JOURNAL FOR GYNAECOLOGY, PERINATOLOGY, NEONATOLOGY ... · kom života monozigotnih blizanaca. Primjer utjecaja okoliša na monozigotne blizance su astronauti Mark i Scott Kelly. Scott

www.gynaecolperinatol.com JANUARY 2017

Gynaecologia etGynaecologia etperinatologiaperinatologia

JOURNAL FOR GYNAECOLOGY, PERINATOLOGY, NEONATOLOGY, REPRODUCTIVE MEDICINE AND ULTRASONIC DIAGNOSTICS

Croatian Societyfor perinatal medicine

ISSN 1330-0091

UDC 618CODEN GYPREQ

VOLUME 26 | NUMBER 1

Tema broja:

Blizanačka trudnoća

Special issue:

Twin Pregnancy

GYNAECOLOGIA ET PERINATOLOGIAČasopis za ginekologiju, perinatologiju, neonatologiju, reproduktivnu medicinu i ultrazvučnu dijagnostikuJournal for Gynaecology, Perinatology, Neonatology, Reproductive Medicine and Ultrasonic Diagnostics

Adresa / Address: 10 000 Zagreb, Petrova 13; Fax: +385 1 4633 512; E-mail: [email protected]či / Publishers: Croatian Society of Gynaecology and Obstetrics, and Croatian Society of Perinatal Medicine

of Croatian Medical Association Croatian Society of Perinatal MedicineGlasilo / Offi cial journal of the Societies of Croatian Medical Association for: Gynaecologic Endocrinology and Reproduction, Gynaecologic Endoscopy, Colposcopy and Cervical Diseases, Menopausis, Urogynaecology, Ultra-

sound in Obstetrics and Gynaecology

Gynaecol Perinatol Vol 26, No 1; 1–80 Zagreb, January–March 2017

UREDNICI / EDITORS:

Damir Babić, ZagrebIvo Banović, SplitLilijana Cerar-Kornhauser, LjubljanaSrećko Ciglar, ZagrebDarko Čuržik, OsijekMario Ćorić, ZagrebS. Hauguel de Mouzon, ClevelandGernot Desoye, GrazVesna Elveđi Gašparović, ZagrebUlf Erricson, UpsallaGoran Grubišić, ZagrebDubravko Habek, ZagrebHerman Haller, Rijeka

Mislav Herman, ZagrebMoshe Hod, Tel AvivMarina Ivanišević, ZagrebEmilja Juretić, ZagrebDržislav Kalafatić, ZagrebDeni Karelović, SplitMilan Kos, ZagrebVlastimir Kukura, ZagrebVišnja Latin, ZagrebVesna Mahovlić, ZagrebYoram Meir, Bassano del GrappaHelena Meden-Vrtovec, LjubljanaAngela Napoli, Milano

Marijan Pajntar, LjubljanaAttila Pál, SzegedTanja Premru Sršen, LjubljanaIgor Prpić, RijekaStelio Rakar, LjubljanaLjiljana Randić, RijekaMilan Stanojević, ZagrebSnježana Škrablin-Kučić, ZagrebBito Tamas, BudimpeštaTomaž Tomaževič, LjubljanaVajdana Tomić, MostarVeljko Vlaisavljevič, MariborMarko Vulić, Split

KOREKTOR / CORRECTOR: Josip Đelmiš, Josip JurasTAJNIK REDAKCIJE / SECRETARY OF EDITORIAL OFFICE: Josip Juras

SLOG / TYPESETTING: »GREDICE«, ZagrebTISAK / PRINT: »PRINTERA«, Sveta Nedelja

NAKLADA / PRINTING: 1100 primjeraka / issuesWEB STRANICA / WEB PAGE: www.gynaecolperinatol.com

Časopis je indeksiran u / Journal is indexed in: EMBASE and SCOPUS

Časopis »Gynaecologia et Perinatologia« izlazi četiri puta godišnje te jedan do dva suplementa. Naklada 1100 primjeraka – Jezik časopisa je hrvatski ili engleski – Godišnja pretplata za Hrvatsku iznosi 100 kuna, za ustanove 160 kuna, za Bosnu i Hercegovinu, Makedoniju, Sloveniju te Srbiju i Crnu Goru 150 kuna. Pretplata se uplaćuje na žiro-račun: Zagrebačka banka, Zagreb, IBAN HR 7423600001101214818, poziv na broj 268-90, Hrvatski liječnički zbor (za časopis »Gynaecologia et Perinatologia«) – Adresa Uredništva: Petrova 13, 10 000 Zagreb, Hrvatska, telefon 01/4604-698, faks 01/4604-740. E-pošta: [email protected]

The journal »Gynaecologia et Perinatologia« is published four times a year with one or two supplements. Printing 1300 issues – Annual subscription for abroad: € 32. Subscription to be paid to: Zagrebačka banka N° 70300-978-3271676. SWIFT: ZABA HR 2X, IBAN CODE: HR 742360001101214818, invoice number 268-90 for »Gynaecol Perinatol«. – Manuscripts and other correspondence (see Instructions to authors) are to be forwarded to the Address of the Editor’s Offi ce: Petrova 13, 10 000 Zagreb, Croatia, Fax: +385 1 4633 512. E-mail: [email protected]

Glavni urednik / Editor-in-Chief: Josip ĐelmišUrednici / Editors: Materno-fetal medicine: Mila Červar Živković

Obstetrics: Oleg Petrović, Damir RojeNeonatology: Boris Filipović-GrčićReproductive Medicine: Dinka Pavičić Baldani, Marina Šprem GoldštajnOncology: Ante ĆorušićEndoscopy: Dubravko BarišićUrogynaecology: Slavko OreškovićUltrasound Diagnostics: Ratko Matijević, Berivoj Mišković

UREĐIVAČKI SAVJET / EDITORIAL COUNCIL:

Front page art: Joško Eterović, Acrilyc on canvas, year 2013; Rijeka; Cycle: “Ekscelentnost materije”; dimensions 180×180 cm.

SADRŽAJ – CONTENTS

PREGLEDI / REVIEWS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

Marina Ivanišević, Josip ĐelmišBlizanačka trudnoćaTwin pregnancy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

Davor JežekEmbriologija blizanačke trudnoćeEmbryology of twin pregnancy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

Vesna Sokol Karadjole, Marina IvaniševićUltrazvučna dijagnostika i malformacije blizanačkih trudnoćaThe role of ultrasound in twin pregnancies. Malformations in twins. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

Erden RadončićBlizanačka trudnoća i metode asistirane reprodukcije: rizici i prevencijaTwin pregnancy and methods of assisted reproductions: risks and prevention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

Nino SinčićEpigenetics of twinsEpigenetika blizanaca . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

Josip Đelmiš, Marina IvaniševićSindromi feto-fetalne transfuzije i fetalne anemije-policitemijeTwin to twin transfusion syndrom and twin anemia polycytemia syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

Marina KosNačini placentacije u ljudi i njihov utjecaj na ishod trudnoćeTypes of placentation in humans and their infl uence on the pregnancy outcome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

Bence Csapo, Philipp KlaritschSurveillance and management of TTTS and TRAP in MCDA twinsNadzor i liječenje sindroma feto fetalne transfuzuje i retrogradne arterijske perfuzije u monokorionskih blizanaca . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

Mislav Herman, Marina IvaniševićAntenatalna skrb blizanačke i višeplodne trudnoćeAntenatal care of twin and multiple pregnancy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

Jelena Ivandić, Žarko Alfi revićPrevencija prijevremenog porođaja u blizanačkih trudnoćaPrevention of premature delivery in twin pregnancies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

Josip Đelmiš, Marina IvaniševićBlizanačka trudnoća i preeklampsijaPreeclampsia in twin pregnancies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50

Velena RadoševićNačin dovršenja porođaja blizanačke trudnoćeMode of delivery in twin pregnancy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

Mirta StarčevićBlizanci i neurorazvojni ishod: utjecaj medicinski potpomognute oplodnje, prijevremenog rođenja i restrikcije rastaTwins and neurodevelopmental outcome: impact of assisted reproductive techniques, premature birth and intrauterine growth restriction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

Marina Ivanišević, Josip Đelmiš, Mislav Herman, Marina Horvatiček, Vesna Sokol Karađole, Ksenija Tuškan

Registar blizanaca i biobankaTwin pregnancies registry and biobank . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69

IZVORNI ČLANAK / ORIGINAL PAPER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72

Urelija Rodin, Željka Draušnik, Ivan CerovečkiPerinatalni mortalitet u blizanačkim trudnoćamaPerinatal mortality in twin pregnancies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72

VIJESTI / NEWS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29, 44, 63, 79

1

GYNAECOLOGIA ET PERINATOLOGIAGynaecol Perinatol Vol 26, No 1; 1–80 Zagreb, January–March 2017

Gynaecol Perinatol 2017;26(1):1–3

PREGLEDIREVIEWS

Klinika za ženske bolesti i porođaje, Klinički bolnički centar Zagreb, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu

BLIZANAČKA TRUDNOĆAMarina Ivanišević, Josip Đelmiš

PregledKljučne riječi: blizanačka trudnoća, monokorionski blizanci, feto-fetalni transfuzijski sindrom,

fetoskopska laserska fotokoagulacijaSAŽETAK. U ovom broju časopisa Gynaecologia et Perinatologia prikazane su najnovije spoznaje o blizanačkoj trudnoći. Autori ističu važnost dijagnoze korioničnosti prije 14. tjedna trudnoće jer taj podatak određuje kako će se voditi trudnoća. U antenatalnoj skrbi je potrebno ultrazvučnim pregledom odrediti količinu plodove vode svaka 2 tjedna, a svaka 4 tjedna procjenu fetalnog rasta. U usporedbi s dikorionskim blizancima, monokorionski blizanci imaju povećan rizik od spon-tanog pobačaja, prijevremenog porođaja, intrauterinog zastoja u rastu, neravnomjernog rasta, intrauterine smrti fetusa i feto-fetalnog transfuzijskog sindroma. Fetoskopska laserska fotokoagulacija placentnih aterio-venskih anastomoza povećava šansu za preživljenjem i smanjuje rizik za prijevremeno rađanje monokorionskih blizanaca u kojih je dijagno-sticiran feto-fetalni transfuzijski sindrom.

U skrbi blizanačke trudnoće liječnik maternalne i fe-talne medicine susreće se s brojnim komplikacijama kao što su visoka pojavnost spontanog pobačaja, prije-vremenog porođaja, preeklampsije, intrauterinog zasto-ja u rastu fetusa, gestacijskog dijabetesa te povišenog maternalnoga i perinatalnoga morbiditeta i mortaliteta. Posljednjih desetak godina učinjen je napredak u skrbi blizanačke trudnoće, posebice u liječenju ugrožene sku-pine monokorionske blizanačke trudnoće.

Blizanci se razvijaju iz jedne zajedničke ili dviju od-vojenih jajnih stanica. Od svih blizanačkih trudnoća, dizigotnih blizanaca ima 70%, a monozigotnih 30%. Stopa rađanja monozigotnih blizanaca iznosi oko 3 od 1000 porođaja bez obzira na rasu, dok se stopa rađanja dizigotnih blizanaca razlikuje od rase do rase. Najviša je u crne rase i iznosi oko 16 od 1000 porođaja, u bijele rase iznosi 8 od 1000 porođaja, a najniža je u žute rase oko 4 od 1000 porođaja. Afričko pleme Yoruba ima naj-veću stopu dizigotnih blizanaca 90 - 100 od 1000 živo-rođenih (1). Posljednih trideset godina se značajno po-većao broj dizigotnih blizanaca kao i rađanje trojki i četvorki zbog postupaka medicinski pomognute oplod-nje. Povećanu šansu za rađanjem dizigotnih blizanaca imaju žene koje imaju u obitelji blizance s majčine stra-ne, one koje su imale više porođaja, koje su u dobi iz-među 35 i 40 godine i one koje liječe sterilitet. Monozi-gotni blizanci slučajno nastaju i nema dokaza o postaja-nju genetske veze. Stopa monozigotnih blizanaca iznosi 3 od 1000 porođaja. Novija istraživanja su pokazala da muški faktor ima utjecaja u nastanku monozigotnih bli-

zanaca. Dokazano je da se nakon IVF-a povećava i broj monozigotnih blizanaca. Primjer su i dva para monozi-gotnih blizanaca nakon IVF-a, rođena u Klinici za žen-ske bolesti i porođaje KBC-a Zagreb (2). Monozigotni blizanci su obično genetski identični i najčešće su istog spola osim u slučaju nastanka mutacije tijekom razvoja. Monozigotni blizanci mogu imati različit fenotip zbog utjecaja intrauterinog miljea, odnosno epigenetskog utjecaja, imaju različit otisak prsta, a mogu imati i raz-ličit spol u slučaju dijeljenja zigote kod Klinefelterova sindroma (XXY). Epigenetski utjecaj je izraženiji tije-kom života monozigotnih blizanaca. Primjer utjecaja okoliša na monozigotne blizance su astronauti Mark i Scott Kelly. Scott Kelly je proveo šest mjeseci na Me-đunarodnoj svemirskoj stanici, dok je to vrijeme Mark ostao na Zemlji. NASA je provela istraživanje utjecaja promjene okoliša, odnosno boravka u svemiru na psi-hičke, kognitivne, promjene na staničnoj razini te u eks-presiji gena astronauta Scotta Kellya. U istraživanje je uključeno šest timova koji su istražili što se događa u ljudskom tijelu nakon što je osoba provela šest mjeseci na Međunarodnoj svemirskoj stanici. Nakon povratka na Zemlju Scott je bio 3 cm viši i nekoliko kilograma lakši u odnosu na stanje prije odlaska. Dokazano je da su se promjene na genima nakon nekoliko dana od po-vratka iz svemira normalizirale, a 7% promjena na geni-ma je dulje vremena perzistiralo. Scottove telomere su se značajno povećale u svemiru, međutim, nakon neko-liko dana od povratka iz svemira su se telomere skratile. Trajanjem boravka u svemiru od šest mjeseci rezultiralo

2

Gynaecol Perinatol 2017;26(1):1–3 Ivanišević M., Đelmiš J. Blizanačka trudnoća

je smanjenjem kognitivne funkcije u odnosu prije odla-ska u svemir i u odnosu na njegova brata Marka koji je to vrijeme proveo na Zemlji.

Poremećaji višeplodnih trudnoća ovise o zigotnosti plodova. Dizigotni, bikorionski/biamnijski blizanci ne-maju feto-fetalne vaskularne anastomoze. Trudnoće u njih završavaju prijevremenim porođajem u oko 40–50%, a intrauterina restrikcija rasta pojavljuje se u njih 25–40%. U monokorionskih blizanaca spontani poba-čaj, prijevremeni porođaj, intrauterini zastoj u rastu fe-tusa, perinatalni mortalitet i morbiditet su znatno uče-staliji u odnosu na dizigotne blizance. U oko 10% mo-nokorionskih blizanaca postoje feto-fetalne krvnožilne anastomoze koje su uzrok teških poremećaja trudnoće, pa je nadzor nad njima posebno važan i mora započeti rano tijekom trudnoće i svakako uključiti redovitu kontrolu rasta fetusa i količine plodove vode.

Pravilno prepoznavanje monokorionskih monoam-nijskih blizanaca tijekom rane trudnoće omogućuje pra-vodobnu ocjenu kasnijeg rizika i omogućuje pravodob-no započinjanje postupaka kojima je svrha spriječiti prijevremeno rađanje. Redovito praćenje stanja djece omogućuje donošenje pravodobne odluke o dovršenju trudnoće. Radi ocjene zigotnosti ultrazvučna je dijagno-stika veoma važna. Ultrazvukom se mogu dijagnostici-rati monokorionski blizanci. Feto-fetalni transfuzijski sindrom je rijetka komplikacija trudnoće koja ugrožava identične blizance ili višeplodne trudnoće. Nastaje kod monokorionskih blizanaca kada u trudnoći blizanci di-jele jednu posteljicu. Zbog anastomoze između krvnih žila placente nastaju poremećaji u izmjeni krvi između blizanaca. Jedan blizanac je davatelj, daje više krvi nego što je prima, a drugi je primatelj, prima previše krvi i na taj način opterećuje srce što dovodi do kompli-kacija sa strane srca. Blizanac davatelj progresivno gubi volumen krvi, smanjuje izlučivanje urina što dovodi do nastanka oligohidramnija i anhidramnija. Smanjenje volumena krvi rezultira kardiovaskularnom disfukcijom i u konačnici do smrti fetusa davatelja. Rizik za blizan-ca primatelja je stalno povećanje volumena krvi, što do-vodi do hipervolemije. Hipervolemija povećava izluči-vanje mokraće što rezultira nastankom polihidramnija. Perzistirajuća hipervolemija utječe na funkciju srčanog mišića primatelja i otežava rad srca. Hipervolemija op-terećuje kardiovaskularni sustav i dovodi do kardiova-skularne disfunkcije i smrti. Na feto-fetalni transfuzijski sindrom se može posumnjati rutinskim ultrazvučnim pregledom na temelju mjerenja količine plodove vode i pražnjenjem mjehura u blizanca primatelja i blizanca davatelja. Zbog brzog povećanja količine plodove vode materište se širi što rezultira prsnućem plodovih ovoja i prijevremenim porođajem. Quintero i sur. (3) su predlo-žili sustav koji se sastoji od pet stadija feto-fetalnog transfuzijskog sindroma. Stadiji I i II prikazuju progre-siju disbalansa volumena krvi, dok III i IV stadiji prika-zuju progresiju kardiovaskularne disfunkcije. Smrt jed-nog ili oba blizanca prema Quinterovom sustavu ozna-čen je sa stadijem V. (3). Quinterov sustav feto-fetalnog transfuzijskog sindroma je važan jer nudi standardizira-nu prenatalnu procjenu težine bolesti. U liječenju feto-

fetalnog transfuzijskog sindroma mogu se koristiti raz-ličite metode. Konzervativno liječenje se satoji od pra-ćenja stanja fetusa i sprječavanje prijevremenog rađa-nja bez kirurškog zahvata. Manji broj trudnica I. stadija feto-fetalnog transfuzijskog sindroma ne pogoršava simptome bolesti. Metoda redukcije plodove vode se koristi da bi se smanjila količina plodove vode kod bli-zanca primatelja i na taj način se prevenira prijevreme-no rađanje blizanaca. Najbolji uspjeh u liječenju feto-fetalnog transfuzijskog sindroma se postiže fetoskop-skom laserskom fotokoagulacijom arterio-venskih ana-stomoza posteljice. Ova terapijska opcija nudi najbolju šansu za preživljenje blizanaca kod feto-fetalnog trans-fuzijskog sindroma. Metoda se izvodi na sljedeći način: u materište se uvodi mali laparoskop (fetoskop) koji omogućuje prikaz placente i anastomoze krvnih žila po-steljice. Kroz fetoskop se uvede lasersko vlakno u ma-terište s kojim se koaguliraju anastomoze krvnih žila posteljice korištenjem laserske energije. Nakon koagu-lacije one su u potpunosti zatvorene. Na kraju postupka se drenira plodova voda do normalne količine i na taj način sprječava prijevremeni porođaj. Kod skraćenog cerviksa (<2,5 cm) potrebno je učiniti cerclage cerviksa prije fetoskopske laserske fotokoagulacije. Okluzija pupkovine će se učiniti u slučaju kada jedan od bliza-naca ima kongenitalnu malformaciju ili kada je feto-fe-talni transfuzijski sindrom uznapredovao, a prioritet je preživljavanje zdravog blizanca.

Prijevremeni porođaj je glavni uzrok visokog perina-talnoga morbiditeta i mortaliteta. Blizanačka trudnoća obuhvaća heterogenu populaciju uključujući trudnice s spontanim začećem i one koje su zatrudnjele nakon MPO pa je i različita pojavnost prijevremenog porođa-ja. Prijevremeno rađanje je često u monokorijalnih bli-zanaca. Iako je veća stopa spontanog prijevremenog porođaja pripisana prekomjernoj rastegnutosti materni-ce, postoje i drugi uzroci, kao što je infekcija, odnosno korioamnionitis. U prevenciji prijevremenog porođaja koristi se mirovanje, progesteron, tokoliza i cerclage cerviksa.

Preeklampsija je također česta komplikacija blizanač-kih trudnoća. Ranije se javlja u trudnoći, a težina bolesti je izraženija u odnosu na jednoplodnu trudnoću. Rizici za nastanak preeklampsije u blizanačkoj trudnoći su nuliparitet, povećan prirast težine u trudnoći i preeg-zistetna hipertenzija. Nema razlike u pojavnosti pre-eklampsije između monokorionskih i bikorionskih bli-zanaca.

Gestacijski dijabetes je također česta komplikacija blizanačkih trudnoća zbog povišenih vrijednosti anti-inzulinskih hormona, odnosno inzulinske rezistencije. Dijagnoza gestacijskog dijabetesa se postavlja na teme-lju kriterija International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups (ADPSG) (4).

Blizanci uspoređeni s jednoplodnima iste gestacijske dobi i težine imaju više poteškoća u intelektualnom raz-voju. U monozigotnih blizanaca te su razlike još izraže-nije. Feto-fetalni transfuzijski sindrom je povezan s po-

3

Gynaecol Perinatol 2017;26(1):1–3 Ivanišević M., Đelmiš J. Blizanačka trudnoća

većanom prevalencijom cerebralne paralize i smanje-noga kvocjentna inteligencije (5).

ZaključciOdgovornost ginekologa opstetričara je da u bliza-

načkim trudnoćama odredi korioničnost prije 14. tjedna trudnoće, jer je taj podatak od važnosti i određuje kako će se voditi trudnoća. U antenatalnoj skrbi je potrebno ultrazvučnim pregledom odrediti količinu plodove vode svaka 2 tjedna, a svaka 4 tjedna procjenu fetalnog rasta. Potrebno je redovito praćenje stanja blizanaca kardioto-kografi jom. Učestalost kongenitalnih malformacija u monokorionskih blizanaca je češća u odnosu na diko-rionske blizance. U usporedbi s dikorionskim blizanci-ma, monokorionski blizanci imaju povećan rizik od spontanog pobačaja, prijevremenog porođaja, intraute-rinog zastoja u rastu, neravnomjernog rasta (diskordant-nost), intrauterine smrti fetusa i feto-fetalnog transfuzij-skog sindroma. Cerebralna paraliza je osam puta češća, Monokorionski blizanci imaju povećan rizik nastanka cerebralne paralize i niži kvocjent inteligencije.

Fetoskopska laserska fotokoagulacija placentnih ate-rio-venskih anastomoza povećava šansu za preživlje-njem i smanjuje rizik za prijevremeno rađanje monoko-rionskih blizanaca u kojih je dijagnosticiran feto-fetalni transfuzijski sindrom

Literatura1. Akinboro A, Azeez MA, Bakare AA. Frequency of twin-

ning in soutwest Nigeria. Indina J Hum Genet. 2008;14:41-47.2. Grgic O, Ivanisevic M, Djelmis J, Lucinger D, Krile L.

Successful pregnancy and delivery of two sets of monozygo-tic twins after intracytoplasmic sperm injection and embryo transfer: case report and literature review. Fertil Steril. 2009;92:392.e5-8.

3. Quintero RA, Morales WJ, Allen MH, Bornick PW, John-son PK, Kruger M. Staging of twin-twin transfusion syndrome. J Perinatol. 1999;19(8 Pt 1):550-5.

4. International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Consensus Panel. Metzger BE, Gabbe SG, Persson B, Buchanan TA, Catalano PA, et all. International association of diabetes and pregnancy study groups recommendations on the diagnosis and classifi cation of hyperglycemia on pregnancy. Diabetes care 2010;33(3):676-82.

5. Jan E. Dickinson JE, Duncombe,GJ, EvansSF, French NP, Hagan R. The long term neurologic outcome of children from pregnancies complicated by twin-to-twin transfusion syndrome. BJOG: Int J Obstet and Gynaecol. 2005;112:63–68.

Adresa autora: Marina Ivanišević, Klinika za ženske bolesti i porođaje, Petrova 13, 100000 Zagreb, e-pošta: [email protected]

Department of Obstetrics and Gynecology, Clinical Hospital Center Zagreb, School of Medicine, University of Zagreb

TWIN PREGNANCYMarina Ivanišević, Josip Đelmiš

ReviewKey words: twin pregnancy, monochorionic twins, twin to twin transfusion syndrom,

fetoscopic laser photocoagulationSUMMARY. This issue of the Journal Gynaecologia et Perinatologia shows the latest comprehension of twin pregnancy. The authors emphasize the importance of the diagnosis of chorionicity before the 14th week of pregnancy because this data determines how pregnancy will be menagement. In antenatal care, an ultrasound examination should be performed to determine the amount of amniotic fl iud every 2 weeks, and every 4 weeks the fetal growth. Compared to dichorionic twins, monochorionic twins have an increased risk of spontaneous abortion, premature delivery, intrauterine growth restriction, intrauterine fetal death and twin to twin transfusion syndrome. Fetoscopic laser photocoagulation of pla-cental arterio-venous anastomosis increases the chance of survival and reduces the risk of premature births of monocho-rionic twins in which twin to twin transfusion syndrome has been diagnosed.

4


Zavod za histologiju i embriologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu

EMBRIOLOGIJA BLIZANAČKE TRUDNOĆEDavor Ježek

PregledKljučne riječi: blizanačka trudnoća, jednojajni blizanci, dvojajni/višejajni blizanci, anomalijeSAŽETAK. U tekstu je dat kraći pregled vrsta blizanaca, osnove njihovog embriološkog razvoja te najčešće anomalije.

Po načinu svojeg nastanka i razvoja, blizanci se mogu podijeliti na jednojajne ili dvojajne/višejajne.

Jednojajni blizanci razvijaju se iz jedne oplođene jajne stanice. Stoga se još nazivaju i monozigotni ili identični blizanci. Smatra se da je njihova pojavnost 3–4 na 1000 porođaja. Oplođena jajna stanica, zigota, može se podijeliti na različitim stadijima razvoja. Uko-liko se ova podjela odvija na dvostaničnom stadiju, raz-vijaju se dvije odvojene zigote. Iz njih nastaju blastoci-ste koje se implantiraju odvojeno te svaki zametak ima svoju placentu i svoju korionsku šupljinu. Iako prostor-ni raspored ovojnica jednojajnih blizanaca sliči onome u višejajnih blizanaca, jednojajni blizanci se prepoznaju po identičnim krvnim skupinama, spolu, otiscima prsti-ju, boji očiju i kose itd. Podjela zigote najčešće se doga-đa na ranom stadiju blastociste. Embrioblast ili embrio-nalni čvorić (unutranja skupina stanica embrija koja prominira u blastocel), tada se podijeli u dvije odvojene skupine stanica, smještene unutar iste šupljine blastoci-ste. Dva zametka kasnije imaju zajedničku posteljicu i zajedničku korionsku šupljinu. Međutim, njihove am-nionske šupljine bit će odvojene. Izuzetno rijetko do razdvajanja zametaka dolazi na stadiju dvoslojnog za-metnog štita. Ovo razdvajanje odvija se neposredno pri-je nego što nastane primitivna pruga. Na taj način dola-zi do stvaranja dviju jedinki s jednom posteljicom te zajedničkim korionom i amnionom. Unatoč činjenici da takvi blizanci imaju żajedničku posteljicu, u normalnim okolnostima je njihova opskrba krvlju ujednačena. Osim dvojaka katkad se rađaju i trojci (1 na 7.600 trud-noća), a rođenje četvoraka, petoraka itd. je rijetko. Po-sljednjih se godina višestruke trudnoće (čak i šestorci) javljaju češće kod majki koje su zbog poremećene ovu-lacije uzimale gonadotropine odnosno tijekom primjene različitih metoda medicinski pomognute oplodnje.

Dvojajni, dizigotni ili fraternalni blizanci su češći. Nastaju kad se istodobno oslobode dvije oocite i oplode ih dva različita spermija. Učestalost dvojajnih blizanaca je 7–11 na 1000 porođaja. Čine približno dvije trećine blizanaca, a njihova učestalost raste s majčinom dobi. S obzirom na to da zigote imaju sasvim različite nasljedne osnove, takvi blizanci ne sliče jedan drugome. Mogu biti identičnog ili različitog spola. Budući da se svaka zigota zasebno implantira u maternici (pri čemu razvije svoju posteljicu) pojedini zametak ima svoj amnion i svoju korionsku šupljinu. Ukoliko dvije posteljice na-staju vrlo blizu jedna drugoj, mogu se međusobno spo-jiti. U tom slučaju dolazi i do spajanja stijenki korion-

skih šupljina te posredno povezivanja krvotoka dvojaj-nih blizanaca. U njihovoj krvi ima genetski različitih eritrocita pa se to stanje naziva eritrocitni mozaicizam. Eritocitni mozaicizam ukazuje na stapanje dviju poste-ljica te prelazak eritrocita iz jedne posteljice u drugu.

Najčešće anomalijeBliznačke trudnoće predstavljaju rizik za majku i

dijete. Blizanci mogu imati manju porođajnu težinu, a češća je i učestalost prijevremenih porođaja. Prijevre-meni porođaj blizanaca i manja porođajna težina znatno doprinose stopi smrtnosti novorođene djece (10–20%). Čak 12 % prijevremeno rođene djece rezultat je bliza-načkih trudnoća, a svega 29% trudnica s blizancima rodi dvoje djece. Naime, tijekom prvog ili početkom drugog tromjesečja često dolazi do resorpcije jednog blizanca (tzv. nestali blizanac) ili se razvije “papirnati fetus” (fetus papyraceus). U većine jednojajnih bliza-načkih trudnoća sa zajedničkim korionom raspored ana-stomoza između korionskih ploča je ravnomjeran kao i dotok krvi. Međutim, u 5–15% monokorionskih jedno-jajnih trudnoća, zbog povezanosti krvotoka između bli-zanaca, može nastati blizanački transfuzijski sindrom. Tijekom tog poremećaja jedan blizanac prima veću ko-ličinu krvi u odnosu na drugog, što kao posljedicu ima neravnomjeran razvoj i težinu. Manje ishranjeni bliza-nac toksički djeluje na većeg te stoga često (u 60–100% slučajeva) dolazi do smrti oba ploda. Ukoliko se zamet-ni štit u jednojajnih blizanaca nepotpuno podijeli u aksijalnoj ravnini, može doći do njihovog sraštanja u području prsišta (thoracopagus), slabinsko-trtičnog dijela (pygopagus) ili glave odnosno kranijuma (cranio-pagus).

Literatura1. Townsend R, Khalil A. Fetal growth restriction in twins.

Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2018 Feb 24. pii: S1521-6934(18)30045-2. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2018.02.004.

2. Hviid KVR, Malchau SS, Pinborg A, Nielsen HS. Deter-minants of monozygotic twinning in ART: a systematic review and a meta-analysis. Hum Reprod Update. 2018 Mar 12. doi: 10.1093/humupd/dmy006. [Epub ahead of print] PMID: 29538675

3. Smith J, Treadwell MC, Berman DR. Role of ultrasonogra-phy in the management of twin gestation. Int J Gynaecol Obstet. 2018 Jun;141(3):304–314. doi: 10.1002/ijgo.12483. Epub 2018 Apr 2.

5

Gynaecol Perinatol 2017;26(1):4–5 Ježek D. Embriologija blizanačke trudnoće

4. Townsend R, Khalil A. Ultrasound screening for compli-cations in twin pregnancy. Semin Fetal Neonatal Med. 2018 Apr;23(2):133–141. doi: 10.1016/j.siny.2017.11.008. Epub 2018 Feb 18.

5. Lu J, Cheng YKY, Ting YH, Law KM, Leung TY. Pitfalls in assessing chorioamnionicity: novel observations and litera-ture review. Am J Obstet Gynecol. 2018 Feb 17. pii: S0002-

9378(18)30154-6. doi: 10.1016/j.ajog.2018.02.010. [Epub ahead of print]

Department of Histology and Embryology, School of Medicine University of Zagreb

EMBRYOLOGY OF TWIN PREGNANCYDavor Ježek

ReviewKey words: twinning, monozygotic (identical) twins, dizygotic (fraternal) twins, anomaliesSUMMARY. Herein, a short overview on the origin and embryological development of twins, including their major anomalies, is presented.

Adresa autora: Davor Ježek*, Sveučilište u Zagrebu, Zavod za histologiju i embriologiju, Šalata 3, 10000 Zagreb, Hrvatska/Croatia, e-mail: [email protected]

* Znanstveni centar izvrsnosti za reprodukcijsku i regenerativnu medicinu Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, Istraživačka jedinica “Biomedicinsko istraživanje reprodukcije i razvoja” (K.K. 01.1.1.01.008)

6


Klinika za ženske bolesti i porođaje Kliničkog bolničkog centra Zagreb Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu

ULTRAZVUČNA DIJAGNOSTIKA I MALFORMACIJE BLIZANAČKIH TRUDNOĆA

Vesna Sokol Karadjole, Marina Ivanišević

PregledKljučne riječi: blizanačka trudnoća, ultrazvuk, patologija blizanačke trudnoćeSAŽETAK. Broj blizanačkih trudnoća u konstantnom je porastu. Jedan od razloga tome je i odgođeno majčinstvo na kojeg se brojne žene zbog ritma i stila života odlučuju sve češće. Starija životna dob žene rezultira češćim zanošenjem uz pomoć medicinski potpomognute oplodnje i posljedično većim brojem višeplodnih trudnoća. Blizanačke trudnoće nose sa sobom veći rizik od perinatalnog i neonatalnog morbiditeta i mortaliteta. To se posebno odnosi na monokorion-ske trudnoće. Ultrazvuk kao dijagnostičko sredstvo, predstavlja najvažniju metodu za redovito praćenje takvih trudnoća. Njegova važnost očituje se u ranoj detekciji kongenitalnih malformacija, intrauterine smrti jednog od blizanaca, dis-kordantnog rasta gemina i otkrivanju žena rizičnih za prijevremeni porođaj ali i detekciji i praćenju težih patologija posebno specifi čnih za monokorionske trudnoće poput međublizanačkog transfuzijskog sindroma (TTTS-a), blizanačke sekvencije anemijje i policitemije (TAPS) i blizanačkog sindroma retrogradne arterijske perfuzije (TRAP). Svaka blizanačka trudnoća komplicirana patologijom trebala bi biti redovito kontrolirana u tercijarnom centru za ginekologiju i opstetriciju.

UvodBlizanačke trudnoće čine 3% svih porođaja, a njihov

broj ima konstantnu tendenciju rasta. Jedan od razloga tome je i odgođeno majčinstvo koje brojne žene odga-đaju do kasne reproduktivne dobi tražeći potom pomoć u postupcima medicinski potpomognute oplodnje koji češće rezultiraju višeplodnim trudnoćama. U odnosu na jednoplodnu trudnoću, blizanačka trudnoća povezana je s većom stopom perinatalnog morbiditeta i mortaliteta (1–4), a oko 60% svih blizanačkih trudnoća završava prijevremenim porođajem. Prijevremeni porođaj prido-nosi povišenom riziku i za neonatalni morbiditet i mor-talitet (5–8). Ultrazvuk, kao dijagnostičko sredstvo, predstavlja najvažniju metodu za praćenje blizanačkih trudnoća. Redovitim praćenjem biometrije plodova, anatomije, protoka kroz krvne žile (dopler) te redovi-tom analizom količine plodove vode, mogu se na vrije-me identifi cirati patološka stanja karakteristična za bli-zanačke trudnoće. Osnovna perinatalna skrb blizanač-kih trudnoća obuhvaća određivanje gestacijske dobi i korioniciteta te detekciju kromosomskih i strukturnih anomalija fetusa. Kompleksnija perinatalna skrb kao i kompleksnija ultrazvučna dijagnostika obuhvaća detek-ciju i skrb o patologijama specifi čnim za jednojajčane blizanačke trudnoće kao što su sindrom međublizanač-ke transfuzije (TTTS), selektivni zastoj rasta (sIUGR), blizanačka sekvencija anemije i policitemije (TAPS), blizanački sindrom retrogradne arterijske perfuzije (TRAP), praćenje sijamskih blizanaca i praćenje trud-noće nakon intrauterine smrti jednog od blizanaca.

Određivanje gestacijske dobi, korioniciteta i amniociteta

Prvi korak u vođenju blizanačkih trudnoća svakako predstavlja precizno datiranje trudnoće koje je najpouz-danije raditi kada je udaljenost tjeme trtica (crown-rump

length CRL) između 45mm i 84mm (između 11+0 i 13+6/7 tj gestacije). Kod žena koje su spontano zanijele gesta-cijska dob bi se, kao i termin porođaja, trebala određiva-ti prema većem od dva CRL-a. Ukoliko se ultrazvučni pregled prvi puta obavi u 14-tom tjednu trudnoće, ge-stacijska dob se određuje prema većem promjeru glavi-ce (HC). Kod trudnoća nastalih postupkom izvantjele-sne oplodnje (IVF), datiranje se vrši na osnovu datuma embriotransfera.

Drugi korak, koji se također određuje između 11+0 i 13+6/7 tj gestacije predstavlja određivanje broja koriona i amniona. Korionicitet se defi nira mjerenjem debljine membrane na mjestu insercije amniona u posteljicu dajući T ili lambda znak kao i određivanjem broja po-steljica. Amniocitet se određuje vizualizacijom intra-amnijske pregrade (slika 1). Kod dvojajčanih blizanaca (BCBA, bikorijati biamnijati) membrana daje dojam “deblje” stjenke, a nastaje kao rezultat spojenih mem-brana koriona s dva tanka sloja amniona sa svake strane (lambda oblik). Kod jednojajčanih blizanaca (MCBA, monokorijati biamnijati) intraamnijska membrana iz-gleda puno “tanje“ jer je građena samo od dva tanka sloja amniona (T znak). Kod žena koje se na pregled jave prvi put nakon 14. tjedna gestacije, korionicitet se može odrediti, ukoliko je moguće, brojenjem intramem-branskih slojeva ili determinacijom različitih spolova plodova. Broj posteljica također može poslužiti kao dis-kriminacijsko sredstvo iako ta metoda nije pouzdana s obzirom da posteljice kod dvojajčanih blizanaca često mogu biti jedna do druge te se prezentirati kao jedna a kod 3% jednojajčanih blizanaca posteljice mogu biti u dva dijela. Ukoliko nikako nije moguće odrediti korio-nicitet, najsigurnije je blizance proglasiti kao monoko-rijate tj. jednojajčane. Nedostatak ili postojanje intra-amnijske membrane najbolje je potvrditi vaginalnim ultrazvukom. Blizanci s jednim, zajedničkim amnio-nom (MCMA, monokorijati monoamnijati) imaju pro-

7

Gynaecol Perinatol 2017;26(1):6–13 Sokol Karadjole V., Ivanišević M. Ultrazvučna dijagnostika i malformacije blizanačkih trudnoća

širenu, zadebljanu pupkovinu što se može potvrditi po-stojanjem dva različita doplera pupčane arterije uz dva različita ritma čedinjeg srca.

Označavanje blizanacaDiferencijaciju, numeriranje, blizanaca trebalo bi na-

praviti što ranije u trudnoći i prema tim oznakama pra-titi njihov daljnji rast i razvoj. Različite ustanove imaju različite metode numeriranja. Opcije su razne; označa-vanje ovisno o smještaju desno/lijevo ili gore/dolje u maternici. U nekim ustanovama blizanac 1 (A) je uvijek onaj blizanac koji je smješten maternalno desno dok je blizanac 2 (B) uvijek onaj smješten maternalno lijevo. Oznake koje blizanci dobiju na početku trudnoće treba jasno napisati i priložiti medicinskoj dokumentaciji trudnice tako da se omogući pravilno praćenje svakog od blizanaca neovisno o liječniku koji radi UZV (9). Kod trudnoća s diskordantnim rastom potrebno je na-značiti koji blizanac je potencijalni primatelj. Kod mo-nokorijata monoamnijata (MCMA) označavanje bliza-naca je manje točno, posebno u prvom tromjesečju. Zbog toga je tijekom njihovog opisa potrebno iznijeti što više detalja (npr. mjesto insercije pupkovine).

Antenatalna ultrazvučna skrb blizanačkih trudnoća

Kod dvojajčanih blizanaca tj. nekompliciranih biko-rionskih blizanačkih trudnoća, ultrazvučni pregled po-trebno je napraviti jednom u prvom tromjesečju, jed-nom u drugom tromjesečju (anomaly scan; detaljan pregled anatomije blizanaca) te ukoliko je sve u redu, pregled ponavljati svaka 4 tjedna. BCBA komplicirani patologijom zahtijevaju češće UZV preglede ovisno o vrsti patologije (slika 2). Svaki UZV pregled trebao bi obuhvatiti procjenu TT fetusa, procjenu količine plodo-ve vode (4 kvadranta vode (amniotic fl uid indeks – AFI) ili najdublji slobodni džep (maximum pool depth – MPD) i dopler umbilikalne arterije (nakon 20 tjedana). Diskordantni rast, ukoliko je zamijećen, treba biti zabi-lježen kako bi se svakim idućim pregledom pratila raz-lika u rastu oba gemina.

Kod jednojajčanih blizanaca tj. nekompliciranih mo-nokorijalnih blizanačkih trudnoća, ultrazvučni pregled potrebno je obaviti u prvom tromjesečju, a nakon 16-tog tjedna gestacije svaka 2 tjedna da bi se otkrila moguća patologija poput TTTS-a ili TAPS-a. MCBA ili MCMA komplicirani patologijom zahtijevaju češće UZV pre-glede ovisno o vrsti patologije (slika 3) (10, 11). Kod jednojajčanih blizanaca UZV pregled nakon 20. tjedna gestacije bi uz navedeno trebao još sadržavati i dopler središnje moždane arterije (middle cerebral artery – MCA) kod koje se prati otpor (resistent indeks – RI) i vršna sistolička vrijednost (peak systolic velocity – PSV) da bi se otkrio mogući TAPS. Kod svakog pregle-da potrebno je odrediti i količinu plodove vode da bi se ustanovio mogući TTTS.

Kod svih žena s blizanačkom trudnoćom preporuč-ljivo je u 20-tom tjednu gestacije učiniti cervikometriju

Slika 1.

b) Lambda znak, 3D prikaza) Lambda i T znak, 2D UZV prikaz

Slika 2. Ultrazvučni pregledi u nekompliciranih bikorionskih (BCBA) trudnoća (ISUOG Practice Guidelines: role of ultrasound in twin preg-

nancy62)

• T21, trisomija 21; AFI, indeks plodove vode

8


i na taj način identifi cirati žene s povećanim rizikom za prijevremeni porođaj.

Skrining za kromosomske bolesti i strukturne abnormalnosti kod trudnica s blizanačkom trudnoćom. Malformacije blizanačkih trudnoća.

Kombinirani probir predstavlja skrining za kromo-somske bolesti koji se sastoji od kombinacije ultrazvuč-nog mjerenja nuhalnog nabora (NT) i razine dva hor-mona u krvi majke: β-hCG i PAPP-a. Kombinirani pro-bir radi se u prvom tromjesečju, između 11+0 i 13+6/7 tjedana. Iako je opće poznato da je stopa detekcije ge-netskih promjena ploda niža kod višeplodnih u odnosu na jednoplodne trudnoće, meta analiza iz 2014. god. ukazuje na sličnu stopu detekcije (89% za jednoplodne trudnoće, 86% za dvojajčane, a 87% za jednojajčane blizance uz stopu lažno pozitivnih rezultata od 5% (12).

Invazivni testovi (CVS, amniocenteza) češće rezulti-raju komplikacijama kao što je gubitak trudnoće ili pri-jevremeno prsnuće vodenjaka u blizanačkim trudnoća-ma u odnosu na jednoplodne. Upravo je zbog toga važ-no obaviti detaljan informativni razgovor s roditeljima

o mogućim rizicima takvog zahvata, o mogućnostima dobivanja različitog genetskog materijala kod bikorijata kao i o rizicima selektivnog fetocida ukoliko se roditelji na njega odluče.

Kao za jednoplodne tako se i kod blizanačkih trud-noća danas sve češće primjenjuju neinvazivne metode detekcije kromosomskih promjena koje se baziraju na ekstrakciji fetalne DNK (cfDNA) iz krvi majke. Njiho-va prednost je, osim neinvazivnog postupka, veća stopa detekcije i niža stopa lažno pozitivnih rezultata u odno-su na kombinirani probir (13).

Prvi skrining za detekciju strukturnih, anatomskih, malformacija plodova obavlja se kao i kod jednoplod-nih trudnoća između 11+0 i 13+6/7 tj gestacije kada se analizira postojanje velikih malformacija (14). Finija anatomija fetusa analizira se između 18+0 i 21+6/7 tj. ge-stacije (15). S obzirom na postojanje drugog fetusa, izvođenje anomaly scan-a kod blizanačkih trudnoća predstavlja veći izazov u odnosu na jednoplodne trud-noće te zbog toga sam pregled iziskuje više vremena (cca 45 min). Također, rizik za razvoj anomalija kod blizanaca je veći u odnosu na jednoplodnu trudnoću (16). Taj rizik je čak dvostruko veći za malformacije kardiovaskularnog i probavnog sustava dok se nešto rjeđe nalaze anomalije središnjeg živčanog sustava, koštano-mišićnog sustava, uha i dišnog sustava. Speci-fi čne malformacije koje se u 20. tjednu mogu detekti rati ultrazvukom odnose se posebno na defekte neuralne cijevi poput makrocefalije, encefalokele, rascjepe usne i nepca, anomalije dijafragme (hernija), srčane greške, traheoezofagealne fi stule uz ostale malformacije pro-bavnog trakta, defekte prednje trbušne stijenke poput umbilikalne hernije i malformacije bubrežnog sustava poput cističnih bubrega. Sve malformacije češće su u monokorijata. Iako monozigoti imaju identičnu genet-sku strukturu, oni su obično diskordantni za malfor-macije (diskordantna strukturna aneuploidija). Ako je kojim slučajem anomalija prisutna u oba blizanca, u jednoga je obično jače razvijena.

Upravo zbog toga uz detaljan anomaly scan, UZV pregled blizanaca trebao bi obuhvatiti i fetalnu ehokar-diografi ju. Rano otkrivanje anomalija fetusa daje rodi-teljima opciju analize ishoda određene patologije te od-luku za eventualno dovršenje trudnoće. U slučaju letal-nih dijagnoza, kod bikorijata se preferira ekspektativno praćenje dok je kod monokorijata potreban intenzivan nadzor nad trudnoćom s obzirom da smrt jednog gemi-na može ugroziti život drugog. U Republici Hrvatskoj selektivni feticid nije zakonski dozvoljen.

Skrining za prijevremeni porođaj u blizanačkoj trudnoći

S obzirom na veliku učestalost, skrining za prijevre-meni porođaj nužan je kod žena s blizanačkom trudno-ćom (17). Više od 50% blizanačkih trudnoća završava porođajem prije 37. tjedna trudnoće (60% prije 37. tj, 12% prije 32. tj) (17). Duljina cerviksa <20 mm kod asimptomatskih žena između 20+0 i 23+6/7 tj. najtočniji je predskazatelj prijevremenog porođaja kod trudnoća

Slika 3. Ultrazvučni pregledi u nekompliciranih monokorionskih (MCBA, MCMA) trudnoća (ISUOG Practice Guidelines: role of ultrasound in twin

pregnancy62)

• T21, trisomija 21; AFI, indeks plodove vode; AU, umbilikalna arterija; PI, indeks pulsatilnosti; MCA, srednja moždana arterija; PSV, vršna sistolička vrijednost

9


prije navršenih 32 i 34 tjedna gestacije. Trenutno ne po-stoje metode za njegovu prevenciju. Mirovanje, proge-steronska terapija i tokoliza ne djeluju kao preventivna mjera za prijevremeni porođaj kod blizanačkih trudnoća (18–23).

Intrauterini zastoj rasta (sIUGR) u blizanačkim trudnoćama

Zastoj rasta (IUGR), odnosno diskordantni rast, je patologija specifi čna za blizanačku trudnoću i označava diskordantni rast gemina tj razliku između TT blizanaca >25% i stanje u kojem je TT jednog od gemina ispod 10. centile za gestacijsku dob (24, 25). U slučaju da oba blizanca imaju TT ispod 10. centile za gestacijsku dob, tada govorimo o geminima malima za gestacijsku dob (SGA) i to stanje ne predstavlja patologiju.

Diskordantnost oko 20% predstavlja vrijednost nakon koje se očekuje patološki ishod trudnoće. Uzroci zasto-ja rasta su različiti: kromosomske abnormalnosti, infek-cije (CMV, toksoplazmoza, rubeola) dok je kod mono-korijata najčešći razlog nejednaka raspodjela posteljič-ne mase i krvnih žila između blizanaca. Iako blizanci imaju drugačiju dinamiku rasta tijekom trudnoće (sla-biji prirast TT u trećem tromjesečju), za praćenje rasta koriste se iste krivulje rasta kao i kod jednoplodnih trudnoća. Ta je različitost u dinamici rasta posebno izra-žena kod monokorijata. Iako bi se trebala formirati spe-cifi čna krivulja rasta za blizance za sada je uputno drža-ti se postojećih s obzirom da se zastoj rasta, koji se raz-vija u zadnjem tromjesečju, može lako zamijeniti s fi -ziološkim gubitkom na porastu TT.

Što je veća razlika u TT između blizanaca, veća je vjerojatnost za patološki ishod trudnoće (26). Prema NICE (National Institute for Health and Care Excellen-ce) smjernicama, diskordantnost u rastu se treba notira-ti i pratiti na svakom UZV pregledu nakon 20 tjedana gestacije. Kada diskordantnost dosegne 25% razlike u TT potrebno je u analizu uključiti doplere i pojačati nadzor nad trudnoćom.

Klasifi kacija sIUGR kod monokorijataKod monokorijalnih trudnoća govori se o selektiv-

nom zastoju rasta (sIUGR). Klasifi kacija selektivnog zastoja rasta kod jednojajčanih blizanaca bazira se na krivulji koja prikazuje brzinu protoka krvi na kraju dija-stole kroz umbilikalnu arteriju (27). Tip I karakterizira pozitivan protok krvi na kraju dijastole u arteriji umbi-likalis (positive end-diastolic flow). Kod tipa II protoka krvi na kraju dijastole nema ili je obrnut (absent or re-versed end-diastolic flow, AREDF)). Kod tipa III posto-ji ciklički, intermitentni uzorak nedostaka ili obrnutog protoka krvi na kraju dijastole. Stopa preživljenja i pe-rinatalni ishod blizanaca ovisi o tipu dijastoličkog pro-toka. U tipu I stopa preživljenje je 90% dok se kod tipa II i III stopa kreće između 10–20%.

