. Am J Obstet Gynecol 2001;185:652–9.

42. Gouyon B, Binquet C, Sagot P, Gouyon JB. Neonatal morbidity and mortality related to low birthweight in full-term neonates. Pediatr Res 2003;53:2601.

43. Gray RH, Ferraz EM, Amorim MS, Demelo LF. Levels and determinants of early neonatal-mortality in Natal, Northeastern Brazil – results of a surveillance and case-control study. Int J Epidemiol 1991;20:467–73.