Bikorijati sa zastojem rasta slijede isti uzorak kao i jednoplodne trudnoće te je i antenatalna skrb slična. UZV preglede uz doplere (MCA, i UA) i procjenu rasta

dovoljno je provoditi svaka dva tjedna. Porođaj nije preporučljiv prije 32. do 34. tjedna trudnoće ali dovrše-nje trudnoće može biti indicirano i ranije u slučaju po-goršanog doplerskog ili CTG zapisa. Monokorijati sa sIUGRom zahtijevaju intenzivniji nadzor s obzirom da blizanci dijele posteljicu. Kod njih je moguć konzerva-tivno praćenje uz raniji porođaj, laserska ablacija ili okluzija pupkovine slabije rastućeg blizanca (da bi se zaštitio drugi blizanac) (28). Doplere (MCA, UA) je po-trebno raditi svaki tjedan dok je biometrija indicirana svaka 2 tjedna. U slučaju pogoršanja protoka u MCA ili AU potrebno je izmjeriti protok i u duktus venosusu (DV). Cilj antenatalne skrbi trudnoća kompliciranih ovom patologijom je dovesti trudnoću barem do tjedana viabilnosti gemina, a da pritom ne nastupi intrauterina smrt slabijeg blizanca koji potom može životno ugroziti živućeg. Odluka o dovršenju trudnoće bazira se na in-tervalu rasta, procjeni stanja fetusa, krivulji protoka kroz DV i o CTG zapisu. Također, kod monokorijata s patološkim doplerskim nalazom, intrauterinom smrti jednog od gemina, i niskom gestacijskom dobi na poro-đaju, incidencija oštećenja mozga je oko 10%. Ono što je zanimljivo da su respiratorni distres sindrom (RDS) i lezije mozga češće kod većeg u odnosu na manjeg bli-zanca (29). Kad nastupi smrt jednog od blizanaca, drugi blizanac podliježe opasnosti zbog nagle promjene u krvotoku što može dovesti do hipoperfuzije mozga i ostalih organa. Preživjeli blizanac trebao bi imati tjedne doplere, posebice MCA-PSV da bi se na vrijeme utvrdi-la anemija. Ekspektativni postupak uz doplere (MCA i UA) i biometriju je obično najbolji postupak za preži-vjelog blizanca. U slučaju terminske trudnoće porođaj je indiciran bez čekanja. U ovakvim situacijama ob-vezno je obaviti informativni razgovor s roditeljima i objasniti im mogućnost neurološkog oštećenja kod pre-živjelog blizanca. Upravo je zbog toga kod djece preži-vjele intrauterinu smrt blizanca potrebno u drugoj godi-ni života napraviti neurološku obradu.

Komplikacije blizanačkih trudnoća specifi čne za jednojajčane blizance (MCBA/MCMA)Međublizanački transfuzijski sindrom (TTTS)

Karakteristika svih jednojajčanih blizanaca je da dije-le posteljicu točnije da je njihova posteljica isprepletena krvožilnim anastomozama. Kada nastane poremećaj na razini te angioarhitekture točnije kada je hemodinamska raspodjela između blizanaca nejednaka, nastaje sindrom međublizanačke transfuzije (30–32). Dijagnoza TTTS-a postavlja se primarno na temelju razlike u količini plo-dove vode. Blizanac “donor” tj davatelj ima najdublji džep plodove vode (MPD) <2 cm (oligohidramnion), a primatelj >10 cm (polihidramnij). Razlika u TT plodova se često nalazi ali nije nužna za postavljanje dijagnoze. TTTS je teška komplikacija trudnoće i javlja se u oko 10–15% svih MCBA. Ukoliko ostane neotkrivena ili uz nedovoljnu perinatalnu skrb, smrtnost se kreće oko 90%. Uz pravodobnu dijagnozu i lasersko liječenje

10


stopa preživljenja iznosi 60–70% kod oba blizanca ili 80–90% kod jednog (32–34). Trenutno se za klasifi ka-ciju TTTS koristi klasifi kacija po Quinteru (30, 35). Po-stoje različite kritike prema navedenoj klasifi kaciji po-put činjenice da I. stadij može imati jako lošu prognozu ili da često nema pravilnog razvoja bolesti po stadijima (npr. I. stadij direktno preskoči u IV.). Ipak, danas je Quinterova klasifi kacija jedina regularna klasifi kacija za praćenje TTTS-a. Skrining za otkrivanje TTTS-a vrši se UZV pregledom svaka dva tjedna nakon 16. tjedna trudnoće. UZV pregled obuhvaća mjerenje količine plodove vode, vizualizaciju mokraćnog mjehura oba gemina te praćenje napetosti membrane između gemi-na. Ukoliko se razvije disbalans u količini plodove vode ili je membrana napeta, potreban je češći i intenzivniji nadzor. Quinterov I. stadij još uvijek zahtjeva konzerva-tivno liječenje. Potreba za intervencijom nastupa kada TTTS progredira do stadija II. Tada je indicirana, ukoli-ko je dostupna, laserska ablacija krvnožilnih anastomo-za posteljice. Ukoliko fetoskopska laserska koagulacija nije dostupna, nakon 26 tjedana može se učiniti amnio-redukcija plodove vode kod gemina s polihidramnijem. Rani TTTS je onaj dijagnosticiran oko 16. tjedna gesta-cije dok se kasni TTTS dijagnosticira kasnije, nakon 26 tjedana. Smatra se da rani TTTS ima bolju prognozu ako se liječi fetoskopskom laserskom koagulacijom u usporedbi s amnioredukcijom. Stopa recidiva TTTS-a nakon laserske ablacije krvnožilnih anastomoza iznosi oko 14% i smatra se da nastaje zbog nepotpune koagu-lacije krvnožilnih anastomoza. Broj recidiva i TAPS-a se danas smanjio primjenom Solomonove tehnike (33, 34). Još jedna opcija liječenja TTTS-a je i selektivni fe-ticid primjenom bipolarne dijatermije ili laserske oklu-zije pupkovine kojom se žrtvovanjem jednog gemina pokušava spasiti drugi. U slučaju uspješne fetoskopske laserske koagualcije krvnožilnih anastomoza, normali-zacija količine plodove vode trebala bi uslijediti 14 dana nakon tretmana (36). Srčana disfunkcija se kod primatelja obično normalizira kroz mjesec dana dok donor prolazi samo kroz privremenu disfunkciju mio-karda. (37). Nakon laserske terapije potreban je ultra-zvučni nadzor svaki tjedan prva dva tjedna nakon za-hvata. Pregled bi trebao obuhvatiti procjenu količine plodove vode, ultrazvučnu biometriju i doplerska mje-renja oba gemina (MCA, UA, DV). Tijekom pregleda posebnu pozornost treba obratiti na mozak, srce i eks-tremitete. Čak 10% preživjele djece u dobi od 10 godina ima dijagnosticiranu stenozu plućne arterije ili cerebral-no oštećenje (38).

Ne postoji konsenzus oko tjedna porođaja ili načina porođaja za TTTS blizance liječene laserom ali je opće-nito mišljenje da bi donja granica trebala biti 34 tjedna (39). Optimalni način porođaja nije usuglašen.

Važno je naglasiti da unatoč pravodobnoj intervenciji i liječenju, blizanci su iz trudnoća opterećenih TTTS-om, sIUGRom, intrauterinom smrću jednog gemina, ili TAPS-om pod povećanim rizikom za razvoj moždanih i razvojnih anomalija (40–42). Moždane promjene su

moguće i kod davatelja i kod primatelja zbog mogućeg razvoja ishemijskih odnosno hemoragičnih lezija (41).

Blizanačka sekvencija anemije i policitemije (TAPS)

Incidencija TAPSa koji se javlja spontano u monoko-rijata-biamnijata iznosi oko 5% dok se u čak 13% sluča-jeva TAPS javlja kao komplikacija liječenja TTTS-a fetoskopskom laserskom koagulacijom krvnožilnih anastomoza (43). Iako je uzrok nastanka nepoznat, sma-tra se da TAPS nastaje kao posljedica sitnih i uskih arte-riovenskih anastomoza (<1mm) koje omogućuju sporu transfuziju krvi od davatelja prema primatelju što uzro-kuje diskordantnu koncentraciju hemoglobina (Hb) na porođaju. Postnatalna dijagnoza TAPS-a postavlja se na temelju nalaza kronične anemije kod davatelja i poli-citemije kod primatelja. Prenatalna dijagnoza postavlja se na temelju razlike u protocima MCA uključujući MCA-PSV >1,5 MoM kod donora sugreirajući fetalnu anemiju ili MCA-PSV<1,0 MoM kod primatelja sugeri-rajući na policitemiju. Kod TAPS-a se kao dodatni UZV nalaz mogu naći i promjene debljine posteljice; svjetliji, deblji dio posteljice kod donora i tanki dio kod prima-telja. Također jetra primatelja može izgledati poput “zvjezdanog neba” zbog smanjene ehogenosti jetenog parenhima. Klasifi kacija TAPSa su prikazali Slaghekke F i sur. (44) i Lopriore E. i sur. (45).

TAPS može imati različiti ishod, od intrauterine smrti oba čeda pa do potpuno blagog oblika bolesti koji zavr-šava terminskim porođajem i urednim neonatalnim is-hodom. Smatra se da je glavni uzrok neonatalnog mor-biditeta anemija odnosno policitemija i potreba za trans fuzijom (46). Najnovija saznanja ističu da je kod blizanaca koji su preboljeli TAPS neuromotorni razvoj usporen, u oko 20% (47). Upravo zbog toga, blizancima iz takve trudnoće preporučena je neurološka obrada u dobi od 2 godine.

Terapijski pristup TAPS-a varira od konzervativnog pristupa, prijevremenog porođaja, laserske ablacije ili intrauterine transfuzije za anemičnog blizanca (48). Najbolje liječenje TAPS-a je njegova prevencija što se može postići modeliranjem laserske tehnike tijekom li-ječenja TTTS-a (34, 49).

Blizanački sindrom retrogradne arterijske perfuzije (TRAP)

TRAP (Twin Reversed Arterial Perfusion) sindrom javlja se u 1% monokorijalnih trudnoća a karakteriziran je prisustvom brojnih malformacija i nedostatkom raz voja srca kod jednog od blizanaca “acardiac twin”. Blizanac akardius opskrbljen je krvlju retrogradnim protokom kroz jednostruke arterijske anastomoze od strukturno normalnog blizanca “pump twin” (50). Kako trud noća napreduje tako blizanac donor i njegova cirku-lacija bivaju sve više opterećeni te postepeno može doći do kongestivnog srčanog zatajenja, polihidramnija i za-stoja u rastu fetusa. Perinatalni mortalitet za optereće-nog blizanca iznosi 30% do 18 tjedana (51). Dijagnoza TRAP-a se može postaviti prilično rano, već u prvom

11


tromjesečju kada se vizualizira nedostatak srčane akcije uz slabo defi nirane dijelove tijela i edem zahvaćenog embrija.

Različite su tehnike i mogućnosti liječenja; okluzija pupkovine i fotokoagulacija anastomoza kao i intrafe-talne metode poput laserske terapije. Stopa preživljenja blizanca donora nakon primjenjenih metoda iznosi ot-prilike 80%. Ako je liječenje potrebno, najbolje ga je provesti prije 16. tjedna gestacije (52). Nakon provede-ne terapije potreban je redoviti ultrazvučni nadzor bli-zanca donora.

Monokorijati monoamnijati (MCMA)Monokoriati s jednom amnionskom vrećom su rijet-

ka pojava i javljaju se u otprilike 5% svih MC trudnoća (53). MCMA predstavljaju najkompleksniji oblik bliza-načke trudnoće i perinatalni gubitak im je je jako visok. Već prije 16. tjedna gestacije iznosi oko 50% (54). Broj-ni su razlozi perinatalnog mortaliteta; fetalne anomalije, intrauterina smrt jednog od fetusa, TTTS, TRAP ili spontani pobačaj. Ipak, zbog pojačane skrbi i nadzora u tercijarnim centrima, stopa gubitka ovih trudnoća se sa 40% (55–57) spustila na 10–15% (58). Važno je nagla-siti da je jedna od glavnih ultrazvučnih oznaka mono-amnijata široka tj uvećana pupkovina. To proširenje pupkovine nije povezano s perinatalnim ishodom (58).

S obzirom da je po novijim saznanjima stopa intra-uterine smrti jednog od blizanaca raste nakon 32 tjedna gestacije, smjernice sugeriraju dovršenje trudnoće car-skim rezom između 32 i 34 tjedna trudnoće (59).

Sijamski blizanciSijamski blizanci su uvijek monoamnijati i predstav-

ljaju rijedak fenomen. Javljaju se u oko 1% svih MC trudnoća (60). Njihova pojavnost je nešto viša u Jugo-zapadnoj Aziji i Africi. Dijagnoza se postavlja već u prvom tromjesečju trudnoće, kada se vizualizira bliska i fi ksirana pozicija dva embrija. Sijamski blizanci nastaju zbog nepotpune podjele oplođene jajne stanice, a klasi-fi kacija patologije ovisi o tome koji dio tijela blizanaca je spojen. Najčešći oblik je torakopagus kojeg karakte-riziran spojem prsišta i abdomena fetusa (60). Oko po-lovice sijamskih blizanaca su mrtvorođeni a manji dio rađa se s malformacijama nespojivima sa životom.

Antenatalna skrb spojenih dvojaka zahtjeva detaljan UZV s ili bez MRI s posebnim naglaskom na detaljan UZV fetalnog srca i anatomije. Trudnoća se dovršava carskim rezom (61).

ZaključakSvaka blizanačka trudnoća zahtjeva poseban nadzor.

Osim povišenog rizika za prijevremeni porođaj, dvojaj-čani blizanci u većini slučajeva imaju uredan tijek trud-noće i antenatalna skrb takvih trudnoća gotovo je jedna-ka antenatalnoj skrbi jednoplodnih trudnoća. Jednojaj-čani blizanci pripadaju skupini visokorizičnih trudnoća zbog dijeljenja zajedničke posteljice a u određenom

broju slučajeva i zajedničke amnijske šupljine pri čemu su skloni razvoju kompleksnih patologija poput TTTS-a, TAPS-a ili TRAP-a. Upravo zbog toga monokorijalne trudnoće zahtijevaju kontinuirani nadzor u tercijarnom centru za ginekologiju i opstetriciju.

References1. Sebire NJ, Snijders RJ, Hughes K, Sepulveda W, Nico-

laides KH. The hidden mortality of monochorionic twin preg-nancies. Br J Obstet Gynaecol 1997;104:1203–1207.

2. Joseph K, Liu S, Demissie K, Wen SW, Platt RW, Ananth CV, Dzakpasu S, Sauve R, Allen AC, Kramer MS; The Fetal and Infant Health Study Group of the Canadian Perinatal Surveil-lance System. A parsimonious explanation for intersecting peri-natal mortality curves: understanding the effect of plurality and of parity. BMC Pregnancy Childbirth 2003;3:3

3. Hack KE, Derks JB, Elias SG, Franx A, Roos EJ, Voerman SK, Bode CL, Koopman-Esseboom C, Visser GH. Increased perinatal mortality and morbidity in monochorionic versus dichorionic twin pregnancies: clinical implications of a large Dutch cohort study. BJOG 2008;115:58–67.

4. Southwest Thames Obstetric Research Collaborative (STORK). Prospective risk of late stillbirth in monochorionic twins: a regional cohort study. Ultrasound Obstet Gynecol 2012;39:500–504.

5. Chan A, Scott J, Nguyen A, Sage L. Pregnancy Outcome in South Australia 2007. Pregnancy Outcome Unit, SA Health: Ad-elaide, 2008.

6. Elliott JP. High-order multiple gestations. Semin Perinatol 2005;29:305–311.

7. Laws PJ, Hilder L. Australia’s Mothers and Babies 2006. AIWH National Perinatal Statistics Unit: Sydney, 2008.

8. Tucker J, McGuire W. Epidemiology of preterm birth. BMJ 2004;329:675–678.

9. National Collaborating Center for Women’s and Children’s Health. Multiple Pregnancy: Evidence Update. Commissioned by the National Institute for Clinical Excellence. NICE: Man-chester, March 2013.

10. Sueters M, Middeldorp JM, Lopriore E, Oepkes D, Kan-hai HH, Vandenbussche FP. Timely diagnosis of twin-to-twin transfusion syndrome in monochorionic twin pregnancies by biweekly sonography combined with patient instruction to re-port onset of symptoms. Ultrasound Obstet Gynecol 2006;28:659–664.

11. de Villiers SF, Slaghekke F, Middeldorp JM, Walther FJ, Oepkes D, Lopriore E. Placentalcharacteristicsinmonochorion-ictwinswithspontaneousversuspost-laser twin anemia-polycy-themia sequence. Placenta 2013;34:456–459.

12. Prats P, Rodr´ıguez I, Comas C, Puerto B. Systematic re-view of screening for trisomy 21 in twin pregnancies in first tri-mester combining nuchal translucency and biochemical mark-ers: a meta-analysis. Prenat Diagn 2014;34:1077–1083.

13. Agarwal K, Alfirevic Z. Pregnancy loss after chorionic villus sampling and genetic amniocentesis in twin pregnancies: a systematic review. Ultrasound Obstet Gynecol 2012;40:128–134.

14. Salomon LJ, Alfirevic Z, Bilardo CM, Chalouhi GE, Ghi T, Kagan KO, Lau TK, Papageorghiou AT, Raine-Fenning NJ, Stirnemann J, Suresh S, Tabor A, Timor-Tritsch IE, Toi A, Yeo G. ISUOG practice guidelines: performance of first-trimester

12


fetal ultrasound scan. Ultrasound Obstet Gynecol 2013;41:102–113. 43.

15. Salomon LJ, Alfirevic Z, Berghella V, Bilardo C, Hernan-dez-Andrade E, Johnsen SL, Kalache K, Leung KY, Malinger G, Munoz H, Prefumo F, Toi A, Lee W; ISUOG Clinical Standards Committee. Practice guidelines for performance of the routine mid-trimester fetal ultrasound scan. Ultrasound Obstet Gynecol 2011;37:116–126.

16. Hall JG. Twinning. Lancet 2003;362:735–743.17. Martin JA, Hamilton BE, Sutton PD, Ventura SJ, Men-

acker F, Kirmeyer S, Mathews TJ. Births: final data for 2006. Natl Vital Stat Rep 2009;57:1–102.

18. Romero R, Nicolaides K, Conde-Agudelo A, Tabor A, O’Brien JM, Cetingoz E, Da Fonseca E, Creasy GW, Klein K, Rode L, Soma-Pillay P, Fusey S, Cam C, Alfirevic Z, Hassan SS. Vaginal progesterone in women with an asymptomatic sono-graphic short cervix in the midtrimester decreases preterm deliv-ery and neonatal morbidity: a systematic review and metaanaly-sis of individual patient data. Am J Obstet Gynecol 2012;206:124.e1–19.

19. Crowther CA. Hospitalisation and bed rest for multiple pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2001;1:CD000110.

20. Yamasmit W, Chaithongwongwatthana S, Tolosa JE, Limpongsanurak S, Pereira L, Lumbiganon P. Prophylactic oral betamimetics for reducing preterm birth in women with a twin pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2012;9:CD004733.

21. Norman JE, Mackenzie F, Owen P, Mactier H, Hanretty K, Cooper S, Calder A, Mires G, Danielian P, Sturgiss S, Mac-Lennan G, Tydeman G, Thornton S, Martin B, Thornton JG, Neilson JP, Norrie J. Progesterone for the prevention of preterm birth in twin pregnancy (STOPPIT): a randomised, double-blind, placebo-controlled study and meta-analysis. Lancet 2009;373:2034–2040.

22. Rafael TJ, Berghella V, Alfirevic Z. Cervical stitch (cer-clage) for preventing preterm birth in multiple pregnancy. Co-chrane Database Syst Rev 2014;9:CD009166.

23. Crowther CA, Han S. Hospitalisation and bed rest for multiple pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2010;7:CD000110.

24. Valsky DV, Eixarch E, Martinez JM, Crispi F, Gratacós E. Selective intrauterine growth restriction in monochorionic twins: pathophysiology, diagnostic approach and management dilemmas. Semin Fetal Neonatal Med 2010;15:342–348. 62.

25. Sueters M, Oepkes D. Diagnosis of twin-to-twin transfu-sion syndrome, selective fetal growth restriction, twin anemia-polycythaemia sequence, and twin reversed arterial perfusion sequence. Best practice and research. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2014;28:215–226.

26. D’Antonio F, Khalil A, Dias T, Thilaganathan B; South-west Thames Obstetric Research Collaborative (STORK). Weight discordance and perinatal mortality in twins: analysis of the Southwest Thames Obstetric Research Collaborative (STORK) multiple pregnancy cohort. Ultrasound Obstet Gyne-col 2013;41:643–648.

27. Gratacós E, Lewi L, Muñoz B, Acosta-Rojas R, Hernan-dez-Andrade E, Martinez JM, Carreras E, Deprest J. A classi-fication system for selective intrauterine growth restriction in monochorionic pregnancies according to umbilical artery Dop-pler flow in the smaller twin. Ultrasound Obstet Gynecol 2007;30:28–34.

28. Chalouhi GE, Marangoni MA, Quibel T, Deloison B, Benzina N, Essaoui M, Al Ibrahim A, Stirnemann JJ, Salomon

LJ, Ville Y. Active management of selective intrauterine growth restriction with abnormal Doppler in monochorionic diamniotic twin pregnancies diagnosed in the second trimester of pregnan-cy. Prenat Diagn 2013;33:109–115.

29. Lopriore E, Sluimers C, Pasman SA, Middeldorp JM, Oepkes D, Walther FJ. Neonatal morbidity in growth-discordant monochorionic twins: comparison between the larger and the smaller twin. Twin Res Hum Genet 2012;15:541–546.

30. Quintero RAM, Dickinson JE, Morales WJ, Bornick PW, Bermúdez C, Cincotta R, Chan FY, Allen MH. Stage-based treatment of twin–twin transfusion syndrome. Am J Obstet Gy-necol 2003;188:1333–1340.

31. Roberts D, Gates S, Kilby M, Neilson JP. Interventions for twin–twin transfusion syndrome: a Cochrane review. Ultra-sound Obstet Gynecol 2008;31:701–711.

32. Roberts D, Neilson JP, Kilby MD, Gates S. Interventions for the treatment of twin–twin transfusion syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2014;1:CD002073.

33. Baschat AA, Barber J, Pedersen N, Turan OM, Harman CR. Outcome after fetoscopic selective laser ablation of placen-tal anastomoses vs equatorial laser dichorionization for the treat-ment of twin-to-twin transfusion syndrome. Am J Obstet Gyne-col 2013;209:234.e1–8. 87.

34. Slaghekke F, Lopriore E, Lewi L, Middeldorp JM, van Zwet EW, Weingertner AS, Klumper FJ, DeKoninck P, Devlieg-er R, Kilby MD, Rustico MA, Deprest J, Favre R, Oepkes D. Fetoscopic laser coagulation of the vascular equator versus se-lective coagulation for twin-to-twin transfusion syndrome: an open-label randomised controlled trial. Lancet 2014;383:2144–2151.

35. Quintero RA, Morales WJ, Allen MH, Bornick PW, John-son PK, Kruger M. Staging of twin–twin transfusion syndrome. J Perinatol1999;19:550–555.

36. Assaf SA, Korst LM, Chmait RH. Normalization of amni-otic fluid levels after fetoscopic laser surgery for twin–twin trans-fusion syndrome. J Ultrasound Med 2010;29:1431–1436. 98.

37. Van Mieghem T, Lewi L, Gucciardo L, Dekoninck P, Van Schoubroeck D, Devlieger R, Deprest J. The fetal heart in twin-to-twin transfusion syndrome. Int J Pediatr 2010;Article ID 379792, DOI: 10.1155/2010/379792.

38. Spruijt M, Steggerda S, Rath M, van Zwet E, Oepkes D, Walther F, Lopriore E. Cerebral injury in twin–twin transfusion syndrome treated with fetoscopic laser surgery. Obstet Gynecol 2012;120:15–20.

39. Stirnemann JJ, Quibel T, Essaoui M, Salomon LJ, Bus-sieres L, Ville Y. Timing of delivery following selective laser photocoagulation for twin-to-twin transfusion syndrome. Am J Obstet Gynecol 2012;207:127.e1–6.

40. Hoffmann C, Weisz B, Yinon Y, Hogen L, Gindes L, Shrim A, Sivan E, Schiff E, Lipitz S. Diffusion MRI findings in monochorionic twin pregnancies after intrauterine fetal death. AJNR Am J Neuroradiol 2013;34:212–216. 104.

41. Quarello E, Molho M, Ville Y. Incidence, mechanisms, and patterns of fetal cerebral lesions in twin-to-twin transfusion syndrome. J Matern Fetal Neonatal Med 2007;20:589–597.

42. Hillman SC, Morris RK, Kilby MD. Co-twin prognosis after single fetal death: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol 2011;118:928–940.

43. Robyr R, Lewi L, Salomon LJ, Yamamoto M, Bernard JP, Deprest J, Ville Y. Prevalenceandmanagementofl atefetalcompli-cationsfollowingsuccessfulselectivelaser coagulation of chori-

13


onic plate anastomoses in twin-to-twin transfusion syndrome. Am J Obstet Gynecol 2006;194:796–803.

44. Slaghekke F, Kist WJ, Oepkes D, Pasman SA, Middel-dorp JM, Klumper FJ, Walther FJ, Vandenbussche FP, Lopriore E. Twin anemia-polycythemia sequence: diagnostic criteria, classification, perinatal management and outcome. Fetal Diagn Ther 2010;27:181–190.

45. Lopriore E, Slaghekke F, Oepkes D, Middeldorp JM, Vandenbussche FP, Walther FJ. Hematological characteristics in neonates with twin anemia-polycythemia sequence (TAPS). Pre-nat Diagn 2010;30:251–255.

46. Lopriore E, Slaghekke F, Oepkes D, Middeldorp JM, Vandenbussche FP, Walther FJ. Clinical outcome in neonates with twin anemia-polycythemia sequence. Am J Obstet Gynecol 2010;203:54. e1–5.

47. Slaghekke F, van Klink JM, Koopman HM, Middeldorp JM, Oepkes D, Lopriore E. Neurodevelopmental outcome in twin anemia-polycythemia sequence after laser surgery for twin–twin transfusion syndrome. Ultrasound Obstet Gynecol 2014;44:316–321.

48. Genova L, Slaghekke F, Klumper FJ, Middeldorp JM, Steggerda SJ, Oepkes D, Lopriore E. Management of twin ane-mia–polycythemia sequence using intrauterine blood transfu-sion for the donor and partial exchange transfusion for the re-cipient. Fetal Diagn Ther 2013;34:121–126.

49. Dhillon RK, Hillman SC, Pounds R, Morris RK, Kilby MD. Comparison of Solomon technique against selective laser ablation for twin–twin transfusion syndrome: a systematic re-view. Ultrasound Obstet Gynecol 2015;46:526–533.

50. Wong AE, Sepulveda W. Acardiac anomaly: current is-sues in prenatal assessment and treatment. Prenat Diagn 2005;25:796–806.

51. Lewi L, Valencia C, Gonzalez E, Deprest J, Nicolaides KH. The outcome of twin reversed arterial perfusion sequence diagnosed in the first trimester. Am J Obstet Gynecol 2010;203:213.e1–4.

52. Pagani G, D’Antonio F, Khalil A, Papageorghiou A, Bhide A, Thilaganathan B. Intrafetal laser treatment for twin re-

versed arterial perfusion sequence: cohort study and meta-anal-ysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2013;42:6–14.

53. Benirschke K, Kim CK. Multiple pregnancy. 1. N Engl J Med 1973;288:1276–1284.

54. Prefumo F, Fichera A, Pagani G, Marella D, Valcamonico A, Frusca T. The natural history of monoamniotic twin pregnan-cies: a case series and systematic review of the literature. Prenat Diagn 2015;35:274–280.

55. Raphael SI. Monoamniotic twin pregnancy. A review of the literature and a report of 5 new cases. Am J Obstet Gynecol 1961;81:323–330.

56. Wensinger JA, Daly RF. Monoamniotic twins. Am J Ob-stet Gynecol 1962;83:1254–1256.

57. Timmons JD, Dealvarez RR. Monoamniotic twin preg-nancy. Am J Obstet Gynecol 1963;86:875–881.

58. Rossi AC, Prefumo F. Impact of cord entanglement on perinatal outcome of monoamniotic twins: a systematic review of the literature. Ultrasound Obstet Gynecol 2013;41:131–135.

59. Van Mieghem T, De Heus R, Lewi L, Klaritsch P, Koll-mann M, Baud D, Vial Y, Shah PS, Ranzini AC, Mason L, Raio L, Lachat R, Barrett J, Khorsand V, Windrim R, Ryan G. Prena-tal management of monoamniotic twin pregnancies. Obstet Gy-necol 2014;124:498–506.

60. Baken L, Rousian M, Kompanje EJ, Koning AH, van der Spek PJ, Steegers EA, Exalto N. Diagnostic techniques and cri-teria for first-trimester conjoined twin documentation: a review of the literature illustrated by three recent cases. Obstet Gynecol Surv 2013;68:743–752.

61. Agarwal U, Dahiya P, Khosla A. Vaginal birth of con-joined thoracopagus: a rare event. Arch Gynecol Obstet 2003;269:66–67.

62. ISUOG Practice Guidelines: role of ultrasound in twin pregnancy. Ultrasound Obstet Gynecol 2016;47:247–263.

Adresa autora: Dr. Vesna Sokol Karadjole, Klinika za ženske bolesti i porođaje, Petrova 13, 10000 Zagreb, e-pošta: [email protected]

Department of Obstetrics and Gynecology, Clinical Hospital Centre Zagreb School of Medicine University of Zagreb

THE ROLE OF ULTRASOUND IN TWIN PREGNANCIES. MALFORMATIONS IN TWINS.

Vesna Sokol Karadjole, Marina Ivanišević

ReviewKey words: twin pregnancy, ultrasound, pathology of twin pregnancySUMMARY. The number of twin pregnancy is constantly rising. One of the main reasons for that is delayed childbirth and advanced maternal age at conception because of lifestyle changes. This results with widespread use of assisted reproduc-tion techniques and consequently a greater number of multiple pregnancies. Twin pregnancies are associated with a high risk of perinatal and neonatal morbidity and mortality. This particularly applies to monochorionic pregnancies. Ultra-sound, as a diagnostic tool, is the most important method for regular monitoring of these pregnancies. Its importance is in early detection of congenital anomalies, intrauterine death of one twin, discordant growth between twins, detection and risk stratifi cation of women at high risk of preterm birth but also in a detection of severe pathology specifi c to mono-chorionic twins such as twin-to-twin transfusion syndrome (TTTS), twin anemia–polycythemia sequence (TAPS) and twin reversed arterial perfusion sequence (TRAP). Every twin pregnancy complicated with pathology should be referred to tertiary referral center for obstetrics and gynecology.

14


Poliklinika za ginekologiju u reprodukcijsku medicinu Repromed, Zagreb

BLIZANAČKA TRUDNOĆA I METODE ASISTIRANE REPRODUKCIJE: RIZICI I PREVENCIJA

Erden Radončić

PregledKljučne riječi: blizanačka trudnoća, potpomognuta oplodnja, IVF; ICSISAŽETAK. Blizanačka i višeplodna trudnoća predstavljaju izazov suvremene perinatalne medicine s obzirom na krat-koročne i dugoročne komplikacije. Posljednjih desetljeća svjedočimo porastu broja blizanaca nastalih u sklopu liječenja neplodnosti suvremenim metodama asistirane reprodukcije, te nastojanjima u težnji smanjivanju perinatalnih komplika-cija. Jedna od plauzibilnih mogućnosti smanjenja udjela blizanačke i višeplodne trudnoće je selektivni embriotransfer jednog zametka. Početna iskustva skandinavskih zemalja, nagomilani podaci brojnih potvrdnih kliničkih studija te primjena suvremenog koncepta u metodama asistirane reprodukcije čine obećavajući korak prema promjeni politike vraćanja više od jednog zametka. U tekstu je dan pregled današnjeg razumijevanja problematike blizanačke trudnoće, komplikacija i prevencija istih tijekom postupaka medicinski asistirane reprodukcije.

UvodJatrogeni blizanci imaju status najčešće nuspojave

vezane uz liječenje neplodnosti. Incidencija blizanačke trudnoće u razvijenim je zemljama od 1970. značajno je povećana iz dva glavna razloga: kasnija dob reproduk-cije te sve šira primjena induktora ovulacije, intrauteri-ne inseminacije te novijih metoda asistirane reproduk-cije poput in vitro fertilizacije (IVF) i mikromanipula-cije (ICSI). Blizanačka trudnoća, a posebno višeplodna trudnoća, i u suvremenim uvjetima predstavlja velik perinatalni rizik kako za majku tako i za novorođenčad, povećavajući troškove perinatalne zdravstvene skrbi te rješavanja dugoročnih komplikacija.

Za razliku od većeg dijela svijeta, u kojem se nakon IVF/ICSI postupaka liberalno vraća više zametaka, u zemljama Sjeverne Europe godinama se prakticirala po-litika embriotransfera maksimalno dva zametka (dual embryotrensfer, DET), što je praktički dovelo do gotovo potpunog nestanka jatrogenih trojki, dok je učestalost blizanaca ostala stabilna. Stoga se u suvremenoj klinič-koj praksi postavljaju dva dodatna pitanja, može li vra-ćanje samo jednog zametka u postupcima asistirane re-produkcije dalje smanjiti učestalost blizanaca, i ako da, koje bi indikacije bile za elektivni transfer jednog za-metka (elective single embryotransfer, eSET)?

Epidemiologija blizanačke trudnoćeBlizanačka trudnoća zastupljena je s približno 3%

živorođenih, te 97% višeplodnih trudnoća. Izuzmemo li metode asistirane reprodukcije, dizigotni blizanci dale-ko su učestaliji nego monozigotni, i obuhvaćaju oko 70% svih blizanačkih trudnoća. Za razliku od dizigot-nih blizanaca, prevalencija monozigotnih globalno je ujednačena i iznosi 3–5/1000 živorođene djece (1).

U Sjedinjenim Američkim Državama (SAD), uče-stalost blizanaca tijekom 2009. godine povećala se s 18,9/1000 na 33,2/1000 novorođenčadi, što je relativni porast od čak 76%; povećana učestalost blizanačke trudnoće uočen je i u Britaniji (s 19,4 na 27,3/1000 u razdoblju od 1982. do 1997.) i Francuskoj (s 19,5/1000

u1982. godini na 28,3 /1000 u1997. godini), a slične su podatke iznijele i druge razvijene zemlje Zapada, poput Austrije, Finske, Japana, Australije te Skandinavije (2).

Dva su glavna razloga povećanja učestalosti bliza-načke i višeplodne trudnoće: odgađanje materinstva u kasnijoj reprodukcijskoj dobi, te liberalno korištenje metoda asistirane reprodukcije. Prvi mehanizam poslje-dica je suptilnog, ali mjerljivog povećanja prosječne vrijednosti hormona FSH u kasnim 30-tim godinama, čime je veća vjerojatno porasta više od jednog folikula tijekom ciklusa, dok je asistirana reprodukcija metodo-loški usko povezana s induktorima multiple oogeneze, vraćanje više od jednog zametka, te češćom pojavom naknadne podjele zametka (3).

Utjecaj dobi trudnice na učestalost blizanaca

Kasnija dob trudnoće, koja se arbitrarno defi nira kao trudnica s 35 ili više godina u vrijeme porođaja, poveća-va rizik od opstetričkih i perinatalnih komplikacija, po-najviše hipertenzije u trudnoći, preeklampsije, GDM-a, aprupcija posteljice i placenta previja, kao i češće dovr-šenje trudnoće carskim rezom.

Stopa blizanačkih trudnoća dramatično se povećava s dobi trudnice jer je tada veća šansa da je do trudnoće došlo uz pomoć neke od metoda asistirane reproduk-cije. Kao dodatni uzrok, navodi se činjenica da je u pre-menopauzalnim godinama, ovarij praktički hipersti-muliran od strane vlastitih gonadotropina koji su po-sljedica neuroendokrinih, hipotalamičkih ili pituitarnih mehanizama. Bez obzira na mehanizam, kasnija gene-rativna dob odgovorna je za 25–30% rasta višeplodnih trudnoća.

Asistirana reprodukcija i blizanačka trudnoća

Neku vrstu liječenja neplodnosti iskusit će oko 11% žena fertilne dobi (5,5% indukcija ovulacije i gotovo isto toliko metode asistirane reprodukcije (4).

15

Gynaecol Perinatol 2017;26(1):14–18 Radončić E. Blizanačka trudnoća i metode asistirane reprodukcije: rizici i prevencija

Prema podacima Američke udruge za reprodukcijsku medicinu (ASRM), u razdoblju od 1998. do 2003., broj blizanaca koji su posljedica primjene metoda asistirane reprodukcije povećao se za 67%. Iz izvješća 2006. go-dine, vidljivo je da su ART (MPO) metode odgovorne za oko 1% svih porođaja te godine u SAD-u, od kojih je 18% blizanaca i čak 48% multiple gestacije (5).

Primjenom metoda asistirane reprodukcije (ART, MPO), dizigotni (DZ) blizanci češći su zbog transfera dva, tri ili više zametaka (posebno u SAD), dok je pove-ćana učestalost monozigotnih (MZ) slabije defi nirana, te se kao uzroci spominju utjecaj same ovarijske hiper-stimulacije, dob trudnice, manipulacija zonom pelluci-dom, intracitoplazmatska injekcija (ICSI) i potpo-mognuto izlijeganje (assited hatching) te mediji za kul-tivaciju.

Udruženost MZ blizanaca i mikromanipulacija za-metka ICSI i potpomognutim izlijeganjem posebno je privlačna, ali je i prema trenutnim podacima još uvijek u najmanju ruku kontroverzna. Sills i sur. (6) u multi-centričnoj studiji nisu uspjeli dokazati povećan rizik u postupcima asistirane reprodukcije koji su uključivali mikromanipulaciju na razini gameta i zametaka, te ustvrdili da uzrok većoj učestalosti MZ blizanaca tije-kom ART postupaka primarno treba tražiti u poveća-nom broju implantacija zbog transfera više od jednog zametka.

Ustroj posteljice osobito je bitan čimbenik ishoda bli-zanačke trudnoće, s obzirom na to da je učestalost kom-plikacija u velikoj mjeri ovisna o stupnju preklapanja. Posteljična arhitektura u MZ blizanaca, koja inače vari-ra od kompletne razdvojenosti amnija i korija, pa sve do zajedničkog amnija i korija, govori o stadiju zametka kada je nastupilo razdvajanje. Ako se zametak podijelio prije diferencijacije embrionalnih stanica (prva 4 dana nakon fertilizacije, stadij morule), radit će se o biam-nijskim i bikorijskim blizancima. Ako se pak unutarnja stanična masa (inner cell mass, ICM) podijeli u stadiju blastociste (5. ili 6. dan), blizanci će biti monokorionski

i biamnijski, te na koncu – podjela nakon implanitara-nja blastociste dat će monokorionske/monoamnijske blizance (7).

Opsetrički i perinatalni problemi blizanačke trudnoće

Blizanačku trudnoću odlikuje povećana incidencija kako fetalnih, tako i maternalnih komplikacija. Kao naj-češće komplikacije opisuju se intrauterini zastoj rasta (IUGR), diskordantan rast, prijevremeni porođaj i peri-natalni gubitak. Trudnica je s druge strane povišenog rizika za kasni tip Sindroma hiperstimulacije (OHSS), hiperemezu, hipertenziju, gestacijski dijabetes i pre-klampsiju u usporedbi s jednoplodnom trudnoćom. (8) (Tablica 1) (9–11)

Blizanci sudjeluju u neonatalnom morbiditetu i mor-talitetu u većem omjeru od zastupljenosti blizanačkih trudnoća. Između 1995. i 2005., neonatalni morbiditet i mortalitet smanjen je u sva tri klinička podtipa prijevre-menog porođaja u SAD. Mortalitet je najviši kada prije-vremeni porođaj počinje sa spontanom rupturom plodo-vih ovoja, a najmanji kada se radi o medicinski indicira-nom dovršetku trudnoće. (12)

Prijevremeni porođaj (<37 tj. gestacije) komplikacija je koja se sreće u više od polovice svih blizanaca; Po-novno, prema podacima iz SAD-a, tijekom 2009. godi-

Tablica 1. Komplikacije blizanačke i višeplodne trudnoće

Utjecaj na majku Utjecaj na novorođenče Psihosocijalni učinak na obitelj– Pre-eklampsija– Gestacijski dijabetes– Placenta previja– Abrupcija posteljice– Prijevremeno prsnuće plodovih ovoja– Carski rez– Peripartalna hemoragija– OHSS– Smrt

– Placentarni problemi• Preranostarenje• Twin-to-twin transfuzija

– Spontani pobačaj– Intrauterini zastoj u rastu– Prijevremeni porođaj (<37 tj),– Perinatalni mortalitet djeteta– Niska (<2500g) i vrlo niska porođajna težina (<1500g)– Intrakranijalna hemoragija– Periventrikularna leukomalacija– Respiratorni stres sindrom– Bronhopulmonarna displazija– Hipoksično-ishemijska encefalopatija– Nekrotizirajući enterokolitis

• Sepsa• Žutica• Retinopatija zbog nezrelosti• Cerebralna paraliza• Defekt neuralne cijevi, anomalije srca itd.• Usporeni razvoj

– Postpartalna depresija (oba roditelja)– Poremećaj u vezi– Financijski problemi

• troškovi opstetričke i neonatalne intenzivne skrbi

• troškovi odgoja i brige oko djece tijekom djetinjstva

Tablica 2. ASRM/ESHRE preporuke za elektivni embriotransfer jednog zametka

• Dob pacijentice <35 godina− Žene u dobi 35–40g također u razmatranju trebaju uzeti eSET

ukoliko su za embrio transfer na raspolaganju visokokvalitetni zameci u stadiju blastociste

• Raspolaganje s više od jednog zametka vrhunske kvalitete− Zameci u stadiju blastociste su najpoželjniji

• Prvi ili drugi IVF ciklus• Prijašnji uspješni IVF postupak • Primatelji zametka iz donirane oocyte

16


ne od 137.213 porođenih blizanaca, njih 59% bilo je prijevrmeno rođenih, a 10% trudnoća dovršeno je u 32. tjednu gestacije (13). S izuzetkom Francuske i Finske, u većini industrijski razvijenih zemalja također je primje-tan porast prijevremenog porođaja kako u jednoplod-nim, tako i u blizanačkim trudnoćama. Uzroci prijevre-menog porođaja u pravilu su brojni, ali se svi mogu svesti na prijevremeno prsnuće plodovih ovojnica, spontani početak trudova koji rezultira prijevremenim porođajem te jatrogeni prijevremeni porođaj zbog razli-čitih materno-fetalnih indikacija (14)

Prevencija blizanačke i multiple trudnoće u asistiranoj reprodukcijieSET (elektive single embryo transfer)

Po defi niciji elektivni embriotransfer jednog zametka (eSET), je vraćanje pojedinačnog višestaničnog zamet-ka ili blastociste nakon IVF i ICSI postupaka unatoč postojanju više zametaka. Transfer multiplih zametaka intrinzično sadrži povećan rizik od blizanaca ili više-plodne trudnoće, te je eSET stoga jedan od najučinkovi-tijih prevencija višeplodne trudnoće u asistiranoj repro-dukciji (15).

Američka udruga za reprodukcijsku medicinu (ASRM) i Europska udruga za humanu reprodukciju i embrio-logiju (ESHRE), razvile su preporuke u svhru pomo-ći pacijentima i liječnicima u odabiru onih kojima je eSET optimalan način liječenja neplodnosti. Trenutno oba protokola preporučuju eSET za pacijentice koje su mlađe od 35 godinai s dobrom prognozom (tablica 3) (16, 17).

Unatoč činjenici da idealan ishod trudnoće opada s dobi trudnice, multipla gestacija još uvijek predstavlja značajan rizik za trudnice u dobi većoj od 35 godina, određene podskupine također treba uzeti u razmatranje

za eSET u slučajevima kada se radi o zamecima vrhun-ske kvalitete. U preporukama međutim, za sada se ne nudi rutinsko vraćanje jednog zametka (18).

Više je studija provedeno u svrhu identifi kacije paci-jentica koje su prikladne za vraćanje samo jednog za-metka tijekom ART postupaka, s jedinim ciljem preven-cije multiple trudnoće (19, 20).

Prema velikoj retrospektivnoj studiji na 2107 IVF ci-klusa, dob trudnice i broj kvalitetnih zametaka dobive-nih tijekom procedure bili su jedini prediktivni para-metri višeplodne trudnoće (19).

Na temelju te studije, nešto kasnije Thurin i sur. (21) proveli su najveću randomiziranu studiju u kojoj je 336 žena mlađih od 36 godina koje prvi ili drugi put put idu u postupak IVF randomizirano za embriotransfer jed-nog (elektivni embriotransfer, eSET), te druga skupina od 331 žene mlađih od 36 godina randomizirano za transfer dva zametka (dvostruki embriotransfer, DET). Radi izjednačavanja šanse za trudnoću, pacijentice iz SET grupe koje prvi put nisu zanijele, vraćen je u dru-gom cikusu još jedan zametak iz kriopohrane, dok je skupina DET imala samo jedan transfer s dva zametka. Rezultati studije pokazali su stopu trudnoća 38,8 i 42,9% (ns) sa samo jednom blizanačkom trudnoćom u eSET te 33,2% u grupi s DET. Kasnije studije, uključu-jući i Cochranov pregled, potvrdile su inicijalna zapa-žanja švedske grupe autora, te zaključile da eSET u pra-vilno odabranih kandidata ima nesumnjivu prednost u prevenciji blizanačke i višeplodne trudnoće s prihvat-ljivo visokim stopom kliničkih trudnoća (30,7% za eSET i 2,2% blizanaca, odnosno 47,6% za DET i 33,5% blizanaca) (22,23).

Nakon inicijalnih, a kasnije i potvrdnih studija, po preporukama Europoske udruge za humanu reproduk-ciju i embriologiju (ESHRE, European society for hu-man repoduction and ebryology) danas je težnja da se

Tablica 3. Udio eSET u pojedinim zemljama 2013 prema podacima ESHRE-a

ZemljaIVF + ICSI

Transfer 1 embrij (%) 2 embrija (%) 3 embrija (%) 4+ embrija (%) Porođaji Blizanci (%) Trojci (%)

Belgium 15 303 53.1 38.8 7.1 1.0 3381 12.3 0.2Bulgaria 2546 29.7 41.0 24.5 4.8 684 22.4 0.3Croatia 3272 37.2 55.5 7.3 0.0 591 15.1 0.0Czech Republic 10 503 57.2 40.5 2.1 0.1 2559 11.6 0.2Denmark 9265 48.9 46.7 4.4 0.0 2411 13.7 0.2Finland 3790 77.3 22.7 0.0 0.0 881 6.0 0.0France 48 181 37.4 55.9 6.4 0.3 11 912 15.8 0.2Germany 49 440 20.4 69.4 10.2 0.0 10 902 21.7 0.8Greece 9591 14.9 32.3 44.8 8.0 1684 20.7 1.3Iceland 327 55.0 45.0 0.0 0.0 62 9.7 0.0Ireland 894 37.9 57.8 4.3 0.0 308 16.9 0.0Macedonia 1342 16.6 69.9 13.5 0.0 337 27.3 0.3Malta 100 0.0 100.0 0.0 0.0 28 10.7 0.0Serbia 2540 19.7 22.8 57.5 0.0 710 27.9 0.0Slovenia 2988 44.9 53.9 1.2 0.0 845 12.1 0.1Sweden 9390 76.9 23.1 0.0 0.0 2621 5.4 0.0UK 39 113 42.9 52.7 4.3 0.0 12 091 15.1

17


što više radi eSET za sve mlađe osobe od 36 godina koje idu prvi ili drugi put u postpak ART. Iako još uvi-jek neujednačeno, postoji dobar trend uniformnog pro-vođenja ovih preporuka (tablica 2). Iz tablice je lako vidljivo da je najveći udio embriotransfera jednog za-metka u Finskoj (77,3% svih ciklusa), Kraljevini Šved-skoj (76,9%); slijede Češka s 57% te Belgija, Austrija i UK te više od 50% ciklusa eSET. Hrvatska s respekta-bilnih 37% u priličnoj mjeri prednjači pred većinom zemalja EU, iako očekivano zaostaje iza zemalja koje su uvele ovaj trend. Za razdoblje prije 2013. podaci za HR nisu usporedivi s obzirom na tadašnja ograničenja kriopohrane viška zametaka.

Ipak, postoje određene kontroverze oko dobi u kojoj bi eSET bio preporučen te koja bi bila gornja granica u kojoj je eSET razumna preporuka, bez kompromitacije šanse za uspjeh IVF/ICSI postupaka. Montfoort i sur. (24) uspoređivali su ishod embriotransfera jednog ili dva zametka u ranijem stadiju (pre-blastociste) kroz tri ciklusa u skupini pacijentica do 38. godine te nisu našli nikakvu razliku u stopi kliničkih trudnoća u prvom, dru-gom ili trećem promatranom ciklusu. Pacijentice koje su randomizirane na eSET, imale su više kriopohranje-nih zametaka, te i višu kumulativnu stopu trudnoće. Drugi autori (25) u svojim su serijama pomicali dobnu granicu za eSET do 39. godine života, te također našli gotovo jednaku stopu kliničkih trudnoća u uvjetima vrhunskih zametaka. Slično, postojanje kriopohranjenih zametaka i u tim je naknadnim istraživanjima značajno povećavalo kumulativnu stopu trudnoća. Ove podatke treba interpretirati s dozom opreza jer su obje skupi-ne pacijentica u objavljenim serijama one s dobrom prognozom.

Trenutni koncept sugerira eSET za sve pacijentice s dobrom prognozom do 38. godine života, čime nije isključen povoljan ishod i u dobi višoj od 38 godina, no još uvijek skromni objavljeni podaci za sada nisu do-voljni za čvrst zaključak u potonjoj dobnoj granici.

Selektivni feticid (selektivna terminacija)Selektivna redukcija / terminacija ploda usmjerena je

primarno na redukciju ploda u multifetalnoj trudnoći za kojeg je dokazana određena abnormalnost. Taj je postu-pak bitno različite namjene od “multifetalne redukcije” (elektivne redukcije) kod koje se redukcija radi u svrhu povećanje šansi za porođaj bar jednog zdravog djeteta.

Elektivna redukcija klasično se izvodi perkutanom aplikacijom kalijevog klorida (KCl), te se stoga može primjeniti isključivo u bikorionskih blizanaca. U mono-korionskih blizanaca, svaka tvar aplicirana jednom plo-du svakako dospijeva i do drugog blizanca, te se u ovim slučajevima selektivni feticid u pravilu vrši koagulaci-jom pupkovine, ligacijom pupkovine ili laserskom okluzijom pupčanih krvnih žila, iako optimalna tehnika u ovim slučajevima još uvijek nije usvojena (26).

Sam zahvat predstavlja visok rizik za spontani poba-čaj drugog ili preostalih fetusa, i taj rizik primarno ovisi o početnom broju fetusa i gestacijskoj dobi u kojoj se

radi feticid. U velikoj multicentričnoj studiji na 345 se-lektivnih terminacija, spontani pobačaj dokumentiran je u 7% blizanaca, ali je bio iznad 12% ukoliko se radilo o trojcima ili multifetalnoj trudnoći (27).

ZaključakUnatoč činjenici da IVF blizanci imaju sličan perina-

talni ishod kao i spontano zanešeni blizanci, IVF blizan-ci nose značajno viši rizik u odnosu na jednoplodnu IVF trudnoću s gotovo svim kratkoročnim i dugoročnim komplikacijama i sekvelama. Stoga je zanošenje bliza-naca tijekom o postupaka ART još uvijek jedan od najvećih problema s kojima se suočava struka. Prema zadnjim javno dostupnim podacima, udio blizanačke trudnoće u ART ciklusima još uvijek je neprihvatljivo visok, te prema određenim pokazateljima postoji čak i trend povećanja u pojedinim regijama svijeta. Stoga, razvojem i primjenom suvremenih metoda kultivacije zametaka, obrade neplodnosti te embriotransfer samo jednog zametka kao standardna praksa u prikladnih pa-cijentica, funkcionalna je politika struke kojoj treba te-žiti. Primjeri Skandinavskih zemalja koje su prve poče-le primjenjivati eSET, pružaju dovoljno dokaza da eSET u prikladno odabranih skupina pacijentica koje se liječe od neplodnosti, uz adekvatan i funkcionalan pro-gram kriopohrane biološkog materijala, može smanjiti učestalost blizanačke trudnoće u ART ciklusima na <10% uz očuvanje zadovolkjavajuće stope uspješnosti, smanjenje broja perinatalnih komplikacija te na koncu ostvarenja cilja rođenjem zrelog i za život sposobnog djeteta.

Literatura1. Gill P, Van Hook MD JW. Pregnancy, Twins Treasure Is-

land (FL): StatPearls Publishing; 2018–2018.2. Imaizumi Y: Trends of twinning rates in ten countries,

1972–1996. Acta Genet Med Gemellol (Roma) 1997;46:209–218.

3. Daniel Y, Ochshorn Y, Fait G, Geva E, Bar-Am A and Lessing JB. Analysis of 104 twin pregnancies conceived with assisted reproductive technologies and 193 spontaneously con-ceived twin pregnancies. Fertil Steril 2000;74:683–869.

4. D’Angelo DV, Whitehead N, Helms K, et al: Birth out-comes of intended pregnancies among women who used assisted reproductive technology, ovulation stimulation, or no treatment. Fertil Steril 2011;96:314–320.

5. Chauhan SP, Scardo JA, Hayes E, et al: Twins: Prevalence, problems, and preterm births. Am J Obstet Gynecol 2010;203:305–315.

6. Sills ES, Moomjy M, Zaninovic N, Veeck LL, McGee M, Palermo GD, Rosenwaks Z. Human zona pellucida microma-nipulation and monozygotic twinning frequency after IVF. Hum Reprod 2000;15:890–895.

7. Hall JG. Twinning. Lancet 2003;362:735–743.8. Rao A, Sairam S & Shehata H Obstetric complications of

twin pregnancies. Best Practice & Research. Clinical Obstetrics & Gynaecology 2004;18:557–576.

9. Pinborg A, Loft A, Nyboe AA. Neonatal outcome in a Danish national cohort of 8602 children born after in vitro fer-

18


tilization or intracytoplasmic sperm injection: the role of twin pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand. 2004;83(11):1071–8.

10. Sazonova A, Kallen K, Thurin-Kjellberg A, Wennerholm UB, Bergh C. Neonatal and maternal outcomes comparing women undergoing two in vitro fertilization (IVF) singleton pregnancies and women undergoing one IVF twin pregnancy. Fertil Steril. 2013;99(3):731–7.

11. Moore AM, O’Brien K. Follow-up issues with multiples. Paediatr Child Health. 2006;11(5):283–6).

12. Savitz DA, Blackmore CA, Thorp JM: Epidemiologic characteristics of preterm delivery: Etiologic heterogeneity. Am J Obstet Gynecol 1991;164:467–471.

13. Martin JA, Hamilton BE, Ventura SJ, et al: Births: Final data for 2009. Natl Vital Statist Rep 2011;60.

14. Helmerhorst FM, Perquin DA, Donker D, et al: Perinatal outcome of singletons and twins after assisted conception: A systematic review of controlled studies. BMJ 2004;328:261.

15. Tobias T, Sharara FI, Franasiak JM, Heiser PW, Pinck-ney-Clark E. Promoting the use of elective single embryo trans-fer in clinical practice. Fertil Res Pract. 2016;2:1.

16. Practice Committee of the American Society for Repro-ductive Medicine, Practice Committee of the Society for As-sisted Reproductive Technology Criteria for number of embryos to transfer: a committee opinion. Fertil Steril. 2013;99(1):44–6.

17. European IVF-monitoring Consortium (EIM); European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE), Calhaz-Jorge C, De Geyter C, Kupka MS, de Mouzon J, Erb K, Mocanu E, Motrenko T, Scaravelli G, Wyns C, Goossens V. As-sisted reproductive technology in Europe, 2013: results gener-ated from European registers by ESHRE. Hum Reprod. 2017;32(10):1957–73.

18. Maheshwari A, Griffi ths S, Bhattacharya S. Global varia-tions in the uptake of single embryo transfer. Hum Reprod Up-date. 2011;17(1):107–20.

19. Strandell A, Bergh C and Lundin K. Selection of patients suitable for one-embryo transfer reduces the rate of multiple

births by half without impairment of overall birth rates. Hum Reprod 2000;15:2520–2525.

20. Hunault CC, Eijkemans MJC, Pieters MHEC, te Velde ER, Habbema JDF, Fauser BCJM and Macklon NS. A prediction model for selecting patients undergoing in vitro fertilization for elective single embryo transfer. Fertil Steril 2002;77:725–732.

21. Thurin A, Hausken J, Hillensjö T, Jablonowska B, Pin-borg A, Strandell, Bergh C. Elective single-embryo transfer ver-sus double-embryo transfer in in vitro fertilization. N Engl J Med 2004;351,2392–2402.

22. Gardner DK, Surrey E, Minjarez D, Leitz A, Stevens J and Schoolcraft W. Single blastocyst transfer: a prospective ran-domized trial. Fertil Steril 2004;81:551–555.

23. Gerris JMR. Single embryo transfer and IVF/ICSI out-come: a balanced appraisal. Hum Reprod Update, 2005;11:105–121.

24. van Montfoort AP, Dumoulin JC, Land JA, Coonen E, Derhaag JG, Evers JL. Elective single embryo transfer (eSET) policy in the fi rst three IVF/ICSI treatment cycles. Hum Reprod. 2005;20(2):433–6.

25. Veleva Z, Vilska S, Hyden-Granskog C, Tiitinen A, Tapa-nainen JS, Martikainen H. Elective single embryo transfer in women aged 36–39 years. Hum Reprod. 2006;21(8):2098–102.

26. Rochon M and Stone J. Invasive procedures in multiple gestations. Curr Opin Obstet Gynecol 2003;15:167–175.

27. Evans MI, Goldberg JD, Horenstein J, Wapner RJ, Ayoub MA, Stone J, Lipitz S, Achiron R, Holzgreve W, Brambati B et al. Selective termination for structural, chromosomal, and men-delian anomalies: international experience. Am J Obstet Gyne-col 1999;181:893–897.

Adresa autora: Dr. sc. Erden Radončić, dr. med., Poliklinika Repromed, Gradišćanska 36, Zagreb, [email protected]

Polyclinic of Gynecology in Reproductive Medicine, Repromed

TWIN PREGNANCY AND METHODS OF ASSISTED REPRODUCTIONS: RISKS AND PREVENTION

Erden Radončić

ReviewKey words: twin pregnancy, twins, ART, IVF/ICSISUMMARY. Despite the high live birth success rates for couples undergoing in vitro fertilization (IVF), there is still high share of iatrogenic twin and higher order gestation conceived from this treatment. Twins and multiple pregnancy rate remains at a level that is considered unacceptable given the associated clinical risks to mothers and babies, and the additional costs associated with neonatal care of premature and low birth weight babies. The voluntary transfer of a single high quality embryo,elective single embryo transfer (eSET), has signifi cantly reduced multiple gestation rates and maximized the rate of singleton pregnancy without compromising overall success rates. The evolution and future applications of this practice to reduce the risk of iatrogenic twins is reviewed.

19


School of Medicine University of Zagreb

EPIGENETICS OF TWINSNino Sinčić

ReviewKey words: epigenetics, genotype, phenotype, environment, twinsSUMMARY. Epigenetics as a cellular phenomenon represents a variety of cellular processes that regulate chromatin structure and gene expression without changing DNA sequence in a genome. Central epigenetic mechanisms are DNA methylation, posttranslational histone modifi cations and RNA interference. Epigenetic modifi cations interact with each other and create a unique epigenome extending throughout the cell, from DNA itself in the nucleus to the cell membrane, and in the context of a multicellular organism throughout a whole organism per se. Epigenetics functionally represents a complex molecular bridge that connects genotype and phenotype. Namely, a genome is a rigid structure of encoded inherited traits that determines all possibilities and limitations of a single cell phenotype capabilities, and therefore phenotype of an individual as well. However, in the phenotype, at a given point at a particular site, only certain charac-teristics encoded in the genome are expressed, and most preferably those that represent the best possible response of a cell and thus of the organism to the requirements of the cellular environment or the environment of the organism in toto. Epigenetic mechanisms are dependent on environmental stimuli and strongly affect phenotype properties. In this review, apart from introducing epigenetics, a number of concepts and evidence of interaction between the environment and genotype bridged by epigenetics are mentioned, with highlight on the infl uence of epigenetics on shaping the pheno-types, especially in monozygotic twins.

Introduction to epigeneticsEpigenetics represents all cellular mechanisms lead-

ing to reversible changes in gene expression and chro-matin structure that do not involve any change in a se-quence of DNA per se (1). Indeed, “epigenetic” as a word literally means “around genetic sequence” and therefore has to be differentiated from genetics, well-known genetic laws and genetic way of thinking over-all. C.H. Wadington, a British scientist who in 1942 tried to explain the process of a genotype manifesting itself in a phenotype of an individual cell and organism during developmental processes, has coined the term. He hypothesized and described epigenetics as a molec-ular bridge between genotype and phenotype (2). Since then, many conceptual improvements and breakthroughs have been reached making epigenetics one of the most prominent and promising biological fi eld especially in the frame of biomedical research and cutting edge med-ical practice (3–5).

DNA sequence, i.e. genome, by its function is a “li-brary of inherited properties” and has to remain un-changed throughout a lifespan of an individual organ-ism, meaning single cells as well. Therefore, a genome of an individual has to be “solid” and prone to mecha-nisms by which it may resist challenges of an environ-ment. Many cellular mechanisms including DNA repair machinery have appeared throughout evolution with the only goal of fi ghting changes and degradation of inher-ited features encoded in the DNA sequence. Conse-quently, a genome is not the one that may provide to a cell, and therefore to an organism as a whole, adaptabil-ity to ever-changing requirements of the environment or indeed to demands of a system such a multicellular or-ganism is in fact. On the other hand, epigenetics repre-sents a dynamic mediator between a genotype and cor-responding phenotype. Epigenetics is an elegant system

enabling to a cell, therefore an organism, to control ele-ments of a genome i.e. different treats, to be reversibly projected in a phenotype of a specifi c cell according to organism demands and environmental challenges in a particular point of time and space (6). In short, stable genome encodes everything that a cell i.e. organism may be from fertilization to its death according to inher-ited traits, while epigenome constantly “fi lters” all these possibilities and projects in the phenotype only those traits that presents the best possible answer to specifi c demands of pertaining organism and challenges of or-ganism’s environment (7).

Apart of its crucial role in shaping organism’s pheno-type, the power of epigenetics is best seen on a cellular level. Namely, in a multicellular organism, the epi-genetics is indeed organizer of cell phenotype enabling to different embryonic and adult cells to express spe-cifi c genes/traits that are required for the existence of each cell type. Since epigenome is mitotically inherit-able, this phenotype is transferred to daughter cells from which can be transferred further on along the cell lineage, or eventually changed. Noteworthy, these changes can be transferred to the next generation of off-spring if occur in germ cells that transfer specifi c epig-enome to a zygote. Paramutation, bookmarking, im-printing, gene expression, X chromosome inactivation, position effect, changeable disorder or phenotypic se-verity, reprogramming, maternal attributes, carcinogen-ic processes, teratogenic effects, genomic stability, het-erochromatin states and cloning for example are known to involve epigenetic mechanisms (7–9).

Due to very loose defi nition, many various phenom-ena have been suggested and are still debated to be part of epigenetics. Still, three of them are accepted as cen-tral epigenetic mechanisms; DNA methylation, post-translational histone modifi cations and RNA interfer-

20

Gynaecol Perinatol 2017;26(1):19–25 Sinčić N. Epigenetics of twins

ence. These cellular phenomena are well described and are in the focus of almost every epigenetic research.

DNA methylationFirst described and best understood epigenetic modi-

fi cation is certainly DNA methylation. It represents a quit simple biochemical process of covalent addition of methyl group to the 5th carbon atom of cytosine ring primarily in cytosine-guanine dinucleotide (CpG). Modifi ed by methylation, cytosine converts to 5-meth-ylcytosine (5mC), also called the “fi fth base”. In mam-mals, 60–90% of all CpGs are methylated with the ex-ception of CpG rich areas of a genome referred to as CpG islands. Noteworthy, CpG islands frequently coin-cide with gene promoters. DNA methylation in higher eukaryotes is associated with a dense chromatin envi-ronment. Consequently, chromatin with hipermethyl-ated DNA is rigid and usually embodies unexpressed genes (10, 11).

DNA methyltransferase (DNMTs) family enzymes perform methylation of DNA. DNMT1 functions as a maintenance methylase, copying the pre-existing meth-ylation marks onto the new strand during replication of DNA. Therefore, DNMT1 is crucial for DNA methyla-tion inheritance or so called epigenetic cell memory. DNMT3A and DNMT3B are de novo methyltransfer-ases i.e. enzymes that are able to methylate previously unmethylated CpGs (12–14). Their main function is to guide the change of a cell phenotype in response to cell demands or environmental challenges. Other DNMT family members are DNMT2, involved in RNA meth-ylation pathways, and DNMT3L which lacks catalytic activity but acts as a co-factor for the establishment of (non)CpG methylation (15, 16). In contrast to active processes of DNA methylation, DNA demethylation can be achieved both actively and passively. Passive DNA demethylation usually is a consequence of DNMT1 complete absence of function or at least its malfunction. Active DNA demethylation is performed by ten-eleven translocation (TETs) family enzymes that oxidize 5mC to 5-hydroxymethylcytosine (5hmC). Further on, 5hmC may be either passively depleted through DNA replication or actively reverted to cyto-sine by thymine DNA glycosylase mediated base exci-sion repair (17).

Apart mechanisms involved, DNA (de)methylation is a crucial force shaping the chromatin and presenting a genome into a phenotype. In fact, it is integrated in ev-ery biological segment of individual’s life: reproduc-tion, development, management of homeostasis, immu-nity, healing and regeneration, behavior and social in-teractions, ageing and in the end death of an organism itself (18–27).

Congruently to mentioned above, according to mod-ern science it is quite unreasonable to expect any disor-der or disease not to involve DNA methylation, at least at some extent (28). Maybe the best example of a dis-ease driven by disruptions in DNA methylation is can-

cer. Indeed, more than enough evidence has been pre-sented for describing cancer as a DNA methylation de-pendent i.e. epigenetic disease (1, 6, 9, 29). In line with these fi ndings, a huge effort is put on developing new, or translating already existing, DNA methylation based diagnostic technology and therapeutic agents in every-day medical practice (28, 30–34).

Histone modifi cations

Post-translational histone modifi cations (PTHM), sometimes not quite correctly referred to as histone code (35), are a group of primarily covalent additions and eliminations performed at histone tails in nucleo-somes (36). All PTHM are executed by enzymes and are highly regulated. In general, PTHM shape the chro-matin making it loose and prone to transcription or con-densed and transcriptionally silenced (36). Still, com-prehensive interpretation of all possible combinations of PTHM is far then simple and straightforward (35). PTHM change the behaviour of a chromatin not just by changing its chemistry and physics. They also recruit various DNA binding proteins as well as remodeling enzymes, which are further reorganizing a chromatin in a specifi c way infl uencing e.g. gene transcription or DNA repair, replication and recombination (35–38). Noteworthy, PTHM are closely related to DNA meth-ylation, and these two epigenetic modifi cations tightly collaborate in organizing a genome and shaping the phenotype (39, 40).

One of the simplest, but seemingly most powerful PTHM is enzymatic addition or elimination of acetylic group to histone tail lysines. This PTHM is known as histone (de)acetylation. Histone acetylation neutralize the lysine’s positive charge. Thus, it becomes more neg-ative. Since DNA is negatively charged as well, follow-ing simple physical law DNA tries to “escape” the nu-cleosom. This negative-DNA-negative-histone interac-tion results in a loose chromatin, meaning revealed DNA sequence and more space in a chromatin to place DNA binding proteins such as transcription complex. On the other hand, by eliminating lysines acetylation, histone turns back to positive state and consequently trap DNA more tightly in a nucleosome. Structured like this, chromatin attracts proteins that further compact it leading to highly condensed and transcriptionally si-lenced heterochromatin (41).

Histone (de)acetylation as an epigenetic mechanism, including biochemistry of enzymes involved and bio-logical repercussions on genome status as well as cell phenotype, is mostly well understood. Regarding its im-pact on a phenotype, histone (de)acetylation tails DNA methylation and is likewise integrated in every biologi-cal segment of individual’s life (42).

Similar as with DNA methylation, histone (de)acety-lation is under vivid attempt of translating it in clinical practice especially into a therapy of various human dis-orders and diseases (33, 43–45).

21


Contrary to histone (de)acetylation, other PTHM i.e. histone (de)methylations, (de)phosphorylation, deimi-nation, ADP ribosylation, β-N-acetylglucosamine mod-ifi cation, ubiquitylation and sumoylation along with histone tail clipping and histone proline isomerization are mostly yet to be comprehensively described and their biological impact further acknowledged (36).

RNA interferenceRNA interference (RNAi) is the most recently dis-

covered main epigenetic modifi cation (46), for which The Nobel Prize in Physiology or Medicine was award-ed in 2006. RNAi is probably the most dynamic epigen-etic pathway prone to rapid turnovers (47) with notable impact on gene expression and therefore phenotype it-self (48). The real power of RNAi upon shaping a phe-notype is presented in the fact that it regulates the ex-pression of around 60% of human genes (49).

Interestingly, it seems RNAi appeared as a primitive but affective cellular immune system mainly against vi-ral genomes. Later on, at some point in eukaryotes evo-lution, cells started to use the same mechanism not only for defending themselves from exogenous but rather endogenous genetic material. By chance, powerful epi-genetic mechanism regulating presentation of traits from a genotype into a phenotype, came into being (50).

MicroRNA (miRNA) and small interfering RNA (siRNA), all in fact non-coding RNAs, are holders of RNA interference machinery and share many similari-ties. Both are short duplex RNA molecules that exert gene silencing effects at the post-transcriptional level by targeting messenger RNA (mRNA). Both share same enzymatic machinery including proteins like DICER and ARGONAUT as well as RNA induced silencing complex (RISC) (51, 52). Still, crucial difference is that miRNAs have multiple mRNA targets regulating ex-pression of many genes while siRNAs are highly spe-cifi c focused on targeting precise mRNAs and conse-quently expression of given genes (53).

As one of three canonical epigenetic modifi cation, RNAi seems to be involved in in each and every cellular phenomena. Consequently, RNAi disruptions may be found as drivers or passengers in various human dis-eases (54, 55).

Environment, diet and lifestyleThe concept of diet, environment and lifestyle having

impact on individual’s health and disease is not some-thing new. Still, the scientifi c fact that all of them have strong and persistent molecular mechanisms to mess up with our genes and changing their expression in our phenotype is quite a novelty (7, 56), and not necessarily a good one (57). Added to mentioned that our decisions today regarding our lifestyle and environment may, fi rst by epigenetic reset followed by epigenetic inheritance through our germ cells, shape a phenotype of our off-spring that have yet to come in more than hundred years from now (58), epigenetics suddenly sounds more like

an evolutionary curse rather than interesting and pecu-liar cellular phenomena. Well, although it all may sounds depressive, there is hope enclosed in the defi ni-tion of epigenetics itself; it is reversible!

While the latest paragraph may sound more poetic than scientifi c, it actually represent a platform on which new concepts of human disease prevention and health support are tried to be built on. For example, sulfora-phane (SFN) which is usually found in cruciferous veg-etables such as broccoli, when consumed in a diet for 21 days, suppressed the growth of human prostate cancer cells by 40% in male nude mice due to signifi cant de-crease in histone deacetylase activity (59). In the same study, authors showed that in human subjects a single dose of 68 g BroccoSprouts inhibited histone deacety-lase (HDAC) activity signifi cantly in peripheral blood mononuclear cells 3 and 6 hours following consump-tion. These fi ndings provide evidence that one mecha-nism through which SFN acts as a cancer chemopreven-tive agent in vivo is through the inhibition of HDAC activity (59). Another research, designed as a year-long lifestyle modifi cation program, was conducted to medi-ate cardiovascular risk through traditional risk factors and to investigate how molecular changes may contrib-ute to long-term risk reduction. According to obtained results, authors concluded that successful and sustained modulation of gene expression through healthy lifestyle had benefi cial effects on vascular health and reduction of traditional risk factor profi les (60). In a pilot trial, stress reduction by transcendental meditation and ex-tensive health education reduced patients’ blood pres-sure by, according to authors, change in telomerase gene expression (61). Without discussing underlying molecular mechanisms, this study indisputably showed that in fact even by a simple meditation, one is able to change gene expression profi le with consequent pheno-type modifi cation.

In short, one of the most exciting features of using epigenetics reversibility as well as dynamicity, through modulating lifestyle, environmental quality and diet es-pecially, is a potential to offer cheap and responsive al-ternative ways of preventing or curing diseases to which people are even hereditarily prone, including infl amma-tion, diabetes, obesity, cancer, and neurodegenerative diseases for example (56).

Dizygotic twinsConsidering epigenetics, dizygotic twins are perceived

as (non)related individuals. They are much more studied in terms of traits in genotype and phenotype they share rather than those that differ them. Still, dizygotic twin share at least intrauterine environment as well as time and place of their existence if not organized differently (62, 63). This indeed cannot be ignored in term of com-paring their health and disease statuses i.e. genotype rela-tion to phenotype through epigenetics under environ-mental infl uence, as described above (Figure 1).

22


Monozygotic twinsMonozygotic twins provide a simple natural system

for studying epigenetic plasticity as well as epigenetic role and power in shaping a phenotype including phe-notypes of various disorders and diseases.

Although monozygotic twins are believed, not quite correctly, to share identical genome, they do not have to necessarily shape the same phenotype due to differenc-es in exposed environment (Figure 2). This fact usually is not perceived for in utero period of twin’s life. In-deed, it should. Namely, some of in utero events or con-dition, such as unequal division of blastomeres or un-even vascularization of the placenta, can be considered as non-shared early environmental exposures. It is well known that in utero growth restriction is in fact more pronounced in monozygotic twins. Differences in pla-cental sharing and vascularization lead to occasional unequal blood and nutrient sharing, and, in about 15% of monozygotic twins diamniotic pregnancies result in twin-to-twin transfusion syndrome (64). Indeed, a ma-jor difference in the intrauterine environment between monozygotic twins seems to be whether they share, or not, a common placenta. Using DNA methylation mea-sured at >400,000 points in the genome, it was demon-strated that the co-twins of monozygotic pairs (average age of 14) that shared a common placenta have more similar DNA methylation levels in blood throughout the genome relative to those with separate placentas. Func-tional annotation of the genomic regions that show sig-nifi cantly different correlation between monochorionic and dichorionic pairs found an over-representation of genes involved in the regulation of transcription, neuro-nal development, and cellular differentiation. These re-sults support the idea that prenatal environmental expo-sures may have a lasting effect on an individual’s epi-genetic landscape, and the potential for these changes to have functional consequences (65).

Monozygotic twins have a higher incidence of con-genital heart disorders, and this noteworthy usually oc-curs in one twin only (64). The higher risk nature of multiple pregnancies, their proclivity towards compli-

cations, and the twin-twin competition for maternal re-sources increases the probability of a skewed environ-ment affecting the twins in utero respectively (64), changing their phenotype regardless of sharing identical DNA sequence.

After birth, any non-shared environmental exposure, such as diet, smoking, toxin exposure and infection, as mentioned, may contribute towards twin discordance (64, 66, 67). One study examined the global and locus-specifi c differences in DNA methylation and histone acetylation of a large cohort of monozygotic twins. It found that, although twins were epigenetically indistin-guishable during the early years of life, older monozy-gotic twins presented remarkable differences in their overall content and genomic distribution of methylated DNA and histone acetylation. These epigenetic differ-ences affected their gene-expression portrait and pheno-type overall (67).

Other study investigated if serum microRNAs (miRs) could explain discordance in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). A cross-sectional analysis of a pro-spective cohort study was performed in 40 twin pairs. All participants underwent a standardised research visit, liver MRI using proton-density fat fraction to quantify fat content, and miR profi ling of their serum. Results showed 6 concordant twin pairs for NAFLD, 28 concor-dant for non-NAFLD while 6 were discordant for NAFLD. Within the six discordant twins, a panel of 10 miRs differentiated the twin with NAFLD from the one without. Two of these miRs, miR-331-3p and miR-30c, were also among the 21 miRs that were different be-tween NAFLD and non-NAFLD groups. Both miRs were highly heritable and highly correlated with each other suggesting involvement in a common mechanistic pathway. An interactome analysis of these two miRs showed seven common target genes. In conclusion, this research demonstrated that discordancy in liver fat con-tent between the twins can be explained by miRs, and that this discordany seems to be heritable (68).

To make this (epi)genome environment interplay in shaping a phenotype more complicated, there are rea-sonable evidences that already established phenotypic differences arising in twins could potentially cause shared exposures to have different effects, leading to further dissimilarity between the twins (67).

Organism’s phenotype present at a specifi c time relay on epigenetic responses to environmental and lifestyle challenges encountered by the organism itself. Still, this epigenetic response modelling the phenotype is possi-ble only in the frame of inherited traits in the genome. Left side of the picture presents a (non)related individu-als scenario, where organisms differ from each other by the inherited genome and therefore diapasons of possi-ble epigenetic answers i.e. phenotypes, in the start. Rea-sonably, this scenario will result in different phenotypes between individuals even if challenged by the similar environment or lifestyle. Epigenetic force shaping a phenotype is sometimes referred to as epigenetic drift (69). Right side of the picture presents monozygotic

Figure 1. Benefi ts from twin studies in understanding epigenetics. Study-ing discordant monozygotic twins, impact of environment on a pheno-type by induced epigenome rearrangements of individuals with identical genome, may be elucidate. Taking in account differences in genomes, contrary may be identifi ed in concordant dizygotic twins sharing same traits. Combining these approaches, much can be understood about envi-ronment conditioning genome presentation in phenotype by modulating

epigenome.

DISCORDANTMONOZYGOTICTWINS

(EPI)GENETICENVIRONMENT

INTERPLAY

CONCORDANTDIZYGOTIC

TWINS

23


twins scenario where all individuals inherited the same genome and therefore diapasons of possible pheno-types. Although it would be expected them to shape the same phenotype, they rather accumulate differences throughout their life, including in utero period. Devel-oped differences in their phenotypes relay on either dif-ferent epigenetic response to environment and lifestyle or even slightly but still present differences in environ-ment and lifestyle, to which they are exposed, per se. Indeed, stronger differences in environment and life-style encountered by the twins, stronger differences in their epigenome and therefore phenotypes will appear in time. We suggest referring to this epigenetic force as to epigenetic wedge since differences in shaping pheno-types, although sharing the same genotype, are way more dramatic.

ConclusionThis review is just a preview indeed, of what can be

reasonably expected from epigenetics to represents in fact for biology and biomedicine of monozygotic and dizygotic twins. Therefore, it should not surprise why authors from the fi eld highlight how an appreciation of epigenetics is missing from the understanding of twin phenotype organization phenomena i.e. biological pro-cess of shaping different phenotypes originated from the same genotype (67).

Acknowledgement„This publication was supported by the European

Union through the European Regional Development Fund, Operational Programme Compe titiveness and Cohesion, under grant agreement No. KK.01.1.1.01.0008, Operational programme competitiveness and co-hesion, under grant agreement No. KK.01.1.1.01.0008, Regenerative and Reproductive Medicine – Exploring New Platforms and Potentials.”

References1. Buljubašić R, Buljubašić M, Bojanac AK, Ulamec M, Vla-

hović M, Ježek D, et al. Epigenetics and testicular germ cell tu-mors. Gene. 2018;661:22–33.

2. Waddington CH. The epigenotype. 1942. Int J Epidemiol. 2012;41(1):10–3.

3. Van Soom A, Peelman L, Holt WV, Fazeli A. An introduc-tion to epigenetics as the link between genotype and environ-ment: a personal view. Reprod Domest Anim. 2014;49 Suppl 3:2–10.

4. Stotz K, Griffi ths P. Epigenetics: ambiguities and implica-tions. Hist Philos Life Sci. 2016;38(4):22.

5. Gul S. Epigenetic assays for chemical biology and drug discovery. Clin Epigenetics. 2017;9:41.

6. Sinčić N, Herceg Z. DNA methylation and cancer: ghosts and angels above the genes. Curr Opin Oncol. 2011;23(1):69–76.

7. Herceg Z. Epigenetic Mechanisms as an Interface Between the Environment and Genome. Adv Exp Med Biol. 2016;903:3–15.

8. Moosavi A, Motevalizadeh Ardekani A. Role of Epi-genetics in Biology and Human Diseases. Iran Biomed J. 2016;20(5):246–58.

9. Hernandez-Vargas H, Sincic N, Ouzounova M, Herceg Z. Epigenetic signatures in stem cells and cancer stem cells. Epig-enomics. 2009;1(2):261–80.

10. Bogdanović O, Veenstra GJ. DNA methylation and meth-yl-CpG binding proteins: developmental requirements and func-tion. Chromosoma. 2009;118(5):549–65.

11. Serman A, Vlahović M, Serman L, Bulić-Jakus F. DNA methylation as a regulatory mechanism for gene expression in mammals. Coll Antropol. 2006;30(3):665–71.

12. Jeltsch A. Molecular enzymology of mammalian DNA methyltransferases. Curr Top Microbiol Immunol. 2006;301:203–25.

13. Pathania R, Ramachandran S, Elangovan S, Padia R, Yang P, Cinghu S, et al. DNMT1 is essential for mammary and cancer stem cell maintenance and tumorigenesis. Nat Commun. 2015;6:6910.

Figure 2. Epigenetic drift and epigenetic wedge.

24


14. Bronner C. Control of DNMT1 abundance in epigenetic inheritance by acetylation, ubiquitylation, and the histone code. Sci Signal. 2011;4(157):pe3.

15. Jeltsch A, Ehrenhofer-Murray A, Jurkowski TP, Lyko F, Reuter G, Ankri S, et al. Mechanism and biological role of Dnmt2 in Nucleic Acid Methylation. RNA Biol. 2017;14(9):1108–23.

16. Liao HF, Mo CF, Wu SC, Cheng DH, Yu CY, Chang KW, et al. Dnmt3l-knockout donor cells improve somatic cell nuclear transfer reprogramming effi ciency. Reproduction. 2015;150(4):245–56.

17. Wu X, Zhang Y. TET-mediated active DNA demethyl-ation: mechanism, function and beyond. Nat Rev Genet. 2017;18(9):517–34.

18. Elhamamsy AR. Role of DNA methylation in imprinting disorders: an updated review. J Assist Reprod Genet. 2017;34(5):549–62.

19. Stewart KR, Veselovska L, Kelsey G. Establishment and functions of DNA methylation in the germline. Epigenomics. 2016;8(10):1399–413.

20. Iurlaro M, von Meyenn F, Reik W. DNA methylation ho-meostasis in human and mouse development. Curr Opin Genet Dev. 2017;43:101–9.

21. Keller M, Kralisch S, Rohde K, Schleinitz D, Dietrich A, Schön MR, et al. Global DNA methylation levels in human adi-pose tissue are related to fat distribution and glucose homeosta-sis. Diabetologia. 2014;57(11):2374–83.

22. Suarez-Alvarez B, Rodriguez RM, Fraga MF, López-Lar-rea C. DNA methylation: a promising landscape for immune system-related diseases. Trends Genet. 2012;28(10):506–14.

23. Hong SJ, Oh JH, Jung YC, Kim YH, Kim SJ, Kang SJ, et al. DNA methylation patterns of ulcer-healing genes associated with the normal gastric mucosa of gastric cancers. J Korean Med Sci. 2010;25(3):405–17.

24. Zhang Y, Fukui N, Yahata M, Katsuragawa Y, Tashiro T, Ikegawa S, et al. Genome-wide DNA methylation profi le impli-cates potential cartilage regeneration at the late stage of knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2016;24(5):835–43.

25. Jeremian R, Chen YA, De Luca V, Vincent JB, Kennedy JL, Zai CC, et al. Investigation of correlations between DNA methylation, suicidal behavior and aging. Bipolar Disord. 2017;19(1):32–40.

26. Horvath S, Raj K. DNA methylation-based biomarkers and the epigenetic clock theory of ageing. Nat Rev Genet. 2018;19(6):371–84.

27. Chen BH, Marioni RE, Colicino E, Peters MJ, Ward-Caviness CK, Tsai PC, et al. DNA methylation-based measures of biological age: meta-analysis predicting time to death. Aging (Albany NY). 2016;8(9):1844–65.

28. Koch A, Joosten SC, Feng Z, de Ruijter TC, Draht MX, Melotte V, et al. Analysis of DNA methylation in cancer: loca-tion revisited. Nat Rev Clin Oncol. 2018.

29. Lakshminarasimhan R, Liang G. The Role of DNA Meth-ylation in Cancer. Adv Exp Med Biol. 2016;945:151–72.

30. Leygo C, Williams M, Jin HC, Chan MWY, Chu WK, Grusch M, et al. DNA Methylation as a Noninvasive Epigenetic Biomarker for the Detection of Cancer. Dis Markers. 2017;2017:3726595.

31. Pan Y, Liu G, Zhou F, Su B, Li Y. DNA methylation pro-fi les in cancer diagnosis and therapeutics. Clin Exp Med. 2018;18(1):1–14.

32. Zahnow CA, Topper M, Stone M, Murray-Stewart T, Li H, Baylin SB, et al. Inhibitors of DNA Methylation, Histone Deacetylation, and Histone Demethylation: A Perfect Combina-tion for Cancer Therapy. Adv Cancer Res. 2016;130:55–111.

33. Kelly AD, Issa JJ. The promise of epigenetic therapy: re-programming the cancer epigenome. Curr Opin Genet Dev. 2017;42:68–77.

34. Mani S, Herceg Z. DNA demethylating agents and epi-genetic therapy of cancer. Adv Genet. 2010;70:327–40.

35. Horikoshi M. Histone acetylation: from code to web and router via intrinsically disordered regions. Curr Pharm Des. 2013;19(28):5019–42.

36. Bannister AJ, Kouzarides T. Regulation of chromatin by histone modifi cations. Cell Res. 2011;21(3):381–95.

37. Gospodinov A, Herceg Z. Shaping chromatin for repair. Mutat Res. 2013;752(1):45–60.

38. Sawan C, Herceg Z. Histone modifi cations and cancer. Adv Genet. 2010;70:57–85.

39. Torres IO, Fujimori DG. Functional coupling between writers, erasers and readers of histone and DNA methylation. Curr Opin Struct Biol. 2015;35:68–75.

40. Halaweish I, Nikolian V, Georgoff P, Li Y, Alam HB. Cre-ating a “Prosurvival Phenotype” Through Histone Deacetylase Inhibition: Past, Present, and Future. Shock. 2015;44 Suppl 1:6–16.

41. Zentner GE, Henikoff S. Regulation of nucleosome dy-namics by histone modifi cations. Nat Struct Mol Biol. 2013;20(3):259–66.

42. Khan SN, Khan AU. Role of histone acetylation in cell physiology and diseases: An update. Clin Chim Acta. 2010;411(19–20):1401–11.

43. Olzscha H, Sheikh S, La Thangue NB. Deacetylation of chromatin and gene expression regulation: a new target for epi-genetic therapy. Crit Rev Oncog. 2015;20(1–2):1–17.

44. Ghosh AK, Rai R, Flevaris P, Vaughan DE. Epigenetics in Reactive and Reparative Cardiac Fibrogenesis: The Promise of Epigenetic Therapy. J Cell Physiol. 2017;232(8):1941–56.

45. Li Y, Seto E. HDACs and HDAC Inhibitors in Cancer Development and Therapy. Cold Spring Harb Perspect Med. 2016;6(10).

46. Fire A, Xu S, Montgomery MK, Kostas SA, Driver SE, Mello CC. Potent and specifi c genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans. Nature. 1998;391(6669):806–11.

47. Kai ZS, Pasquinelli AE. MicroRNA assassins: factors that regulate the disappearance of miRNAs. Nat Struct Mol Biol. 2010;17(1):5–10.

48. Fuchs F, Pau G, Kranz D, Sklyar O, Budjan C, Steinbrink S, et al. Clustering phenotype populations by genome-wide RNAi and multiparametric imaging. Mol Syst Biol. 2010;6:370.

49. Friedman RC, Farh KK, Burge CB, Bartel DP. Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs. Ge-nome Res. 2009;19(1):92–105.

50. Cerutti H, Casas-Mollano JA. On the origin and functions of RNA-mediated silencing: from protists to man. Curr Genet. 2006;50(2):81–99.

51. Sioud M. RNA interference: mechanisms, technical chal-lenges, and therapeutic opportunities. Methods Mol Biol. 2015;1218:1–15.

25


52. Ha M, Kim VN. Regulation of microRNA biogenesis. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014;15(8):509–24.

53. Lam JK, Chow MY, Zhang Y, Leung SW. siRNA Versus miRNA as Therapeutics for Gene Silencing. Mol Ther Nucleic Acids. 2015;4:e252.

54. Mingardi J, Musazzi L, De Petro G, Barbon A. miRNA Editing: New Insights into the Fast Control of Gene Expression in Health and Disease. Mol Neurobiol. 2018.

55. Backes C, Meese E, Keller A. Specifi c miRNA Disease Biomarkers in Blood, Serum and Plasma: Challenges and Pros-pects. Mol Diagn Ther. 2016;20(6):509–18.

56. Abdul QA, Yu BP, Chung HY, Jung HA, Choi JS. Epigen-etic modifi cations of gene expression by lifestyle and environ-ment. Arch Pharm Res. 2017;40(11):1219–37.

57. Herceg Z, Vaissière T. Epigenetic mechanisms and can-cer: an interface between the environment and the genome. Epi-genetics. 2011;6(7):804–19.

58. Yeshurun S, Hannan AJ. Transgenerational epigenetic in-fl uences of paternal environmental exposures on brain function and predisposition to psychiatric disorders. Mol Psychiatry. 2018.

59. Myzak MC, Tong P, Dashwood WM, Dashwood RH, Ho E. Sulforaphane retards the growth of human PC-3 xenografts and inhibits HDAC activity in human subjects. Exp Biol Med (Maywood). 2007;232(2):227–34.

60. Blackburn HL, McErlean S, Jellema GL, van Laar R, Ver-nalis MN, Ellsworth DL. Gene expression profi ling during in-tensive cardiovascular lifestyle modifi cation: Relationships with vascular function and weight loss. Genom Data. 2015;4:50–3.

61. Duraimani S, Schneider RH, Randall OS, Nidich SI, Xu S, Ketete M, et al. Effects of Lifestyle Modifi cation on Telomer-ase Gene Expression in Hypertensive Patients: A Pilot Trial of Stress Reduction and Health Education Programs in African Americans. PLoS One. 2015;10(11):e0142689.

62. Tan Q, Christiansen L, Thomassen M, Kruse TA, Chris-tensen K. Twins for epigenetic studies of human aging and de-velopment. Ageing Res Rev. 2013;12(1):182–7.

63. Generali E, Ceribelli A, Stazi MA, Selmi C. Lessons learned from twins in autoimmune and chronic infl ammatory diseases. J Autoimmun. 2017;83:51–61.

64. Czyz W, Morahan JM, Ebers GC, Ramagopalan SV. Ge-netic, environmental and stochastic factors in monozygotic twin discordance with a focus on epigenetic differences. BMC Med. 2012;10:93.

65. Bui M, Benyamin B, Shah S, Henders AK, Martin NG, Montgomery GW, et al. Sharing a Placenta is Associated With a Greater Similarity in DNA Methylation in Monochorionic Ver-sus Dichorionic Twin Pars in Blood at Age 14. Twin Res Hum Genet. 2015;18(6):680–5.

66. Wong AH, Gottesman II, Petronis A. Phenotypic differ-ences in genetically identical organisms: the epigenetic perspec-tive. Hum Mol Genet. 2005;14 Spec No 1:R11–8.

67. Fraga MF, Ballestar E, Paz MF, Ropero S, Setien F, Ball-estar ML, et al. Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(30):10604–9.

68. Zarrinpar A, Gupta S, Maurya MR, Subramaniam S, Loomba R. Serum microRNAs explain discordance of non-alco-holic fatty liver disease in monozygotic and dizygotic twins: a prospective study. Gut. 2016;65(9):1546–54.

69. Shah S, McRae AF, Marioni RE, Harris SE, Gibson J, Henders AK, et al. Genetic and environmental exposures con-strain epigenetic drift over the human life course. Genome Res. 2014;24(11):1725–33.

Adresa autora: doc. Dr.sc. Nino Sinčić, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Šalata 3, 10000 Zagreb, e-pošta: [email protected]

Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu

EPIGENETIKA BLIZANACANino Sinčić

PregledKljučne riječi: epigenetika, genotip, fenotip, okoliš, blizanciSAŽETAK. Epigenetika kao stanični fenomen, okuplja niz različitih staničnih procesa koji reguliraju strukturu kromatina te gensku ekspresiju bez zadiranja u sekvencu genoma. Središnji epigenetički procesi svakako su metilacija DNA, post-translacijeke histonske modifi kacije i RNA interferencija. Navedene epigenetičke modifi kacije međusobno interagiraju i stvaraju jedinstveni epigenom koji se prostire kroz čitavu stanicu, od same DNA u jezgri do stanične membrane, a u kontekstu multicelularnog organizma kroz cijeli organizam per se. Epigenetika funkcionalno predstavlja kompleksan molekularni most koji spaja genotip i fenotip. Naime, genom je rigidna struktura ukodiranih naslijednih svojstava koji određuju sve mogućnosti i ograničenja fenotipa stanice i jedinke. Međutim, u fenotipu se u danom trenutku na određenom mjestu eksprimiraju samo određena svojstva kodirana u genomu, i to ponajprije ona koja predstavljaju najbolji mogući odgovor stanice, a time i organizma u cijelosti, na zahtjeve staničnog okoliša odnosno okoliša jedinke in toto. Epigenetički mehanizmi ovisni su o utjecaju okoliša i snažno utječu na isplovljavanje svojstava u fenotipu. U ovom preglednom radu, pored uvoda u osnove epigenetike, navodi se niz koncepata i dokaza o interakciji okoliša i genotipa preko epigenetike s naglaskom na spoznaje o utjecaju epigenetike na modeliranje fenotipa posebice monozigotnih blizanaca.

26


Klinika za ženske bolesti i porođaje Kliničkog bolničkog centra Zagreb, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu

SINDROMI FETO-FETALNE TRANSFUZIJE I FETALNE ANEMIJE-POLICITEMIJE

Josip Đelmiš, Marina Ivanišević

PregledKljučne riječi: monokorionska blizanačka trudnoća, sindrom feto fetalne transfuzije,

sindrom fetalne anemije i policitemijeSAŽETAK. Sindromi feto-fetalne transfuzije (engl. Twin to Twin Transfusin Syndrom, TTTS) i fetalne anemije i policite-mije (engl. Twin Anemia and Polycytemia Syndrom, TAPS) su komplikacije koje su karakteristične za monokorionski blizanačku trudnoću i njihovu zajedničku cirkulaciju. Kroz anastomoze krvnih žila posteljice dolazi do stalne izmjene krvi između blizanaca što rezultira teškom patologijom. Feto-fetalni transfuzijski sindrom se javlja u 10-15% monoko-rionskih trudnoća ili u približno 0,07% svih trudnoća, a sindrom fetalne anemije i policitemije se javlja u 3-5% monoko-rionskih trudnoća. Fetalni transfuzijski sindrom je karakteriziran pojavom polihidramnija u blizanca primatelja i oligohi-dramnija u blizanca davatelja, dok je kod bolesti fetalne anemije policitemije velika neusklađenost u razinama hemoglobina između blizanaca. Fetoskopska laserska fotokoagulacija krvnožilnih anastomoza je najuspješnija metoda liječenja feto-fetalne transfuzijske bolesti i sindroma fetalne anemije i policitemije.

Povijesni podatciVan der Wiel je 1687. godine prvi opisao anastomoze

krvnih žila (1). Schatz je posteljične anastomoze na-zvao trećim krvotokom (2) i prvi je opisao feto-fetalni transfuzijski sindrom, blizanac primatelj je veći i ede-matozan, a blizanac davatelj manji i smežuran (3). Go-dine 1965., američki patolog Naeye objasnio je utjecaj feto-fetalne transfuzuje u nastanku kardiomiopatije i hi-pertenzije u blizanca primatelja (4). Od početka 1980-ih ultrazvuk se koristi za postavljanje dijagnoze feto-fetal-nog transfuzijskog sindroma.

Quintero-vi stadiji feto-fetalnog transfuzijskog sindroma

Quintero je 1999. godine predložio ultrazvučne krite-rije za standardizaciju i dijagnozu feto-fetalnog transfu-zijskog sindroma (5). Prema Quintero-vim kriteriji-ma razlikuje se pet stadija feto-fetalnog transfuzijskog sindroma:

Stadij I: Manja količina plodove vode (oligohidram-nij) se nalazi oko blizanca davatelja, a veća količina plodove vode se nalazi oko blizanca primatelja (polihi-dramnij). U blizanca davatelja se prikazuje mokraćni mjehur.

Stadij II: Ne prikazuje se mokraćni mjehur u blizan-ca davatelja ni nakon 60 minuta kontinuiranog ultra-zvučnog pregleda.

Stadij III: Pored stadija I i II nađe se i patološki do-plerski nalaz kao što je odsutan ili obrnuti dijastolički protok u umbilikalnoj arteriji i odsutan ili obrnuti pro-tok u ductusu venosusu blizanaca.

Stadij IV: Pored stadija I, II i III nalazi se i hidrops blizanca primatelja, koje je nastalo zbog dekompenza-cije srca.

Stadij V: Jedan ili oba blizanca su mrtva.Ultrazvučna defi nicija fetalnog transfuzijskog sindro-

ma zahtijeva prikazivanje: (1) jedne posteljice, (2) istih

vanjskih genitalija u oba blizanca, i (3) značajnu razliku volumena plodove vode između dva fetusa, s dubokim vertikalnim džepom od 8 cm ili više u vreći blizanca primatelja i 2 cm ili manje u vreći blizanca davatelja. Za dijagnozu monokorioničnosti potreban je ultrazvučni prikaz jedne posteljice, a za prikaz diamnijskih blizana-ca, prikaz tanke razdjelne membrane (amnion) (6). Od-luka o korištenju volumena plodove vode od 8 cm ili više u jednoj vreći i 2 cm ili manje u drugoj blizanačkoj vreći temelji se na činjenici da su to vrijednosti iznad 95. i ispod 5. percentile za normalnu trudnoću (7).

Fetalna transfuzija je entitet defi niran na temelju kri-terija ultrazvučnog nalaza (8) i predstavlja značajnu prekretnicu u postavljanju dijagnoze ove bolesti. Prije Quinterovog ultrazvučnog sustava za dijagnozu fetalne transfuzije koristili su se drugi kriteriji, kao što su razli-ke u koncentracija hemoglobina fetusa (9) ili novoro-đenčadi (10) ili na temelju nalaza placentnih krvnožil-nih anastomoza (11).

Sindrom fetalne anemije i policitemijeSindrom fetalne anemije i policitemije je prvi put

opisan prije dvanaest godina, a nastaje zbog usporene transfuzije krvi od blizanca davatelja do blizanca pri-matelja (12,13). Usporena transfuzija dovodi do ane-mije u blizanca davatelja i policitemije u blizanca pri-matelja. Sindrom fetalne anemije i policitemije se javlja spontano u 3-5% monokorionskih blizanaca. Prevalen-cija fetalne anemije i policitemije nakon fetoskopske laserske fotokoagulacije u liječenju fetalne transfuzije varira od 2% do 16% slučajeva, ovisno o stopi rezidual-nih anastomoza. Prenatalna dijagnoza sindroma fetalne anemije i policitemije se temelji na neujednačenim doplerskim mjerenjima središnje cerebralne arterije, a postnatalna dijagnoza na velikim razlikama između he-moglobina (>80g/L) ili nalaza manjeg broja malih pla-centnih anastomoza. Placente u sindromu fetalane ane-mije i policitemije imaju u prosjeku 3-4 vrlo malih arte-

27

Gynaecol Perinatol 2017;26(1):26–29 Đelmiš J., Ivanišević M. Sindromi feto-fetalne transfuzije i fetalne anemije-policitemije

rio-venskih anastomoza, promjera <1 mm (14). Ovih nekoliko malih anastomoza između dvije placente omo-gućuju sporu transfuziju krvi od blizanca davatelja do blizanca primatelja. Protok krvi kroz male anastomoze kreće se od 5 do 15 mL u 24 sata što dovodi do neujed-načenih razina hemoglobina, uzrokujući da blizanac da-vatelj postane anemičan, a blizanac primatelj policite-mičan (15). Liječenje uključuje intrauterinu transfuziju krvi i fetoskopsku lasersku kirurgiju.

Izbor metoda liječenja fetalne transfuzijske bolestiAmnioredukcija

Jedna od opcija koja se koristi u liječenju sindroma feto-fetalne transfuzije je amnioredukcija. Koristi se kada nastane polihidramnij, odnosno kada je najdublji vertikalni džep veći od 8 cm, da bi se smanjio na manje od 5-6 cm. (16). Cilj amnioredukcije je smanjenje volu-mena plodove vode jer se na taj način smanjuje rizik od prijevremenog rađanja. Osim toga, smanjenjem volu-mena plodove vode, smanjuje se tlak na placentne krv-ne žile, povećava se placentarni protok krvi (17) i pro-tok krvi maternice, a stanje fetusa se poboljšava (18). Serijska amnioredukcija se koristila 1990-ih godina. Ukupna stopa preživljavanja fetusa je iznosila 49% (19). Serijska amnioredukcija je tada bila jedini izbor liječenja uznapredovale fetalne transfuzijske bolesti.

Fetoskopska laserska fotokoagulacija krvnožilnih anastomoza posteljice

Godine 1984, opstetričar Julian DeLia i patolog Kurt Benirschke razvili su tehniku okluzije krvnih žila kod feto-fetalnog transfuzijskog sindroma (20). Eksperimen-talna tehnika je najprije izvedena na ovcama i majmuni-ma, a 3. listopada 1988., DeLia je učinio prvu fetoskop-sku lasersku ablaciju krvnožilnih anastomoza monokori-onske posteljice u trudnice na Sveučilištu Utah Health Sciences Center. Zahvat je učinjen u općoj anesteziji na-kon laparotomije i histerotomije, a koagulacija krvnih žila učinjena laserom. Godine 1992. Ville i sur. (21) uve-li su manje invazivnu tehniku koristeći lokalnu anesteziju i fetoskopsku lasersku fotokoagulaciju. Ville i sur. (22) su uveli metodu sustavne neselektivne koagulacije svih po-vršinskih korionskih krvnih žila. Isti autori (23) su obja-vili iskustvo u liječenju 132 trudnice s teškim feto-fetal-nim transfuzijskim sindromom i našli da je ukupna stopa preživljenja iznosila 55% za oba blizanca i 73% za jed-nim blizancem. Kada se koristi metoda neselektivne koa-gulacije krvnožilnih anastomoza kod teškog feto-fetal-nog transfuzijskog sindroma ukup no preživljenje oba blizanca iznosi 58%, a 74% za jednog blizanca, a što je usporedivo s rezultatima amnioredukcije (24). Skromni rezultati neselektivne koagula cije krvnožilnih anastomo-za su potaknuli Quintero-a i sur. (25) da objave rezultate liječenja fetalne transfuzijske bolesti metodom selektiv-ne laserske koagulacije. Selektivna laserska koagulacija daje bolje rezultate od neselektivne laserske koagulacije, uz preživljavanje barem jednog djeteta u 83% slučajeva (26). Quintero i sur. (27) su predložili i sekvencijski se-

lektivni pristup laserske ablacije, a prema toj metodi koa-guliraju se arterio-venske, veno-arterijske i arterio-arte-rijske anastomoze. Sekvencijska selektivna tehnika je znatno poboljšala rezultate jer je smanjena smrt fetusa za 7,3% naspram 21,4% i poboljšala blizanačko perinatalno preživljvljenje od 73,7% naspram 57,1% u usporedbi s nesekvencijskom selektivnom laserskom koagulacijom. Metoda Solomonove neselektivne koagulacije stvara pot puno razdvajanje svih fetalnih krvnih žila na površini posteljice, a što sprječava recidive fetalne transfuzijske bolesti i sindroma anemije i policitemije bliza naca (28).

Do gubitka trudnoće kod sindroma feto-fetalne trans-fuzije dolazi zbog posljedica prijevremenog porođaja, pobačaja ili smrti jednog ili oba fetusa. Neliječena feto-fetalna transfuzija rezultira gubitkom trudnoće u stopi od 95% (29).

Preoperativnim ultrazvučnim pregledom se treba toč-no lokalizirati placenta i predvidjeti mjesto anastomoze krvnih žila i razdjelne membrane. Važno je odrediti u kojoj se mjeri placenta proteže prema donjem dijelu, prema fundusu i prema bočnim stijenkama maternice, da bi se moglo odrediti mjesto postavljanja troakara.Septostomija

Septostomija omogućava uravnoteženje volumena plodove vode između blizanaca i poboljšava hemodi-namski status donatora. Nakon učinjene septostomije nastaje rizik od zapetljavanja pupkovina i smrti blizana-ca (30). Ova metoda je napuštena u liječenju feto-fetal-nog transfuzijskog sindroma.Feticid jednog blizanca

Feticid jednog blizanca prekida transfuzijski proces blizanaca. Ova opcija liječenja je rezervirana samo za teške slučajeve feto-fetalnog transfuzijskog sindroma kada je gubitak jednog blizanca neizbježan. Feticid jednog blizanca je prvi put učinjen 1967. godine (31). Stopa preživljenja je 79% u preostaloga blizanca (32). Komplikacije selektivnog feticida uključuju prijevre-meno prsnuće plodovih ovoja (33) i tromboembolijski incident u preživjelog blizanca (34).

ZaključakDo gubitka trudnoće kod sindroma feto-fetalne trans-

fuzije dolazi zbog posljedica prijevremenog porođaja, pobačaja ili smrti jednog ili oba fetusa. Neliječena feto-fetalna transfuzija rezultira gubitkom trudnoće u stopi od 95%. Prošlo je 30 godina od početka laserske tera pije za liječenje feto-fetalne transfuzije. Fetoskopskom koagula-cijom anastomoza krvnožilnog sustava placente bez oz-ljeđivanja zdravih dijelova posteljice koristeći Quintero-vu selektivnu tehniku postižu se najbolji rezultati u pre-življavanju monokorionskih blizanaca, a Solomonovom neselektivnom tehnikom smanjuje se broj recidiva fetal-ne transfuzijske bolesti i sindroma fetalne anemije polici-temije. Selektivni feticid okluzijom pupkovine trebao bi biti iznimka, a ne pravilo za teške slučajeve feto-fetalne transfuzije. Sindrom fetalne anemije i policitemije se lije-či intrauterinom transfuzijom i fetoskopskom laserskom koagulacijom arterio-venskih anastomoza.

28


Literatura1. Van der Wiel S. Observationum rariorum medic. anatomic

chirurgicarum centuria prior, accedit de unicornu ’ dissertativo. Lugduni Batavorum: apud Petrum van der Aa. 1687;1:329-330.

2. Schatz F. Über die Wahrend jeder Geburt eintretende rela-tive Verkurzung oder Verlangerung der Nabelschnur und die da-durch unter bestimmten Umstanden bedingten Störungen und Gafahren der Geburt. Arch Gynaecol 1875;8:1-47.

3. Schatz F. Die Gef severbindungen der Placentarkreisl, ufe eineiiger Zwillinge, ihre Entwicklung und ihre Folgen. Arch Gynaecol 1886;27:1-72.

4. Naeye R. L. Organ abnormalities in human parabiotic syn-drome. Am J Surg Pathol 1965;46:829-842.

5. Quintero R. A, Morales W. J, Allen M. H, Bornick P. W, Johnson P. K, Kruger M. Staging of twin-twin transfusion syn-drome. J Perinatol 1999;19:550-555.

6. Monteagudo A, Timor-Tritsch I E. Second and third tri-mester ultrasound evaluation of chorionicity and amnionicity in twin pregnancy. A simple algorithm. J Reprod Med 2000;45:476-480.

7. Magann E F, Marti J N Jr. Amniotic fl uid volume assess-ment in singleton and twin pregnancies. Obstet Gynecol Clin N Am 1999;26:579-593.

8. Quintero R. A. Twin-twin transfusion syndrome. Clin Peri-natol 2003;30:591–600.

9. Blickstein I. The twin-twin transfusion syndrome. Obstet Gynecol 1990;76:714-722.

10. Abraham J M. Intrauterine feto-fetal transfusion syn-drome: Clinical observations and speculations on pathogenesis. Clin Pediat 1967;6:405-410.

11. Benirschke K. The biology of the twinning process: How placentation infl uences outcome. Sem Perinat 1995;19:342–350.

12. Lopriore E, Sueters M, Middeldorp J M, Vandenbussche F P, Walther F J. Haemoglobin differences at birth in monocho-rionic twins without chronic twin to twin transfusion syndrome. Prenatal Diagnosis 2005;25:844-850.

13. Robyr R, Lewi L, Salomon L J, Yamamoto M, Bernard J P, Deprest J, Ville Y. Prevalence and management of late fetal complications following successful selective laser coagulation of chorionic plate anastomoses in twin-to-twin transfusion syn-drome. Am J Obst Gynecol 2006;194:796- 803.

14. Zhao D P, de Villiers S F, Slaghekke F, Walther F J, Mid-deldorp J M, Oepkes D, Lopriore E. Prevalence, size, number and localization of vascular anastomoses in monochorionic pla-centas. Placenta. 2013;34:589-593.

15. Lopriore E, van den Wijngaard J P, Middeldorp J M, Oepke, D, Walther F J, van Gemert M J, Vandenbussche F P. Assessment of feto-fetal transfusion fl ow through placental arte-rio-venous anastomoses in a unique case of twin-to-twin transfu-sion syndrome. Placenta 2007;28:209-211.

16. Senat M. V, Deprest J, Boulvain, M, Paupe A, Winer, Ville Y. Endoscopic laser surgery versus serial amnioreduction for severe twin-to-twin transfusion syndrome. N Engl J Med 2004;351, 136- 144.

17. Garry D, Lysikiewicz A, Mays J, Canterino J, Tejani N. Intra-amniotic pressure reduction in twin-twin transfusion syn-drome. J Perinat 1998;18:284-286.

18. Bower S J, Flack N J, Sepulveda W, Talbert D G, Fisk N. M. Uterine artery blood fl ow response to correction of amniotic fl uid volume. A J Obstet Gynecol. 1995;173:502-507.

19. Urig M A, Clewell W I, Elliot J P. Twin-twin transfusion syndrome. Am J Obst Gynaecol 1990;163:1522-1526.

20. DeLia J E, Cukierski M A, Lundergan D K, Kochenour N. K. Neodymium-yttrium-aluminium-garnet laser occlusion of rhesus placental vasculature via fetoscopy. Am J Obstet Gynecol 1989;160:485-489.

21. Ville Y, Hecker K, Ogg D, Warren R, Nicolaides K. Suc-cessful outcome after Nd:YAG laser separation of chorioangiop-agus-twins under sonoendoscopic control. Ultrasound Obstet Gynecol 1992;2:429-431.

22. Ville Y, Hyett J, Hecher K, Nicolaides K. Preliminary ex-perience with endoscopic laser surgery for severe twin-twin transfusion syndrome. N Engl J Med 1995;332:224-232.

23. Ville Y, Hecher K, Gagon A, Sebire N, Hyett J, Nicolaides K. Endoscopic laser coagulation in the management of severe twin-to-twin transfusion syndrome. Brit J Obstet Gynaecol 1998;105:446-453.

24. Fisk N M. Perinatal morbidity and mortality rates in severe twin-twin transfusion syndrome: Result of international Amniore-duction registry. Am J Obstet Gynecol 2001;185:708-715.

25. Quintero R A, Morales W, Mendoza G, Allen M, Kalter C, Giannina G, Angel J. L. Selective photocoagulation of pla-cental vessels in twin-twin transfusion syndrome: Evolution of a surgical technique. Obstet Gynecol Survey 1998;53:s97-103.

26. Quintero R A, Comas C, Bornick P W, Allen M. H, Kru-ger, M. Selective versus non-selective laser photocoagulation of placental vessels in twin-twin transfusion syndrome. Ultrasound Obstet Gynecol 2000;16:230-236.

27. Quintero R A, Ishii K, Chmait R H, Bornick P W, Allen M H, Kontopoulos E V. Sequential selective laser photocoagulation of communicating vessels in twin-twin transfusion syndrome. J Matern Fetal Neonatal Med. 2007;20:763-768.

28. Ruano R, Rodo C, Peiro J. L, Shamshirsaz A A, Haeri S, Nomuras M L, Belfort M. A. Fetoscopic laser ablation of placen-tal anastomoses in twin-twin transfusion syndrome using ‘Solo-mon technique’. Ultrasound Obstet Gynecol 2013;42:434-439.

29. Kontopoulos E V, Quintero R A. Treatment of twin-twin transfusion syndrome: An evidence-based analysis. In R. A. Quintero (Ed.), Twin-twin transfusion syndrome. London: In-forma 2007; pp. 127–137.

30. Taylor M J O, Fisk N. M. Management of twin-twin transfusion syndrome. In I. Blickstein, L. G. Keith (Eds.), Mul-tiple pregnancy-Epidemiology, gestation and perinatal outcome. 2nd ed., 2005; pp. 552–570.

31. Benirschke K, Driscoll S G. The pathology of the human placenta. Berlin: Springer-Verlag. 1967

32. Rossi A C, D’Addario V. Umbilical cord occlusion for se-lective fetocide in complicated monochorionic twins: A system-atic review of literature. Am J Obstet Gynecol 2009;200:123-239.

33. Taylor M J, Shalev E, Tanawattanacharoen S, Jolly M, Kumar S, Weiner E, Fisk N. M. Ultrasound guided umbilical cord occlusion using bipolar diathermy for stage III/IV twin-twin transfusion syndrome. Perinatal Diag 2002;22:70-76.

34. Szymonowicz W, Preston H, Yu V Y H. The surviving monozygotic twin. Arch Dis Child 1986;61:454-458.

Adresa autora: Prof. emeritus Josip Đelmiš, Klinika za žen-ske bolesti i porođaje KBC-a Zagreb, Petrova 13, 1000 Zagreb, Medicinksi fakultet Sveučilišta u Zagrebu, e-pošta: [email protected]

29



TWIN TO TWIN TRANSFUSION SYNDROM AND TWIN ANEMIA POLYCYTEMIA SYNDROM

Josip Đelmiš, Marina Ivanišević

ReviewKey words: monochorionic twins, twin to twin transfusion syndrom, twin anemia polycytemia syndromSUMMARY. Twin to Twin Transfusion Syndrome (TTTS) and Twin Anemia and Polycytemia Syndrome (TAPS) are complications of monochorial twin pregnancy and their common circulation. Through the anastomoses of the placenta blood vessels, constant changes of blood between the twins result in severe pathology. Twin to twin transfusion syn-drome occurs in 10-15% monochorionic pregnancies or in approximately 0.07% of all pregnancies, and Twin anemia policytemia syndrome occurs in 3-5% monochorionic pregnancies. Both syndromes are the result of an imbalance in blood fl ow between the fetuses. Twin to twin transfusion syndrome is characterized by the occurrence of polyhydram-nion in the twin recipient and the oligohydramion in the twin who serves as donor, while in the case of fetal anemia polycythemia is a major discrepancy in hemoglobin levels between twins. Fetoscopic laser photocoagulation of the vascular anastomoses is most successful for the treatment of twin to twin transfusion syndrom, and for the treatment of twin anemia-polycythema syndrome.

30


Klinički zavod za patologiju i citologiju „Ljudevit Jurak“, KBC „Sestre milosrdnice“, Zagreb Zavod za patologiju Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu

NAČINI PLACENTACIJE U LJUDI I NJIHOV UTJECAJ NA ISHOD TRUDNOĆE

Marina KosPregled

Ključne riječi: placenta, blizanciSAŽETAK. Prikazani su mogući načini nastanka blizanačke trudnoće, kao i načini na koje dolazi do razvoja posteljice u ljudi u dva oblika blizanačke trudnoće: dvojajčane i jednojajčane. Posebni naglasak je stavljen na komplikacije blizanačkih trudnoća do kojih dolazi zbog načina placentacije. Kod blizanačkih trudnoća kod kojih se razvijaju dvije korionske ploče i dvije amnijske šupljine (odvojene ili srasle) komplikacije su uglavnom jednake kao u jednoplodnih trudnoća uz povećanu učestalost velamentozne insercije jedne ili obaju pupkovina, kao i razvoja samo jedne pupčane arterije, običnu u samo jednog blizanca. Kod jednojajčanih blizanaca sa samo jednom korionskom pločom i jednom zajedničkom amnijskom šupljinom najteža komplikacija je intrauterina smrt blizanaca do koje najčešće dolazi u drugom tromjesečju trudnoće uslijed komplikacija vezanih za zaplitanje pupkovina. Jednojačani blizanci čija je posteljica građena od zajedničke korionske ploče i dvije amnijske šupljine u posebnoj su opasnosti od razvoja sindroma feto-fetal-ne transfuzije (eng. twin twin transfusion syndrome -TTTS) uslijed postojanja krvožilnih anastomoza. Opisan je način patološke makroskopske i patohistološke analize blizanačkih posteljica, način dokazivanja krvnožilnih anastomoza, kao i obdukcijski nalazi u slučajevima intrauterine smrti jednog ili oba blizanca. Opisana je i komplikacija blizanačke trudnoća koja se naziva eng. twin reversed arterial perfusion – TRAP, pretpostavljeni način njezina nastanka i morfološki nalaz u blizanca u kojega se ta patološka promjena razvila.

UvodOpasnost od perinatalne smrti i pobola je u blizanač-

kih trudnoća 3 do 7 puta veća nego u jednoplodnih trud-noća (1). Korionicitet se pokazao vrlo važnim čimbeni-kom, ponajprije u monokorionskih trudnoća, no i trud-noće u kojima svaki blizanac posjeduje vlastitu koron-sku ploču rizičnije su od jednoplodnih trudnoća (1,2). S obzirom na zigositet, postoje dva tipa blizanaca, dvojaj-čani (eng. dizygotic - DZ) i jednojajčani (eng. mo-nozygotic - MZ). Dvojajčani blizanci nastaju zbog oplodnje dvije jajne stanice s dva spermija, te su djeca dvije genetski potpuno različite jedinke, koje mogu biti jednakog ili različitog spola. Jednojajčani blizanci na-staju zbog oplodnje jedne jajne stanice jednim spermi-jem, nakon čega se ona dijeli na dvije jedinke koje su genetski potpuno jednake i jednakog su spola. Sveukup-na učestalost blizanačkih trudnoća je dugo bila ustalje-na na 1/80 trudnoća, međutim se s primjenom metoda potpomognute oplodnje uvelike povećala (3-5). Učesta-lost spontano začetih dvojajčanih blizanaca ovisi ponaj-prije o etničkoj pripadnosti, rasi i okolišnim čimbenici-ma. Dvojajčani (višejajčani) blizanci nastaju zbog poli-ovulacije, koja je najvjerojatnije nasljedna i povezana s etničkom pripadnošću, rasom i sa životnom dobi majke. Poliovulacija može biti povezana s povećanim izlučiva-njem folikul stimulirajućeg hormona (FSH) ili gonado-tropina kao i s većom osjetljivošću folikula na FSH, a može ju se izazvati primjenom gonadotropina i drugih hormona, kao primjerice kod liječenja neplodnosti. U trudnica koje nose blizance FSH (a u manjoj mjeri LH i estradiol) je povišen, što ukazuje na vjerojatnost njego-ve uloge u nastanku višejajčane blizanačke trudnoće. Češća pojava blizanačkih trudnoća u nekim obiteljima može se objasniti genima odgovornim za povišenu razi-nu FSH u majke. Učestalost blizanačkih trudnoća raste

sve do 35. godine života žene, a potom se naglo smanju-je (6,7). Različitost u pojavljivanju višeplodnih trudno-ća uzrokovana je razlikom učestalosti dvojajčanih bli-zanaca, dok je učestalost jednojajčanih blizanaca širom svijeta vrlo slična i podjednaka i čini se, sporadična. Za razliku od dvojajčanih, odnosno višejajčanih blizanaca, jednojajčani blizanci nisu povezani s obiteljskom po-javnošću. Jednojajčni blizanci nastaju spontanim raz-dvajanjem blastomere u ranom embrionalnom razdoblju. Nakon postupaka gonadotropinske stimulacije ovula-cije obično dolazi do višeplodnih trudnoća, kod kojih su blizanci obično višejajčani, ali u istoj trudnoći mogu biti i višejajčani i jednojajčani (8,9). Osim uobičajenog načina nastanka dvojajčanih ili jednojajčanih blizanaca, bitna je i mogućnost superfekundacije. Superfekunda-cija je oplodnja dvije ili više jajnih stanica ovuliranih u istom menstruacijskom ciklusu, s dva spermija koji po-tječu iz dva različita spolna odnosa. Na taj način otac blizanaca može biti isti, ali i različit. U slučaju da se radi o različitim očevima superfekundacija je heteropater-nalna, pri čemu su djeca u stvarnosti polubraća (10). Još jedna neobična pojava u blizanačkoj trudnoći je super-fetacija. Superfetacija je zbivanje kod kojega dolazi do sazrijevanja jajne stanice, njezine ovulacije i oplodnje, a u okolnostima već postojeće rane trudnoće unutar ma-ternice. U blizanačkim trudnoćama superfetacija (koja je iznimno rijetka) je praćena diskordantnim rastom bli-zanaca, ne uslijed nekog unutarnjeg čimbenika, već uslijed različite gestacijske dobi) (11). Budući da je utvrđeno kako način placentacije može imati velikog utjecaja na ishod trudnoće, on je važan ne samo pri utvr-đivanju da li su blizanci jedno- ili dvojajčani (pri čemu je patohistološka pretraga posteljice najdostupnija i naj-jeftinija metoda) već i pri objašnjenju određenih kom-plikacija tijekom same trudnoće do kojih dolazi češće nego u jednoplodnih trudnoća.

31

Gynaecol Perinatol 2017;26(1):30–37 Kos M. Načini placentacije u ljudi i njihov utjecaj na ishod trudnoće

Načini placentacije blizanaca u ljudiU ljudi postoje tri oblika blizanačke posteljice: pla-

centa biamniata bichoriata (BiBi), placenta biamniata monochoriata (BiMo) i placenta monoamniata mo-nochoriata (MoMo). Posteljice dvojajčanih blizanaca uvijek su BiBi jer oni nastaju oplodnjom dvije jajne sta-nice koja se odvija neovisno jedna od druge, te oplođe-ne jajne stanice odvojeno putuju niz jajovod i implanti-raju se u maternici svaka zasebno. U tom slučaju su posteljice potpuno odvojene, kao kod jednoplodnih trudnoća (ali se svejedno dijagnosticiraju kao BiBi jer se radi o blizanačkoj trudnoći). S obzirom na ograničeni prostor maternične šupljine, češće se događa da se oplo-đene jajne stanice implantiraju jedna blizu druge, pa posteljice međusobno u različitoj mjeri srastaju (ko-rionskim pločama ili ovojima). Tada se nalazi jedna po-steljična masa koja se sastoji od dvije međusobno srasle korionske ploče, s dvije amnijske šupljine međusobno odvojene pregradom (BiBi). Posteljica jednojajčanih blizanaca može biti BiBi, BiMo i MoMo, što ovisi o tome kad je došlo do razdvajanja jedne oplođene jajne stanice na dvije jedinke. Smatra se da je najranije raz-dvajanje moguće u stadiju zigote (u prva tri dana nakon oplodnje) te se kao posljedica toga razvijaju dvije zigo-te koje zasebno putuju prema šupljini maternice, im-plantiraju se nezavisno jedna od druge, te svaka razvija svoju korionsku ploču i amnijsku šupljinu (BiBi, odvo-jena ili srasla), na potpuno isti način kao da se radi o dvojajčanim blizancima, što se zbiva u oko 25% sluča-jeva (Slika 1A i 1B). U oko 75% slučajeva, razdvajanje zigote na dvije jedinke se zbiva u preimplantacijskom stadiju blastociste (4-8. dana nakon oplodnje) kada je sloj koriona već razvijen, ali prije razvoja amnijske šup-ljine. Na taj način se razvijaju dva identična ploda koji imaju zajedničku korionsku ploču ali svaka ima svoju amnijsku šupljinu (BiMo) (Slika 2). Ukoliko do razdva-janja zametka dođe nakon implantacije (9.-15. dana na-kon oplodnje), kada je zametak u stadiju bilaminarnog

Slika 3. Placenta monoamniata monochoriata. Blizanci dijele korionsku ploču i nalaze se u jednoj zajedničkoj amnijskoj šupljini.

Slika 1A i 1B. Placenta biamniata bichoriata odvojena (A-lijevo) i srasla (B-desno). Kod dvojajčanih blizanaca način placentacije je ovijek ovakav, a kod jednojajčanih blizanaca u slučaju kada do razdvajanja oplođene jajne stanice dođe u stadiju zigote, te nakon razdvajanja svaka zigota zasebno

putuje prema šupljini maternice.

Slika 2. Placenta biamniata monochoriata. Blizanci dijele zajedničku korionsku ploču, koja je s fetalne strane pregrađena tankom pregradom i

sadrži dvije amnijske šupljine.

32


zametnog štita, a neposredno prije pojave primitivne pruge, razvijaju se dvije jedinke sa zajedničkom korion-skom pločom i zajedničkom amnijskom šupljinom (MoMo), do čega dolazi u oko 1% blizanačkih trudnoća (Slika 3). Kasnije razdvajanje embrija nije uspješno te nastaju različiti oblici sraslih, „sijamskih” blizanaca čija je posteljica MoMo.

Patološka pretraga blizanačke posteljiceUpravo zbog važnosti načina placentacije i na mogu-

ći utjecaj na ishod trudnoće, blizanačka trudnoća po-stavljena je kao jedna od indikacija za patološku pretra-gu posteljice još 1991. godine na multidisciplinarnom sastanku College of American Pathologists Conference XIX on the Examination of Placenta (12, 13). Makro-skopska pretraga blizanačke posteljice u osnovi je jed-naka onoj iz jednoplodne trudnoće, osim što je potrebno odrediti način placentacije. Da bi pretraga bila potpuna i klinički korisna, u rađaonici je potrebno označiti pup-kovine onim redoslijedom kojim su djeca porođena. Označavanje se može poduzeti s jednom (pupkovina prvog blizanca), odnosno dvije (pupkovina drugog bli-zanca) ili više kvačica ili trakica, što se na žalost u našim rodilištima ne provodi. To je međutim vrlo važno u slučajevima kad se u jednoj od posteljica pronađu znakovi upale ili kada postoji diskordantni rast bliza-naca (8). Ako su na pretragu primljene dvije odvojene posteljice, ili su posteljične mase potpuno odvojene, ali srasle ovojima, radi se o placenti biamniati bichoriati (BiBi).

Ako je primljena jedna posteljična masa koja je pre-građena u dvije amnijske šupljine, a poznat je podatak da je novorođenčad istog spola, postoje dvije moguć-nosti:

1. radi se o dvojajčanim blizancima, u kojem slučaju je posteljica BiBi

2. radi se o jednojajčanim blizancima, u kojem slu-čaju posteljica može biti BiBi ili BiMo.

Kako bi se BiBi i BiMo posteljice razlikovale, ključ-na je pretraga pregrade (septuma) koji razdvaja dvije amnijske šupljine, a što je moguće utvrditi ultrazvuč-nom pretragom još tijekom trudnoće. U tu svrhu se od-vojeno za mikroskopsku pretragu preuzima uzorak pre-grade (na isti način kao što se preuzima uzorak slobod-nog ruba plodovih ovoja) ili se uzima uzorak s mjesta na površini posteljice odakle pregrada polazi (tzv.“ T“ uzorak). Mikroskopski je pregrada kod BiBi posteljice građena od četiri sloja tkiva. S vanjskih strana nalazi se po sloj jednoslojnog kubičnog amnijskog epitela sa slo-jem rahlog veziva ispod, a prema sredini pregrade nala-ze se dva tanka sloja korionskog tkiva koja se najčešće doimaju kao jedan zajednički, deblji sloj. Unutar ko-rionskog sloja često se mogu naći ostaci decidue, dege-nerativno promijenjene resice i atrofi čni ostaci krvnih žila. Mikroskopski se kod BiMo posteljice pregrada sa-stoji samo od dva sloja amniona, dok slojeva korion-skog tkiva između njih nema (Slika 4A i 4B). Iskusni patolog (odnosno porodničar) najčešće može već na te-

melju makroskopske pretrage odrediti radi li se o BiBi ili BiMo posteljici. Naime, pregrada između amnijskih šupljina kod BiBi posteljice je deblja i bjelkasta te sadr-ži ogranke krvnih žila, a na polazištu s korijalne ploče se nalazi greben fi brina, što čini osnovu ultrazvučnog razlikovanja bikorionske od monokorionske posteljice in utero (eng. twin peak znak). Osim toga, septum naj-češće (ali ne uvijek) označava i mjesto srastanja dvaju korionskih (tzv. vaskularni ekvator) na kojem površne krvne žile ne prelaze s jedne na drugu korionsku ploču. Na tom je mjestu moguće lako razdvojiti dvije postelji-ce te potom izmjeriti i izvagati svaku posteljicu zaseb-no. Ako se radi o BiBi posteljici, nakon razdvajanja posteljica se patološka pretraga i uzimanje uzoraka za mikroskopsku pretragu nastavlja na isti način kao kod jednoplodne posteljice. Kod BiMo posteljice pregrada je tanka i prozirna, ne sadrži krvne žile, niti pokazuje greben na polazištu s korionske ploče. MoMo posteljica lako se uočava jer je makroskopski građena od jedne amnijske šupljine i jedne korionske ploče na kojoj inse-riraju obje pupkovine, obično unutar udaljenosti od 6 cm jedna od druge (14). Ako se radi o monokorionskoj posteljici, potrebno je utvrditi postojanje krvnožilnih anastomoza. Utvrđivanje postojanja anastomoza ne provodi se rutinski, već samo ukoliko je došlo do smrti jednog ili oba blizanca, ili ako nakon rođenja postoji sumnja na postojanje sindroma feto-fetalne transfuzije (eng. twin-twin transfusion syndrome-TTTS) (15). Krvnožile anastomoze mogu biti arterijsko-arterijske (AA) koje su najčešće, vensko-venske (VV) koje su najrjeđe i arterijsko-venske (AV). Arterije i vene na po-vršini korionske ploče se mogu makroskopski pratiti sve do završetka, i obično je jasno vidljivo koje od njih međusobno komuniciraju. Za bolji prikaz krvnih žila, obje pupkovine treba odvojiti od posteljice uz ostavlja-nje bataljka dugog nekoliko centimetara kako bi se smanjio otpor u žilama, te ostatke pupkovine treba sti-snuti stezaljkom ili podvezati koncem, a amnion treba odljuštiti od površine korionske ploče kako bi se žile bolje prikazale (arterije teku iznad vena). Velike krvno-žilne anastomoze se obično mogu prikazati potiskujući dlanom krv kroz njih. AV anastomoze, koje su ujedno i najvažnije za nastajanje TTTS nastaju za vrijeme raz-voja posteljice kada dođe do spajanja krvnih žila jednog blizanca s krvnim žilama drugog blizanca unutar poste-ljičnih resica koje blizanci funkcionalno dijele. Ove anastomoze je i najteže prikazati. Može ih se uočiti kada arterija jednog blizanca koja nije praćena pripada-jućom venom završi na periferiji korionske ploče, ura-nja u tkivo i iz njega izranja kao obližnja vena, koje zatim teče prema pupkovini drugog blizanca. Postoja-nje AV anastomoza se lakše utvrđuje injiciranjem mlije-ka, vode, tkivne boje ili, u nedostatku nabrojanog, zraka u žile korionske ploče (16) (Slika 4). AV anastomoze se nalaze u području jednog od kotiledona koji blizanci funkcionalno „dijele“, a smjer krvi kroz njih ovisi o hidrostatskim tlakovima unutar žila. Nakon pregleda žila korionske ploče patološka pretraga i uzimanje uzo-raka za mikroskopsku pretragu nastavlja se na isti način kao kod jednoplodne posteljice. Oba oblika placentacije

33


kod kojih blizanci dijele zajedničku korionsku ploču (BiMo i MoMo) sadrže krvožilne anastomoze, no izu-zetno se rijetko nalaze u MoMo posteljicama, dok se iznimno mogu naći i u BiBi posteljici, s mogućim kli-ničkim posljedicama (17).

Komplikacije višeplodnih trudnoćaOsim što je incidencija prirođenih malformacija u

blizanaca oko 3 do 5 puta veća nego u jednoplodnih trudnoća neke patološke promjene posteljice su također puno učestalije. Od promjena pupkovine to su velamen-tozna i marginalna insercija pupkovina, jedna arterija pupkovine (eng. single umbilical artery-SUA) i pre-malo izvijugana pupkovina (18-20). Kao što je već na-glašeno komplikacije višeplodne trudnoće uvelike ovi-se o načinu placentacije.

Tako je MoMo posteljica praćena s najvećom učesta-lošću intrauterine smrti fetusa, koja iznosi i do 40%. Kod ovog oblika posteljice do smrti obično dolazi u ranim stadijima trudnoće, kad su amnijska šupljina i količina plodove vode relativno veće u odnosu na fetu-se, koji se gibaju slobodnije, te dolazi do međusobnog zaplitanja pupkovina, njihovog omatanja oko vrata fe-tusa ili stvaranja pravih čvorova (Slika 5) (21, 22). BiMo posteljica je praćena perinatalnom smrću u oko 25% slučajeva. Perinatalna smrt uz biamnijsku mono-korionsku posteljicu u većini slučajeva je posljedica anastomoze među fetalnim cirkulacijama koje povezuju dva fetalna krvna optoka. U blizanaca s BiMo postelji-com TTTS se razvija u8-15% (23-26). Premda sve mo-nokorionske posteljice sadrže krvnožilne anastomoze, dominiraju AA anastomoze (koje su manje opasne u smislu razvoja najteže komplikacije monokorionse pla-centacije, a to je TTTS.(27). Neka istraživanja ukazuju kako i postojanje VV anastomoza u monokorionskim posteljicama korelira s perinatalnom smrtnošću, ali nije neovisan prognostički čimbenik (28). Važno je naglasiti kako se AV anastomoze (unutar kojih protok krvi može teći u oba smjera) zbivaju uvijek putem dijeljenja koti-

ledona, a ne neposrednom komunikacijom arterija i vena, čak niti u dubini kotiledona. Krv ulazi u kotiledon iz krvotoka jednog blizanca, a prazni se u krvotok dru-goga. Zbog toga „treća cirkulacija” kod feto-fetalne transfuzije podrazumijeva da jedna veća površinska arterija jednog blizanca opskrbljuje kotiledon resica koji oba blizanca razvojno dijele, te da krv koja iz njega izlazi putem vene ulazi u krvotok drugog blizanca. Dru-gim riječima, jedan blizanac (davatelj, donor) nepre-stano gubi krv u drugoga (primatelj, recipient). Smatra se kako se krv među blizancima može razmjenjivati i putem AA i VV anastomoza, što ovisi o njihovim pulse-vima i krvnom tlaku. Ovakva transfuzija opasna je za oba blizanca. Davatelj, koji zaostaje u rastu, anemičan je i hipoglikemičan, neprestano gubi krv u primatelja koji postaje hipervolemičan, hipertoničan te pojačano mokri u plodovu vodu stvarajući polihidramnij. Organi primatelja su prepunjeni krvlju, povećani, edematozni, a srce je hipertrofi čno. Zbog toga je on podložan de-kompenzaciji srca, a zbog hemokoncentracije i trombo-zama, žutici i kernikterusu. Najizraženije posljedice nastaju kada postoji samo jedan AV shunt. No, većinom istovremeno postoje i AV i VA shuntovi različitog pro-mjera, a ponekad i AA anastomoze mogu u izvjesnoj mjeri kompenzirati nepravednu raspodjelu krvi do koje dovodi AV spoj. Posteljica u slučajevima TTTS-a može pokazivati vrlo različitu kliničku izraženost. Makro-skopski je dio posteljice (korion) koji pripada davatelju svijetlo ružičast, a dio koji pripada primatelju tamno-crven (Slika 6). Mikroskopski je dio posteljice koji pri-pada blizancu davatelju građen od resica povećanog promjera i edematozne strome, koja sadrži brojne Hofbauerove stanice, uz sitne kapilare s nukleiranim eritrocitima, dok je onaj koji pripada primatelju građen od resica zrelije građe, čije su krvne žile široke i prepu-njene krvlju (Slika 7A i B). Druga moguća posljedica žilnih anastomoza kod monokorionske posteljice je oštećenje središnjeg živčanog sustava do kojeg dolazi davno prije porođaja. Ono je osobito izraženo kada jedan od blizanaca iz bilo kojeg razloga umre in utero, no opaženo je i u slučajevima kada su oba blizanca ži-vorođena. Uzrok smrti jednog od blizanaca nije u svim slučajevima moguće dokazati, no često se nalazi masiv-na infarkcija njegove posteljice ili torzija pupkovine. Umrli se blizanac može pretvoriti u fetus papiraceus, što se zbiva osobito kada smrt uslijedi rano u trudnoći pa umrli blizanac bude pritisnut uz plodove ovoje rastu-ćim preživjelim blizancem. Mrtvi blizanac se smanjuje uslijed resorpcije i dehidracije tkiva te postaje spljošten, nalikujući naposljetku amorfnoj nakupini nekrotičnog tkiva (Slika 8). Ukoliko je do smrti došlo rano u trudno-ći, a u nekrotično se tkivo odložio kalcij, govori se o kalcifi ciranom fetusu – litopedionu (lat. lithopedion). Veličina i oblik umrlog blizanca ovise o vremenu njego-ve smrti, a mnogi su, nema sumnje, previđeni u trenutku porođaja. Ovakva promjena može nastati i kod dvojaj-čanih i kod jednojajčanih blizanaca. Smrću jednog bli-zanca, blizanačka trudnoća pretvara se u jednoplodnu, no točna učestalost ovakve pretvorbe nije poznata. Pre-tvorba blizanačke u jednoplodnu trudnoću vezuje se za

Slika 4. Prikazivanje krvnožilnih anastomoza kod monokorionske po-steljice injiciranjem različitih tkivnih boja u krvne žile pupkovine.

34


Slika 5. Placenta monoamniata monochoriata u čijoj je zajedničkoj amnijskoj šupljini došlo do zaplitanja vrlo blizu inseriranih pupkovina

blizanaca.

Slika 6. Bazalna ploča posteljice kod TTTS. Dio korionske ploče donora je blijed i na prerezima mekše konzistencije, a dio korionske ploče pri-

maoca tamnocrvene boje, na prerezima kompaktne konzistencije.

Slika 7A i B. Histološka slika korionske ploče kod TTTS. Slika A (lijevo) prikazuje posteljične resice donora koje su krupne i edematozne, nezrelog izgleda, aslika B desno posteljične resice primatelja koje su zrelije građe, sitnije i krvnih žila prepunjenih krvlju.

pojam nestajućeg blizanca (eng. vanishing twin). Ovim se pojmom naziva porođaj jednog djeteta u majke kod koje je ultrazvukom postavljena dijagnoza višeplodne (blizanačke) trudnoće tijekom prvih 15 tjedana gesta-cije.

Pažljivom patološkom pretragom posteljice nakon porođaja mogu se pronaći dokazi postojanja druge ge-stacijske vreće sa ili bez embrija (koji je spljošten, bez-obličan, smećkasto-žut uz nazočnost očnog melanina ili bez njega). No, može se dogoditi da putem vaginalnog krvarenja rano u trudnoći, ovakav odumrli blizanac bude pobačen (što je moguće u slučajevima kada je način placentacije BiBi) te se pretragom posteljice nakon porođaja neće naći znakovi njegovog postojanja. Kada dođe do intrauterine smrti jednog od blizanaca, krvni tlak unutar njegovog optoka može pasti tako naglo da se puno krvi u tu cirkulaciju prebaci putem površinskih anastomoza, iz preživjelog blizanca. To kod preživjelo-ga blizanca dovodi do akutne hipotenzije i često, do ne-kroza u središnjem živčanom sustavu (što vodi neuro-loškom oštećenju). Ovako poguban utjecaj je osobito izražen kada do njega dođe u drugoj polovici trudnoće, vjerojatno zbog većih vrijednosti krvnih tlakova koje se tada razvijaju. Medicinsko pravne implikacije ove poja-ve nisu zanemarive, upravo zbog toga što ovakva prena-talna zbivanja nisu uvijek dobro zabilježena i opažena, te je patološki nalaz fetus papiraceusa vrlo važan (29, 30). Kao posljedica krvnožilnih anastomoza može se raz-viti i TAPS (eng.Twin Anemia Polycythemia Sequence) defi niran klinički znakovitom razlikom u koncentraciji hemoglobina, a bez razlike u količini plodove vode, koja obilježava TTTS. TAPS je rijetka pojava, do koje može doći spontano ili nakon laserske ablacije učinjene zbog dijagnoze TTTS-a postavljene in utero. Smatra se kako nastaje zbog kronične transfuzije kroz vrlo sitne duboke krvožilne anastomoze, no točna patogeneza je nepoznata (31). U slučajevima intrauterine smrti oba blizanca, uslijed kronične feto-fetalne transfuzije, po-stoji razlika u masama organa koja iznosi više od 25%. Blizanac davatelj pokazuje osobine teškog intrauteri-

35


Slika 8. Mikroskopski izgled vrlo rano u trudnoći odumrlog blizanca, čije je tkivo skoro u potpunosti resorbirano, te se prilikom makroskopske pre-

trage posteljice može lako previdjeti.

Slika 10. Posteljica trojaka. Uzorke za patohistološku analizu uzima se zasebno od svake posteljice.

Slika 9. Twin reversed arterial perfusion (TRAP) u monokorionskih bli-zanaca porođenih s 35 tjedana gestacije. Drugi blizanac je bio živorođen,

uredne građe za dob.

nog zastoja u rastu (povećani omjer mase mozga i jetra i maleni timus), dok se u primatelja nalazi kardiomega-lija, smanjena vrijednost omjera imase između mozga i jetre i hidrops. Valja naglasiti da je nesrazmjer masa između organa poput jetre, bubrega i srca tipično puno izraženiji nego nesrazmjer tjelesnih masa blizanaca. Masa srca primatelja često je i do dva do tri puta veća od mase srca davatelja, dok su mase oba mozga često slične i primjerenije gestacijskoj dobi. Mikroskopskom pretragom organa, najizrazitije promjene se uočavaju u tkivu bubrega, pri čemu bubreg davatelja pokazuje atro-fi ju proksimalnih tubula (sekundarna renalna tubularna disgeneza) uslijed kronične hipoperfuzije, dok bubreg primatelja pokazuje povećane glomerule uz mogući nalaz proliferacije mezangija zbog kronične hiperper-fuzije (32)

Još jedna posljedica žilnih anastomoza je razvoj akar-dijusa (lat. acardius). Akardijus je izvana i iznutra malformirani fetus, a naziv je dobio po tome što se u njemu ne razvija srce (lat. holoacardius) ili se nalaze tek tragovi neorganiziranog tkiva srčanog mišića (lat. he-miacardius). Veličina koju akardijus dosegne je različita (čak i do 3500 g), a on je s posteljicom povezan pupko-vinom koja najčešće sadrži samo dvije krvne žile (19, 33). Neki od ovih fetusa su potpuno amorfne, bezoblič-ne mase, dok drugi pokazuju razvoj trupa i ekstremiteta (Slika 9). Kako srca nema, ovog blizanca na životu odr-žava drugi blizanac. Krv iz normalno razvijenog blizan-ca teče kroz široke AA anastomoze u umbilikalne arte-rije akardijusa i njegovo tijelo. Po povratku kroz umbi-likalnu venu, putem VV anastomoza, krv se vraća u krvotok normalnog blizanca. O patogenezi razvoja po-stoje danas dvije glavne teorije: prema prvoj, srce se započinje razvijati, no zbog obrata cirkulacije regredira i resorbira se; prema drugoj se radi o primarnoj agenezi srca koju prati opisana cirkulacija tzv. TRAP (eng. Twin Reversed Arterial Perfusion). Pitanje koje se postavlja je, i da li prilikom cijepanja oplođene jajne stanice obje jedinke primaju jednak broj stanica, ili je akardijus već tom prilikom oštećen. Smatra se da je razvoj anastomo-

36


za povezan sa zbivanjima tijekom ranog razvoja krvnih žila u posteljici, kada alantoične krvne žile postupno povezuju embrij s posteljicom. Trudnoće s više od dva ploda sve su češće uz metode potpomognute reproduk-cije. Većina trudnoća nastalih ovim metodama su polio-vularne, a time i dvo- (ili više) jajčane, međutim u više-plodnim trudnoćama uz pomoć metoda potpomognute reprodukcije moguć je i razvoj jednojajčanih blizanaca. Spontano nastale troplodne (i više od toga) trudnoće mogu biti trojajčane (višejajčane) i kombinacija višejaj-čanih i jednojajčanih. Shodno tome, posteljice trojki (odnosno četvorki, petorki) će se razlikovati po broju korijalnih ploča pa će tako trizigotni trojci imati trikori-jalne triamnijske posteljice (odvojene ili srasle) ili kom-binaciju različitih oblika posteljica. Prilikom makro-skopskog pregleda posteljica iz takvih trudnoća treba se pridržavati jednakih pravila kao i kad se radi o dvoplod-noj trudnoći, te preuzeti zasebno uzorke svake od po-steljica kao i pregrade između svih amnijskih šupljina (Slika 10A i B).

Literatura1. Nikkels PG, Hack KE, van Gemert MJ. Pathology of twin

placentas with special attention to monochorionic twin placen-tas. J Clin Pathol. 2008;61(12):1247-53.

2. Sherer DM. Adverse perinatal outcome of twin pregnan-cies according to chorionicity: review of the literature.Am J Perinatol. 2001;18(1):23-37.

3. Myrianthopoulos NC. An epidemiologic survey of twins in a large, prospectively studied population. Am J Hum Genet. 1970;22(6):611-29.

4. Tandberg A, Bjorge T, Nygard O, Bordahl PE, Skjaerven R. Trends in incidence and mortality for triplets in Norway 1967-2006: the infl uence of assisted reproductive technologies. BJOG. 2010;117(6):667-75.

5. Tandberg A, Bjorge T, Bordahl PE, Skjaerven R. Increas-ing twinning rates in Norway, 1967-2004: the infl uence of ma-ternal age and assisted reproductive technology (ART). Acta Obstet Gynecol Scand. 2007;86(7):833-9.

6. Lambalk CB, Schoemaker J. Hypothetical risks of twin-ning in the natural menstrual cycle. Eur J Obstet Gynecol Re-prod Biol. 1997;75(1):1-4.

7. Lambalk CB, Boomsma DI, De Boer L, De Koning CH, Schoute E, Popp-Snijders C, et al. Increased levels and pulsa-tility of follicle-stimulating hormone in mothers of hereditary dizygotic twins. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(2):481-6

8. Baergen RN. Manual of Pathology of the Human Placenta. 2nd ed. New York: Springer; 2011.

9. Sharara FI, Abdo G. Incidence of monozygotic twins in blastocyst and cleavage stage assisted reproductive technology cycles. Fertil Steril. 2010;93(2):642-5.

10. Malinowski W, Waszynski E. Superfecundation in etio-logy of twin pregnancy. Ginekol Pol. 2006;77(10):797-803. Polish.

11. Baijal N, Sahni M, Verma N, Kumar A, Parkhe N, Puliyel JM. Discordant twins with the smaller baby appropriate for ges-tational age – unusual manifestation of superfoetation: A case report. BMC Pediatr. 2007;7:2.

12. Altshuler G, Deppisch LM. College of American Patholo-gists Conference XIX on the Examination of the Placenta: report

of the Working Group on Indications for Placental Examination. Arch Pathol Lab Med. 1991;115(7):701-3.

13. Langston C1, Kaplan C, Macpherson T, Manci E, Peevy K, Clark B, et al. Practice guideline for examination of the pla-centa: developed by the Placental Pathology Practice Guideline Development Task Force of the College of American Patholo-gists. Arch Pathol Lab Med. 1997;121(5):449-76.

14. Kraus FT, Redline RW, Gersell DJ, Nelson DM, Dicke JM. Placental pathology. Washington (DC): Armed Forces Insti-tute of Pathology; 2004.

15. Kontopoulos E, Chmait RH, Quintero RA. Twin-to-Twin Transfusion Syndrome: Defi nition, Staging, and Ultrasound As-sessment. Twin Res Hum Genet. 2016;19(3):175-83

16. Lopriore E, Slaghekke F, Middeldorp JM, Klumper FJ, van Lith JM, Walther FJ, et al. Accurate and Simple Evaluation of Vascular Anastomoses in Monochorionic Placenta using Col-ored Dye. J Vis Exp. 2011;(55):e3208.

17. Foschini MP, Gabrielli L, Dorji T, Kos M, Lazzarotto T, Lanari M, et al. Vascular anastomoses in dichorionic diamniotic fused placentas. Int J Gynecol Pathol. 2003;22(4):359-61.

18. Machin G, Still K, Lalani T. Correlation of placental vas-cular anatomy and clinical outcomes in 69 monochorionic twin pregnancies. Am J Med Genet. 1996;61(3):229-36.

19. Benirschke K, Kaufmann P. Pathology of the human pla-centa, 5. ed. New York: Springer, 2006.

20. Ramos-Arroyo MA, Ulbright TM, Yu PL, Christian JC. Twin study: relationship between birth weight, zygosity, placen-tation and pathologic placental changes. Acta Genet Med Gem-ellol (Roma). 1988;37(3-4):229-38.

21. Benirscke K. Obsterically important lesions of the um-bilical cord. J Reprod Med. 1994;39(4):262-72.

22. Bajoria R. Abundant vascular anastomoses in monoamni-otic versus diamniotic monochorionic placentas.Am J Obstet Gynecol. 1998;179(3 Pt 1):788-93.

23. Huber A, Hecher K. How can we diagnose and manage-twin-twin transfusion syndrome?Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2004;18(4):543-56.

24. Lewi L, Schoubroeck D, Gratacos E, Witters I, Timmer-man D, Deprest J. Monochorionic diamniotic twins: complica-tions and management options. Curr Opin Obstet Gynecol. 2003;15(2):177-94.

25. De Paepe ME, De Koninck P, Friedman RM. Vascular distribution patterns in monochorionic twin placentas. Placenta. 2005 Jul;26(6):471-5.

26. Society for Maternal-Fetal Medicine, Simpson LL. Twin-twin transfusion syndrome. Am J Obstet Gynecol. 2013;208(1):3-18.

27. Umur A, van Gemert VJC, Nikkels PGJ. Monoamniotic versus diamniotic-monochorionic placentas: Anastomoses and twin-twin transfusion syndrome. Am J Obstet Gynecol. 2003;189(5):1325-9.

28. de Villiers SF, Zhao DP, Cohen D, van Zwet EW, Duan T, Oepkes D, et al. Correlation between veno-venous anastomoses, TTTS and perinatal mortality in monochorionic twin pregnan-cies. Placenta. 2015;36(5):603-6.

29. Quintero RA, Morales WJ, Allen MH, Bornick PW, John-son PK, Kruger M. Staging of twin-twin transfusion syndrome. J Perinatol. 1999;19(8 Pt 1):550-5.

30. Quintero RA, Dickinson JE, Morales WJ, Bornick PW, Bermudez C, Cincotta R, et al. Stage-based treatment of twin-

37


twin transfusion syndrome. Am J Obstet Gynecol. 2003;188(5):1333-40.

31. Moaddab A, Nassr AA, Espinoza J, Ruano R, Bateni ZH, Shamshirsaz AA, et al. Twin anemia polycythemia sequence: a single center experience and literature review.Eur J Obstet Gy-necol Reprod Biol. 2016;205:158-64.

32. Cox P. Pathology of twinning and higher multiple preg-nancy. U: Cohen M, Scheimberg I, editors. The pediatric and perinatal autopsy manual. Cambridge: Cambridge University Press, 2016.p.93-104.

33. Chalouhi GE, Stirnemann JJ, Salomon LJ, Essaoui M, Quibel T, Ville Y. Specifi c complications of monochorionic twin pregnancies: twin-twin transfusion syndrome and twin reversed arterial perfusion sequence. Semin Fetal Neonatal Med. 2010;15(6):349-56.

Adresa autora: Marina Kos, Klinički bolnički centar Sestre milosrdnice, Vinogradska cesta 29, 10000 Zagreb, e-pošta: [email protected]

Clinical department of Pathology and Cytology “Ljudevit Jurak”, Clinical Hospital Center “Sisters of Mercy“ Zagreb

Department of Pathology School of Medicine, University of Zagreb

TYPES OF PLACENTATION IN HUMANS AND THEIR INFLUENCE ON THE PREGNANCY OUTCOME

Marina Kos

ReviewKey words: placenta, twinsSUMMARY. Possible mechanisms of placental development in twins which can in humans can be dyzygotic and mono-zygotic. Special emphasis is given to the possible complications ow twin pregnancies with regard to the type of placen-tation. In twin pregnancies with two placentas (biamniotic bichorionic, either separate or fused), the complications are basically the same as in singleton pregnancies, with increased incidence of velamentous insertion of one or both um-bilical cords, and increased incidence of single umbilical artery, usually in only one twin. In monozygous twins whose placenta is monoamniotic monochorionic, the main complication is intrauterine death of twins, that usually occurs in the second trimester and is caused by umbilical cords twisting or knots. In monozygous twins that share one chorionic plate, but have two separate amniotic cavities, the greatest danger is the development of feto-fetal transfusion syndrome (twin twin transfusion syndrome-TTS). This syndrome develops because of blood vessel anastomoses between the twins. Pathological and histopathological examination of twin placenta is described, as well as the methodology of assessement of blood vessel anastomoses. Pathological fi ndings in case of intrauterine death of one or both twins with TTTS are also described. The most bizarre complication of biamniotic monochorionic pregnancy is the development of twin reversed arterial perfusion (TRAP). The proposed ways of its development and morphological fi ndings are also described.

38

Gynaecol Perinatol 2017;26(1):38

School of Medicine University of Graz Medicinski fakultet Sveučilišta u Grazu, Austrija

SURVEILLANCE AND MANAGEMENT OF TTTS AND TRAP IN MCDA TWINS

NADZOR I LIJEČENJE SINDROMA FETO FETALNE TRANSFUZUJE I RETROGRADNE ARTERIJSKE PERFUZIJE

U MONOKORIONSKIH BLIZANACA

Bence Csapo, Philipp Klaritsch

ReviewKey words: Twin to Twin Transfi sion Syndrome, Twin Anemia et Polycytemia Sequence, surveillance, managementSUMMARY. Multiple pregnancies pose unique challenges for many obstetricians. The average number of children in families has drastically reduced and women tend to decide to have children later in life than even a few decades ago. These facts mean, that the time window to have children is getting ever shorter and also that the number of twin and higher-grade multiple pregnancies continues to rise. As soon as the diagnosis of chorionicity of a multiple pregnancy is made clear guidelines should be followed for counseling, surveillance and for possible management of eventual compli-cations. These guidelines have evolved over the last 10–15 years to a level, where early diagnosis, individual counseling are possible. In these cases timely referral to a management center can signifi cantly improve the survival rates of these pregnancies. It cannot be emphasized often enough, that it is the chorionicity and not the amnionicity of a twin preg-nancy, which determines the risks and therefore the management of these pregnancies. The root of all possible complica-tions in monochorionic pregnancies are the random connection of fetal blood vessels on the placental surface, and also a similarly random and unequal sharing of the placenta. Depending on the combination of these factors different patho-logic conditions can occur. In case of sub acute and acute AV anastomosis the classic twin-to-twin transfusion occurs. This is a massive volume shift between the twins. This happens in about 10% of al MCDA pregnancies. The trusted staging system recommended by Quintero helps us to assess the stage of the disease. The only causal therapy for TTTS is the functional di-chorionising of the placenta. This is done by coagulating the abnormal placental vessels using LA-SER light. The majority of these procedures result in the survival of both, but at least one of the twins. When the blood exchange between the fetuses slowly and chronically occurs, we usually do not see signifi cant volume shift as in TTTS, but there is a considerable difference in the hemoglobin counts of the fetuses. This condition is called TAPS (twin-ane-mia-polycytemia-sequence). This condition can also be managed by fetoscopic laser photocoagulation, but as a reason-able alternative an intrauterine blood transfusion will be offered. The talk presents guidelines and recommendations for the evidence based surveillance and management of TTTS and TAPS in monochorionic pregnancies.

PregledKljučne riječi: feto-fetalni transfuzijski sindrom, sindrom retrogradne arterijske perfuzijeSAŽETAK. Višeplodne trudnoće predstavljaju jedinstven izazov za mnoge opstetričare. U obiteljima se drastično smanjio broj djece, a žene se češće odlučuju imati djecu kasnije u životu u odnosu od prije nekoliko desetljeća. Ove činjenice govore da je vremenski prozor za djecu sve kraći i da broj blizanačkih i višeplodnih trudnoća kontinuirano raste.Potrebno je što ranije utvrdi korioničnost kod višeplodne trudnoće, slijediti smjernice za savjetovanje, skrb i moguće liječenje eventualnih komplikacija. Tijekom proteklih 10–15 godina izrađene su smjernicame prema kojima je potrebno što ranije dijagnosticirati blizanačku ili višeplodnu trudnoću. Blizanačke i višeplodne trudnoće je potrebno uputiti u specijalizirani centar za skrb i liječenje što će značajno poboljšati perinatalni ishod. Korioničnost blizanačke trudnoće određuje rizike i stoga je potrebna intenzivna skrb i liječenje monokorionskih trudnoća.Uzroci mogućih komplikacija u monokorionskim trudnoćama su anastomoze fetalnih krvnih žila na placentnoj površini i nejednako dijeljenje placente. Ovisno o kombinaciji ovih čimbenika mogu se pojaviti različita patološka stanja.U slučaju subakutne i akutne AV anastomoze dolazi do klasične transfuzije između blizanca. Nastaje značajan poremećaj volumena krvi između blizanaca. Feto fetalni transfuzijski sindrom nastaje u oko 10% MCDA trudnoća. Prema Quinte-rovom sustavu se procjenjuje stadij bolesti. Jedina kauzalna terapija feto fetalnog transfuzijskog sindroma je fetoskopska laserska fotokoagulacija krvnožilnih anastomota placente. Većina tih postupaka rezultira preživljavanjem obaju ili barem jednog od blizanaca.Kad se polako i kronično mijenja krvotok, obično se ne vidi značajan pomak volumena krvi kao u feto fetalnom transfu-zijskom sindromu nasatje znatna razlika u koncentraciji hemoglobina između blizanaca. To se stanje naziva sindrom fetalne anemije i policitemije, a liječi se fetoskopskom laserskom fotokoagulacijom krvnožilnih anastomoza ili intraute-rinom transfuzijom anemičkog blizanca ili kombinacijom.

Adresa autora: Bence Csapo, Medical University of Graz, Auenbrugger Platz 15, Graz, Austria, e-pošta: [email protected]

39


Klinika za ženske bolesti i porođaje Kliničkog bolničkog centra Zagreb Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu

ANTENATALNA SKRB BLIZANAČKE I VIŠEPLODNE TRUDNOĆE

Mislav Herman, Marina Ivanišević

PregledKljučne riječi: blizanačka trudnoća, spontani prijevremeni porođaj, monokorionska blizanačka trudnoća,

bikorionska blizanačka trudnoća, međublizanački transfuzijski sindrom, međublizanačka anemija-policitemija, međublizanačka obrnuta arterijska perfuzija

SAŽETAK. Blizanačke i višeplodne trudnoće opterećene su povećanom učestalošću gotovo svih poznatih komplikacija, izuzev prenošenja i makrosomije. Najveća opasnost krije se u povećanoj učestalosti prijevremenog porođaja uz značajno viši perinatalni mortalitet i kratkoročni i dugoročni morbiditet u rođene djece. Tijek i ishod višeplodnih trudnoća značaj-no opterećuju intrauterini zastoj u rastu jednog ili više plodova te kongenitalne anomalije uz dodatno povećanje perina-talnog mortaliteta i morbiditeta. U monokorionskih blizanačkih trudnoća nalazimo i specifi čne patološke entitete: među-blizanački transfuzijski sindrom, međublizanačku anemiju-policitemiju, međublizanačka obrnuta arterijska perfuzija na koje tijekom antenatalne skrbi treba misliti i pravovremeno ih prepozati i dijagnosticirati.

Blizanačke i višeplodne trudnoće opterećene su pove-ćanom učestalošću gotovo svih poznatih komplikacija, izuzev prenošenja i makrosomije. Najveća opasnost kri-je se u povećanoj učestalosti prijevremenog porođaja uz značajno viši perinatalni mortalitet i kratkoročni i dugo-ročni morbiditet u rođene djece.

Tijek i ishod višeplodnih trudnoća značajno opte-rećuju i intrauterini zastoj u rastu jednog ili više plodo-va te različite urođene anomalije uz dodatno povećanje perinatalnog mortaliteta i morbiditeta.

U monokorionskih blizanačkih trudnoća nalazimo i specifi čne patološke entitete:

a) međublizanački transfuzijski sindrom (eng. Twin-twin transfusion syndrome-TTTS)

b) međublizanački anemija-policitemija sindrom (eng. Twin anemia-polycythemia sequence TAPS)

c) međublizanačku obrnutu arterijsku perfuziju (Twin reversed arterial perfusion sequence TRAP)

na koje tijekom antenatalne skrbi treba misliti i pravo-vremeno ih prepoznati i dijagnosticirati.

Ultrazvuk u suvremenoj perinatologiji predstavlja polaznu točku dijagnostike i praćenja višeplodnih trud-noća. Osigurava točno određivanje broja plodova, traja-nja trudnoće, procjene korioniciteta i amnioniciteta, procjene fetalnog rasta, anatomske građe, ali i dijagno-stike već spomenutih specifi čnih patoloških entiteta (TTTS, TAPS, TRAP). Osim toga, ultrazvučna dijagno-stika čini sastavni dio brojnih testova probira na razli-čite fetalne kromosomske aberacije.

U tekstu koji slijedi prikazat ćemo suvremeni pristup antenatalnoj skrbi prvenstveno blizanačkih trudnoća. Pristup se temelji na našim iskustvima, kao i preporuka-ma najutjecajnijih međunarodnih društava. Prikaz se sastoji od elemenata na koje je potrebno posebno obra-titi pozornost pri praćenju višeplodnih trudnoća.

Preporučeni dobitak na tjelesnoj masi trudnice

Prema preporukama američkog Instituta za medicin-ska istraživanja (The Institute of Medicine), preporučeni dobitak na tjelesnoj masi, temeljen na indeksu tjelesne mase (Body mass index-BMI) trudnice na početku bliza-načke trudnoće iznosi (1):

a) kod indeksa tjelesne mase manjeg od 18,5 kg/m2 (pothranjenost) za sada zbog nedostatnih epidemio-loških podataka nema jasnih preporuka o idealnom dobitku na težini

b) kod indeksa tjelesne mase od 18,5 do 24,9 kg/m2 (uredna težina) preporučeni dobitak iznosi od 16,8 do 24,5 kg.

c) kod indeksa tjelesne mase od 25,0 do 29,9 kg/m2

(prekomjerna težina) preporučeni dobitak iznosi od 14,1 do 22,7 kg.

d) kod indeksa tjelesne mase jednakog ili većeg od 30 kg/m2 (pretilost) preporučeni dobitak iznosi od 11,4 do 19,1 kg.

Iznosi predstavljaju 25. i 75. percentilu vrijednosti dobitka na tjelesnoj masi kod trudnica koje su rodile novorođenčad porođajne težine od najmanje 2500 g.

U kontrolnim studijama, trudnice koje su na ulasku u trudnoću imale uredne vrijednosti indeksa tjelesne mase, a koje su kroz trudnoću dobivale na težini u skla-du s preporučenim vrijednostima američkog instituta, rjeđe su rađale prijevremeno uz veću porođajnu masu novorođenčadi od skupine trudnica koje su unatoč ured-nim indeksima tjelesne mase na početku trudnoće, kroz trudnoću dobile manje od preporučenih vrijednosti. Premali dobitak na težini nakon 20 tjedana trudnoće čini se predstavlja veći problem od onoga u prvom tro-mjesečju (2).

Kako bi postigle uredan dobitak na tjelesnoj masi, trudnice u blizanačkim trudnoćama moraju povećati

40

Gynaecol Perinatol 2017;26(1):39–44 Herman M., Ivanišević M. Antenatalna skrb blizanačke i višeplodne trudnoće

dnevni unos energije za 300 kcal u odnosu na one s jed-noplodnim trudnoćama, odnosno za 600 kcal u odnosu na žene koje nisu u drugom stanju.

Nakon 20. tjedna trudnoće, tjedni dobitak na tjelesnoj masi kod trudnica s blizanačkom trudnoćom i urednim indeksom tjelesne mase trebao bi biti oko 700 g, a kod onih pothranjenih, s indeksom tjelesne mase ispod 18 kg/m2, oko 800 g.

PrehranaDruštvo za materno-fetalnu medicinu (The Society

for Maternal-Fetal Medicine) 2009. godine donijelo je općeprihvaćene prehrambene smjernice za blizanačke trudnoće (3).

Kod normalno uhranjenih trudnica, s urednim vrijed-nostima indeksa tjelesne mase, preporučeni kalorijski unos energije u prvom tromjesečju trebao bi iznositi 40–45 kcal/kg na dan. U drugom i trećem tromjesečju vrijednosti se preračunavaju na temelju željenih i pre-poručenih vrijednosti dobitka na tjelesnoj masi, na os-novi prethodno navedenih ciljnih vrijednosti američkog Instituta za medicinska istraživanja.

Od uobičajenih i široko dostupnih vitaminskih prepa-rata s dodatkom željeza, preporuča se jedna tableta na dan u prvom i po dvije tablete u drugom i trećem tro-mjesečju.

Kalcija je potrebno uzimati 1500 mg na dan u prvom i po 2500 mg u drugom i trećem tromjesečju.

Vitamina D je u svakom tromjesečju potrebno unositi u dnevnoj dozi od 1000 mg

Magnezija se u prvom tromjesečju preporuča 400 mg na dan, u drugom i trećem po 800 mg.

Cinka se preporuča u vrijednosti od 15 mg na dan u prvom te po 30 mg na dan u drugom i trećem tromje-sečju.

Višestruko nezasićenih omega-3 masnih kiselina (DHA, EPA) preporuča se dnevno u svim tromjesečji-ma trudnoće unositi između 300 i 500 mg.

Folne kiseline preporuča se dnevno u svim tromje-sečjima trudnoće unositi po 1 mg.

Vitamina C i E preporuča se unositi dnevno po tro-mjesečjima između 500 i 1000 mg, odnosno po 400 međunarodnih jedinica (IU).

Preporučeni dnevni unos energije preporuča se raspo-dijeliti u tri glavna obroka i tri međuobroka. 20% ener-gije osigurava se iz proteina, a po 40% iz ugljikohidrata niskog glikemijskog indeksa i masti.

Probir kromosomskih anomalijaRizik od kromosomskih anomalija na temelju majči-

ne dobi kod monozigotnih blizanačkih trudnoća jednak je kao i u jednoplodnih trudnoća. U slučaju dijagno-sticirane kromosomske anomalije, oba fetusa bit će zah-vaćena poremećajem.

Kod dizigotnih blizanaca situacija je malo složenija. Rizik od kromosomske anomalije jednoga ploda, na os-

novi majčine dobi, dvostruk je u odnosu na isti rizik kod jednoplodnih trudnoća (npr. kod majčine dobi od 35 go-dina rizik je 2 x 1/350). Rizik da su oba ploda zahva-ćena kromosomskom anomalijom računa se tako da se rizik na osnovi majčine dobi za jednoplodne trudnoće kvadrira (npr. kod majčine dobi od 35 godina rizik je 1/350 x 1/350). Učestalost kromosomskih anomalija u blizanačkih trudnoća temeljem rezultata epidemiološ-kih studija ipak je nešto niža od očekivane, najvjerojat-nije zbog povećane učestalosti ranih gubitaka kromo-somski poremećenih trudnoća (4).

Od testova probira na kromosomske anomalije pre-poručamo primijeniti rani kombinirani test, kojim je moguće odrediti rizik za svaki plod zasebno. Zbog određenih specifi čnosti blizanačkih trudnoća i moguć-nosti lažno pozitivnih nalaza, kod interpretacije nalaza ranog kombiniranog testa, potreban je oprez. Naime, povećano zadebljanje nuhalnog nabora između 10 i 14 tjedana ukazuje na povećani rizik od aneuploidija, ali i urođenih anomalija te razvoja međublizanačkog trans-fuzijskog sindroma (TTTS) kod monokorionskih bliza-načkih trudnoća (5). Tumačenje razine serumskih hor-monskih markera kod višeplodnih trudnoća može s dru-ge strane biti otežano, prvenstveno zbog utjecaja na njihove razine od strane dva ili više fetusa, ali i ranog, neprepoznatog gubitka jednog ili više fetusa (6,7). Me-tode potpomognute oplodnje, poglavito in-vitro fertili-zacija, mogu također utjecati na vrijednosti serumskih markera, što iziskuje posebnu pozornost kod tumačenja nalaza trudnici (8).

Ne smijemo zaboraviti kako fetusi s identičnim geno-tipom ne moraju uvijek manifestirati jednaki fenotip. Opisani su slučajevi u kojima od dva fetusa s kariotipski potvrđenim aneuploidijama, samo jedan ima povećano zadebljanje nuhalnog nabora (9). Zbog toga je kod svih monokorionskih blizanačkih trudnoća, u kojima je kod samo jednog ploda nađeno zadebljanje nuhalnog na-bora, zbog sigurnosti potrebno učiniti kariotipizaciju oba ploda.

Neinvazivni prenatalni test temeljen na slobodnoj DNA (cell free DNA) nova je i izazovna dijagnostička metoda. DNA u krvotoku majke potječe od dva ili više fetusa, a komercijalno su danas dostupni testovi za de-tekciju trisomija 13, 18 i 21 (10).

Probir urođenih anomalijaZbog probira na urođene anomalije, kod svih više-

plodnih trudnoća preporuča se napraviti detaljan ultra-zvučni pregled fetalne anatomije između 18 i 22 tjedana trudnoće (11).

Učestalost različitih urođenih anomalija veća je tri do pet puta u monozigotnih nego u dizigotnih blizanaca i jednoplodnih trudnoća. Učestalost je također veća u monokorionskih monozigotnih nego u bikorionskih monozigotnih blizanaca (12).

Kod monozigotnih blizanaca velike urođene anoma-lije nalazimo u oba ploda u čak 20% slučajeva (13). Učestalost urođenih anomalija kod dizigotnih blizanaca

41


jednaka je kao i u jednoplodnih trudnoća, a u oba bli-zanca se pojavljuju rijetko. U odnosu na korionicitet, učestalost je urođenih anomalija u monokorionskih bli-zanaca prema jednom istraživanju bila 634/10000, kod bikorionskih 344/10000, dok je kod jednoplodnih trud-noća ona bila 238/10000 (14).

Ne postoje urođene anomalije koje bi bile karakteri-stične za blizanačke ili ostale višeplodne trudnoće. Kod monokorionskih blizanačkih trudnoća nalazimo nešto učestalije različite srčane greške, a poseban oprez po-treban je kod slučajeva međublizanačkog transfuzij-skog sindroma (TTTS) (15). Fetalnu ehokardiografi ju potrebno je napraviti kod svih monokorionskih bliza-načkih trudnoća između 18 i 22 tjedana (16).

Fizička aktivnost i tjelovježbaU ranoj trudnoći trudnicama s urednim blizanačkim

trudnoćama nije potrebno ograničavati tjelovježbu, po-gotovo ako su fi zički aktivne bile i prije trudnoće. Po-trebno je individualno procijeniti rizične faktore, poseb-no u smislu prijevremenog porođaja i u skladu s nala-zima dati savjet. Napredovanjem trudnoće fi zičke pro-mjene u organizmu žene počinju ograničavati stupanj i trajanje fi zičke aktivnosti.

Praćenje blizanačke trudnoće u drugom i trećem tromjesečju

Korionicitet blizanačkih trudnoća određuje intenzitet njihovog praćenja. Monokorionske blizanačke trudnoće potrebno je stoga puno intenzivnije nadzirati od biko-rionskih. Danas za njihovo vođenje postoje općeprihva-ćeni i relativno ujednačeni postupnici, od kojih jedan navodimo i na kraju ovoga teksta.

Monokorionske monoamnijske trudnoće daleko su najrizičnija skupina blizanačkih trudnoća s najvećom učestalošću patoloških ishoda, koje se nadziru po po-sebnom protokolu.

U populacijskoj studiji iz 2011. dokazano je kako je korionicitet glavni prediktor višeg perinatalnog mortali-teta u blizanačkih trudnoća (17). Kod monokorionskih trudnoća veća je učestalost i mrtvorođenosti i neonatal-ne smrtnosti u odnosu na bikorionske trudnoće.

Procjena fetalnog rasta i diskordinantni rast

Procjena fetalnog rasta od posebne je važnosti kod blizanački i ostalih višeplodnih trudnoća, jer su zastoj u rastu i prijevremeno rađanje glavni razlog povišenog perinatalnog mortaliteta i morbiditeta u usporedbi s jed-noplodnim trudnoćama (18). Najveću brigu predstavlja neurološki morbiditet koji svoje uporište ima u razli-čitim patološkim stanjima svojstvenima višeplodnim trudnoćama (prematuritet, hemodinamska nestabilnost uzrokovana smrću jednog blizanca, izolirani ili više-struki intrauterini zastoj u rastu, međublizanački trans-fuzijski sindrom) (19).

Rast blizanaca u prvom i drugom tromjesečju ne raz-likuje se značajno u odnosu na rast plodova u jedno-plodnim trudnoćama (20). Prvo zaostajanje u njihovu rastu javlja se u trećem tromjesečju, poglavito između 30 i 32 tjedana (21). Prospektivna kohortna studija iz 2016. pokazala je kako se gotovo 40% terminskih bliza-naca iz urednih trudnoća, s urednim intrauterinim raz-vojem, samo na osnovu krivulja rasta jednoplodnih trudnoća, može okarakterizirati kao intrauterino zaosta-le u rastu (21). Slabiji intrauterini rast i razvoj kod više-plodnih trudnoća danas se tumači abnormalnom inser-cijom pupkovine u posteljicu, kao i premalim kapacite-tom uterusa za opskrbljivanje krvlju dvije posteljice istovremeno (tzv. «intrauterino gužvanje»).

Pokušaji formiranja krivulja rasta specifi čnih za bli-zanačke trudnoće završili su neuspješno, kako zbog malog uzorka iz kojeg su slagane, tako i zbog ne uzima-nja u obzir korioniciteta, koji se danas smatra ključnim faktorom ishoda svih višeplodnih trudnoća.

Zbog navedenog i dalje se za praćenje višeplodnih, poglavito blizanačkih, trudnoća koriste krivulje rasta predviđene za jednoplodne trudnoće (22).

Rast plodova u blizanačkim trudnoćama prati se se-rijskim ultrazvučnim pregledima, poglavito u drugom i trećem tromjesečju. Razlike u udaljenostima između tjemena i trtice već u prvom tromjesečju mogu pred-vidjeti kasniji neujednačeni rast.

Nepravilnosti u rastu plodova kod blizanačkih trud-noća manifestiraju se na tri različita načina:

a) intrauterino zaostajanje u rastu samo jednog bli-zanca ili selektivni intrauterini zastoj u rastu

b) intrauterino zaostajanje u rastu oba blizancac) zaostajanje u rastu jednog u odnosu na drugog bli-

zanca bez nužnog zaostajanja u odnosu na dob trudnoće ili neujednačeni (diskordinantni) rast.

U gotovo dvije trećine slučajeva neujednačenog rasta manji plod ujedno i ima procijenjenu težinu ispod 10. percentile za dob (23). Ne postoji konačno suglasje gle-de granične vrijednosti razlike u rastu plodova koja bi defi nirala neujednačeni rast. U uporabi su različite gra-nične vrijednosti, od 15 do čak 40% koje bi ukazivale na patološki ishod trudnoća (24). Danas je najčešće u uporabi granična vrijednost od 20%. Prema toj defi nici-ji u oko 15% monokorionskih trudnoća nalazimo neu-jednačeni, odnosno diskordinantni rast plodova (25).Čini se kako doplerska ispitivanja, u odnosu na samo

ultrazvučno mjerenje, nemaju prednost u dijagnostici zastoja u rastu kako jednoplodnih, tako i višeplodnih trudnoća. Rutinsko doplersko mjerenje u vođenju ured-nih blizanačkih trudnoća stoga nije preporučljivo. Svoje mjesto dopler svakako ima u praćenju trudnoća sa za-stojem u rastu jednog ili oba fetusa, neujednačenim ra-stom blizanaca ili fetalnom anemijom.

Procjena stanja fetusaRutinska uporaba kardiotokografi je (non-stres testa),

biofi zikalnog profi la, procjene količine plodove vode ili

42


doplerskih ispitivanja nije indicirana u praćenju i vođe-nju urednih blizanačkih trudnoća prije 32 tjedna. Tjedna procjena stanja fetusa, najčešće kardiotokografi jom, preporuča se dakle nakon navršenih 32 tjedana kod urednih blizanačkih trudnoća. To je ujedno i period kada raste opasnost od intrauterine smrti čeda u mo-nokorionskih trudnoća (26). Ranije i intenzivnije pra-ćenje potrebno je samo u visokorizičnim stanjima, npr. kod neujednačenog rasta ili selektivnog zastoja u rastu fetusa.

Praćenje blizanačkih trudnoća na osnovi korionicitetaMonokorionske blizanačke trudnoće

Intenzivno praćenje monokorionskih blizanačkih trud-noća započinje između 16 i 18 tjedana procjenom koli-čine plodne vode i prikazivanjem mokraćnog mjehura kod svakog blizanca, u svrhu rane detekcije međubliza-

načkog transfuzijskog sindrom (TTTS). Vršni protok kroz središnju cerebralnu arteriju (MCA-PSV) kod oba blizanca počinjemo mjeriti između 26 i 28 tjedana zbog rane dijagnoze blizanačkog sindroma anemije-policite-mije (TAPS) (27). Razumna učestalost svih preporuče-nih i navedenih mjerenja kod urednih blizanačkih trud-noća bila bi svaka dva do tri tjedna. Kod utvrđene pato-logije učestalost se naravno povećava.

Dijagnoza međublizanačkog transfuzijskog sindrom (TTTS) postavlja se na osnovu nalaza oligohidramnija (najveći okomiti džep plodne vode manji od 2 cm) i po-lihidramnija (najveći okomiti džep plodne vode veći od 8 cm prije 20 tjedana, odnosno veći od 10 cm nakon 20 tjedana).

Dijagnoza blizanačko sindroma anemije-policitemije (TAPS) bazira se na vršnom protoku kroz središnju ce-rebralnu areriju (MCA-PSV) koji je viši od 1,5 multipla medijana (MoM) kod jednog blizanca i manji od 0,8 MoM-a u drugogo blizanca.

Slika 1. Postupnik za praćenje monokorionskih blizanačkih trudnoća

43


Fetalni rast procjenjujemo svaka dva do četiri tjedna, u sklopu probira na TTTS i TAPS. Monokorionska pla-centacija predstavlja značajan rizik za neujednačeni rast blizanaca zbog nejednake podjele posteljičnog tkiva ili TTTS-a.

Bikorionske blizanačke trudnoćeIntenzivno praćenje u smislu detekcije TTTS-a ili

TAPS-a u bikorionskih blizanačkih trudnoća nije po-trebno. U smislu praćenja fetalnog rasta preporučamo ultrazvučni pregled svakih četiri do šest tjedana nakon 20. tjedna trudnoće, pošto se zaostajanje u rastu u odno-su na jednoplodne trudnoće ne očekuje prije 24 do 28 tjedana (28). Pregled fetalne anatomije radimo u uobi-čajeno vrijeme, odnosno između 18 i 22 tjedana trud-noće.

Teme koje zbog ograničenja vremena i prostora nismo svjesno obradili u ovom prikazu tiču se mono-korionskih monoamnijskih blizanačkih trudnoća, tro-plodnih i višeplodnijih trudnoća, kao i određena pato-loška stanja koja će biti prikazana u drugim prikazima i predavanjima na Tečaju (TTTS, TAPS, intrauterina smrt jednog blizanca, prevencija i postupnik kod prije-vremenog porođaja blizanaca).

Literatura1. www.iom.edu/CMS/3788/48191/68004/68230.aspx (Ac-

cessed on May 29, 2009) 932. Pettit KE, Lacoursiere DY, Schrimmer DB, et al. The as-

sociation of inadequate mid-pregnancy weight gain and preterm birth in twin pregnancies. J Perinatol 2015;35:85.

3. Goodnight W, Newman R, Society of Maternal-Fetal Med-icine. Optimal nutrition for improved twin pregnancy outcome. Obstet Gynecol 2009;114:1121.

4. Sparks TN, Norton ME, Flessel M, et al. Observed Rate of Down Syndrome in Twin Pregnancies. Obstet Gynecol 2016;128:1127.

5. Stagnati V, Zanardini C, Fichera A, et al. Early prediction of twin-to-twin transfusion syndrome: systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2017;49:573.

6. Spencer K, Staboulidou I, Nicolaides KH. First trimester aneuploidy screening in the presence of a vanishing twin: impli-cations for maternal serum markers. Prenat Diagn 2010;30:235.

7. Chasen ST, Perni SC, Predanic M, et al. Does a “vanishing twin” affect fi rst-trimester biochemistry in Down syndrome risk assessment? Am J Obstet Gynecol 2006;195:236.

8. Maymon R, Neeman O, Shulman A, et al. Current concepts of Down syndrome screening tests in assisted reproduction twin pregnancies: another double trouble. Prenat Diagn 2005;25:746.

9. Edlow AG, Reiss R, Benson CB, et al. Monochorionic di-amniotic twin gestations discordant for markedly enlarged nu-chal translucency. Prenat Diagn 2011;31:299.

10. Lau TK, Jiang F, Chan MK, et al. Non-invasive prenatal screening of fetal Down syndrome by maternal plasma DNA se-

quencing in twin pregnancies. J Matern Fetal Neonatal Med 2013;26:434.

11. Emery SP, Bahtiyar MO, Dashe JS, et al. The North American Fetal Therapy Network Consensus Statement: prena-tal management of uncomplicated monochorionic gestations. Obstet Gynecol 2015;125:1236.

12. Weber MA, Sebire NJ. Genetics and developmental pa-thology of twinning. Semin Fetal Neonatal Med 2010;15:313.

13. Chen CJ, Wang CJ, Yu MW, Lee TK. Perinatal mortality and prevalence of major congenital malformations of twins in Taipei city. Acta Genet Med Gemellol (Roma) 1992;41:197.

14. Glinianaia SV, Rankin J, Wright C. Congenital anomalies in twins: a register-based study. Hum Reprod 2008;23:1306.

15. Bahtiyar MO, Dulay AT, Weeks BP, et al. Prevalence of congenital heart defects in monochorionic/diamniotic twin ges-tations: a systematic literature review. J Ultrasound Med 2007;26:1491.

16. American Institute of Ultrasound in Medicine. AIUM practice guideline for the performance of obstetric ultrasound examinations. J Ultrasound Med 2013;32:1083.

17. Glinianaia SV, Obeysekera MA, Sturgiss S, Bell R. Still-birth and neonatal mortality in monochorionic and dichorionic twins: a population-based study. Hum Reprod 2011;26:2549.

18. Yinon Y, Mazkereth R, Rosentzweig N, et al. Growth re-striction as a determinant of outcome in preterm discordant twins. Obstet Gynecol 2005;105:80.

19. Inklaar MJ, van Klink JM, Stolk TT, et al. Cerebral injury in monochorionic twins with selective intrauterine growth re-striction: a systematic review. Prenat Diagn 2014;34:205.

20. Alexander GR, Kogan M, Martin J, Papiernik E. What are the fetal growth patterns of singletons, twins, and triplets in the United States? Clin Obstet Gynecol 1998;41:114.

21. Grantz KL, Grewal J, Albert PS, et al. Dichorionic twin trajectories: the NICHD Fetal Growth Studies. Am J Obstet Gy-necol 2016;215:221.e1.

22. Hamilton EF, Platt RW, Morin L, et al. How small is too small in a twin pregnancy? Am J Obstet Gynecol 1998;179:682.

23. Blickstein I, Keith LG. Neonatal mortality rates among growth-discordant twins, classifi ed according to the birth weight of the smaller twin. Am J Obstet Gynecol 2004;190:170.

24. Jahanfar S, Lim K, Oviedo-Joekes E. Optimal threshold for birth weight discordance: Does knowledge of chorionicity matter? J Perinatol 2016;36:704.

25. Demissie K, Ananth CV, Martin J, et al. Fetal and neona-tal mortality among twin gestations in the United States: the role of intrapair birth weight discordance. Obstet Gynecol 2002;100:474.

26. Barigye O, Pasquini L, Galea P, et al. High risk of unex-pected late fetal death in monochorionic twins despite intensive ultrasound surveillance: a cohort study. PLoS Med 2005;2:e172.

Adresa autora: Mislav Herman, Klinika za ženske bolesti i porođaje Kliničkog bolničkog centra Zagreb, Medicinski fakul-tet Sveučilišta u Zagrebu

44


Department of Obstetrics and Gynecology Hospital Medical Center Zagreb, School of Medicine University of Zagreb

ANTENATAL CARE OF TWIN AND MULTIPLE PREGNANCYMislav Herman, Marina Ivanišević

ReviewKey words: twin pregnancy, spontaneous preterm delivery, monochorionis twins, dichorionic twins, TTTS,

TRAP, selective fetal growth restrictionSUMMARY. Twin pregnancy is associated with higher rates of almost every potential complication of pregnancy. The exceptions are postterm pregnancy and macrosomia. The most serious risk is spontaneous preterm delivery, which plays a major role in the increased perinatal mortality and short-term and long-term morbidity observed in these infants. Higher rates of fetal growth restriction and congenital anomalies also contribute to adverse outcome in twin births. In addition, monochorionic twins are at risk for complications unique to these pregnancies, such as twin-twin transfusion syndrome (TTTS), twin anemia-polycythemia sequence (TAPS), twin reversed arterial perfusion sequence (TRAP) and selective fetal growth restriction which can be lethal or associated with serious morbidity.

45


Centre for Women’s Health Research, University of Liverpool and Liverpool Women’s Hospital, Liverpool, UK

PREVENCIJA PRIJEVREMENOG POROĐAJA U BLIZANAČKIH TRUDNOĆA

Jelena Ivandić, Žarko Alfi rević

PregledKljučne riječi: blizanačka trudnoća, prijevremeni porođajSAŽETAK. Blizanačke trudnoće su visokorizične trudnoće često komplicirane prijevremenim porođajem. Kako je etiolo-gija prijevremenog porođaja i dalje nerazjašnjena metode prevencije i liječenja su ograničene. Prepoznavanje trudnica visokog rizika za prijevremeni porođaj u skupini koja je sama visokorizična predstavlja izazov. Probir takvih žena temeljimo na anamnezi, fi zikalnom pregledu, biokemijskim pokazateljima te ultrazvučnom mjerenju duljine vrata maternice. U prevenciji prijevremenog porođaja kod blizanačkih trudnoća najčešće koristimo progesterone, cerclage cerviksa ili cervikalni pesar. Trenutačno nema dokaza da ijedna od navedenih metoda smanjuje učestalost prijevremenog porođaja.

UvodBlizanačka trudnoća je visokorizična trudnoća koja u

50% slučajeva rezultira porođajem prije 37. tjedna, odno-sno u 10% slučajeva porođajem prije 32. tjedna trudnoće. S obzirom da znamo da je tri četvrtine perinatalnog mor-taliteta i gotovo pola morbiditeta povezano s prijevreme-nim rađanjem jasno je zašto prijevremeni porođaj pred-stavlja jedan od najvećih izazova modernog porodništva. Iako samo 3% sve živorođene djece predstavljaju djeca iz blizanačkih trudnoća, 15% prijema u jedinicu intenziv-nog liječenja novorođenčadi čine blizanci (1). Uzrok pri-jevremenog porođaja i dalje ostaje nepoznat. Različitim patofi ziološkim mehanizmima kao što su infekcija, insu-fi cijencija vrata maternice, prerastegnutost maternice, povećana sekrecija kortikotropin-oslobađajućeg hormo-na kao posljedica veće mase posteljice ili genetska pre-dispozicija, pokušavala se objasniti etiologija prijevre-menih porođaja u blizanačkih trudnoća. Danas smatramo da je uzrok multifaktorijalan i vjerojatno različit u klinič-ki važnim aspektima od onog u jednoplodnih trudnoća (2). Kako su blizanačke trudnoće češće povezane i s dru-gim opstetričkim komplikacijama kao što su gestacijska hipertenzija, gestacijski dijabetes melitus, intrauterini zastoj u rastu ploda te mrtvorođenost, takve trudnoće zah tjevaju više medicinskih intervencija. Stoga ne izne-nađuje činjenica da je jedna trećina prijevremenih poro-đaja u blizanačkih trudnoća medicinski indicirana (jatro-gena) (3), dok u dvije trećine porođaj nastupa spontano. U ovom radu fokusirat ćemo se na prevenciju spontanih prijevre menih porođaja u asimptomatskih žena s bliza-načkom trudnoćom. Prikazat ćemo metode prevencije prijevremenog porođaja te ih potkrijepiti do sada objav-ljenim dokazima u vidu randomiziranih studija, meta-analiza te smjernica.

Metode za procjenu rizika od prijevremenog porođaja u blizanačkih trudnoća

Procjena rizika za spontani prijevremeni porođaj u asimptomatskih žena s blizanačkom trudnoćom temelji

se na anamnezi, fi zikalnom pregledu, biokemijskim po-kazateljima (brisevi, fetalni fi bronektin) te ultrazvuč-nom pregledu (korionicitet, cervikometrija).

AnamnezaOpterećena opstetrička anamneza pridonosi većem

riziku prijevremenog porođaja. Rizik spontanog prije-vremenog porođaja u blizanačkoj trudnoći nakon pret-hodnog spontanog prijevremenog porođaja znatno je viši u usporedbi s blizanačkim trudnoćama kojima su prethodili terminski porođaji (56 : 20%, OR 5,0; 95 % CI 3,8-6,6) (4).

KorionicitetKorionicitet uvelike pridonosi komplikacijama u bli-

zanačkim trudnoćama. Monokorionski blizanci imaju veći rizik fetalne smrti, neurorazvojnih problema te pri-jevremenog porođaja. Velika kohortna studija (n=1407) provedena u Nizozemskoj pokazala je da stopa prijevre-menog porođaja prije 32. tjedna iznosi 26% u monoko-rijata biamnijata u usporedbi s 18% prijevremenog po-rođaja u bikorijata biamnijata (3).

Vaginalni mikrobiomBakterijska vaginoza označava disbalans normalne

vaginalne fl ore te postupno prevladavanje anaerobnih bakterija uz nedostatak laktobacila. Bakterijska vagino-za povezuje se sa prijevremenim porođajem, te je jedna od metoda probira uzimanje vaginalnih briseva. Iako se infekcija često navodi kao jedan od uzroka prijevreme-nog porođaja pokazalo se da eradikacija bakterija ne smanjuje stopu učestalosti prijevremenog porođaja.

Humani mikrobiom predstavlja cjelokupni genom mikroorganizana na i u čovjekovom tijelu, a posljednjih se par godina sve više govori o vaginalnom mikrobio-mu u vezi s prijevremenim porođajem. 2014. godine Romero i suradnici objavili su rad koji je uspoređivao vaginalni mikrobiom trudnica s prethodnim prijevreme-nim porođajem u odnosu na one s prethodnim termin-skim porođajem. Pokazali su da se vaginalni mikro biom mijenja s obzirom na gestacijsku dob, no nisu našli raz-

46

Gynaecol Perinatol 2017;26(1):45–49 Ivandić J., Alfi rević Ž. Prevencija prijevremenog porođaja u blizanačkih trudnoća

like u mikrobiomu kod trudnica s opterećenom opste-tričkom anamnezom u odnosu na kontrolnu skupinu (5). 2018. godine Brown i suradnici objavili su rad o sastavu vaginalnog mikrobioma u žena s prijevremenim prijeterminskim prsnućem plodovih ovoja. Pokazali su da sastav vaginalnog mikrobioma predstavlja faktor ri-zika za prijevremeno prijeterminsko prsnuće plodovih ovoja, te da igra bitnu ulogu u neonatalnom ishodu (6). Potrebna su dodatna istraživanja kako bi u potpunosti shvatili ulogu promjene vaginalnog mikrobioma kod prijevremenih porođaja. S obzirom da su istraživanja vaginalnog mikrobioma novijeg datuma, ne iznenađuje činjenica da su ovi podatci iz jednoplodnih trudnoća, dok uloga vaginalnog mikrobioma u blizanaca ostaje još neobrađena tema.

Vaginalni digitalni pregled

U Hrvatskoj je vaginalni pregled godinama imao zna-čajnu ako ne i glavnu ulogu u procjeni rizika za pri-jevremeni porođaj. 2010. godine Cochrane je objavio sistematski pregledni članak koji nije našao podatke iz randomiziranih studija koje mogu potvrditi da vaginalni pregledi doista smanjuje prevalenciju prijevremenog porođaja (7). Većina zapadno europskih zemlja te Sje-verna Amerika u potpunosti su odbacile rutinski vagi-nalni pregled kao metodu probira za prijevremeni poro-đaj u asimptomatskih žena, bez obzira dali se radi o jednoplodnoj ili višeplodnoj trudnoći.

Ultrazvučni pregled vrata maternice (cervikometrija)

Cervikometrija ili ultrazvučno mjerenje duljine vrata maternice transvaginalnom metodom pokazalo se zna-čajno u predikciji prijevremenog porođaja. Meta anali-za objavljena 2010. godine pokazala je da asimptomat-ske žene s blizanačkom trudnoćom i vratom maternice kraćim od 25 mm imaju rizik za porođaj prije 28 tjedna trudnoće od 25% (8). 2015. godine objavljena je najve-ća IPD meta analiza o kombinaciji gestacijske dobi i duljine vrata maternice u predikciji spontanog prijevre-menog porođaja u blizanačkim trudnoćama. Kindinger i suradnici analizirali su 12 kohortnih studija o blizan-cima i našli da je vrat maternice kraći od 30 mm prije 18. tjedna trudnoće najbolji prediktor porođaja prije 28 tjedana. Autori preporučuju mjerenje duljine cerviksa od 18. tjedna trudnoće kao metodu probira za prijevre-meni porođaj kod blizanačkih trudnoća (9).

Amnijski mulj (amniotic sludge)“Amniotic sludge” ili amnijski mulj označava ultra-

zvučni nalaz hiperehogenog, slobodnog materijala u amnionskoj tekućini smještenog uz unutarnje ušće vrata maternice. Prisutstvo “amniotic sludga” povezuje se s povećanim rizikom za prijevremeni porođaj. Posljednja studija o “amniotic sludgeu” i blizanačkim trudnoćama pokazala je da sludge predstavlja nezavisni faktor rizika za prijevremeni porođaj. Trudnice s ultrazvučnim nala-zom amnijskog mulja imale su veću stopu ekstremnog

prematuriteta (<26 tjedana; 52 : 15,6%; P<0,01), češće dijagnosticiran korioamnionitis (50 : 12,8 %; P<0,01) te su rađale ranije (27,2±5,6 tjedana : 31,0±4,05 tjedana, P<0,01) (10).

Fetalni fi bronektinFetalni fi bronektin, unatoč visokim očekivanjima, nije

se pokazao idealnim testom probira u asimptomatskih žena. Pozitivni test fetalnog fi bronektina prepoznat će 34% trudnoća visokog rizika za prijevremeni porođaj prije 32. tjedna u asimptomatskih žena s blizanačkom trudnoćom prema meta-analizi iz 2010. godine, no au-tori su naglasili veliku heterogenost ispitivanih skupina (11). NICE (National Institute for Health and Care Excellence) u svojim smjernicama ne preporuča upo-rabu fetalnog fi bronektina u blizanačkih trudnoća kod asimptomatskih žena (12). Obećavajuće rezultate poka-zivala je kombinacija fetalnog fi bronektina i mjerenja duljine cerviksa, no trenutno postoje samo 2 studije koje su istraživale navedenu kombinaciju. Posljednja, iz 2009. godine, pokazala je da kombinacija fetalnog fi bronektina i duljine cerviksa ima veću pozitivnu pre-diktivnu vrijednost nego svaki test za sebe (13).

Preventivni postupciS obzirom da uzrok prijevremenog porođaja i dalje

ostaje nerazjašnjen u njegovoj prevenciji koriste se raz-ličite metode, neke temeljene na sprječavanju infekcije, neka na smanjivanju aktivnosti maternice, dok su neke mehaničke te sprječavaju dilataciju vrata maternice. Više metoda prevencije govori nam da nijedna nije u potpunosti uspiješna.

Mirovanje

Jedna od najčešće korištenih metoda prevencije je mirovanje. Mirovanje zauzima veliki dio kliničke prak-se u prevenciji prijevremenog porođaja iako dokazi za to ne postoje. Naprotiv, 2010. godine Cochrane je obja-vio meta-analizu 6 studija na 600 žena o mirovanju kao metodi prevencije. Pokazali su da nema dokaza da je mirovanje učinkovito te da naprotiv povećava, iako ne značajno, stopu prijevremenog porođaja prije 34. tjedna trudnoće (14).

Tokoliza

Profi laktička tokoliza se godinama koristila u preven-ciji prijevremenog porođaja, ali danas većina modernih perinatologa prihvaća da profi laktička tokoliza ne djelu-je. Cochranova meta analiza objavljena 2014. godine o uporabi antagonista oksitocinskih receptora u preven-ciji prijetećeg prijevremenog porođaja u usporedbi s placebom nije pokazala pozitivan učinak, no autori na-glašavaju ograničenja ove meta analize te nedostatne dokaze (15). Cochranova meta analiza 20 studija iz 2015. nije pokazala pozitivan učinak primjene inhibito-ra ciklooksigenaze kao tokolitika u usporedbi s place-bom, no s obzirom na heterogenost studija, autori su

47


zaključili da su dokazi nepotpuni (16). Kako nijedna od navedenih studija nije pokazala pozitivan učinak tokoli-ze, RCOG (Royal College of Obstetricians and Gynae-cologists) smjernice ne preporučuju korištenje profi lak-tičke tokolize, osim u slučaju transporta in utero odno-sno primjene kortikosteroida.

AntibioticiKako se prijevremeni porođaj povezuje s infekcija-

ma, profi laktička primjena antibiotika kod bakterijske vaginoze također je korištena u prevenciji prijevreme-nog porođaja. Cochrane sistematski pregledni članak pokazao je da antibiotskom terapijom eradiciramo bak-terije, no ne smanjujemo stopu prijevremenog porođaja (17) u žena s bakterijskom vaginozom.

Dodatne informacije dolaze iz studija koje su istraži-vale prediktivnu vrijednost bakterijske vaginoze u bli-zanačkih trudnoća. Goldenberg i suradnici su usporedili ishod trudnoća u žena s bakterijskom vaginozom i u žena bez vaginoze. Nisu pokazali značajnu razliku u po-rođaju prije 32. (10 % : 8,3%) odnosno prije 35. tjedna (30 : 31%) trudnoće (18). Studije Wennerholma i surad-nika (19) te Ruiza i suradnika također su (20) pokazale da neliječena bakterijska vaginoza ne povećava stopu prijevremenog porođaja.

SerklažaSerklaža je kirurška metoda postavljanja šava oko

vrata maternice u svrhu prevencije prijevremenog poro-đaja. Može se izvoditi transvaginalno ili transabdomi-nalno.

U svojim smjernicama NICE (National Institute for Health and Care Exellence) i RCOG (Royal College of Obstetricians and Gynaecologists) ne preporučuju kori-štenje šava serklaže u prevenciji prijevremenog poro-đaja u blizanačkih trudnoća. 2014. godine Cochrane je objavio pregledni članak koji pokazuje da nema dokaza da serklaža smanjuje rizik prijevremenog porođaja u blizanačkih trudnoća. Iako statistički neznačajan poka-zao se čak i negativan trend u skupini sa šavom serklaže u vidu povećane perinatalne smrtnosti (21). Novije stu-dije pokazuju pozitivne rezultate ali na malim uzorcima od svega nekoliko desetaka blizanackih trudnoća i uz to su retrospektivne kao ona Adamsa i suradnika (22) te Houlihana i suradnika (23). Obje Trenutačno su u tijeku dvije randomizirane studije (TWIN-PEIC – Physical exam indicated cerclage in twin gestation; Cerclage for short cervix in twins) o serklaži u blizanačkih trudno-ća koje će nam dati nove dokaze o učinkovitosti ove metode.

ProgesteronProgesteron je hormon koji je ključan za postizanje

ali i održavanje trudnoće. Najčešće se primjenjuje vagi-nalno ili intramuskularno. Vrlo rijetko se primjenjuje oralno, jer se metabolizira u jetri, što smanjuje njegovu bioraspoloživost i djelovanje.

2017. godine Cochrane je objavio meta-analizu o ko-rištenju progesterona u prevenciji prijevremenog poro-đaja u blizanačkih trudnoća (24). Uključeno je 17 ran-domiziranih studija s 4773 žena te se pokazalo da nema dokaza da korištenje progesterona (intramuskularno ili vaginalno) smanjuje rizik prijevremenog porođaja. Iste godine Romero i suradnici objavili su IPD meta-analizu uključivši 6 studija s 303 žene s blizanačkom trudno-ćom te vratom maternice kraćim od 25 mm. Ova meta analiza pokazala je da korištenje progesterona u žena s kratkim vratom maternice smanjuje rizik prijevreme-nog porođaja (31,4% :. 43%: RR 0,69 CI 95%; 0,51-0,93), smanjuje neonatalnu smrtnost (25% : 13,5%: RR 0,53 CI 95%; 0.35-0,81) te potrebu za mehaničkom ventilacijom (46 : 33%) (25).

Cervikalni pesarCervikalni pesar je silikonski prsten koji mehanički

drži vrat maternice zatvoren, ali i mjenja cervikouterini kut smanjujući pritisak težine tijela maternice na vrat maternice.

2009. godine objavljena je randomizirana kontroli-rana studija (ProTWIN) o korištenju prstena vrata ma-ternice u prevenciji prijevremenog porođaja u blizanač-kih trudnoća. Uključeno je 808 trudnica neovisno o du-ljini vrata maternice. Rezultati studije pokazali su da nema razlike u porođaju prije 32. tjedna (10% : 12 %) i perinatalnom ishodu (RR 0,98; 95% CI 0,69-1,39) u trudnica s prstenom u odnosu na one bez, no pokazala se razlika u učestalosti porođaja prije 28. tjedna trudno-će gdje se pesar pokazao učinkovit (4% : 16%) (26). Nicolaides i suradnici su 2016. godine objavili još jednu randomiziranu studiju o pesaru u blizanačkim trudnoća-ma koja nije pokazala statistički značajnu razliku u smanjenju stope prijevremenog porođaja prije 34. tjed-na između skupine s pesarom i kontrolne skupine (27). Iste godine Goya i suradnici objavili su randomiziranu, kontroliranu studiju o korištenju prstena vrata materni-ce u žena s kratkim vratom maternice (<25 mm) i bliza-načkom trudnoćom. Studija je uključivala 137 žena i pokazala manju učestalost spontanog prijevremenog porođaja u grupi s pesarom u odnosu na kontrolnu sku-pinu (RR 0,41, 95% CI 0,22-0,76). Nicolaides i suradni-ci objavili su post hoc analizu studije na 106 žena s cer-viksom kraćim od 25 mm. Ova studija nije pokazala značajnu razliku između grupe s prstenom vrata mater-nice i kontrolne skupine. U Velikoj Britaniji trenutačno je u tijeku multicentrična, randomizirana STOPPIT-2 stu dija koja uspoređuje prsten vrata maternice i kontrol-nu skupinu bez terapije te se nadamo da će ova studija dati bolji uvid u dosada oprečne rezultate.

2017. godine Jarde i suradnici objavili su meta-anali-zu u koju su uključili 23 studije s 6626 žena s blizanač-kim trudnoćama. Pokazali su da nijedna od tri navedene opcije nije smanjila učestalost prijevremenog porođaja i neonatalnu smrtnost u usporedbi s kontrolnom sku-pinom. Vaginalni progesteron pokazao je statistički značajnu razliku u sekundarnim ishodima smanjujući

48


broj novorođenčadi s vrlo niskom porođajnom masom (<1500; RR 0,71, 95% CI 0,52-0,98) te potrebu za me-haničkom ventilacijom (RR 0,61, 95 CI 0,45-0,82)(28).

Ambulanta za višeplodne trudnoće – Liverpool Women’s Hospital

U sklopu fetalnog centra Liverpool Women’s Hospi-tal djeluje ambulanta za višeplodne trudnoće. U ovoj ambulanti godišnje se pregleda oko 120 novih trudnica s blizanačkom trudnoćom. Većina blizanaca koji se prate u ovoj ambulanti su monokorijati, biamnijati, dok se vrlo rijetko prate i biamnijati, bikorijati. Biamnijati, bikorijati se upućuju u ovu ambulantu samo ako postoji neka dodatna indikacija poput diskordantne anomalije ili zastoja u rastu jednog blizanca. Iz navedenog vidimo da se na temelju korionioničnosti radi prvotni probir. Trudnice s blizanačkom trudnoćom započinju redovite preglede u ovoj ambulanti od 16. tjedna trudnoće, te se prate svaka 2 tjedna redovitim ultrazvučnim pregledi-ma. Pri prvom prgledu uzima se iscrpna opstetrička anamneza, potvrđuje korioničnost te započinje probir za komplikacije specifi čne za monokorijate, biamnijate kao što su twin to twin transfusion syndrome (TTTS) odnosno selektivni zastoj u rastu jednog od blizanaca. Na temelju anamneze odlučuje se da li će se trudnici napraviti i ultrazvučni pregled mjerenja duljine vrata maternice. U slučaju opterećene anamneze (prethodni prijevremeni porođaj, zahvati na cerviksu) trudnica se redovito prati ultrazvučnim mjerenjima duljine vrata maternice od 16. – 26. tjedna, a to je razdoblje kada se i vrši probir za TTTS i IUGR. Cervikometrija će se na-praviti i trudnicama koje se žale na simptome poput pri-tiska, bolova ili krvarenja. U ovoj ambulanti ne vrši se rutinsko mjerenje duljine vrata maternice svim bliza-načkim trudnoćama, već se ultrazvučno mjerenje dulji-ne vrata maternice vrši ciljano.

Od 2015. naš Centar sudjeluje u multicentričnoj ran-domiziranoj studiji pod nazivom STOPPIT-2. Trudnica-ma s blizanačkom trudnoćom koje pristanu sudjelovati u studiji rutinski se mjeri duljina vrata maternice izme-đu 18–20. tjedna trudnoće. U slučaju da je duljina vrata maternice kraća od 35 mm, što je 30. centila za britan-sku populaciju u blizanačkih trudnoća, trudnice se ran-domiziraju u jednu od dvije skupine. Prva skupina se tretira sa cervikalnim pesarom, dok je druga, kontrolna skupina, bez terapije. Pretpostavljamo da će službeni rezultati studije biti objavljeni krajem 2019.godine te da će nam dati odgovor o učinkovitosti pesara u prevenciji prijevremenog poroda u blizanačkih trudnoća.

ZaključakBlizanačke trudnoće su trudnoće visokog rizika za

prijevremeni porođaj. Cervikometrija transvaginalnim ultrazvukom pokazala se kao do sada najbolja metoda za procjenu rizika od prijevremenog porođaja. Naža-lost, iako postoje brojne studije o prevenciji prijevreme-nog porođaja u blizanačkih trudnoća, još uvijek nema

defi nitivnih dokaza o pozitivnom učinku trenutno do-stupnih terapijskih opcija uključujući serklažu, vaginal-ni progesteron i cervikalni pesar.

Literatura1. National Perinatal Information System Quality Analytical

Services MoDWP, NY: March of Dimes Perinatal Data Center. Special Care Nursery Admissions. 2011.

2. Stock S, Norman J. Preterm and term labour in multiple pregnancies. Semin Fetal Neonatal Med. 2010;15(6):336–41.

3. Fuchs F, Senat MV. Multiple gestations and preterm birth. Semin Fetal Neonatal Med. 2016;21(2):113–20.

4. Schaaf JM, Hof MHP, Mol BWJ, Abu-Hanna A, Ravelli ACJ. Recurrence risk of preterm birth in subsequent twin preg-nancy after preterm singleton delivery. Bjog-Int J Obstet Gy. 2012;119(13):1624–9.

5. Romero R, Hassan SS, Gajer P, Tarca AL, Fadrosh DW, Bieda J, et al. The vaginal microbiota of pregnant women who subsequently have spontaneous preterm labor and delivery and those with a normal delivery at term. Microbiome. 2014;2:18.

6. Brown RG, Marchesi JR, Lee YS, Smith A, Lehne B, Kindinger LM, et al. Vaginal dysbiosis increases risk of preterm fetal membrane rupture, neonatal sepsis and is exacerbated by erythromycin. BMC Med. 2018;16(1):9.

7. Alexander S, Boulvain M, Ceysens G, Haelterman E, Zhang WH. Repeat digital cervical assessment in pregnancy for identifying women at risk of preterm labour. Cochrane Db Syst Rev. 2010(6).

8. Conde-Agudelo A, Romero R, Hassan SS, Yeo L. Trans-vaginal sonographic cervical length for the prediction of sponta-neous preterm birth in twin pregnancies: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. 2010;203(2):128 e1–12.

9. Kindinger LM, Poon LC, Cacciatore S, MacIntyre DA, Fox NS, Schuit E, et al. The effect of gestational age and cervi-cal length measurements in the prediction of spontaneous pre-term birth in twin pregnancies: an individual patient level meta-analysis. BJOG. 2016;123(6):877–84.

10. Boyer A, Cameron L, Munoz-Maldonado Y, Bronsteen R, Comstock CH, Lee W, et al. Clinical signifi cance of amniotic fl uid sludge in twin pregnancies with a short cervical length. Am J Obstet Gynecol. 2014;211(5):506 e1–9.

11. Conde-Agudelo A, Romero R. Cervicovaginal fetal fi bro-nectin for the prediction of spontaneous preterm birth in mul-tiple pregnancies: a systematic review and meta-analysis. J Matern Fetal Neonatal Med. 2010;23(12):1365–76.

12. Preterm Labour and Birth. National Institute for Health and Care Excellence: Clinical Guidelines. London2015.

13. Fox NS, Saltzman DH, Klauser CK, Peress D, Gutierrez CV, Rebarber A. Prediction of spontaneous preterm birth in asymptomatic twin pregnancies with the use of combined fetal fi bronectin and cervical length. Am J Obstet Gynecol. 2009;201(3):313 e1–5.

14. Crowther CA, Han S. Hospitalisation and bed rest for multiple pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2010(7):CD000110.

15. Flenady V, Reinebrant HE, Liley HG, Tambimuttu EG, Papatsonis DN. Oxytocin receptor antagonists for inhibiting pre-term labour. Cochrane Database Syst Rev. 2014(6):CD004452.

16. Reinebrant HE, Pileggi-Castro C, Romero CL, Dos San-tos RA, Kumar S, Souza JP, et al. Cyclo-oxygenase (COX) in-

49


hibitors for treating preterm labour. Cochrane Database Syst Rev. 2015(6):CD001992.

17. Brocklehurst P, Gordon A, Heatley E, Milan SJ. Anti-biotics for treating bacterial vaginosis in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2013(1):CD000262.

18. Goldenberg RL, Iams JD, Miodovnik M, Van Dorsten JP, Thurnau G, Bottoms S, et al. The preterm prediction study: risk factors in twin gestations. National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network. Am J Obstet Gynecol. 1996;175(4 Pt 1):1047–53.

19. Wennerholm UB, Holm B, Mattsby-Baltzer I, Nielsen T, Platz-Christensen J, Sundell G, et al. Fetal fi bronectin, endo-toxin, bacterial vaginosis and cervical length as predictors of preterm birth and neonatal morbidity in twin pregnancies. Br J Obstet Gynaecol. 1997;104(12):1398–404.

20. Ruiz RJ, Fullerton J, Brown CE. The utility of fFN for the prediction of preterm birth in twin gestations. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs. 2004;33(4):446–54.

21. Rafael TJ, Berghella V, Alfi revic Z. Cervical stitch (cer-clage) for preventing preterm birth in multiple pregnancy. Co-chrane Database Syst Rev. 2014(9):CD009166.

22. Adams TM, Rafael TJ, Kunzier NB, Mishra S, Calixte R, Vintzileos AM. Does cervical cerclage decrease preterm birth in twin pregnancies with a short cervix? J Matern Fetal Neonatal Med. 2018;31(8):1092–8.

23. Houlihan C, Poon LC, Ciarlo M, Kim E, Guzman ER, Nicolaides KH. Cervical cerclage for preterm birth prevention in twin gestation with short cervix: a retrospective cohort study. Ultrasound Obstet Gynecol. 2016;48(6):752–6.

24. Dodd JM, Grivell RM, CM OB, Dowswell T, Deussen AR. Prenatal administration of progestogens for preventing spontaneous preterm birth in women with a multiple pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2017;10:CD012024.

25. Romero R, Conde-Agudelo A, El-Refaie W, Rode L, Brizot ML, Cetingoz E, et al. Vaginal progesterone decreases preterm birth and neonatal morbidity and mortality in women with a twin gestation and a short cervix: an updated meta-analy-sis of individual patient data. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017;49(3):303–14.

26. Hegeman MA, Bekedam DJ, Bloemenkamp KW, Kwee A, Papatsonis DN, van der Post JA, et al. Pessaries in multiple pregnancy as a prevention of preterm birth: the ProTwin Trial. BMC Pregnancy Childbirth. 2009;9:44.

27. Nicolaides KH, Syngelaki A, Poon LC, de Paco Matalla-na C, Plasencia W, Molina FS, et al. Cervical pessary placement for prevention of preterm birth in unselected twin pregnancies: a randomized controlled trial. Am J Obstet Gynecol. 2016;214(1):3 e1–9.

28. Jarde A, Lutsiv O, Park CK, Barrett J, Beyene J, Saito S, et al. Preterm birth prevention in twin pregnancies with proges-terone, pessary, or cerclage: a systematic review and meta-anal-ysis. Bjog-Int J Obstet Gy. 2017;124(8):1163–73.

Centre for Women’s Health Research, University of Liverpool and Liverpool Women’s Hospital, Liverpool, UK

PREVENTION OF PREMATURE DELIVERY IN TWIN PREGNANCIES

Jelena Ivandić, Žarko Alfi rević

ReviewKey words: twin pregnancy, premature laborSUMMARY. Twin pregnancies are high risk pregnancies often complicated by premature delivery. As the etiology of premature labor continues to be unsolved, prevention and treatment methods are limited. Identifying high risk pregnant women in premature delivery in a group that is high risk is a challenge. Screening these pregnant women is based on anamnesis, physical examination, biochemical indicators, and ultrasonic measurement of the cervix length. Prevention of premature delivery in twin pregnancies is the most commonly used progesterone, cervical cerclage or cervical pesar. There is currently no evidence that any of these methods reduces the incidence of premature labor

Adresa autora: Jelena Ivandić, Centre for Women’s Healts Research, University of Liverpool and Liverpool Women’s Hos-pital Liverpool, UK , e-pošta: [email protected]

50


Klinika za ženske bolesti i porođaje, Kliničkog bolničkog centra Zagreb, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu

BLIZANAČKA TRUDNOĆA I PREEKLAMPSIJAJosip Đelmiš, Marina Ivanišević

PregledKljučne riječi: blizanačka trudnoča, preeklampsijaSAŽETAK. Zadnjih deset godina učinjen je značajan napredak o patofi ziologiji preeklampsije kao i mogućnostima liječenja, međutim, još je mnogo toga ostalo za istraživanje.U ovom poglavlju autori prikazuju novija klinička istraživanja, klasifi kaciju i defi nicije hipertenzije, preeklampsije/eklamspije i HELLP sindroma Američkog društva ginekologa i opstetričara iz 2013. godine. Pojavnost preeklampsije u blizanačkoj trudnoći je dva do tri puta ćešća u odnosu na jednoplodnu trudnoću.

Klasifi kacije i defi nicijeDanas se najčešće primjenjuje nova, osuvremenjena

klasifi kacija Američkoga društva ginekologa i opstetri-čara, koja klasifi cira hipertenziju kao kroničnu hiper-tenziju, preeklampsiju/eklampsiju, preeklampsiju su-perponiranu na kroničnu hipertenziju i gestacijsku hi-pertenziju [1].

a. Kronična hipertenzija (preegzistentna hipertenzi-ja) bilo kojeg uzroka. Krvni je tlak ≥ 140/90 mmHg (18,7/12,0 kPa) dijagnosticiran prije 20. tjedna trudnoće ili kad je povišeni tlak prvi put nađen u trudnoći, a perzistencija povišenoga tlaka traje i nakon 6 tjedana od porođaja.

b. Preeklampsija/eklampsija. Dijagnoza se postavlja na temelju nalaza hipertenzije i proteinurije. Krvni je tlak ≥140 mmHg (18,7 kPa) sistolički ili ≥90 mmHg (12,0 kPa) dijastolički, pojavljuje se nakon 20. tjedna trudnoće u žene koja je bila normoten-zivna do 20. tjedna gestacije. Dijagnozu hiperten-zije treba potvrditi dvama mjerenjima. Proteinurija se defi nira kada izlučivanje proteina urinom iznosi od 300 mg/24 sata ili 300 mg/L urina u jednom uzorku. Ako proteinurije nema, preeklampsija je vrlo suspektna ukoliko je povišeni tlak popraćen prisutnošću drugih sistemnih pokazatelja toga stanja. Eklampsija se defi nira pojavom konvulzija u trudnice sa znakovima preeklampsije. Važno je naglasiti da se i bez proteinurije preeklampsija dijagnosticira na temelju hipertenzije, trombocito-penije (<100,000/μL), povišenih jetrenih transa-minaza (dva puta iznad normalnih vrijednosti), novo nastale renalne insufi cijencije (povišene vri-jednosti serumskog kreatinina iznad 97,2 μmol/L), edem pluća ili smetnje s vidom.

c. Preeklampsija superponirana na kroničnu hiperten-ziju vrlo je vjerojatna u trudnice s hipertenzijom u koje se pojavi novonastala proteinurija, ili u žene s preegzistentnom hipertenzijom i proteinurijom kojoj iznenada poraste tlak ili proteinurija, ili se pak poja-vi trombocitopenija ili porastu aminotransferaze.

d. Gestacijska je hipertenzija pojava hipertenzije nakon 20. tjedna trudnoće bez bilo kojega drugog poremećaja koji bi upućivao na preeklampsiju.

EpidemiologijaPreeklampsija se pojavljuje u oko 4% trudnica s jed-

noplodnom trudnoćom, a prevalencija preeklampsije u blizanačkoj trudnoći se javlja dva do tri puta češće [4]. Korisno je identifi cirati trudnice koje su u skupini povi-šena rizika za nastanak preeklampsije. Među nosiocima povećana rizika za nastanak preeklampsije na prvom su mjestu primigravide. U oko 2/3 slučajeva bolest će na-stati u primigravida [2]. Trudnice koje nisu imale hiper-tenziju u prvoj trudnoći, vjerojatnost je manja od 1% da će razviti preeklampsiju u drugoj trudnoći. Međutim, ako trudnica za drugu trudnoći promjeni partnera vjero-jatnost nastanka preeklampsije se povećava [3]. Rela-tivni rizik za nastanak preeklampsije u prvoj trudnoći iznosi RR 2,91 95% CI 1,28-6,61 [4]. Trudnice s gesta-cijskim dijabetesom imaju povećan rizik za nastanak preeklampsije (RR 2,1 95% CI 1,6-2,79 [5]. Pojavnost preeklampsije u trudnica oboljelih od dijabetesa tipa 1 iznosi 20% [6]. Povišen je relativni rizik za preeklamp-siju u trudnica s antifosfolipidnim sindromom (RR 9,72 95% CI 4,34-21,75) [4], za pretile trudnice (RR 2,6 95% CI 1,9-3,6 [7], za blizanačku trudnoću (RR 2,93 95% CI 2,04-4,21) [4]. U blizanačkoj trudnoći pre-eklampsija se javlja u ranijim tjednima trudnoća, a simptomi su znatno izraženiji u odnosu na jednoplodnu trudnoću. Nije nađena razlika u pojavnosti preeklamp-sije između monozigotnih i dizigotnih blizanaca. Rizič-ni čimbenici za preeklampsiju u blizanačkoj trudnoći su prva trudnoća, pretilost, preegzistentna hipertenzija, gestacijski dijabetes, dijabetes tipa 1 i tipa 2, fosfolipid-ni sindom i nasljedna trombofi lija.

Eklampsija je bolest žena nižega socioekonomskog statusa, jer se može spriječiti intenzivnim liječenjem i porođajem trudnica s teškom preeklampsijom. Neade-kvatna antenatalna skrb neupitno je važan čimbenik na-stanka eklampsije.

Preeklampsija/eklampsija se najčešće javlja u primi-gravida. Preeklampsija je također česta u žena u kojih hidatidozna mola brzo raste i bolest nastupa znatno pri-je nego u ostalih trudnoća. Ako preeklampsija nastane prije 20. tjedna trudnoće, treba sumnjati na hidatidoznu molu i na višeplodnu trudnoću

Pušenje cigareta smanjuje rizik za nastanak preeklamp-sije.

51

Gynaecol Perinatol 2017;26(1):50–60 Đelmiš J., Ivanišević M. Blizanačka trudnoća i preeklampsija

Patogeneza – etiologijaHemodinamičke promjene

Tri su osnovne hemodinamičke promjene koje se po-javljuju istodobno s kliničkim simptomima preeklamp-sije. Hipertenzija kao glavni simptom preeklampsije nastaje primarno zbog povišenja perifernoga žilnog ot-pora koji je rezultat i arterijske i venske vazokonstrik-cije. Drugo hemodinamičko obilježje je smanjeni mi-nutni volumen s obzirom na normotenzivnu trudnoću. I treće, u preeklampsiji se nalazi smanjen ukupni volu-men plazme. Smanjen ukupni volumen plazme rezultat je povećane propusnosti endotela i transudacije plazme tako da je hipovolemija posljedica poremećene raspo-djele izvanstanične tekućine. Zbog povećane transuda-

cije dolazi do hemokoncentracije, što može otežati tkiv-nu perfuziju.

Osim hemodinamičkih promjena u majke, jedno je od glavnih obilježja preeklampsije insufi cijencija utero-placentnoga krvotoka i posljedični intrauterini zastoj rasta fetusa.

U blizanačkoj trudnoći razine topljivog receptor Flt1 i odnos topljivoga reveptora i placentnog čimbenika rasta (sFltl/PlGF) su dvostruko više od onih u jedno-plodnih trudnoća. Povišene razine sFltl u serumu u bli-zanačkoj trudnoći su povezane s povećanom težinom placente. Nalaz upućuje na to da je povećani rizik od preeklampsije u blizanačkoj trudnoći posljedica pove-ćane placentarne mase koja dovodi do povećanja razine cirkulacije sFlt1 [8].

Slika 1. Normalna fi ziloška promjena spiralne arterije i izostala fi ziološka promjena spirallne arterije

Slika 2. Spiralna arterija u miometriju pokazuje fi ziološku promjenu (H-E × 160).

Slika 3. Miometralni dio spiralne arterije bez znakova fi ziološke promje-ne (H-E × 400)

52


Patohistološke i patomorfološke promjene posteljice

Na staničnoj i međustaničnoj razini uočava se sve veći broj patohistoloških promjena; na stanicama sinci-ciotrofoblasta, citotrofoblasta, trofoblasta, na vezivno-me tkivu koje okružuje spiralne arterije te na bazalnoj membrani.Osnovne se promjene prilikom preeklamp-sije događaju zbog neodgovarajuće migracije trofobla-sta i izostale fi ziološke pretvorbe spiralnih arterija [9]. Za razliku od normalne placentacije pri preeklampsiji ostaje očuvan muskuloelastični sloj spiralnih arteriola, zbog čega njihov lumen ostaje uzak tijekom cijele trud-noće, a stijenka osjetljiva na vazokonstriktivne tvari. Na uteroplacentnim se arterijama i njihovim ograncima mogu naći i endotelne promjene slične aterosklerotič-nim promjenama pod nazivom »akutna ateroza« [10].

Izostanak fi ziološke pretvorbe uzrokuje da su spiral-ne arteriole u preeklamptičnih trudnica 60% uže, a nji-hova povećana vijugavost usporava struju krvi (sl. 1-1, sl. 1-2, sl. 1-3).

Među promjene posteljice ubrajamo i povećanu uče-stalost posteljičnih infarkta koji se pri težim oblicima preeklampsije mogu naći u do 60% posteljica. Smatra se da zdravlje fetusa ugrožava tek 50% infarciranoga posteljičnoga tkiva. Masa je posteljice smanjena. Uče-stalost i raspored navedenih patohistoloških promjena posteljice korelira sa simptomima majke i ugroženošću fetusa. Smanjenje volumena krvi i usporavanje struje krvi smanjit će uteroplacentni protok, a promjene koje nalazimo u fetusa obično su rezultat uteroplacentne in-sufi cijencije [11].

Poremećena funkcija endotela i mehanizmi vazokonstrikcije

Iako o patofi ziologiji preeklampsije postoje brojne teorije, danas je najuvjerljivija i najobuhvatnija ona o generaliziranoj disfunkciji endotela [12]. Prema toj teo-riji, generalizirana disfunkcija, odnosno aktivacija en-dotela temelj je ostalih patofi zioloških promjena u pre-eklampsiji. Prema toj hipotezi, smanjena perfuzija po-steljice dovodi do oslobađanja cirkulirajućih čimbenika koji uzrokuju generaliziranu aktivaciju endotela. Posto-je brojni nalazi koji govore u prilog navedenoj teoriji. U krvi preeklamptične trudnice mogu se naći povećane koncentracije pojedinih tvari koje govore u prilog dis-funkciji endotela; tromboksana A2, endotelina-1, fi bro-nektina i dr. U trudnica s preeklampsijom se mogu naći specifi čne promjene endotela, kao što je hipertrofi ja en-dotela glomerularnih kapilara. Trudnice koje boluju od dijabetesa, preegzistentne hipertenzije, trombofi lije imaju oštećenje endotela, a što predstavlja predisponi-rajuće stanje za razvoj preeklampsije [13].

Oksidativni stres. Oksidativni je stres naziv koji označuje opterećenje organizma visoko reaktivnim oksi-dativnim reaktantima, koji su izrazito reaktivni te mogu štetno utjecati na brojne biokemijske procese. Koncen-tracija lipidnih peroksida pokazatelj je oksidativnoga stresa. Iako je i u normalnoj trudnoći povećan oksi-

dativni stres, ne povećava se koncentracija lipidnih pe-roksida. Razlog je tomu i porast antioksidacijskog kapa citeta organizma u normalnoj trudnoći, ponajprije porastom koncentracije vitamina E. U trudnica s pre-eklampsijom dodatno se povećava oksidativni stres uz istodobno znatno smanjenje antioksidativnoga kapaci-teta u usporedbi s normotenzivnim trudnicama [14]. Ini-cijalno je mjesto povećanja oksidativnog stresa u pre-eklampsiji, posteljica. Lipidni peroksidi povećavaju sin-tezu tromboksana A2, a imaju i izravna vazokonstrikcij-ska svojstva.

Poremećaj sinteze dušikova oksida. U trudnica s hi-pertenzijom/preeklampsijom dolazi do smanjenja arte-rijske vazodilatacije zbog manjka dušikova oksida. Istraživanja su pokazala smanjenu koncentraciju meta-bolita dušikova oksida u serumu te smanjeno izlučiva-nje metabolita dušikova oksida urinom u bolesnica s preeklampsijom u usporedbi s normotenzivnim trudni-cama.

Poremećaj odnosa prostaciklina i tromboksana A2. Prostaciklin je snažan vazodilatator i inhibitor agrega-cije trombocita. U trudnoći se koncentracija prostacikli-na u plazmi povećava. Trudnice s preeklampsijom imaju smanjenu sintezu prostaciklina, te se mijenja od-nos prostaciklina i tromboksana A2 u plazmi u korist tromboksana. Bolesnice s preeklampsijom imaju i sma-njenu proizvodnju prostaciklina u posteljici, uz istodob-no povećanu sintezu tromboksana A2, što pridonosi su-stavnoj vazokonstrikciji [15].

Poremećaj renin angiotenzin aldosteronskoga su-stava. Bez obzira na efektivnu hipovolemiju, aktivnost reninsko-angiotenzinskoga sustava paradoksno je sma-njena u preeklampsiji. U trudnica s preeklampsijom smanjena je reninska aktivnost plazme, koncentracija angiotenzina II te aldosterona u plazmi. Regulacija renin-angiotenzin-aldosteronskoga sustava poremećena je i prije pojave kliničkih znakova preeklampsije. U trudnica s preeklampsijom ne dolazi do povišenja renin-ske aktivnosti plazme nakon dijete sa smanjenim sadr-žajem natrija, što je test stimulacije renin-angiotenzin--aldosteronskoga sustava. Međutim, u bolesnica s pre-eklampsijom povećava se osjetljivost krvnih žila na angiotenzin II. U preeklamptičnih trudnica dokazana je prisutnost stimulirajućih protutijela na receptore tipa 1 za angiotenzin II (AT1), što bi moglo pridonositi vazo-konstrikciji [16].

Povećana koncentracija endotelina-1. Endotelin-1 (ET-1) snažan je vazokonstriktor, a proizvode ga endo-telne stanice. Koncentracija ET-1 u plazmi trudnica s preeklampsijom povećana je u usporedbi s normoten-zivnim trudnicama. [17] Osobito su visoke plazmatske vrijednosti endotelina izmjerene u trudnica s HELLP--sindromom (engl. Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet count). U trudnica s kroničnom hiperten-zijom koncentracija ET-1 u plazmi nije znatno izmije-njena.

Povećana koncentracija čimbenika rasta trombocita. Čimbenik aktivacije trombocita (PAF – Platelet Activa-

53


ting Factor) fosfolipid je s mnogobrojnim biološkim učincima. Potiče agregaciju trombocita, sintezu trom-boksana, povećava propusnost kapilara i izravno djeluje vazokonstrikcijski. Njegovu moguću patofi ziološku ulogu u preeklampsiji indicira nalaz da trudnice s pre-eklampsijom imaju povećanu koncentraciju PAF-a u plazmi u trećem trimestru.

Ostali čimbenici. Još se mnogi čimbenici spominju kao mogući aktivatori endotela i uzročnici vazokon-strikcije. Među njima su serotonin, neuropeptid Y, neu-rokinin, čimbenik rasta iz endotela krvnih žila (Vas-cular Endothelial Growth Factor – VEGF, Placental Growth Factor – PGF) i drugi [18].

Klinička slikaHipertenzija. Hipertenzijom se smatra povišenje sisto-

ličkoga tlaka za 3,9 kPa (30 mmHg) ili više i/ili dijasto-ličkog za 1,9 kPa i više u odnosu prema tlaku prije trud-noće ili u ranoj trudnoći. Gornjom granicom normale smatra se sistolički tlak od 18,7 kPa (140 mmHg), od-nosno dijastolički od 11,9 kPa (90 mmHg). Povišeni je krvni tlak središnji simptom preeklampsije. S patofi zio-loške točke gledišta, od primarne je važnosti loša perfu-zija zbog nastanka vazospazma. No, povišeni krvni tlak ne mora korelirati sa smanjenom perfuzijom kroz tkiva i posljedičnim oštećenjem. Eklampsija i smrt majke ili fetusa mogu nastupiti i u bolesnica s neznatnim poviše-njem krvnoga tlaka.

Proteinurija. Proteinurija se defi nira kada izlučivanje proteina urinom iznosi od 300 mg/24 sata ili u jednom uzorku 300 mg/L urina. Između dijagnostičkih znakova preeklampsije, proteinurija združena s hipertenzijom najsnažniji je pokazatelj fetalne ugroženosti. Istraživa-nja su pokazala da se perinatalni mortalitet utrostručuje u trudnica s proteinurijom, a količina proteinurije kore-lira s perinatalnim mortalitetom i IUGR-om.

Edem. Katkad edemi mogu prethoditi povišenomu krvnom tlaku i proteinuriji. Retencija tekućine može se manifestirati kao brzi porast tjelesne mase. Porast tjele-sne mase više od 500 g na tjedan upozoravajući je znak preeklampsije. No, brzi porast tjelesne mase može na-stati i bez preeklampsije i samo 10% žena s eklampsi-jom prethodno ima ubrzani prekomjerni porast tjelesne mase. Edem u preeklampsiji nastaje zbog retencije na-trija. Edemi lica i ruku združeni su s retencijom natrija i dobar su pokazatelj za nastanak preeklampsije, za razli-ku od pretibijalnih edema koji nastaju zbog hidrostatič-kog mehanizma. Pretibijalni edem registrira se kao simptom ako ne nestaje nakon noćnog odmora. Edemi mogu biti i masivni, posebice u teških preeklampsija. U takvih je trudnica važno zapamtiti da albuminurija može komplicirati preeklampsiju i pogoršati edeme.

Promjene retine. Važan i stalan znak preeklamptičnih trudnica jesu retinalne vaskularne promjene koje se nađu pregledom fundusa oka. Lokalizirane ili generali-zirane promjene nastaju u arteriolama retine najmanje u 50% trudnica s preeklampsijom. Takve retinalne vasku-larne promjene klinički su znak koji najbolje korelira s

promjenama bubrega u žena s preeklampsijom. Lokali-zirana retinalna vaskularna suženja vide se kao segmen-talni spazam, a generalizirana suženja prikazuju se sma-njenjem odnosa arterijsko-venskog promjera od uobiča-jenog 3 : 5 do 1 : 2 ili čak 1 : 3. Ono može nastati u svim krvnim žilama, u ranim stadijima, ili u pojedinim krvnim žilama. Preeklampsija ne uzrokuje kronične arterijske promjene, dok prisutnost arteriolarne skleroze koja se vidi kao pojačan refl eks svjetla poput bakrene žice upu-ćuju na preegzistirajuću vaskularnu bolest.

Hiperrefl eksija. Dubinski tetivni refl eksi pojačani su u mnogih žena prije nastanka konvulzija.

Ostali znakovi. Bolesnice s izraženim edemima mogu imati ascites i hidrotoraks, a one s kongestivnom srča-nom bolešću imaju uobičajene znakove kao što su dis-tendirane vratne vene i galopni ritam. Jetrena je čahura distendirana, što se očituje povećanjem i napetošću jetre, a ako nastane diseminirana intravaskularna koa-gulacija, pojavit će se petehije i krvarenja.

Napetost u rukama i nogama te parestezije zbog kom-presije medijalnog i ulnarnog živca nastaju zbog reten-cije tekućine. Iako ove promjene zabrinjavaju trudnice, nemaju prognostičku važnost. No, isti su simptomi po-kazatelji i težine bolesti. Simptomi zbog širenja jetrene kapsule su rjeđi. Oni dovode do nastanka epigastrične boli i boli koja se širi prema leđima. Glavobolja i men-talna konfuzija upućuju na slabiju cerebralnu perfuziju i mogu biti pretkazatelj konvulzija. Tegobe s vidom i pojava skotoma do nastanka sljepoće upućuju na spa-zam retinalnih arteriola. U procjeni stanja bolesnice s preeklampsijom ovi znakovi loše perfuzije važni su po-kazatelji težine bolesti jer su jednostavni kvantitativni znakovi. I ostali su simptomi prisutni i prikazuju kom-plikacije preeklampsije, kao što su kongestivna srčana bolest i abrupcija placente.

EklampsijaEklampsija je pojava konvulzija u trudnice sa znako-

vima preeklampsije u odsutnosti drugih organskih bole-sti središnjega živčanog sustava i jedan je od vodećih uzroka mortaliteta majki širom svijeta. Učestalost eklampsije varira u različitim dijelovima svijeta. U Eu-ropi i u drugim razvijenim dijelovima svijeta, kao što su Sjedinjene Američke Države i Australija, učestalost je eklampsije otprilike 1/2.000 porođaja [19]. Nasuprot tomu u zemljama u razvoju učestalost je znatno veća i kreće se otprilike između 1/100 i 1/1.700 porođaja. U Hrvatskoj je posljednjih nekoliko godina zabilježeno smanjenje učestalosti eklampsije tako da je, prema zad-njim podatcima iz godine 2016 učestalost iznosila 1,6/10.000 porođaja [20]. Iako je eklampsija rijetkost, još uvijek znatno pridonosi maternalnom mortalitetu te je odgovorna za više od 50.000 smrti majki širom svi-jeta godišnje.

Eklampsija je multisistemna bolest čiji uzrok kao ni preeklampsije nije objašnjen. Rizični čimbenici vezani uz preeklampsiju/eklampsiju opisani su u velikome broju različitih istraživanja. Tako se pokazalo da je rizik

54


otprilike triput povećan u primigravida, žena mlađe ži-votne dobi te pri višeplodnim trudnoćama. Isto tako po-kazalo se da za preeklampsiju/eklampsiju najvjerojatni-je postoji genska podloga tako da kćeri i sestre pre-eklamptičnih žena imaju i do četiri puta povećan rizik nastanka preeklampsije. Od ostalih rizičnih čimbenika koji sa sobom nose 1 do 2 puta povećani rizik treba spo-menuti multipare koje su začele s novim partnerom, ne-udane žene, one koje imaju prethodnu trudnoću kompli-ciranu preeklampsijom, dijabetes te podatak o bubrež-nim bolestima i o hipertenziji izvan trudnoće. Zbog do sada neutvrđena razloga žene koje puše cigarete u trud-noći imaju snižen rizik.

Eklamptični napadaj sastoji se od eklamptične kon-vulzije epileptiformnog tipa. Razlikuje se tonička faza generalizirane mišićne kontrakcije za vrijeme koje žena gubi svijest i postaje cijanotična s pjenom na ustima. U toj fazi može biti vidljiv i opistotonus zbog snažne kon-trakcije dorzalnih leđnih mišića. Ta, prva faza najčešće traje otprilike pola minute, a nakon nje slijedi klonička faza koja je obilježena naizmjeničnim trzajevima miši-ća, a može trajati i do nekoliko minuta. Nakon završetka napadaja bolesnica može biti kratko vrijeme bez svije-sti. Treba spomenuti da za vrijeme samog napadaja može doći do inhalacije želučanog sadržaja, ugriza za jezik, pada s kreveta ili do neke druge ozljede. Pravo-dobnim započinjanjem liječenja obično ne dolazi do ponovljenih konvulzija.

Liječenje i postupak pri eklampsijiTerapija eklampsije velik je izazov za svakog liječni-

ka, ali istodobno i predmet brojnih rasprava širom svije-ta jer još uvijek nema jedinstvenoga stajališta o tome koji bi lijek bio najbolji za liječenje i prevenciju eklamp-sije.

Standardni pristup u terapiji eklampsije jest:• osigurati adekvatnu funkciju kardiorespiracijskoga

sustava,• suzbiti eklamptični napadaj primjenom jednog od

antikonvulzivnih lijekova koji se danas uporab-ljuju,

• spriječiti pojavu novih eklamptičnih napadaja,• sniziti krvni tlak ako prelazi 160/110 mmHg,• stabilizirati bolesnicu i osigurati uvjete za defi ni-

tivnu terapiju, a to je porođaj.Opće mjere. Bolesnicu koja ima eklamptični napadaj

treba postaviti u lijevi bočni položaj, osigurati prohod-nost dišnih puteva te adekvatnu oksigenaciju primje-nom kisika, najčešće putem nosne maske.

Antikonvulzivna terapija. U liječenju eklampsije danas se primjenjuje nekoliko lijekova, a njihova se učinkovitost testira u brojnim istraživanjima diljem svi-jeta. To su magnezijev sulfat, diazepam i fenitoin. Prije nekoliko godina provedeno veliko multinacionalno istraživanje pokazalo je da bi od tih triju lijekova danas prednost u liječenju i prevenciji eklampsije trebalo dati magnezijevu sulfatu.

Magnezijev sulfat. Magnezijev sulfat se kao lijek pri-mjenjuje već više od pola stoljeća, a prvi podatci o nje-govoj primjeni sežu još u daleku, 1900. godinu, kada je primijenjen prvi put kao intratekalna injekcija za kon-trolu tetaničkih konvulzija. S vremenom je primijećen i njegov povoljni učinak u kontroli eklamptičnih konvul-zija pa se počinje kontinuirano rabiti, i to uglavnom u Sjedinjenim Američkim Državama kao glavni lijek za liječenje i prevenciju eklampsije, a manje u ostalim dijelovima svijeta, gdje je prednost dana drugim anti-konvulzivnim lijekovima kao što je diazepam [21].

Točan mehanizam djelovanja magnezijeva sulfata nije u potpunosti objašnjen, ali se danas smatra da bi mogao uzrokovati cerebralnu vazodilataciju s poslje-dičnom redukcijom cerebralne ishemije koja je najvje-rojatnije povezana s teškim cerebralnim vazospazmom. Postoje i dokazi da bi vazospazam pri preeklampsiji i eklampsiji mogao biti posljedica disfunkcije endotelnih stanica, a pokazalo se da magnezijev sulfat in vivo i in vitro povećava produkciju endotelnih vazodilatacijskih prostaglandina.

U plazmi, magnezijev sulfat uglavnom cirkulira ne-vezan za proteine plazme te se gotovo u potpunosti izlu-čuje urinom. U proksimalnom se tubulu reapsorbira procesom koji je ovisan o transportnom maksimumu (Tmax) pa će količina izlučena magnezija ovisiti o koli-čini fi ltriranoga magnezija, tj. o glomerularnoj fi ltraciji te o transportnom maksimumu za magnezij. S kliničko-ga stajališta to je osobito važno u bolesnica s poremeće-nom bubrežnom funkcijom.

Dva su načina primjene magnezijeva sulfata (MgSO4·7H2O) danas u uporabi. Prvi je intramuskularni način primjene koji je predložio Pritchard, a drugi intravenski način što ga je predložio Zuspan. U literaturi ne postoje podatci o prednostima jednog načina primjene u odnosu prema drugome. Intramuskularni je način jednostavniji za primjenu, iako intramuskularne injekcije katkad mogu biti vrlo bolne, dok se intravenskim načinom pri-mjene postižu veće koncentracije magnezijeva sulfata u krvi.

Bez obzira na to za koji se način odlučili, preporuka je da se počne s početnom dozom od 4 do 6 g u obliku intravenske infuzije tijekom 3–5 minuta kojoj je svrha uspostaviti terapijsku koncentraciju magnezijeva sul-fata u krvi, a ona iznosi 2–3,5 mmol/L. Nakon toga se primjenjuje doza održavanja koja se pri intramuskular-nom načinu primjene sastoji od 2 × 5 g (MgSO4·7H2O) duboko u svaki gluteus te zatim svaka 4 sata po 5 g na-izmjence u svaki gluteus [22]. Pri intravenskom načinu primjene slijedi kontinuirana intravenska infuzija od 1 do 2 g/sat. Zuspanov je protokol s vremenom modifi ci-rao Sibai koji je u svojoj studiji pokazao da se samo u 1,7% bolesnica u kojih se primjenjuje kontinuirana in-fuzija od 1 g/sat postiže terapijska koncentracija mag-nezijeva sulfata u krvi [23]. Stoga je za kliničku pri-mjenu predložio modifi kaciju Pritchardova i Zuspanova protokola, koja je sastoji od početne doze od 4 do 6 g, nakon čega slijedi kontinuirana iv. infuzija od 2 g/sat

55


[23]. Terapiju magnezijevim sulfatom trebalo bi nasta-viti najmanje 24 sata nakon porođaja, tj. nakon nastupa zadnje konvulzije.

Jedna od vrlo važnih značajki magnezijeva sulfata jest da u terapijskim koncentracijama magnezij (2–3,5 mmol/L) ne pokazuje štetan učinak na fetus i neonatus za razliku od diazepama koji ima znatan sedacijski uči-nak.

U terapijskim je koncentracijama (2–3,5 mmol/L) magnezijev sulfat siguran lijek. Pri dozama koje su veće od terapijskih, magnezijev sulfat uzrokuje najprije gu-bitak dubinskih tetivnih refl eksa što se pojavljuje pri dozama od 4 do 5 mmol/L, a poslije može dovesti do respiracijske depresije te do respiracijskog aresta. Rani znakovi toksičnosti magnezijeva sulfata jesu mučnina, osjećaj topline, zamućen vid, slabost, somnolencija. Budući da se magnezijev sulfat iz organizma izlučuje uglavnom putem bubrega, važno je redovito pratiti ko-ličinu izlučenog urina, osobito u bolesnica s oštećenom bubrežnom funkcijom. Osim toga, vrlo je važno u pra-vilnim vremenskim intervalima pratiti patelarni refl eks i frekvenciju disanja kako bi se na vrijeme uočili znako-vi predoziranja. Ako do predoziranja ipak dođe, specifi -čan je antidot kalcijev glukonat primjenjen iv. u dozi od 1g. U slučaju teške respiracijske depresije indicirana je trahealna intubacija i mehanička ventilacija.

Ostali antikonvulzivni lijekovi. U mnogim dijelovi-ma svijeta još se uvijek kao glavni lijek za terapiju eklamptičnog napadaja primjenjuje klasični antikon-vulzivni lijek diazepam. Preporuka je da se počne s po-četnom dozom od 10 mg iv. tijekom 2 min, što se može ponavljati ako konvulzije perzistiraju, a zatim slijedi kontinuirana intravenska infuzija od 40 mg u 500 mL fi ziološke tijekom 24 h. Brzinu infuzije trebalo bi prila-goditi stupnju bolesničine svijesti – da bude dobro sedi-rana, ali budna. Glavna zamjerka primjeni diazepama jest da u velikim dozama uzrokuje hipotoniju, hipoter-miju i respiracijsku depresiju u vrlo visokom postotku novorođenčadi.

Antihipertenzivna terapijaSvrha je antihipertenzivne terapije pri teškoj pre-

eklampsiji i eklampsiji sniziti krvni tlak na onu razinu na kojoj će rizik nastanka cerebralnoga krvarenja biti minimalan, vodeći računa de se istodobno ne ugrozi uteroplacentni protok krvi i sam fetus. S druge strane, sniženje krvnoga tlaka omogućuje produljenje trudnoće i u slučajevima teške hipertenzije koja zahtijeva hitan porođaj. Općenito je prihvaćeno mišljenje da je granič-na vrijednost krvnoga tlaka pri kojoj treba započeti an-tihipertenzivnu terapiju vrijednost dijastoličkoga tlaka jednaka ili veća od 110 mmHg (14,7 kPa). Pritom treba voditi računa o tome da se krvni tlak ne snizi ispod vri-jednosti dijastoličkoga tlaka od 90 do 100 mmHg (12,0–13,3 kPa) kako se ne bi ugrozio uteroplacentni protok krvi koji je pri preeklampsiji i eklampsiji ionako znatno reduciran.

Danas postoji velik broj lijekova koji se primjenjuju za liječenje akutne hipertenzije u trudnoći. Prema po-

datcima iz literature ni jednom od njih ne može se dati apsolutna prednost pa će izbor prije svega ovisiti o osobnoj preferenciji samog liječnika te o dostupnosti lijeka.

Najčešće primjenjivani lijekovi.Urapidil. Urapidil je jedan od lijekova prvog izbora u

liječenju hipertenzivne krize u trudnoći (eklampsija i teška preeklampsija). Ubraja se u skupinu blokatora postsinaptičkih α1-adrenergičkih receptora s centralnim i perifernim djelovanjem. Centralno stimulira 5-HT IA receptore djelujući na aktivnost centra za regulaciju cir-kulacije i tako sprječava refl eksnu aktivaciju simpa-tičkoga živčanog sustava te, posljedično, porast krvno-ga tlaka i tahikardiju. Periferno blokira postsinaptičke α1-adrenergičke receptore inhibirajući simpatičku vazo-konstrikciju, što smanjuje periferni vaskularni otpor. Daje se kao intravenska injekcija u dozi od 10 do 50 mg ili dugotrajna infuzija u dozi do 250 mg u 500 mL kom-patibilne infuzijske otopine.

Hidralazin. Hidralazin je jedan od najčešće primjenji-vanih lijekova za liječenje akutne hipertenzije u trudno-ći. Ubraja se u skupinu vazodilatacijskih antihipertenzi-va s primarnim učinkom na arteriole. Snizuje periferni otpor, a samim time i krvni tlak uz kompenzatorno po-većanje udarnog volumena i frekvencije rada srca s po-sljedičnim povećanim protokom krvi kroz maternicu, a to ga čini vrlo prikladnim za primjenu. Od nuspojava treba istaknuti glavobolje i bol u epigastriju, što se može preklapati sa simptomima prijeteće eklampsije. U lije-čenju teških preeklampsija i eklampsija primjenjuje se u bolusu intravenski u dozi od 5 do 10 mg koja se može višekratno ponoviti s razmakom od 15 do 20 minuta.

Diazoksid. Diazoksid ima sličnu strukturu kao tiazid-ni diuretici, ali nema diuretički učinak. No, kao direktni vazodilatator ima snažan antihipertenzivni učinak.

Labetalol. Labetalol se ubraja u skupinu neselek-tivnih blokatora β-receptora te podjednako blokira i α1-receptore i β-receptore U jednom istraživanju u kojem je uspoređivan učinak hidralazina i labetalola našlo se da hidralazin učinkovitije snizuje srednji krvni tlak dok je učinak labetalola bio brži.α-metildopa je lijek koji svoj antihipertenzivni uči-

nak ostvaruje prije svega učinkom na središnji živčani sustav, i to na skupinu α2-adrenergičkih receptora. Glav-ni mu je nedostatak odgođeni početak djelovanja (4–6 sati) čak i nakon intravenske primjene što ograničava njegovu primjenu u slučajevima kad treba hitno sniziti krvni tlak. No, α-metildopa još uvijek ostaje lijek izbora u liječenju blage do umjerene hipertenzije u trudnoći, iako nije pogodan za hitno sniženje krvnoga tlaka. Važ-na prednost metildope jest u tome što se pokazala sigur-nim lijekom i za majku i za dijete.

Nifedipin. Nifedipin je blokator kalcijskih kanala i ima vazodilatacijski učinak na arteriole i vene te snizuje periferni otpor. Primjenuje se u dozi od 10 mg peroralno s mogućnošću višestruke primjene unutar 30 minuta. Ima brzi početak djelovanja već nakon 3 min s maksi-malnim djelovanjem nakon jednoga sata.

56


Nadoknada tekućine i elektrolitaNadoknada tekućine vrlo je važna u liječenju teške

preeklampsije i eklampsije. Za razliku od normalne trudnoće, u eklamptičnih je trudnica intravaskularni vo-lumen znatno reduciran te postoji nerazmjer u distribu-ciji tekućine između intravaskularnog i ekstravaskular-nog prostora. Naime, ekstravaskularni je prostor pove-ćan na račun intravaskularnog. Stoga treba biti oprezan prilikom primjene tekućine kako se prevelikom infuzi-jom ne bi potaknuo nastanak plućnog i moždanog ede-ma. Najčešće se primjenjuje Ringerova otopina u koli-čini od 60 do 100 mL/sat.

Terapija preeklampsijeJedina defi nitivna terapija preeklampsije koja zaustav-

lja patofi ziološki proces prouzročen samom bolešću jest porođaj. Svi ostali oblici terapije imaju samo palijativni učinak, tj. ne zaustavljaju bolest već dovode do ublaži-vanja postojećih simptoma i znakova bolesti te produ-ljuju trajanje trudnoće. Pri donošenju odluke o dovrše-nju trudnoće treba voditi računa o nekoliko čimbenika: težini bolesti, trajanju trudnoće te stanju fetusa jer je cilj bilo kojega protokola za terapiju preeklampsije sigur-nost majke te rađanje djeteta u dobroj kondiciji, koje ima maksimalne mogućnosti za preživljenje. Općenito, prihvaćeno je mišljenje da je, bez obzira na težinu bole-sti u slučaju terminske trudnoće, dovršenje trudnoće apsolutno indicirano kako bi se izbjegle potencijalne opasnosti za majku i dijete.

Blaga preeklampsija. Trudnoća u trudnice s blagom preeklampsijom udaljena od termina, može se kontroli-rati ambulantno ako je stanje fetusa dobro. No, vrlo je važno redovito kontrolirati stanje majke (krvni tlak, tje-lesnu masu, količinu proteina u mokraći te broj trombo-cita) i fetusa kako bi se na vrijeme uočili simptomi po-goršanja preeklampsije, što je indikacija za hospitali-zaciju. Trudnici se preporučuje mirovanje uz što češće ležanje u bočnom položaju da bi se povećao uteropla-centni protok krvi. Od dokazanih pozitivnih učinaka mirovanja treba spomenuti redukciju edema, pospješe-nje fetalnog rasta, usporenu progresiju bolesti te pobolj-šani ishod trudnoće.

Teška preeklampsija. Mnogo su dvojbenije trudnoće komplicirane teškom preeklampsijom. Ako se teška preeklampsija razvije prije 24. tjedna trudnoće, općeni-to je prihvaćeno mišljenje da trudnoću treba dovršiti jer se pokazalo da konzervativno liječenje povećava i peri-natalni i maternalni mortalitet i morbiditet [24].

Treba naglasiti da je konzervativno liječenje moguće u izabranim slučajevima samo u tercijarnim centrima u kojima postoje mogućnosti za intenzivno praćenje sta-nja majke i fetusa.

Trudnice s teškom preeklampsijom nakon 34. tjedna u pravilu imaju povoljan perinatalni ishod i treba ih po-roditi. U trudnica između 32. i 34. tjedna opravdana je primjena glukokortikoida kako bi se pospješilo sazrije-vanje fetalnih pluća.

Profi laksa eklampsije u trudnica s teškom preeklampsijom

U trudnica s teškom preeklampsijom opravdana je profi laktična primjena antikonvulzivne terapije jer u takvih trudnica postoji povećana opasnost od nastanka eklampsije.

U svrhu prevencije, kao najpovoljniji lijek opet se po-kazao magnezijev sulfat. Primjenjuje se kao i pri eklampsiji u dozi od 4 do 6 g polako iv. tijekom 15–20 min, a zatim se nastavlja s kontinuiranom iv. infuzijom od 1 do 2 g/sat uz praćenje svih parametara koji su bitni da bi se izbjegli eventualni simptomi predoziranja. Ako nakon primjene magnezijeva sulfata ne dođe do pada krvnoga tlaka primjenjuje se jedan od već navedenih antihipertenzivnih lijekova. Međutim, primjena anti-konvulzivne terapije u trudnica s blagom preeklampsi-jom nije opravdana.

PorođajPorođaj je defi nitivna terapija preeklampsije i

eklampsije. Za njega se treba odlučiti kad je trudnica stabilizirana, kad su prekinute konvulzije, ostvarena adekvatna kontrola krvnoga tlaka te iskorigirana even-tualna hipoksija. Tijekom samog porođaja treba nasta-viti s primjenom magnezijeva sulfata da bi se izbjegla pojava novih eklamptičkih napadaja. Izbor načina poro-đaja prije svega će ovisiti o gestacijskoj dobi te stanju majke i fetusa. Prednost treba dati vaginalnom porođaju kako bi se izbjegao dodatni stresni učinak kirurškoga zahvata na ionako poremećene fi ziološke funkcije orga-nizma. Carski rez treba rezervirati za uobičajene opste-tričke indikacije. Teška preeklampsija u blizanačkoj trudnoći zahtjeva dovršenje porođaja carskim rezom. Tijekom porođaja, stanje majke i fetusa treba intenziv-no nadzirati jer je vjerojatnost da fetus bude ugrožen tijekom porođaja veća nego u normalnih trudnica.

Kronična (preegzistentna) hipertenzija i trudnoća

Trudnoća može pogoršati arterijsku hipertenziju bez obzira na uzrok hipertenzije. Dijagnoza kronične arte-rijske hipertenzije postavlja se na temelju postojanja hipertenzije prije trudnoće, pojave hipertenzije prije 20. tjedna trudnoće (osim pri hidatidoznoj moli i blizanač-koj trudnoći) i trajanja hipertenzije dulje od 6 tjedana nakon porođaja. Česta komplikacija kronične arterijske hipertenzije u trudnoći jest nastanak superponirane preeklampsije, zbog koje su znatno povećani morbiditet i mortalitet majki i fetusa. U tablici 1. prikazana je kla-sifi kacija arterijske hipertenzije.

Arterijska hipertenzija može, dakle, biti primarna ili sekundarna. Najčešća je primarna (esencijalna) hiper-tenzija koja je učestalija u trudnica starijih od 35 godi-na, višerodilja i u pretilih trudnica. U većine trudnica s esencijalnom hipertenzijom nađu se samo povišene vri-jednosti krvnoga tlaka, a rjeđe oštećenje organa: atero-sklerotične promjene krvnih žila srca, bubrega, krvare-nje mrežnice i drugo.

57


Prognoza trudnoće, kao i njezina ishoda u trudnice s esencijalnom hipertenzijom ovisi o visini krvnoga tlaka s kojim je bolesnica ušla u trudnoću, trajanju hiperten-zije, kao i o stupnju sekundarnih promjena u krvnožil-nom sustavu. Ako su vrijednosti krvnoga tlaka stalno niže od 160/100 mmHg (21,3/13,3 kPa), a u trudnice nisu nađene promjene na krvnim žilama, tada se učesta-lost nepovoljna ishoda trudnoće ne razlikuje od učesta-losti kakvu nalazimo u normotenzivnih trudnica. Više vrijednosti krvnoga tlaka dovode do povećana perina-talnoga mortaliteta i zbog toga te trudnice treba liječiti hipotenzivima kao izvan trudnoće. Vrijednosti tlaka nužno je održavati u granicama što bliže normalnima.

Renovaskularna hipertenzija nastaje zbog smanjeno-ga protoka krvi kroz bubrege. U trudnoći često dolazi do superponirane preeklampsije s velikim rizikom za majku i dijete.

Visoka smrtnost trudnica s koarktacijom aorte rezul-tat je hemodinamičkih promjena u trudnoći pa se tak-vim trudnicama često predlaže prekid trudnoće. Uspješ-ni ishodi trudnoće nakon resekcije aorte nisu uvrstili resekciju suženoga dijela aorte kao zahvat preporučljiv u trudnoći.

Primarni aldosteronizam obično se dijagnosticira pri-je ili nakon trudnoće na temelju nalaza visokoga krvnog tlaka i hipokalijemije. Dijagnoza u trudnoći otežana je zbog fi ziološki povećanog izlučivanja aldosterona uri-nom. U trudnoći je česta remisija bolesti (zbog utjecaja progesterona) tako da je prognoza trudnoće dobra često i bez liječenja.

Feokromocitom je rijetka, ali opasna komplikacija u trudnoći. U svih trudnica s teškom hipertenzijom prepo-ručuje se odrediti katekolamine u krvi i vanilmandelič-nu kiselinu u mokraći. Mortalitet majki s feokromocito-mom visok je i iznosi 20%, i preporučljivo je ukloniti tumor čim se postavi dijagnoza. Lijekovi izbora su α (fenoksibenzamin) i β-adrenergični blokatori. Ako se feokromocitom dijagnosticira nakon 20. tjedna trudno-će, hipertenzija se liječi fenoksibenzaminom. Lijek se daje oralno u dozi od 10 mg dvaput na dan, doza lijeka postupno se povećava na 20 mg sve dok se ne postigne

normotenzija. Kad se dokaže fetalna zrelost, porođaj se dovršava carskim rezom, a u istom se aktu ukloni i tumor. Ako se tumor dijagnosticira prije 20. tjedna trud-noće, preporučuje se odmah ukloniti tumor. Perinatalni je mortalitet visok i iznosi više od 30% bez obzira na liječenje.

Utjecaj trudnoće na majku s parenhimskim bubrež-nim bolestima vrlo je različit. U više od 30% slučajeva nastaje proteinurija. Hipertenzija nastaje u oko 25% slučajeva, a češća je pri difuznom glomerulonefriti-su. Postojanje bubrežne insufi cijencije s vrijednostima krea tinina u plazmi višim od 150 μmol/L smanjuje izglede za normalni tijek trudnoće. Ako su bubrežne funkcije održane, a krvni tlak normalan, trudnica nije ugrožena. Biopsijom bubrega utvrđena je visoka uče-stalost parenhimskih bubrežnih bolesti u trudnica s kro-ničnom hipertenzijom. Ženama s teškom bubrežnom insufi cijencijom, kao i ženama s presađenim bubregom treba savjetovati da ne planiraju trudnoću.

Sistemni eritemski lupus (SLE) bolest je s različitim kliničkim manifestacijama, vezanim za promjene u vezivnome tkivu vaskularnog sustava, kože i seroznih sinovijalnih ovojnica. Odlikuje se povremenim egza-cerbacijama i poboljšanjima kliničkoga stanja. SLE se najčešće pojavljuje u mladih žena i relativno je čest u trudnoći. Prevalencija SLE-a je 1 od 700 žena u dobi 15–64 godine. Dijagnoza se postavlja na temelju kli-ničkih manifestacija bolesti: tipične eritemske leptiraste promjene na licu, osjetljivost kože na sunčanu svjetlost, urtikarija i neurotički edem, pojačana pigmentacija i zadebljanje kože, teleangiektazije, lezije na sluznicama koje imaju izgled eritemskih, petehijalnih ili ulcerativ-nih promjena, bolovi u zglobovima, pleuritis, perikardi-tis, psihoza ili konvulzije i tegobe vezane uz gastrointe-stinalni trakt. Hematološke nenormalnosti koje su zdru-žene s lupusom najčešće su hemolitička anemija, leuko-penija i trombocitopenija. Dijagnoza SLE-a postavlja se na temelju pozitivnoga antinuklearnog faktora, anti-DNA protutijela i LE-stanica. U trudnica sa SLE-om često se pojavljuju proteinurija i trombocitopenija, koje mogu dovesti do pogrješne dijagnoze preeklampsije. U odmaklim oblicima SLE-a, s teškim nefritisom ili ošte-ćenjem SŽS-a, prognoza je loša i za majku i za dijete, dok je u lakšim slučajevima prognoza znatno povolj-nija. Općenito se smatra da trudnoća nema utjecaja na dugotrajnu prognozu bolesti, iako su znatno učestalije egzacerbacije bolesti u trudnoći. Trudnice sa SLE-om imaju veću učestalost spontanih pobačaja, prijevreme-nih porođaja i vrlo visok perinatalni mortalitet. Djeca, rođena od majki oboljelih od SLE-a češće imaju hema-tološke komplikacije, srčane grješke i lezije kože.

Tijek i razvoj arterijske hipertenzije u trudnoći teško je predvidjeti. U trećine trudnica s arterijskom hiperten-zijom tlak će ostati nepromijenjen tijekom cijele trud-noće, u druge će se trećine krvni tlak smanjivati do nor-malnih vrijednosti, dok će se u treće trećine krvni tlak povećavati, a može se razviti i proteinurija s nastankom edema i bez njih.

Tablica 1. Klasifi kacija kronične (preegzistentne) arterijske hipertenzije

1. Primarna arterijska hipertenzija esencijalna arterijska hipertenzija (laka, srednje teška, teška i maligna)

2. Sekundarna arterijska hipertenzijaa) renovaskularna hipertenzijab) koarktacija aortec) primarni aldosteronizamd) parenhimske bubrežne bolesti

glomerulonefritis (akutni, kronični)kronični pijelonefritisnefrotički sindromoštećenje bubrega u sklopu autoimunosnih bolesti (sistemni eritemski lupus, sklerodermija, nodozni periarteritis)

e) policistična bolest bubrega f) dijabetička nefropatija g) feokromocitom h) akutno bubrežno oštećenje i) akutna bubrežna insufi cijencija j) kortikalna nekroza

58


Prognoza za dijete ovisi o nutritivnoj i respiracijskoj funkciji posteljice. Često se djeca rađaju hipotrofi čna (manje od 10 centila) i s mekonijskom plodovom vo-dom. O trajanju i intenzitetu hipertenzije ovisi težina poremećaja nutritivne funkcije posteljice i intrauterini zastoj rasta fetusa. Kontrakcije uterusa u porođaju po-goršavaju već prije oštećenu respiracijsku funkciju po-steljice pa je fetus ozbiljno ugrožen. To je razlog zbog kojeg se porođaji u žena s kroničnom hipertenzijom češće dovršavaju carskim rezom. Za dijagnozu pla-centne insufi cijencije u trudnoći primjenjuju se brojne metode kao što su: klinički pregled veličine uterusa i fetusa, ultrazvučni pregled, amniocenteza i kardiotoko-grafi ja. Za nadzor fetusa u porođaju, osim kardiotoko-grafi je, primjenjuje se i analiza pH fetalne krvi.

Superponirana preeklampsija znatno povećava rizik i za majku i za dijete, posebice u trudnica koje, uz super-poniranu preeklampsiju, dobiju i eklampsiju. Ako i ne nastupi eklampsija, trudnice sa superponiranom pre-eklampsijom imaju vrlo visok perinatalni mortalitet koji iznosi i više od 20%.

Dijagnoza superponirane preeklampsije postavlja se na temelju povišenja krvnoga tlaka (više od 30 mmHg – 4 kPa sistoličkog i više od 15 mmHg – 2 kPa dijasto-ličkog), nalaza proteinurije i pojave generaliziranih edema. Sve trudnice sa superponiranom preeklampsi-jom valja hitno uputiti u bolnicu. U neliječenih bolesni-ca dolazi do teške i maligne hipertenzije s oligurijom i akutnim bubrežnim oštećenjem i nastankom eklamptič-nih grčeva. U takvih bolesnica prognoza za majku i di-jete vrlo je ozbiljna i trudnoću treba što prije dovršiti. Učestalost rađanja hipotrofi čne i prijevremeno rođene djece povećava se s težinom bolesti.

Nadzor i liječenje trudnica s kroničnom (preegzistetnom) arterijskom hipertenzijom

U trudnica s kroničnom arterijskom hipertenzijom valja pažljivo uzeti anamnezu i učiniti ove pretrage: fi -zikalni pregled, pregled očne pozadine, EKG, rtg pluća i srca, ureju, kreatinin, ocjed kreatinina, acidum uricum, elektrolite seruma, ukupne proteine u 24-satnom urinu, urin sa sedimentom, urinokulturu s antibiogramom i brojem klica, katekolamine i vanilmandeličnu kiselinu u mokraći. Potreba za hospitalizacijom određuje se na temelju težine i trajanja hipertenzije i trajanja trudnoće. Trudnice s teškim i srednje teškim oblikom arterijske hipertenzije treba intenzivnije nadzirati i naručivati ih na kontrolne preglede svaka dva tjedna, a od 34. tjedna trudnoće svaki tjedan. Potrebno im je savjetovati da leže u krevetu na lijevom boku (radi bolje prokrvljeno-sti uterusa) i da paze na prehranu (izbjegavati visoko-kaloričnu i preobilnu hranu), ali mogu biti bez ograniče-nja soli.

U Klinici za ženske bolesti i porođaje u Zagrebu ne ordiniraju se hipotenzivni lijekovi trudnicama sve dok je krvni tlak niži od 150/110 mmHg (20/14,7 kPa). Lije-čenje se počinje α-metildopom od 250 mg 3–4 puta na dan, a prema potrebi povećava se do 500 mg 3–4 puta na dan. Jednako dobri rezultati postižu se i drugim hipo-

tenzivnim lijekovima (hidralazin, Serpasil, β-blokatori). U slučaju povišenja krvnoga tlaka više od 180/120 mmHg (24/16 kPa), daje urapidil uz iv. davanje diureti-ka (furosemid).

Pri teškoj superponiranoj preeklampsiji ili eklampsiji daje se antikonvulzivni lijek, magnezijev sulfat.

HELLP sindromHELLP-sindrom se pojavljuje najčešće kao kompli-

kacija preeklampsije, iako može biti i zaseban klinički entitet. HELLP-sindrom je akronim u engleskom jeziku koji označuje: H – »haemolysis«/hemolizu, EL – »eleva-ted liver enzymes«/povišeni jetreni enzimi te LP – »low platelet count«/niski trombociti [25].

Učestalost HELLP sindroma otprilike je 0,2 do 0,6% svih trudnoća. Istraživanja su pokazala da se u otprilike 4–12% svih trudnica s preeklampsijom razviju simpto-mi toga sindroma.

Etiologija i rizični čimbenici. HELLP-sindrom je multisistemna bolest čija patogeneza do danas nije u potpunosti objašnjena. Pri HELLP-sindromu nastaje vaskularno oštećenje endotelnih stanica, što posljedično uzrokuje intravaskularnu aktivaciju trombocita. Aktiva-cija trombocita uzrokuje otpuštanje vazoaktivnih tvari tromboksana A2 i serotonina koji dovode do spazma krvnih žila, agregacije trombocita i daljnjega endotel-nog oštećenja.

Hemoliza koja se pojavljuje pri HELLP-sindromu jest mikroangiopatska hemolitička anemija do koje do-lazi zbog sekvestracije i destrukcije crvenih krvnih sta-nica pri prolasku kroz male oštećene krvne žile s fi brin-skim čepovima. Povišeni jetreni enzimi posljedica su opstrukcije hepatičnoga protoka na razini jetrenih sinu-soida fi brinskim depozitima. Opstrukcija u blažim slu-čajevima uzrokuje periportalnu nekrozu, a u težim slu-čajevima mogu nastati intrahepatično krvarenje, subkapsularni hematom ili čak ruptura jetre.

Od rizičnih čimbenika treba spomenuti multiparitet, dob majke višu od 25 godina, bijelu rasu te loš perina-talni ishod u prethodnim trudnoćama.

Klasifi kacija. Danas se primjenjuju dvije klasifi ka-cije. Prva se temelji na broju simptoma koji su prisutni, pa, s obzirom na to, razlikujemo parcijalni HELLP-sin-drom (prisutne jedna ili dvije abnormalnosti) te kom-pletni HELLP-sindrom pri kojemu su prisutna sva tri poremećaja. Za trudnice s kompletnim HELLP-sindro-mom pokazalo se da imaju najveći rizik za nastanak komplikacija, uključujući i diseminiranu intravaskular-nu koagulopatiju (DIK) pa su stoga kandidati za hitan porođaj unutar 48 sati od početka prvih simptoma.

Druga se klasifi kacija temelji na broju trombocita te razlikujemo tri stupnja:

• stupanj I: broj trombocita je manji od 50,000 / μL,• stupanj II: broj trombocita se kreće između 50,000

do 100,0000 / μL,• stupanj III: broj trombocita se kreće između

100,000–150,000 / μL.

59


Klinička slika. HELLP-sindrom obično nastaje tije-kom trećega trimestra trudnoće, iako u oko 11% trudni-ca može nastati i prije 27. tjedna trudnoće. Antepartalnu prezentaciju obično ima 70% trudnica, dok se postpar-talno HELLP-sindrom pojavljuje u otprilike 30% trud-nica. Pri postpartalnom HELLP sindromu početak je tipično unutar 48 sati nakon porođaja. Simptomatolo-gija HELLP-sindroma može biti vrlo raznolika. Od naj-češćih simptoma treba spomenuti osjećaj opće slabosti, bol ili nelagodnost u epigastriju, mučninu, povraćanje te glavobolju. Budući da simptomi hipertenzivne bole-sti u trudnoći (hipertenzija i proteinurija) mogu biti blagi ili čak i odsutni, HELLP-sindrom često bude za-mijenjen s drugim bolestima kao što su kolecistitis, ezo-fagitis, gastritis, idiopatska trombocitopenija.

Dijagnostika. Rana dijagnostika HELLP-sindroma od presudne je važnosti te stoga svaku ženu koja se pre-zentira općom slabošću te simptomima nalik na gripu u trećem trimestru treba tretirati kao potencijalni HELLP--sindrom te poduzeti odgovarajuće dijagnostičke po-stupke prije svega kompletnu krvnu sliku, kao i testove jetrene funkcije.

Trombocitopenija je jedan od najkonstantnijih znako-va HELLP-sindroma pa stoga treba pobuditi sumnju u svake pacijentice tijekom trudnoće. Serumske transami-naze mogu biti vrlo visoke, do 4.000 IJ/L, ali su blaža povećanja tipičniji nalaz. Hematokrit kao pokazatelj hemolize može biti snižen, ali je vrlo često normalan pa će kasno u tijeku razvoja HELLP-sindroma upozoriti na prisutnost hemolize. Kao bolji pokazatelj hemolize po-kazala se vrijednost serumskog haptoglobina, osobito ako su vrijednosti hematokrita normalne.

Koagulacijski testovi (protrombinsko vrijeme, parci-jalno tromboplastinsko vrijeme te vrijednosti fi brinoge-na) kod HELLP-sindroma obično su normalni. Pad fi -brinogena na manje od 3 g/L treba pobuditi sumnju na razvoj diseminirane intravaskularne koagulopatije.

Pozitivni D-dimer test mogao poslužiti kao pretska-zatelj HELLP-sindroma u trudnica sa znakovima pre-eklampsije jer je vrlo osjetljiv pokazatelj subkliničke koagulopatije te može biti pozitivan i prije ostalih koa-gulacijskih testova.

Postupak. Uspješna terapija HELLP-sindroma koja je preduvjet za uspješni ishod trudnoće i za majku i za dijete temelji se na ranoj dijagnostici te na pravodob-nom započinjanju liječenja. Današnji pristup u terapiji HELLP-sindroma više nije hitan porođaj nego se sma-tra da danas terapiju treba prilagoditi individualno sta-nju majke i djeteta te procijenjenoj djetetovoj gestacij-skoj dobi. Nedavno provedeno istraživanje pokazalo je da morbiditet i mortalitet nisu znatno povećani ako se u pravilno izabranih pacijentica s HELLP-sindromom primijeni konzervativno liječenje.

U trudnica koje su pogodne za konzervativno liječe-nje treba biti postignuta adekvatna kontrola krvnoga tlaka, oligurija treba odgovarati na primjenu tekućine, a povišene vrijednosti jetrenih enzima ne bi trebale biti udružene s bolovima u gornjem dijelu abdomena. U

takvih se trudnica pokazalo da se trudnoća može produ-ljiti do 15 dana ako je osigurana adekvatna skrb u cen-trima tercijarne razine s pristupom jedinici intenzivne neonatalne skrbi.

Trudnice s HELLP-sindromom također bi trebale ru-tinski primati kortikosteroidnu terapiju. Naime, poka-zalo se da je antenatalna primjena kortikosteroida u velikim dozama od 10 mg svakih 12 sati udružena sa znatnim poboljšanjem laboratorijskih parametara koji su povezani s HELLP-sindromom. Kortikosteroidnu terapiju u trudnica s HELLP-sindromom trebalo bi za-početi ako je broj trombocita manji od 100,000 / μL i treba je kontinuirano primjenjivati do poboljšanja labo-ratorijskih parametara.

U terapiji HELLP-sindroma opravdana je i profi lak-tična primjena magnezijeva sulfata za prevenciju eklamptičnih konvulzija bez obzira na prisutnost hiper-tenzije. Magnezijev sulfat primjenjuje se po standard-noj shemi kao početna doza od 4 do 6 g, nakon čega slijedi kontinuirana intravenska infuzija od 2 g/sat.

Komplikacije. Oko 1–25% trudnica s HELLP sindro-mom razvije neku od ozbiljnih komplikacija kao što su diseminirana intravaskularna koagulopatija, abrupcija placente, adultni oblik respiracijskoga distresnog sin-droma, plućni edem, subkapsularni hematom ili čak rupturu jetre. Velik broj trudnica također je prisiljen primati krvne nadomjestke osobito ako je broj trombo-cita niži od 50 × 109/L, a porođaj se dovršava carskim rezom.

Literatura1. Hypertension in pregnancy. Report of the American Col-

lege of Obstetricians and Gynecologists Task force on hyperten-sion in pregnancy. Obstet Gynecol 2013 Nov;122(5):1222–31.

2. Xiong X, Fraser WD, Demianczuk NN. History of abor-tion, preterm and term birth, and risk of gestational hyperten-sion: a population-based study. J Reprod Med. 2004 Nov;49(11):899–907.

3. Skjaerven R, Wilcox AJ, Lie RT. The interval between pregnancies and the risk of preeclampsia. N Engl J Med 2002 Jan 3;346(1):33–8.

4. Duckitt K, Harrington D. Risk factors of preeclampsia at antenatal booking: systematic review of controlled studies. BMJ 2005 March; 330;(2):565–72.

5. Djelmis J, Pavić M, Mulliqi Kotori V, Pavlić Renar I, Ivan-isevic M, Oreskovic S. Prevalence of gestational diabetes mel-litus according to IADPSG and NICE criteria. Int J Gynecol Obstet 2016 August; 135:250–4.

6. Mathiesen E, Damm P. Preeclampsia in women with type 1 diabetes. U: Djelmis J, Desoye G, Ivanisevic M. ur. Diabetol-ogy of pregnancy Karger 2005, str. 271–7.

7. Đelmiš J, Pavić M, Ivanišević M, Juras J, Herman M, Orešković S. Body mass index and pregnancy outcome. Gynae-col Perinatol 2015;24(3):99–105.

8. Bdolah Y, Lam C, Rajakumar A, Shivalingappa V, Mutter W, Sachs BP, Lim KH, Bdolah-Abram T, Epstein FH, Karuman-chi SA. Twin pregnancy and the risk of preeclampsia: bigger placenta or relative ischemia? Am J Obstet Gynecol. 2008 Apr;198(4):428.e1–6.

60


9. Myatt L. Role of placenta in preeclampsia Endocrine. 2002 Oct;19(1):103–11.

10. Roberts JM,, C. Escudero C. The placenta in preeclamp-sia. Pregnancy Hypertens. 2012 Apr 1;2(2):72–83.

11. Falco ML, Sivanatjhan J, Laoreti A et al. Placental histo-pathology associated eith preeclampsia: systematic review and meta-analyses. Ultrasound Obstet Gynecol 2017 Sept;50:295–301.

12. Ogge G, Chaiworapongsa T, Romero R, Hussein Y, Kusa-novic JP, Yeo L i sur. Placental lesions associated with maternal underperfusion are more frequent in early-onset than in late-on-set preeclampsia. J Perinat Med. 2011 Nov;39(6):641–652.

13. Mathiesen E, Damm P. Preeclampsia in women with type 1 diabetes. U: Djelmis J, Desoye G, Ivanisevic M. ur. Diabetol-ogy of pregnancy Karger 2005, str. 271–7.

14. Sánchez-Aranguren, LC, Prada, CE, Riaño-Medina, CE, Lopez, M. Endothelial dysfunction and preeclampsia: role of oxidative stress. Front Physiol. 2014;5:372.

15. Wang YP, Walsh SW, Guo JD, Zhang JY. The imbalance between thromboxane and prostacyclin in preeclampsia is asso-ciated with an imbalance between lipid peroxides and vitamin E in maternal blood. Am J Obstet Gynecol. 1991 Dec; 165(6 Pt 1):1695–700.

16. Gant N, Daley GL, Chad S, et all: A study of angiotensi-nII pressor response throughout primigravid pregnancy. J Clin Invest 1973 Nov;52(11):2682–9.

17. Jain A. Endothelin-1: a key pathological factor in pre-ec-lampsia? Reprod Biomed Online. 2012 Nov;25(5):443–9.

18. Lech L, Mayhew TM. Vasculogenesis and angiogenesis in the diabetic placenta. U Djelmis J, Desoye G, Ivanisevic M, ur. Diabetology of pregnancy: Karger 2005. str. 110–26.

19. Thornton C, Dahlen H, Korda A, Hennessy A. The inci-dence of preeclampsia and eclampsia and associated maternal mortality in Australia from population-linked datasets: 2000–2008. Am J Obstet Gynecol. 2008 June; 208(6):476.e1–476e5.

20. Đelmiš J, Juras J, Rodin U. Perinatalni mortalitet u Repu-blici Hrvatskoj u 2016. godini. Gynaecol Perinatol. 2016 rujan;(supl.):3–18.

21. Eclampsia Trial.Which anticonvulsant for women with eclampsia? Evidence from the Collaborative Lancet. 1995 June; 345(8963):1455–6.

22. Pritchard JA, Cunningham FG, Pritchard SA. The Park-land Memorial Hospital protocol for treatment of eclampsia: evaluation of 245 cases.Am J Obstet Gynecol. 1984 Apr 1;148(7):951–63.

23. Sibai BM, Lipshitz J, Anderson GD, Dilts PV Jr Reas-sessment of intravenous MgSO4 therapy in preeclampsia-ec-lampsia. Obstet Gynecol. 1981 Feb;57(2):199–202.

24. Bolte AC, Van Geijn HP, Dekker GA. Management and monitoring of severe preeclampsia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001 May;96(1):8–20.

25. Weinstein L. Syndrome of hemolysis, elevated liver en-zymes and low platelet count: a severe consequence of hyperten-sion in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1982;142:159–67.

Adresa autora: Josip Đelmiš, Klinika za ženske bolesti i poro-đaje, Petrova 13, 10000 Zagreb, e-pošta: [email protected]


PREECLAMPSIA IN TWIN PREGNANCIESJosip Đelmiš, Marina Ivanišević

ReviewKey words: twin pregnancy, preeclampsiaSUMMARY. For the past decade, signifi cant progress has been made on the pre-eclampsia pathophysiology and the pos-sibilities of treatment, but much remains to be explored.In this chapter, authors present newer clinical studies, classifi cations and defi nitions of hypertension, preeclampsia/ec-lampsia and HELLP syndrome of the American Society of Gynecologists and Obstetricians in 2013. The prevalence of preeclampsia in twin pregnancy is two to three times more often than the singleton pregnancy.

61


Klinika za ženske bolesti i porođaje, Klničkog bolničkog centra Zagreb

NAČIN DOVRŠENJA POROĐAJA BLIZANAČKE TRUDNOĆE

Velena Radošević

PregledKljučne riječi: blizanačka trudnoća, porođaj blizanacaSAŽETAK. Blizanačke trudnoće imaju povišen rizik komplikacija u porođaju, zbog intrapartalne asfi ksije i malprezenta-cija plodova. Porođaj bikorionskih/ biamnijskih blizanaca treba dovršiti između 38. i 39. tjedna trudnoće, a porođaj monokorionskih/ biamnijskih blizanaca treba dovršiti između 36. i 37. tjedna. Kod blizanaca u stavu glava-glava, u odsutnosti drugih opstetričkih indikacija porođaj se treba voditi vaginalno, a kod blizanaca kod kojih vodeća čest prvog blizanca nije glava preporuča se učiniti carski rez. Kod blizanaca kada je kod prvog vodeća čest glava, a drugog zadak, ili je drugi u poprečnom ili u kosom položaju, moguć je vaginalni porođaj u prisutstvu iskusnog opstetričara i uz pristan-ka trudnice/rodilje. Ishodi vaginalnog porođaja blizanaca nakon prethodnog carskog reza su podjednako uspješni kao kod jednoplodnih trudnoća. Nakon porođaja prvog blizanca potreban je intenzivni nadzor drugog blizanca. Kada je kardiotokografski zapis uredan nije ograničeno vremensko razdoblje unutar kojeg se treba dovršiti porođaj.

Broj i učestalost višeplodnih trudnoća se neprekidno povećava, a djeca iz takvih trudnoća i danas imaju manje izgleda preživjeti i uredno se razvijati.

Blizanačke trudnoće imaju povišen rizik komplika-cija u porođaju, poput nepravilnosti fetalnog srčanog ritma i malprezentacija plodova (1). Spontani ili medi-cinski indicirani prijevremeni porođaj komplicira više od 50% blizanačkih trudnoća tako da je o planiranju dovršenja trudnoće teško govoriti i vrlo često ne ovisi o opstetričaru.

Nema jedinstvenih preporuka za dovršenje biko-rionskih/biamnijskih (BCBA) trudnoća. Međutim, kod urednih BCBA blizanaca preporuča se dovršenje iz-među 38 i 39 tjedana trudnoće. Blizanačke trudnoće komplicirane s intrauterinim zastojem u rastu se dovrša-vaju prije navršenih 38 tjedana (2, 3). Prema epidemio-loškim istraživanjima nađena je najniža stopa perinatal-nog mortaliteta kada se trudnoća dovršava između 37. i 39. tjedna u usporedbi s jednoplodnim trudnoćama kod kojih je najpovoljnija gestacijska dob za dovršenje trud-noće između 39. i 41. tjedna (1).

Prema randomiziranoj studiji iz 2016. godine prepo-ruča se dovršiti bikorionsku blizanačku trudnoću izme-đu 37. i 38. tjedna (4). Autori su pokazali da je u biko-rionskoj blizanačkoj trudnoći rizik za intrauterinu smrt jednak stopi neonatalnih smrti između 37. i 38. tjedna, a rizik za intrauterinu smrt značajno premašuje rizik neo-natalne smrti između 38. i 39. tjedna i kasnije. Stopa neonatalnog morbiditeta, uključujući respiratorni dis-tres sindrom, sepsu i primitke u jedinice intenzivne skr-bi, je niža u kasnijoj gestacijskoj dobi. Ovi zaključci su ograničeni nedostatkom podataka o kvaliteti ultrazvuč-nih pregleda, antepartalnim nadzorom fetusa, načinom dovršenja trudnoće i razinom neonatalne skrbi. Većina autora smatra da se nekomplicirane bikorionske bli-zanačke trudnoće dovršavaju između 38. i 39. tjedna (3,4,5).

Kao i u jednoplodnim trudnoćama, postoji značajan rizik za razvoj respiratornog distress sindroma u prije-

vremeno rođenih blizanaca. Chasen i sur. (5) su procje-njivali pojavnost neonatalnih respiratornih poremećaja u novorođenčadi kod 126 žena koje su imale planirani carski rez u gestacijskoj dobi od 36 do 40 tjedana. Veći-na carskih rezova je učinjena zbog malprezentacije jed-nog ili oba blizanca, nije bilo fetalnih ili majčinih kom-plikacija koje su zahtijevale medicinski indiciran poro-đaj. Neonatalni respiratorni poremećaji su se javljali češće kod djece rođene između 36. i 37. tjedna u uspo-redbi s onima nakon 38. tjedna. U drugoj studiji bliza-naca, koji su rođeni carskim rezom ili vaginalno između 36. i 37 tjedna, prevalencija respiratornog distresa je iznosila 23% u usporedbi sa 7% kod rođenih između 37. i 38. tjedna (6).

Ne postoje jasne preporuke kada dovršiti blizanačku MCBA trudnoću.

Cheong i sur.(1) u preglednom članku o planiranju dovršenja trudnoće kod nekompliciranih MCBA bliza-načkih trudnoća preporučuju porođaj u 36. tjednu trud-noće. ACOG (2) predlaže dovršenje trudnoće MC bliza-naca između 34. i 38. tjedna trudnoće. Monokorionske/biamnijske blizanačke trudnoće s međublizanačkim transfuzijskim sindromom se dovršavaju između 32.i 34. tjedna (7).

Monokorionske/monoamnijske trudnoće treba dovr-šiti do 34. tjedna trudnoće.

Način dovršenja trudnoćeNema jedinstvenog mišljenja o načinu dovršenja bli-

zanačke trudnoće. Blizanačka trudnoća se često dovrša-va carskim rezom, više od 60% blizanaca je rođeno car-skim rezom. Neonatalni ishodi su najbolji kod elektiv-nog carskoge reza. Međutim, carski rez nosi povećan maternalni morbiditet i mortalitet.

Način dovršenja trudnoće bi se trebao planirati s ob-zirom na stav blizanaca, korioničnost i opstetričkom nalazu. Za vaginalni porođaj bikorionskih blizanaca se treba odlučiti kada je prvi blizanac u stavu glavom.

62

Gynaecol Perinatol 2017;26(1):61–63 Radošević V. Način dovršenja porođaja blizanačke trudnoće

Sljedeće činjenice potvrđuju da je taj pristup ispravan, u “The Twin Birth Study”. U istraživanje je uključeno 1398 trudnica između 32. i 39. tjedna trudnoće, s prvim blizancem u stavu glavicom. Istraživane trudnice s su podijeljenje u dvije skupine. U jednoj skupini se poro-đaj češće dovršio vaginalno, a u drugoj carskim rezom (9). Randomizirano istraživanje je potvrdilo da elektiv-ni carski rez ne poboljšava perinatalni ishod u odnosu na vaginalno rađanje, bez obzira na stav drugog blizan-ca. Većina autora je suglasna da je vaginalni porođaj jednako siguran za oba blizanca. Međutim, dokazano je da carski rez smanjuje stopu intrakranijskih krvarenja kod djece vrlo niske porođajne težine (ispod 1500 g) kod jednoplodne, a i kod blizanačkih trudnoća, bez ob-zira na njihov stav (10). Stav glava-glava čini otprilike 42% blizanaca i općenito je prihvaćeno da tada porođaj vodi vaginalno u bilo kojoj gestacijskoj dobi. U 7% slu-čajeva prvi blizanac je u stavu zatkom, a drugi u stavu glavicom. Oba blizanca u stavu zatkom su u 6 % sluča-jeva, a u poprečnom položaju je 5% blizanaca. Ostale kombinacije čine oko 1% blizanaca. Kod stava zadak/glava za vrijeme vaginalnog rađanja postoji opasnost od nastanka tzv. kolizije blizanaca.

Blizanci koji nisu bili u stavu glavom i težili su ispod 1500 grama, a porođeni su vaginalno imali su značajno niži Apgar indeks u usporedbi s onima koji su porođeni carskim rezom (37% : 20%). Većina autora predlaže carski rez ukoliko je prvi blizanac u bilo kojem drugom stavu osim stavom glavicom, a iznimka mogu biti bli-zanci u stavu zatkom. U 38 % slučajeva prvi blizanac je u stavu glavom dok je drugi nije stavu glavom. Prema ACOG-ovim smjernicama kod bikorionskih blizanač-kih trudnoća nakon 32 tjedna trudnoće kada je prvi bli-zanac u stavu glavom smatra se da je vaginalni porođaj realna opcija bez obzira na prezentaciju drugog.

Podaci o pokušaju vaginalnog porođaja blizanaca na-kon prethodnog carskog reza su nedostatni no pokazuju da su ishodi slični kao kod žena s jednoplodnim trudno-ćama koje rađaju vaginalno nakon prethodnog carskog reza (10,11). Jedna od najvećih serija koja prikazuje učestalost ruptura uterusa u 16 od 1850 žena s blizanač-kom trudnoćom, je pokazala da je ova stopa usporediva s jednoplodnim trudnoćama (11). Uspješan vaginalni porođaj je postignut u 45 % blizanačkih i 62 % kod jed-noplodnih trudnoća (11). Trudnoća s monokorionskim blizancima nije kontraindikacija za vaginalni porođaj. Donošenje odluke trebalo bi se povoditi istim načelima kao i za bikorionske, a carski rez će se učiniti kada prvi blizanac nije u stavu glavicom i kod uobičajenih opste-tričkih indikacija. Monoamnijske blizance se preporuča poroditi carskim rezom.

Višeplodne trudnoće imaju povišen rizik za nastanak komplikacija u trudnoći i za vrijeme porođaja, pa je

zbog toga potreban kontinuiran kardiotokografski nad-zor.

Kod monokorionskih blizanaca nakon porođaja prvog blizanca potrebno je trenutno klemanje pupkovine zbog opasnosti od gubitka krvi kod drugog blizanca. Drugi blizanac ima lošiji perinatalni ishod zbog brojnih kom-plikacija kao što su intrapartalna asfi ksija, ispala pup-kovina, abrupcija placente i dr. Porođaj drugog blizanca može se dovršiti i carskim rezom što se dešava u oko 4 do 10% slučajeva.

Literatura1. Cheong-See F, Schuit E, Arroyo-Manzano D, et al. Pro-

spective risk of stillbirth and neonatal complications in twin pregnancies: systematic review and meta – analysis. BMJ 2016;354:i4353.

2. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG committee opinion no.560: Medically indicated late-preterm and early-term deliveries. Obstet Gynecol 2013;121:908. Reaffi rmed 2017.

3. Breathnach FM, McAuliffe FM, Geary M, et al. Optimum timing for planned delivery of uncomplicated monochorionic and dichorionic twin pregnancies. Obstet Gynecol 2012; 119:50.

4. Barrett JF, Hannah ME, Hutton EK, et al. A randomized trial of planned cesarean or vaginal delivery for twin pregnancy. N Engl J Med 2013; 369:1295.

5. Chasen ST, Madden A, Chervenak FA. Cesarean delivery of twins and neonatal respiratory disorders. Am J Obstet Gyne-col 1999; 181:1052.

6. Burgess JL, Unal ER, Nietert PJ, Newman RB. Risk of late-preterm stillbirth and neonatal morbidity for monochorionic and dichorionic twins. Am J Obstet Gynecol 2014; 210:578.

7. Sullivan AE, Hopkins PN, Weng HY, et al. Delivery of monochorionic twins in the absence of complications: analysis of neonatal outcomes and costs. Am J Obstet Gynecol 2012; 206:257.

8. Burgess JL, Unal ER, Nietert PJ, Newman RB. Risk of late-preterm stillbirth and neonatal morbidity for monochorionic and dichorionic twins. Am J Obstet Gynecol 2014; 210:578.

9. Asztalos EV, Hannah ME, Hutton EK, et al. Twin Birth Study: 2-year neurodevelopmental follow-up of the randomized trial planned cesarean or planned vaginal delivery for twin preg-nancy. Am J Obstet Gynecol 2016; 214:371.

10. Rossi AC, Mullin PM, Chmait RH. Neonatal outcomes of twins according to birth order, presentation and mode of deliv-ery: a systematic review and meta-analysis. BJOG 2011;118:523.

11. Sansregret A, Bujold E, Gauthier RJ. Twin delivery after a previous caesarean: a twelve-year experience. J Obstet Gyne-col Can 2003; 25:289.

Adresa autora: Dr. Velena Radošević, Klinika za ženske bo-lesti i porođaje, Petrova 13, 10000 Zagreb, e-pošta: [email protected]

63

Gynaecol Perinatol 2017;26(1):61–63 Radošević V. Način dovršenja porođaja blizanačke trudnoće

Department of Obstetrics and Gynecology, Clinical Hospital Center Zagreb

MODE OF DELIVERY IN TWIN PREGNANCYVelena Radošević

ReviewKey words: twin pregnancy, delivery of twinsSUMMARY. Delivery should be planned between 38 to 39 weeks of pregnancy for dichorionic/diamniotic twins. Delivery of monochorionic/diamniotic twins is best to plan between 36 to 37 weeks. For cephalic–cephalic position of the twins we suggest vaginal delivery in the absence of standard indications for cesarean delivery and when the fi rst twin is not in cephalic position we suggest cesarean delivery. For cephalic – noncephalic twins, suggestion is trial of labor and breech extraction of the second twin. Available data are reassuring that outcomes in women with twins attempting vaginal birth after a previous cesarean delivery are similar to those with singletons undergoing a trial of labor. However, these data are insuffi cient to defi nitively establish that the uterine rupture rates are comparable. After the delivery of the fi rst twin, the heart rate and position of the second twin should be evaluated. As long as the fetal heart rate tracing is reassuring, there is no duration of elapsed time from delivery of the fi rst twin necessitates intervention to deliver the second twin.

64


Klinika za ženske bolesti i porođaje, Klinički bolnički Centar Zagreb

BLIZANCI I NEURORAZVOJNI ISHOD: UTJECAJ MEDICINSKI POTPOMOGNUTE OPLODNJE, PRIJEVREMENOG ROĐENJA I RESTRIKCIJE RASTA

Mirta Starčević

PregledKljučne riječi: blizanci, neurorazvojni ishodSAŽETAK. Nesrazmjer udjela blizanaca u općoj populaciji novorođenčadi u odnosu na udio u mortalitetu i morbiditetu ukazuje na njihovu posebnost. Neurološki morbiditet blizanaca usko je povezan s nepovoljnim čimbenicima i kompli-kacijama blizanačkih trudnoća kao što su diskordantni rast, monokorijalnost i prijevremeni porođaj. Premda su postupci medicinski potpomognute oplodnje značajno utjecali na porast incidencije blizanačkih trudnoća, nepovoljni utjecaj po-stupaka samih po sebi na neurološki ishod nije utvrđen. Dok se teže neurološke posljedice (prije svega cerebralna para-liza) mogu prepoznati u ranom djetinjstvu, neki blaži poremećaji (posebice kognitivni, emocionalni i intelektualni) manifestiraju se u kasnijem, predškolskom ili školskom uzrastu. Stoga je dugoročno praćenje blizanaca neophodno za cjelovitu procjenu njihovog neurorazvojnog ishoda.

UvodBroj novorođenčadi iz višeplodnih trudnoća je una-

trag nekoliko desetljeća u porastu i dok globalno čine oko 3% od ukupno novorođene djece, njihov udio u pe-rinatalnom mortalitetu je oko 15%. U usporedbi s jed-noplodnim trudnoćama blizanačke imaju trostruko do sedmerostruko veći perinatalni mortalitet i morbiditet (1). Pri tome rizik perinatalnih komplikacija ovisi o ka-rakteristikama placentacije, korionicitetu, intrauterinom rastu, gestacijskoj dobi i eventualno korištenim meto-dama potpomognute oplodnje (MPO). Upravo razvoj i primjena ovih metoda MPO, ponajprije in vitro ferti-lizacije (IVF) i intracitoplazmatske spermioinjekcije (ICSI) je dovela do globalnog trenda porasta broja bli-zanačkih trudnoća (2). Ipak, u Europi se unatrag dvade-setak godina bilježi trend stagnacije, pa i blagog opada-nja broja blizanačkih trudnoća uslijed prevladavanja stava o isključivo jednom embriotransferu. Tako se nji-hov udio u ukupnom broju trudnoća kreće u širokom rasponu od 5,2 % u Irskoj do 17,3% u Nizozemskoj od-nosno 37,2% u Litvi (3).

Osim ranog, perinatalnog pobola, blizanci imaju po-većani rizik dugoročnih, prije svega neurorazvojnih po-sljedica. Istraživanja ukazuju na četiri puta veći rizik neurorazvojnih odstupanja u blizanaca u odnosu na dje-cu iz jednoplodnih trudnoća. Pri tome se prijevremeni porođaj i niska rodna masa smatraju glavnim čimbeni-cima rizika za trajno neurološko oštećenje (4). K tome i specifi čne komplikacije blizanačkih trudnoća poput sin-droma međublizanačke transfuzije, intrauterine smrti jednog blizanca, diskordantnosti po spolu i rastu tako-đer imaju utjecaj na neurorazvojni ishod (5,6). Mogući dugoročni neurološki defi cit u ove djece kreće se u ras-ponu od motoričkih odstupanja i cerebralne paralize, do kognitivnih poremećaja, mentalne retardacije, sljepoće i gluhoće. Pri tome je važno naglasiti da se kratkoroč-nim praćenjem identifi ciraju tek teže neurološke poslje-dice, a da se jedino dugoročnom evaluacijom mogu utvrditi minorna neurološka oštećenja i stanja minimal-

ne cerebralne disfunkcije koja nisu rijetka u ovoj popu-laciji (7).

Dok utjecaj MPO na neurološki ishod nije sasvim jasan, nedvojbeno je utvrđeno da vodeći klinički pro-blemi blizanaca proizlaze iz prijevremenog rođenja i intrauterinog zastoja u rastu (IUZR).

Metode potpomognute oplodnje i neurološki ishod blizanaca

Blizanačke trudnoće iz IVF-a imaju lošije ishode od prirodno začetih blizanaca u smislu povećanog rizika opstetričkih komplikacija poput prijevremenog poro-đaja, niske novorođenačke težine i mortaliteta. Unatoč velikom broju blizanaca rođenih iz postupaka MPO, rijetke studije dugoročnog neurorazvojnog praćenja ove djece nisu utvrdile negativan utjecaj na ishod ove djece. Jedna takva studija na velikom uzorku blizanaca nije našla razliku u ishodu blizanaca iz IVF-a u odnosu na prirodno začete. Nadalje, u usporedbi s djecom iz jed-noplodnih IVF trudnoća blizanci imaju tek nešto kasniji razvoj govora, dok je prevalencija trajnih neuroloških posljedica jednaka (8). Bonduelle i sur. su utvrdili lošije rezultate kognitivnog razvoja u dvogodišnjih blizanaca rođenih nakon IVF postupka nego u vršnjaka rođenih iz jednoplodnih trudnoća (9). Pri tome nije jasno u kojoj mjeri se ovi rezultati mogu pripisati visokoj incidenciji nepovoljnih perinatalnih događaja u blizanaca. Pinborg i sur. su temeljem odgovora roditelja na upitnike pro-našli da su djeca iz blizanačkih IVF trudnoća u dobi od 3–4 godine imala češće poteškoće u razvoju govora i zahtijevala logopedski tretman nego djeca iz jednoplod-nih IVF trudnoća (10). Nadalje, ista skupina istraživača uspoređivala je neurorazvojni ishod prirodno začetih blizanaca i blizanaca iz IVF-a odnosno jednoplodnih trudnoća iz IVF-a u dobi od 2–7 godina. Nije nađena razlika u incidenciji cerebralne paralize, psihomotorne retardacije i teške mentalne retardacije između ove tri skupine ispitanika (11). Rezultati velike danske studije pokazuju suprotno, naime da djeca rođena iz IVF postu-

65

Gynaecol Perinatol 2017;26(1):64–68 Starčević M. Blizanci i neurorazvojni ishod: utjecaj medicinski potpomognute oplodnje…

paka imaju povećani rizik cerebralne paralize. Kasnija istraživanja su ovaj rizik pripisala prijevremenom poro-đaju koji je češći u blizanaca nego u jednoplodnih trud-noća (12).

Nije dokazana razlika u kognitivnom ishodu prijevre-meno rođenih blizanaca u odnosu na djecu iz jedno-plodnih trudnoća s obzirom na metodu MPO (IVF ili ICSI). No, u skupini terminskih blizanaca oni začeti metodom IVF-a imali su lošiji kognitivni razvoj, dok su oni začeti metodom ICSI imali jednak ishod u ovoj do-meni u odnosu na djecu iz jednoplodnih trudnoća ostva-renih ovim metodama (13).

Proučavan je i utjecaj preimplantacijskog genetskog skrininga (PGS) na neurološki, kognitivni i bihejvioral-ni ishod blizanaca iz IVF trudnoće u usporedbi s djecom iz jednoplodnih IVF trudnoća. Nije bilo razlike u neuro-loškom ishodu djece iz jednoplodnih IVF trudnoća s obzirom na PGS. Za razliku od njih, IVF blizanci s PGS-om su imali snižena neuromotorna postignuća u dobi od 4 godine. Zaključak studije je da implementa-cija PGS-a zahtijeva dugoročno neurorazvojno praćenje ove djece, budući se posljedice na cerebralnu funkciju mogu manifestirati znatno kasnije od novorođenačke dobi, tijekom djetinjstva (14).

Utjecaj prijevremenog rođenja na neurološki ishod blizanaca

Prijevremeno rođenje se općenito povezuje s visokim rizikom mortaliteta i nepovoljnog neurološkog ishoda u smislu razvoja cerebralne paralize, defi cita pažnje i kognitivnih poremećaja. Nedonošenost je 6 puta češća u blizanaca nego u djece rođene iz jednoplodnih trudno-ća. Srednja gestacijska dob rođenja u blizanaca je oko dva tjedna manja u odnosu na djecu iz jednoplodnih trudnoća (15). Posljedično, i sve novorođenačke kom-plikacije povezane s prijevremenim rođenjem i niskom rodnom masom (respiratorne, neurološke, infektivne) su češće u blizanaca i zahtijevaju tretman u NJIL-u.

U mnogim europskim zemljama oko 50% blizanaca se rađa prijevremeno, čineći 20–25% od ukupnog broja prijevremenih porođaja. Velike razlike u proporciji prijevremeno dovršenih multiplih trudnoća (68% u Austriji, 42% u Irskoj) odražavaju različitost kliničkih protokola i razmatranja ovih trudnoća kao visoko rizič-nih (16).

Mnogi čimbenici doprinose prijevremenim porođa-jima u blizanaca. S jedne strane hiperdistenzija i volu-minoznost uterusa razlog su češćeg spontanog prijevre-menog porođaja u blizanaca, a s druge strane bojazan od fetalnog distresa, zastoja u rastu, sindroma međubli-zanačke transfuzije i ostalih komplikacija blizanaštva česti su razlog planiranog, elektivnog dovršenja bliza-načkih trudnoća u prijeterminskim tjednima. Stoga pro-gramirani elektivni carski rez još uvijek ima važnu ulo-gu u razlozima prijevremenog rađanja blizanaca (1).

Prijevremeni porođaj je vodeći uzrok morbiditeta i razlog primitaka blizanaca u NJIL. Nedonošenost pre-

disponira blizance za čitav spektar patoloških stanja uzrokovanih nezrelošću poput tranzitorne tahipneje, respiratornog distres sindroma, kronične plućne bolesti, otvorenog arterijskog kanala, perzistentne plućne hiper-tenzije, retinopatije nedonoščeta, intraventrikularnog krvarenja i periventrikularne leukomalacije. Upravo zbog toga teško je odvojeno utvrditi utjecaj blizanačke trudnoće same po sebi na neurorazvojni ishod blizanaca od nepovoljnog utjecaja prijevremenog rađanja i kom-plikacija nedonošenosti. Zasigurno je dokazano da je kao i u jednoplodnih trudnoća rizik mortaliteta u bliza-načkim trudnoćama obrnuto proporcionalan gestacij-skoj dobi, postajući evidentniji u gestacijama ispod 28 tjedana (17). Još je teže interpretirati podatke o stopama morbiditeta za specifi čne bolesti i poremećaje u bliza-naca, a posebice dugoročni neurorazvojni ishod.

Poznato je da djeca rođena u vrlo ranim tjednima (< 32 tjedna) odnosno ekstremno male rodne mase (<1000 g) imaju povećani rizik širokog spektra neuro-razvojnih poremećaja od motoričkih do senzornih, kog-nitivnih, emocionalnih i bihejvioralnih. No, neuroraz-vojne posljedice prijevremenog rođenja mogu imati i djeca rođena u kasnijim tjednima prematuriteta (34–36), posebice u sferi obrazovnih postignuća. Blizanci se u pravilu rađaju prijevremeno ili niske mase, što ih svrsta-va u kategoriju neurorizične djece. Pri tome neurološki defi cit može biti značajan (cerebralna paraliza, niski kvocijent inteligencije, gluhoća, sljepoća) ili minoran (blaga cerebralna paraliza s motornom nespretnošću, blago snižen kvocijent inteligencije). Epilepsija može biti pridruženo stanje bez obzira na stupanj defi cita (18).

Blizanaštvo je prepoznato kao faktor rizika za cere-bralnu paralizu (CP) unatrag gotovo sto godina. Učesta-lost CP u djece iz jednoplodnih trudnoća iznosi 2,3 na 1000, a u blizanaca 12,6 na 1000 živorođenih (19). CP je, dakle, najmanje 5 puta češća u blizanaca nego u djece iz jednoplodnih trudnoća. Stupanj hendikepa može znatno varirati od diplegije, hemiplegije, kva-driplegije do diskinezije ili miješanih formi. U bliza-naca s CP najzastupljenija forma je spastična diplegija (65%) (20).

Studija neurološkog ishoda blizanaca prema gestacij-skoj dobi kod rođenja pokazala je da su dugoročne po-sljedice nedonošenosti obrnuto proporcionalne trajanju trudnoće (21). Pri tome je karakteristična bimodalna distribucija CP sa sličnom incidencijom u blizanaca i djece iz jednoplodnih trudnoća rođenih prije 32 tjedna, a progresivnim porastom stope CP u blizanaca gestacij-ske dobi bliže terminu. Livinec i sur. su istraživali neu-rorazvojni ishod prijevremeno rođene djece uspoređu-jući izrazito nezrelu nedonoščad (22.–32. tjedan) iz jednoplodnih trudnoća i blizance. Nisu našli razliku u incidenciji teških neuroloških oštećenja (22). Niti drugi autori nisu našli razlike u incidenciji CP između djece izrazito prematurno rođenih i vrlo niske težine iz jedno-plodnih trudnoća i onih iz blizanačkih trudnoća (23, 24).

Ovi rezultati pokazuju da se u blizanaca (kao i u po-pulaciji djece iz jednoplodnih trudnoća) rizik za CP ne

66


može jednoznačno povezati samo s jednim uzročnim čimbenikom kao što je to prijevremeno rođenje. Speci-fi čno u blizanaca, pokazalo se da je rizik za CP povezan s korionicitetom, točnije da je u monokorionskih (MC) blizanaca taj rizik značajno veći nego u bikorionskih (BC). U monokorionskih blizanaca intrauterina smrt jednog blizanca u kasnijoj gestacijskoj dobi je snažan čimbenik rizika za cerebralnu paralizu u preživjelog bli-zanca. Fetalna smrt jednog blizanca u MC trudnoćama povećava rizik prijevremenog porođaja preživjelog bli-zanca na 68%, a rizik za CP na 18%. U BC blizanaca rizik prijevremenog porođaja u slučaju smrti jednog od blizanaca iznosi 57%, a rizik CP svega 1%. MC blizan-ci imaju i veći rizik minornih neuroloških posljedica koje rezultiraju slabijim obrazovnim postignućima i otežanom socijalnom integracijom (25).

Kognitivne neurorazvojne poteškoće koje se također opisuju u blizanaca mogu se ispoljiti i prepoznati uglav-nom u dugoročnom praćenju. Rezultati istraživanja ove domene neurorazvoja u blizanaca su kontradiktorni, od onih koji navode prisutnost ovakvih poteškoća u 25 % blizanaca, do onih koji ne nalaze značajniji doprinos odstupanja u kognitivnom razvoju ukupnom neurološ-kom ishodu (22,24).

Restrikcija rasta i neurorazvojni ishod blizanaca

Optimalan intrauterini rast važan je prediktor opti-malnog neurorazvoja kasnije tijekom djetinjstva. Djeca iz blizanačkih trudnoća su češće pogođena slabijim rastom budući je ljudski uterus manje sposoban odgo-voriti na nutritivne potrebe multiplih fetusa. Prosječna rodna masa u blizanaca je stoga značajno niža nego u djece iz jednoplodnih trudnoća. Jedan od četiri blizanca će se roditi malen za gestaciju (ispod 10. centile za dob za jednoplodne trudnoće). Tako je udio onih rodne mase ispod 2500 g među blizancima oko 50%, a među dje-com iz jednoplodnih trudnoća svega 5% (16). Do 32. tjedna trudnoće krivulje rasta blizanaca su slične onima u jednoplodnih trudnoća, no nakon toga u blizanaca do-lazi do usporavanja rasta. Tako prosječna rodna masa u gestacijskoj dobi od 38 tjedana dostiže 10. centilu, što znači da svi blizanci rođeni s 38 tjedana imaju restrik-ciju rasta prema standardima za djecu iz jednoplodnih trudnoća (27). Neki istraživači smatraju ovu restrikciju rasta fi ziološkom i zagovaraju upotrebu specifi čnih no-mograma za blizance. Upotreba specifi čnih standarda ipak nije široko prihvaćena, ponajviše zbog straha da se u prihvaćanju stava kako je normalno za blizance da budu mali minoriziraju rizici neadekvatnog rasta na kratkoročni i dugoročni ishod ove djece (28).

Restrikcija rasta u jednog blizanca je patološko stanje koje se viđa podjednako u MC i BC blizanaca. Pri tome je razlika u masi 20% ili više ona koja se odražava ne-gativno na neurorazvojni ishod manjeg blizanca u od-nosu na većeg i koja predstavlja kriterij za dijagnozu selektivnog IUZR-a (29). MC blizanačke trudnoće se u oko 25% slučajeva kompliciraju selektivnim IUZR-om,

imaju veći rizik fetalnog gubitka, ekstremne nedonoše-nosti i novorođenačkog morbiditeta. Ovaj rizik se po-najviše pripisuje međublizanačkom transfuzijskom sin-dromu koji se javlja u oko 10–15 % MC blizanaca. On je osobito značajan u monozigotnih blizanaca koji u oko 70% slučajeva imaju jednu posteljicu, od kojih 98% imaju vaskularne anastomoze (30). Diskordantni rast je u DC blizanaca teže defi nirati, budući je većina ovakvih fetusa dizigotna. Razlika u rodnoj masi do 10% se smatra normalnom, uslijed genetskih varijacija. U dizigotnih blizanaca diskordantni rast je najčešće po-sljedica posteljičnih abnormalnosti, poput velamentoz-ne insercije pupkovine.

Studije dugoročnog ishoda u diskordantnih blizanaca nisu pokazale konzistentan odnos intrauterinog rasta i posljedičnog neurorazvojnog ishoda (31,32). Sistemat-skim pregledom literature, Inklaar i sur. su zaključili da se teško cerebralno oštećenje jednako često viđa u MC i DC blizanaca, te da iznosi oko 8%, premda postoje veliki rasponi varijacija prema različitim studijama (0–33%). U nekim studijama se našla veća (dvostruka) incidencija cerebralnog oštećenja u većeg blizanca u usporedbi s manjim (33). Edmonds i sur. su utvrdili da reduciran intrauterini rast može imati kasne neuro-razvojne kognitivne posljedice u dobi od 8–17 godina (34). Slično je potvrdila i studija Manzanaresa i sur. koja je našla četiri puta veći rizik neuroloških posljedi-ca bilo koje vrste (neurorazvojni zaostatak, epilepsija, porencefalija, zakašnjeli razvoj govora, oštećenje slu-ha) u IUZR blizanaca (35). Goyen i sur. su prateći ishod prijevremeno rođenih blizanaca vrlo niske porođajne mase našli da lakši blizanci imaju znatno niža postignu-ća na lokomotornoj skali od većih (31). Monset-Couc-hard, proučavajući parove diskordantnih blizanaca od kojih je manji blizanac bio malen za gestacijsku dob i imao <1000 g, a veći blizanac je bio normalne težine za dob, nije našao razlike u lokomotornom razvoju, ali su lakši blizanci imali češće vizualne, bihejvioralne i go-vorne poteškoće (36). Suprotno ovome, Reolon i sur. nisu utvrdili nikakav nepovoljan utjecaj restrikcije rasta na kognitivni razvoj monozigotnih blizanaca u dobi od 12–42 mjeseca korigirane dobi (37).

Monokorionski biamnijski (MCBA) blizanci imaju povećani rizik komplikacija 3–6 puta u odnosu na biko-rionske biamnijske (BCBA) blizance gdje svaki bliza-nac ima vlastitu posteljicu. Adegbite i sur. su uspore-đujući neurološki ishod ovih dvaju skupina blizanaca našli znatno viši neuromorbiditet u prvih (23%) u odno-su na druge (4%) (38). Einaudi i sur. nalaze češćim širo-ki spektar neuropsiholoških poremećaja (smetnje uče-nja, poremećaji pažnje, verbalnog izražavanja) u dis-kordantnih MC blizanaca u dobi od 4 godine (39). Sie-rakovsky i sur. nalaze u čak 41% blizanaca iz MCBA trudnoća neurološko odstupanje u lakšeg blizanca, od čega oko 19% otpada na motorna odstupanja, a 14% na poteškoće razvoja govora (29). Studija Hallinga i sur. je pokazala negativni utjecaj restrikcije rasta na neuroraz-vojni ishod u manjeg blizanca u monokorijata u odnosu na biokorijate u sve tri domene neurorazvojnog ishoda

67


(motorni, kognivitni, jezični). Studija je utvrdila i rela-tivni rizik diskordantnog rasta u odnosu na stupanj pre-maturiteta na kognitivni ishod. Pokazalo se da je prema-turitet prije 33. gestacijskig tjedna daleko značajniji čimbenik kognitivnog ishoda nego restrikcija rasta (40).Temeljem ovog saznanja došlo se do zaključka da dis-kordantni rast kao izolirani čimbenik ne smije biti sam po sebi indikacija za prijevremeni porođaj blizanaca.

ZaključakVišeplodne trudnoće kao izuzetan prirodni fenomen u

ljudskoj vrsti zbog brojnih poznatih i nepoznatih čimbe-nika utjecaja na njihov nastanak, tijek i ishod predstav-ljaju trajni interes opstetričara i pedijatara. Od ranije iskustveno spoznata povezanost blizanačke trudnoće i povećanog mortaliteta i neurološkog morbiditeta dobi-va svoju znanstvenu potvrdu kroz brojna istraživanja čimbenika rizika koji tome doprinose. Spoznaje o nepo-voljnom utjecaju diskordantnog rasta, monokorijalnosti i prematurnosti na neurološki ishod blizanaca značajno doprinose kliničkim prosudbama u praćenju ovakvih trudnoća i određivanju optimalnog vremena porođaja. Premda su postupci MPO značajno utjecali na porast incidencije blizanačkih trudnoća, nepovoljni utjecaj postupaka samih po sebi na neurološki ishod djece iz ovakvih trudnoća nije dokazan.

Literatura1. Collins J. Global epidemiology of multiple births. Reprod

Biomed Online 2007;15:45–5.2. Hall JG. Twining. Lancet 2003;362:735–43.3. Calhaz-Jorge C, de Geyter C, Kupka MS, de Mouzon J,

Erb K, Mocanu E, i sur. Assisted reproductive technology in Europe, 2012:results generated form European registers by ESHRE. Hum Reprod 2016;31:1638–52.

4. Fortin A, Rajguru M, Madalenat P, Mahieu-Caputo D. Neurologic outcome of children from twin pregnancies. Gyne-col Obstet Fertil 2005;33(9):563–9.

5. Adegbite AL, Castille S, Ward S, Bajoria R. Neuromorbid-ity in preterm twins in relation to chorionicity and discordant birth weight Am J Obstet Gynecol. 2004; 190(1):156–63.

6. Dickinson JE, Duncombe GJ,Evans SF. The long-term neurologic outcome of children from pregnancies complicated by twin-to-twin transfusion syndrome. BJOG 2005;112(1):63–8.

7. Lorenz JM. Neurodevelopmental outcomes of twins. Se-min Perinatol 2012;36(3):201–12.

8. Pinborg A, Loft A, Schmidt L, Andersen AN. Morbidity in a Danish national cohort of 472 IVF/ICSI twins, 1132 non-IVF/ICSI twins and 634 IVF/ICSI singletons:health-related and so-cial implications for the children and their families.Hum Reprod 2003;18:1234–43.

9. Bonduell M,Ponjaert I, Steirteghem AV, Derde MP, Dev-roez P, Liebaers I. Developmental outcome at 2 years of age for children born after ICSI compared with children born after IVF. Hum Reprod 2003;18:342–50.

10. Pinborg A, Loft A, Schmidt L, greisen G, Rasmussen S, Andersen AN. Neurological sequelae in twins born after assest-

ed conception:controlled national cohort study. BMJ 2004;329:311.

11. Pinborg A. IVF/ICSI twin pregnancies:risk and preven-tion. Hum Reprod Update 2005; 11:575–93.

12. Hvidtjorn D, Grove J, Schendel DE, Vaeth M, Ernst E, Nielsen LF, i sur. Cerebral palsy among children born after in vitro fertilization:the role of preterm delivery – a population-based, cohort study. Pediatrics 2006;118(2):475–82.

13. Kupier D, Bennema A, laBastide.van Gemert S, Seggers J, Schendelaar P, Haadsma M, i sur. Neurodevelopmental and cardiometabolic outcome in 4-years old twins and singletons born after IVF. Reprod Biomed Online 2017;34(6):659–67.

14. Schendelaar P, Middelburg KJ, Bos AF, Heimeman MJ, Kok JH, la Bastide-Van Gemert S,i sur. The effect of preimplan-tation genetic screening on neurological, cognitive and behav-ioral development in 4-years-old children: follow-up of a RCT. Hum Reprod 2013;28(6):1508–18.

15. Garg P, Abdel-Latif ME, Bolisetty S, Bajuk B, Vincent T, LUI K. Perinatal characteristics and outcome of preterm sin-gletom, twins and triplet infants in NSW and the ACT, Australia (1994–2005). Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2010;95:20–4.

16. Giuffre M, Piro E, Corsello G. Prematurity and twining. J Matern Fetal Neon Med 2012; 25(Suppl 3):6–10.

17. Ray B, Platt MP. Mortality of twin and singleton live-births under 30 weeks’ gestation: a population –based study. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2009;94:140–3.

18. Pharoah PO. Neurological outcome in twins. Semin neo-natol. 2002; 7:223–30.

19. Bonellie SR, Currie D, Cjalmers J. Comparison of risk factors for cerebral palsy in twins and singletons. Dev Med Child Neurol 2005;47:587–91.

20. Pharoah PO, Dundar Y. Monozygotic twinning, cerebral palsy and congenital anomalies. Hum Reprod Update 2009;15:639–48.

21. Stern E, Cohen N, Odom E, Stroustrup A, Gupta S, Salz-man DH. Long-term outcomes of twins based on gestational age at delivery. J Metarn Fetal Neonatal Med 2017;1–6. doi: 10.1080/14767058-2017.1364725.

22. Livinec F, Ancel PY, Marret S, Arnaud C, Fresson J, Pier-rat V, i sur. Prenatal risk factors for cerebral palsy in very pre-term singletons and twins. Obstet Gynecol 2005;105(6):1341–7.

23. Topp M, Huusom LD, Langhoff-Roos J, Delhumeau C, Hutton JL, Dolk H;SCPE Collaborative Group. Multiple birth and cerebral palsy in Europe: a mullticenter study. Acta Obstet Gynecol Scand 2004;83(6):548–53.

24. Kyriakidou M, Karagianni P, Illiodromiti Z, Chatziioan-nidis I, Papaioannou E, Exadaktilou S. i sur. Comparison of 24 months neurodevelopmental outcome in twins and singletons 34 weeks gestation at birth. J Pediatr Neonat Individual Med 2013;2:48–54.

25. Hack KE, Koopman-Esseboom C, Derks JB, Elias SG, de Kleine MJ, Baerts W, Go AT, i sur. Long-term neurodevelop-mental outcome of monochorionic and matched dichorionic twins. PloS ONE 2009;4:e 6815.

26. Lewi L, Devlieger R, De Catte L, Deprest J. Growth dis-cordance. Best Pract Res Obstet Gynecol 2014;28:295–303

27. Loos RJ, Derom C, Derom R,Vilietinck R. Determinants of birthweight and intrauterune growth in liveborn twins Paedi-atr Perinat Epidemiol. 2005;19(suppl 1):15–22.

28. Odibo AO, Cahill AG, Goetzinger KR, Harper LM, Tuuli MG, Macones GA. Customized growth charts for twin gesta-

68


tions to optimize identifi cation of small-for-gestational age fe-tuses at risk of intrauterine fetal death. Ultrasound Obstet Gyne-col 2013;41(6):637–42.

29. Sierakowski A, Eapen V, Črnčec R, Smoleniec J. Devel-opmental and bihevioral outcomes of uncomplicated monocho-rionic diamniotic twins born in the third trimester. Neuropsychi-atr Dis Treat 2017;13:1373–84

30. Galea P, Jain V, Fisk NM. Insights into the patophysiolo-gy of twin-to-twin transfusion syndrome. Prenat Diagn 2005;25:777–785.

31. Datar A, Jacknowitz A. Birth weight effects on children’s mental, motor and psychical development:evidences from twins data. Matern Child Helth J. 2009;13(6):780–94.

32. Goyen TA, Veddovi M, Lui K. Developmental outcome of discordant premature twins at 3 year. Early Hum Dev 2003;73(1):27–37.

33. Inklaar MJ, van Klink JM, Stolk TT,van Zwet EW, Oepkes D, Lopriore E.Cerebral injury in monochorionic twins with selective intrauterine growth restriction; a systematic re-view. Prenat Diagn 2014;34(3):205–13.

34. Edmonds CJ, Isaacs EB, Cole TJ, Rogers MH, Lanigan J, Singhal A, i sur. The effect of intrauterine growth on verbal IOQ scores in childhood: a study of monozygotic twins. Pediatrics 2010;126(5):1095–1101.

35. Manzanares S, sanches-Gila M, Moreno-Martinez MD, Ramirez –Arredondo A, Pineda A. Perinatal outcomes in pre-

term growth-restrectedtwins:effects of gestational age and fetal condition. Twin Res Hum Genet 2013;16(3):727–31.

36. Monset-Couchard M, De Bethmann O, Relier J. Long term outcome of small versus appropriate size for gestational age twins/triplets. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2004;89(4):310–4.

37. Reolon RK, Rotta NT, Agranonik M. Silva AA, Goldani MZ. Infl uence of intrauterine and extrauterine growth on neuro-developmental outcome of monozygotic twins.Braz J Med Biol Res 2008;41(8):694–9.

38. Adegbite AL, Castille S, Ward S, Bajoria R. Neuromor-bidity in preterm twins in relation to chorionicity and discordant birth weight. Am J Obstet Gynecol 2004;190(1):156–63.

39. Einaudi MA, Busuttil M, Monnier AS, Chanus I, Palix C, Gire C. Neuropsychological screening of a group of preterm twins:comparison with singletons. Chuld Nerv Syst 2008;24(2):225–30.

40. Halling C, Malone FD, Breathnach FM, Stewart MC, McAuliffe FM, Morrison JJ, i sur. Neurodevelopmental out-come of a large cohort of growth discordant twins. Eur J Pediatr 2016;175(3):381–9.

Adresa autora: Dr. sc. Mirta Starčević, Klinika za ženske bolesti i porođaje Klimičkog bolničkog centra Zagreb, Petrova 13, 10000 Zagreb, e-pošta: [email protected]

Department of Obstetrics and Gynecology, Clinical Hospital Center Zagreb

TWINS AND NEURODEVELOPMENTAL OUTCOME: IMPACT OF ASSISTED REPRODUCTIVE TECHNIQUES,

PREMATURE BIRTH AND INTRAUTERINE GROWTH RESTRICTION

Mirta Starčević

ReviewKey words: twins, neurological outcomeSUMMARY. The proportion of twins among newborns compared to their mortality and morbidity rates demonstrates very unique demands and risks for this population. Neurological morbidity of twins is closely related to pregnancy risk factors and complications such as discordant growth, monochorionicity and preterm birth. Although assisted reproduc-tive techniques increased the number of twins in general, the unfavorable neurological outcome due to these procedures is yet to be proved. While the most serious neurological sequellae (such as cerebral palsy) can be detected in early child-hood, minor disturbances (especially cognitive, emotional, and intellectual) are manifested in later preschool or school age. Consequently, long-term follow-up of twins is needed in aim to reach the complete conclusion on their neurodevel-opment outcome.

69


Klinika za ženske bolesti i porođaje, Kliničkog bolničkog centra Zagreb Medicinski fakultet, Sveučilišta u Zagrebu

REGISTAR BLIZANACA I BIOBANKAMarina Ivanišević, Josip Đelmiš, Mislav Herman, Marina Horvatiček,

Vesna Sokol Karadjole, Ksenija Tuškan

PregledKljučne riječi: blizanačka trudnoća, registar, biobankaSAŽETAK. U ovom preglednom članku autori prikazaju važnost osnivanja registra i biobanke za blizanačku trudnoću. Blizanačka trudnoća i blizanci su jedinstvena prilika za proučavanje fetalne fi ziologije i patologije, majčine prilagodbe na dvoplodnu/višeplodnu trudnoću, razvoja komplikacija u trudnoći, porođaju i nakon njega, neonatalnog ishoda a ka-snije blizanci predstavljaju jedinstvenu priliku za istraživanje uzročno-posljedičnih veza u promjenama ljudskog ponašanja, varijacijama u razvoju tijekom djetinjstva, adolescencije i odrasle dobi kao i u razvoju određenih bolesti.

Blizanci su uvijek budili interes cijelog društva što je vidljivo od davne povijesti, od Apolona i Diane u grčkoj mitologiji, do Jakova i Esaua u Bibliji, Alexander He-liosa i Kleopatre Selene (djeca Marcusa Antonija i Cleo patre), te Mary Kate i Ashley Olsen, poznatih fi lm-skih zvijezda. Spojeni blizanci su izazivali još više sen-zacija, a najpoznatiji par su Chang i Eng Bunker, koji su rođeni u Tajlandu 1811. godine bili su inspiracija za naziv Sijamski blizanci.

Prvi empirijski podatci o porođajima i o blizancima sustavno su obrađeni i publicirani 1848. godine u Nje-mačkoj, a kasnije u Švedskoj pa Engleskoj (1,2,3). Go-dine 1896. opisan rijedak slučaj majke Mary Austin koja je u 33 godine bračnog života rodila 44 djece, tri-naest pari blizanaca i 6 pari trojaka i pored svega toga bila uspješna liječnica, a ni njezine sestre nisu zaosta-jale po broju rođene djece, jedna je rodila 26, a druga 41 dijete.

Za izdvojiti je i slučaj gospođe H.F. koja je rodila 6 pari blizanaca u Putmanu, država Connecticut, SAD. Liječnici koji su se brinuli o porođajima ove majke vri-jedno su zabilježili podatke o porođajima, s podatcima o majci, ocu, spolovima djece i uveli podatke u bazu vitalne statistike država Massachusetts i Connecticut, smatra se pionirskim važnim korakom u osnivanju regi-stra o blizancima. Drugi kuriozitet ovog slučaja je sva-kako longitudinalno praćenje blizanaca. Blizanačka trudnoća i blizanci su jedinstvena prilika za proučava-nje fetalne fi ziologije i patologije, majčine prilagodbe na dvoplodnu/višeplodnu trudnoću, razvoja kompli-kacija u trudnoći, porođaju i neonatalnog ishoda, a u kasnijem životu blizanci predstavljaju jedinstvenu prili-ku za istraživanje uzročno posljedičnih veza u promje-nama ljudskog ponašanja, varijacijama u razvoju tije-kom djetinjstva, adolescencije i odrasle dobi kao i u raz voju određenih bolesti. Tijekom posljednjih 15 godi-na broj registara o blizancima brzo se povećavao, veliki broj zemalja ih tek uvodi iako postoje i one zemlje koje blizance prate preko 150 godina (4).

Napredak u istraživanju genoma obogatio je bihej-viorističku, socijalnu i medicinsku znanost. Društvene znanosti i istraživanja o ponašanju blizanaca pokazuju

da smo duboko srasli s promjenjivim društvenim okru-ženjem. Utjecaj gena se nekada smatrao da je neovisan o socijalnom okruženju tijekom života čovjeka. Danas je ova teza dovedena u pitanje jer je sve više dokaza koji govore o neposrednoj regulaciji gena od strane društve-nog okruženja kao i međusobnog utjecaja genoma i okoliša odosno epigenetskog utjecaja. Istraživanje ge-noma preplavilo je vrhunsku znanstvenu literaturu, a personalizacija prevencije, liječenja i zdravstvena skrb glavna je tema u predloženim inovacijama zdravstvenih sustava u Europi i diljem svijeta.

Rodoslovlje, istraživanja o blizancima i obitelji naj-važnija su za razumijevanje genetske arhitekture slože-nih ljudskih osobina u bihejvioralnom, društvenom i medicinskom području. Podatci prikupljeni u longitudi-nalnim studijama o blizancima gotovo su neprimjetno prenesena u molekularno genetsko doba, koje otvara daljnje mogućnosti za istraživanja. Sljedeće generacije sekvencioniranja i „omics-a“ zajedno s jedinstvenim i detaljnim podatcima o blizancima i njihovim obitelji-ma, predstavljaju gotovo savršenu platformu za prikaz uzroka koji su u podlozi složenih bihejvioralnih i zdrav-stvenih osobina, uključujući i uobičajene mentalne po-remećaje i kronične bolesti. Testiranje promjena na genomu blizanaca unutar specifi čnog okoliša predstav-ljaju neophodni preduvjet za buduću primjenu persona-lizirane medicine. Ovakva vizija medicine u bliskoj bu-dućnosti donosi obvezu osnivanja registra o blizanač-kim trudnoćama i njihovim ishodima, a kasnije i samim blizancima u longitudinalnom praćenju. Registri bliza-naca dijele se u nekoliko vrsta prema svrsi i vrsti studija za koje se koriste njihovi podatci.

1. Ukoliko registar održava kontakt s blizancima, tada su moguće prospektivne longitudinalne studije, promatranje pojedinca unutar blizanaca, promatranje bliza naca od rođenja preko adolescentne i odrasle dobi, kvalitativno promatranje npr. početka pušenja kod pa-rova sa suprotnim navikama, stvaranje krivulje rasta bliza naca i povezivanje stope rasta s nekim od ishoda kod blizanaca.

2. Posebno se stvaraju registri za intervencijske stu-dije koje su dizajnirane na način da se u studiju uvr-

70

Gynaecol Perinatol 2017;26(1):69–71 Ivanišević M. i sur. Registar blizanaca i biobanka

štavaju nasumični blizanci unutar para ili kao cijeli par, a koji odgovaraju dobi, spolu i genetskoj osjetljivosti. Istraživanje je aktivno prema ispitanicima: promatraju se učinci liječenja (terapija lijekovima) ili drugog po-stupka koji mijenja istraživano obilježje (npr. tjelovjež-ba, dijeta), zatim blizanci su podijeljeni na način da jedan prima lijek, a drugi placebo i drugo. Svakako vrijedi naglasiti da za ovakva istraživanja blizanci ne bi trebali komunicirati jedan s drugim glede tijekom praćenja, jer je to jedan od glavnih čimbenika za uspijeh studije. Snaga ovakvog istraživanja i registara koji se u tu svrhu vode je u tome da se može postići kritična po-dudarnost u genima, da je za sudjelovanje u paru uvijek lakše dobiti pristanak blizanaca i da su vrlo motivirana skupina.

3. Za istraživanja unutar samog para blizanaca nazva-nog “co-twin”, registar blizanaca mora sa sigurnošću imati podatak o zigotnosti jer se co-twin istraživanja te-melje na blizancima koji su međusobno potpuno razli-čiti (diskordinantni) za određeni okolišni čimbenik ili su različito izloženi nekom okolišnom čimbeniku, ili su diskordinantni po pitanju razvoja određene bolesti. Najčešće se u ovakvom istraživanju biraju monozigotni blizanci. Dizigotni par je u co-twin istraživanju vezan na ispitivanje gena kod izloženosti različitim okolišnim čimbenicima. Snaga ovih istraživanja se nalazi u mo-gućnosti donošenja zaključaka o uzrocima određenih promjena/bolesti i rijetkih okolišnih čimbenika kojima su izloženi.

4. Istraživanje parova (case-control study) zahtijeva da registar blizanaca sadrži sve podatke o dobi, ge-netskim čimbenicima, negenetskim čimbenicima u obi-telji, podatcima o majci, ocu, maternici, posteljici, spo-lu blizanaca, datumu i godini rođenja.

5. Klasično istraživanje blizanaca ima za cilj istražiti ulogu genetskih i okolišnih čimbenika u pojavi nekih bolesti. Podatci se dobivaju iz registra blizanaca. Za istraživanje je neophodno imati evidenciju radi li se o monozigotnim ili dizigotnim blizancima.

Nekoliko je primjera u Europi i svijetu o dobro osmi-šljenih registara blizanaca. Procjenjuje se da je u 30 go-dina oko 25% svih blizanaca i djece višeplodnih trudno-ća u Nizozemskoj sudjelovalo u istraživačkim projekti-ma Nizozemskog registra blizanaca. U mnogim istraži-vanjima su sudjelovali članovi obitelji i nastavnici blizanaca. U tim istraživanjima je bilo više od 150.000 sudionika. Longitudinalne studije su analizirale podatke o genotipu, fenotipu, o funkcioniranju autonomnog i središnjeg živčanog sustava, o biomarkerima i ekspre-siji gena. Nizozemski registar blizanaca je uspostavljen kao nacionalni istraživački sustav s održivom infra-strukturom i pohranom podataka koji omogućuje nasta-vak i obogaćivanje longitudinalnog prikupljanja poda-taka za idućih 25 godina. Plan je, da registar blizanaca poveća znanstveno istraživanje u Nizozemskoj i svijetu (5,6,7).

Drugi primjer Švedski registar blizanaca i biobanka, zemlje koja je jedna od najnaprednijih po praćenju svih

pokazatelja vezanih uz vitalnu statistiku i epidemiologi-ju. Registar blizanaca je osnovan kasnih 1950-tih godi-na kada su zabilježeni dostupni podatci o blizancima rođenim 1886–1925. godine pa sve do danas. Danas se u registar upisuju svi blizanci nakon porođaja, a provje-ravaju se prije navršene devete godine života. Registar raspolaže podatcima o duljini života blizanaca, o DNK iz bukalne sluznice, o muzičkom iskustvu, o psihološ-kim problemima, kreativnim postignućima, kognitiv-nim i motoričkim funkcijama. Registar ima podatke i od blizanaca u dobi od 50–67 godina. Od 2004 – 2008. go-dine u registar je uključeno više od 12.000 blizanaca u „Twin Gene Project“ u kojem su osim podataka pri-kupljenih o najučestalijim bolestima, a uzimani su uzor-ci krvi za DNK analizu, odnosno osnovali su biobanku za blizance. Učinjena su različita istraživanja npr.: na autizam, i kronične bolesti. Švedska biobanka ima do-voljno DNK, RNK, uzoraka, različitih metabolita, pro-teina dobivenih od blizanaca koji su bili eksponirani u različitim okolišnim uvjetima (8, 9).

Dobar primjer je i Australija koja je organizirala regi-star blizanaca adolescentne i odrasle dobi i biobanku blizanaca, a uspješnost prikupljanja bioloških uzoraka iznosi 75% (10).

Talijanski registar blizanaca je osnovan 2001. godine (11). Od osnutka registra kontinuirano se ažuriraju po-datci o blizancima i skupljaju uzorci za biobanku. De-mografski podatci za više od 140.000 blizanaca se upot-punjuju s podatcima općinskih registara. Talijanski dvo-struki registar provodi kontinuriana istraživanja na te-melju podataka registra blizanaca. Zahvaljujući registru za blizance istraživači su 2012. godine započeli sa stu-dijom pod nazivom „Multiple Births Cohort Study“. Analiziraju se podatci o trudnoći i načinu dovršenja po-rođaja, o rastu i razvoju blizanaca. Istraživanja vezana na pojave koje se javljaju u ovisnosti sa starenjem, za-tim otkrivanje ranih biomarkera kod kognitivnog pore-mećaja, te odnos između životnih navika i mutagene osjetljivosti. Talijanska „Twin Register Biobank“ je zaživjela kao velika biobanka, s vlastitim razvojnim procesima i implementacijom vlastitih etičkih normi. Danas je u punom zamahu ispitivanje stavova prema istraživanjima vezanim na biobanku, kao i ispitivanje spremnosti i motiviranosti za doniranje biološkog mate-rijala. Talijanski „Twin Register“ je važan izvor podata-ka kojem je dodana vrijednost mogućnost povezivanja s registrom bolesti. Taj pristup u istraživanju je već polu-čio rezultate, a najvrjednije koje je talijanski zdravstve-ni sustav dobio su rezultati studije o nasljeđivanju tipa 1 šećerne bolesti.

ZaključakIz svega navedenog može se zaključiti koliko je

zdravstvenom sustavu jedne zemlje važno da vodi pre- i postnatalne podatke o blizancima, o njihovim roditelji-ma, a kasnije, u adolescentnoj i odrasloj dobi kako bi se iz različitih pristupa istraživanja blizanaca došlo do zaključka o genetski vezanim bolestima kao i onim epi-

71

Gynaecol Perinatol 2017;26(1):69–71 Ivanišević M. i sur. Registar blizanaca i biobanka

genetski uzrokovanim. Biološki materijal koji se čuva u biobanci blizanačkih trudnoća je od neprocjenjive vri-jednosti za buduća istraživanja.

Literatura1. Spengler, L. Statistische Uebersicht der seit 71 Jahren in

den Mechlenburg-Schwerin’schen Landen vorgekommenen Ge-burten und der Sterblichkeit im Wochenbette. Neue Zeitschrift für Geburtskunde 1848;25:439–446.

2. Geissler, A. Nachtrag zu dem Artikel „Das Geschlechtver-hältniss bei der Kindern gleichen Stammes“ Zeitschrift des Königlichen Sächsischen Statistischen Bureaus 1889;35:56.

3. Geissler, A. Zur Kenntnis der Geschlechtsverhältnisse bei Mehrlingsgeburten. Allgemeines Statistisches Archiv 1896;III:537–544.

4. Nilsen T, Magnus P, Ørstavik R. Historical twinning rates in Norway. Norsk Epidemiologi 2015;25(Suppl)1:139.

5. Boomsma D I, Vink J M, van Beijsterveldt T C, et al. Neth-erlands Twin Register: A focus on longitudinal research. Twin Research 2002;5:401–406.

6. Boomsma D I, Willemsen G, Sullivan P F, et al. Genome-wide association of major depression: Description of samples for the GAIN Major Depressive Disorder Study: NTR and NES-DA biobank projects. European Journal of Human Genetics 2008;16:335–342.

7. Boomsma D I, Willemsen G, Vink J M, et al. Design and implementation of a twin-family database for behavior genetics and genomics studies. Twin Research and Human Genetics 2008;11:342–348.

8. Statistics-Sweden. Multi-generation register 2010: A de-scription of contents and quality. Background facts on popula-tion and welfare statistics. Stockholm, Sweden:Author, 2011.

9. Larson, T, Anckarsater H, Gillberg C, Stahlberg O, Carl-strom E, Kadesjo B, Lichtenstein P. The Autism — Tics, AD/HD and Other Comorbidities Inventory (A-TAC): Further validation of a telephone intervju for epidemiological research. BMC Psy-chiatry 2010;10(1):1–11.

10. Saffery R, Morley R, Carlin J B, et al. Cohort Profi le: The Peri/postnatal epigenetic twins study, Int J Epidemiol 2012;41:55–61.

11. Brescianini S, Fagnani C, Toccaceli V, et al. An update on the Italian Twin Register: advances in cohort recruitment, proj-ect building and network development. Twin Res Hum Genet 2013;16(1):190–6.

Adresa autora: Marina Ivanišević, Klinika za ženske bolesti i porođaje, Petrova 13, 100000 Zagreb, e-pošta: [email protected]


TWIN PREGNANCIES REGISTRY AND BIOBANKMarina Ivanišević, Josip Đelmiš, Mislav Herman, Marina Horvatiček,

Vesna Sokol Karadjole, Ksenija Tuškan

ReviewKey words: twin pregnancy, registry, biobankSUMMARY. In this review article, the authors point out the importance of establishing a registry and a biobank for twin pregnancy. Twins pregnancy and twins are a unique opportunity to study fetal physiology and pathology, maternal adap-tation to double / multiple pregnancy, complications in pregnancy, postpartum and postnatal development, neonatal outcomes and later twins represent a unique opportunity to explore causal relationships in behavioral change, variations in development during childhood, adolescence and adult age as well as development of certain diseases.

72

Hrvatski zavod za javno zdravstvo i Škola narodnog zdravlja Andrija Štampar, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu*, Hrvatski zavod za javno zdravstvo**

PERINATALNI MORTALITET U BLIZANAČKIM TRUDNOĆAMAUrelija Rodin*, Željka Draušnik,** Ivan Cerovečki**

Izvorni članakKljučne riječi: blizanačke trudnoće, perinatalni mortalitet, perinatalni uzroci smrtiSAŽETAK. U blizanačkim trudnoćama postoje brojni rizični čimbenici koji mogu rezultirati ozbiljnim komplikacijama trudnoće i nepovoljnim perinatalnim ishodima, među kojima je najteži gubitak ploda u smislu mrtvorođenja ili neona-talne smrti novorođenčeta. U svrhu utvrđivanja perinatalnog mortaliteta u blizanačkim trudnoćama u Republici Hrvatskoj analizirani su podaci o porođajima i njihovim ishodima u 2017. godini, ekstrahirani iz baze porođaja Hrvatskoga zavoda za javno zdravstvo. Ciljevi rada su utvrđivanje učestalosti rađanja blizanaca u odnosu na životnu dob majki, analiza gestacijske dobi i načina dovršenja porođaja kod takvih trudnoća te analiza perinatalnog mortaliteta i uzroka perinatalnih smrti u blizanačkim trudnoćama. U 2017. godini u hrvatskim rodilištima je zabilježeno ukupno 36.662 rođenih iz 36.033 porođaja. Udio jednoplodnih porođaja u ukupnom broju porođaja bio je 98,28%, blizanački porođaji činili su 1,69%, a porođaji trojaka 0,03%. U ukupnom broju perinatalno umrle djece, 84,7% (188/222) rođeno je u jednoplodnim, 13,1% u blizanačkim (29) i 2,2% (5) u porođajima trojaka. Majke koje su rodile blizance bile su u prosjeku starije od majki kod kojih je zabilježen jednoplodan porođaj (31,6 g. : 30,1 g.). S obzirom na trajanje trudnoće 93,4% jednoplodnih bilo je terminsko, dok je kod blizanačkih zabilježen gotovo jednak udio porođaja u dobnoj skupini 32.–36. navršenog tjedna trudnoće i u skupini 37.–41. tjedna trudnoće. Ukupni perinatalni mortalitet je u jednoplodnim trudnoćama iznosio 5,31‰, a u blizanačkim 23,81‰. Najviša je stopa perinatalnog mortaliteta u objema skupinama zabilježena kod rođenih s težinom < 500 g i u težinskoj podskupini 500 – 999 g. S obzirom na trajanje trudnoće, perinatalni mortalitet u bliza-načkim trudnoćama bio je viši u odnosu na jednoplodne trudnoće samo u skupini terminskih trudnoća. Vodeći uzroci perinatalnih smrti bile su infekcije, kratko trajanje trudnoće i niska težina neonatusa s posljedičnom nezrelošću te kon-genitalne malformacije. Između perinatalno umrlih iz jednoplodnih i blizanačkih trudnoća nije bilo značajnih razlika u uzrocima smrti osim učestalijeg intrauterinog zastoja rasta u blizanaca.

UvodU blizanačkim trudnoćama, prisutni su brojni rizični

čimbenici koji mogu rezultirati nepovoljnim perinatal-nim ishodima, a najteži je gubitak ploda. U prvom tri-mestru je nekoliko puta viša frekvencija spontanih po-bačaja nego u jednoplodnim trudnoćama te se često trudnoća nastavlja s jednim blizancem, a nestajući bli-zanac („vanishing twin“) se utvrđuje ultrazvučnim i drugim dijagnostičkim metodama i najčešće ne ugro-žava daljnji tijek trudnoće (1). Tijekom drugog i trećeg trimestra je perinatalni mortalitet češći 3–4 puta, a viša je i smrtnost nakon ranog neonatalnog razdoblja (2–5). U blizanačkim trudnoćama najrizičnije su monokorion-ske monoamnijske trudnoće, potom monokorionske biamnijske, a najmanji je rizik u bikorionskim bliza-načkim trudnoćama (6).

Učestalost blizanačkih trudnoća i porođaja je različita između različitih rasa, etničkih skupina i zemalja. U Eu-ropi, SAD-u i Indiji se kreće 10–20 na 1000 rođenih, u istočnoj Aziji je stopa niža, ispod 10/1000, a u nekim afričkim državama viša od 40/1000 (7–9).

Višeplodne trudnoće su u kontinuiranom porastu, najviše zbog korištenja različitih metoda pomognu-te oplodnje pa je prema istraživanjima, primjerice u SAD-u, oko 36% blizanaca iz pomognute oplodnje (9). Povećana je učestalost višeplodnih trudnoća i kod žena

koje su same blizanke, višerotkinja i starijih od 35 go-dina. Za razliku od dizigotnih blizanačkih trudnoća, monozigotne su znatno rjeđe (20–30% svih blizanačkih trudnoća), slične incidencije u svijetu (5/1000) i ne ovise o navedenim čimbenicima (6).

Među fetalnim komplikacijama u višeplodnim trud-noćama, osim učestalijih ranih i kasnih pobačaja iz-dvajamo malformacije (češće su srčane greške, anen-cefalija i hidrocefalus te za blizance specifi čna anomali-ja – akardija, a za monoamnijske mogućnost nastanka sijamskih blizanaca), fetalni kronični i akutni međubli-zanački transfuzijski sindrom (monokorionske trudno-će), niska novorođenačka težina i kratko trajanje trud-noće zbog prijevremenog porođaja, diskordantni rast, oligohidramnij i polihidramnij. U patologiji majke su češće zastupljene urinarne infekcije, anemija, pre-eklampsija, HELLP i gestacijski dijabetes. Osim češćeg prijevremenog prsnuća plodovih ovoja češće su primar-na i sekundarna inercija maternice, anomalije položaja, rotacijske i defl eksijske anomalije fetusa, ispala pupko-vina i ručica, iznenadna promjena položaja drugog dvojka nakon rađanja prvog. Nakon porođaja češće su atonije uterusa i postpartalno krvarenje te puerperalni endometritis. Veća je učestalost epiziotomija, vakuum-ekstrakcija, elektivnih i hitnih carskih rezova, asistira-nog vaginalnog porođaja zbog zatka, kao i specifi čnih opstetričkih zahvata poput unutarnjeg okreta (8–10).

IZVORNI ČLANAKORIGINAL PAPER


73

Gynaecol Perinatol 2017;26(1):72–78 Rodin U. i sur. Perinatalni mortalitet u blizanačkim trudnoćama

Zbog svega navedenoga blizanačka trudnoća je vi-sokorizična i zahtijeva pojačan antenatalni i partalni nadzor.

U svrhu utvrđivanja perinatalnog mortaliteta u bliza-načkim trudnoćama analizirani su podaci o porođajima i njihovim ishodima u 2017. godini iz baze porođaja Hrvatskoga zavoda za javno zdravstvo. Ciljevi rada su: utvrditi učestalost rađanja blizanaca u odnosu na život-nu dob majki, analizirati tjedne trudnoće i način dovrše-nja porođaja te perinatalni mortalitet i uzroke perinatal-nih smrti.

Materijal i metodeZa potrebe analize korišteni su rutinski zdravstveno-

statistički podaci dobiveni iz svih zdravstvenih ustano-va koji se bilježe na prijavama porođaja i perinatalnih smrti. Uzorak je cjelokupna populacija rođenih i perina-talno umrlih u 2017. godini.

Perinatalno umrli su razvrstani u odnosu na sastav-nicu perinatalne smrti u dvije skupine: mrtvorođene i rano neonatalno umrle te prema gestacijskim skupina-ma: ≤ 27 tjedana, 28–31 tjedan, 32–36 tjedana, 37–41 tjedana i ≥ 42 tjedana trudnoće.

Uzroci smrti šifrirani su prema Međunarodnoj klasi-fi kaciji bolesti – 10. revizija (MKB-10). U MKB-10 po-stoje troznakovne i četveroznakovne slovno-brojčane šifre za najučestalija patološka stanja iz perinatalnog razdoblja (MKB-10, skupina XVI: „Određena stanja nastala u perinatalnom razdoblju“, P00-P96), a isto tako i za kongenitalne malformacije (MKB-10, skupina XVI:I „Kongenitalne malformacije, deformiteti i kro-mosomske abnormalnosti“, Q00-Q99). Prema preporu-kama u MKB-10, izuzetno se koristi šifra P07 za nezre-lost, kada nisu dostupni nikakvi drugi podaci, jer se razvrstavanje perinatalno umrlih provodi i prema poro-đajnoj težini i trajanju gestacije. Isto tako se u slučaju nepoznatog uzroka mrtvorođenja koristi šifra P95 „Fe-talna smrt zbog nespecifi ciranog uzroka“. Za bolesti/stanja majke koje su uzrokovale djetetovu smrt korište-ne su šifre iz potpoglavlja skupine XVI „Od ređena stanja u perinatalnom razdoblju“ i to P00-P04 „Fetus i novorođenče na koje djeluju čimbenici povezani s maj-kom i komplikacije trudnoće i porođaja“ te šifra P70.0 koja se odnosi na gestacijski dijabetes i P70.1 na preeg-zistentni dijabetes. U MKB-10 ne postoje šifre za svaku bolest/stanje koje uzrokuje komplikaciju u trudnoći, pa se ponekad mora koristiti šifra koja ne može specifi ci-rati bolest ili poremećaj poput P01.9 za nespecifi ciranu komplikaciju trudnoće ili P00.8 „Ostale bolesti/stanja majke.“ Isto tako, bolesti/poremećaji koji se specifi čno javljaju u trudnoći, od gestacijske hipertenzije, pre-eklampsije, do eklampsije i sindroma HELLP i koji, ovisno o težini bolesti, različito utječu na perinatalni ishod, imaju zajedničku MKB-10 šifru (P00.0) te ne možemo pratiti koliko je perinatalnih smrti pojedinačno uzrokovao svaki od ovih entiteta. U obradi su korištene deskriptivne statističke metode: frekvencija pojedinih varijabli prema MKB-10 skupinama i podskupinama i

izračun proporcija za ukupno perinatalno umrle, mrtvo-rođene i rano neonatalno umrle.

RezultatiU 2017. godini u hrvatskim rodilištima je zabilježeno

36.662 ukupno rođenih iz 36.033 porođaja. Udio jedno-plodnih trudnoća u ukupnim porođajima je 98,28%, s blizancima 1,69% i s trojcima 0,03%. U ukupnim peri-natalnim smrtima zabilježeno je 84,7% (188/222) iz jednoplodnih, 13,1% iz blizanačkih (29) i 2,2% (5) iz trudnoća trojaka.

Prema dobi majki je najviše porođaja u skupini 30–34 godine, kako jednoplodnih (33,9%), tako i višeplod-nih (38,6% s blizancima i 55,6% s trojcima) – tablica 1. U dobi 35–39 godina rođeno je 24,1% svih blizanaca, a porođaji s jednim plodom su učestaliji u dobi 25–29 godina, u udjelu od 28,5%. Porođaji blizanaca su uče-staliji i nakon 40 godine u odnosu na jednoplodne. Pro-sječna životna dob majki s jednoplodnim trudnoćom i s blizancima se razlikuje, majke s porođajima blizana-ca su prosječno godinu i pol dana starije (30,1: 31,6 godina).

Tablica 1. Porođaji prema dobnim skupinama majki u 2017. godiniTable 1. Deliveries by maternal age in the year 2017

dob majke mother’s age

jednoplodnisingletons

dvoplodnitwins

troplodnitriplets

ukupnototal

br. – no. % br. – no. % br. – no. % br. – no. %≤ 19 973 2,7 12 2,0 0 0 985 2,720–24 4748 13,4 38 6,2 0 0 4786 13,325–29 10087 28,5 145 23,8 2 22,2 10234 28,430–34 12019 33,9 235 38,6 5 55,6 12259 34,035–39 6338 17,9 147 24,1 2 22,2 6487 18,0≥ 40 1250 3,5 32 5,3 0 0 1282 3,6

UKUPNOTotal 35415 100 609 100 9 100 36033 100

Tablica 2. Porođaji prema tjednima trudnoće u 2017. godiniTable 2. Deliveries by gestational age in the year 2017

tjedni trudnoćegestational age


dvoplodnitwins

troplodnitriplets

ukupnototal

br. – no. % br. – no. % br. – no. % br. – no. %

22–27 136 0,4 17 2,8 1 11,1 154 0,428–31 203 0,6 25 4,1 3 33,3 231 0,632–36 1654 4,7 283 46,5 5 55,6 1942 5,437–41 33092 93,4 284 46,6 0 0 33376 92,6≥ 42 330 0,9 0 0 0 0 330 0,9

UKUPNOTotal 35415 100 609 100 9 100 36033 100

Prijevremenih porođaja u hrvatskim rodilištima u 2017. godini je bilo 6,4% od kojih 5,4% u skupini 32–36 tjedana te 1% u skupini 22–31 tjedan (tablica 2.). Prema trajanju trudnoće bilo je 93,4% jednoplodnih ter-minskih porođaja, za razliku od blizanačkih koji su u gotovo jednakim udjelima u skupini 32–36 tjedana trudnoće kao u skupini 37–41 tjedna trudnoće.

74


Porođaji s blizancima su 7 puta češći u dobi 22–27 tjedana i 6,8 puta češći u dobi 28–31 tjedan u odnosu na jednoplodne. Prosječno trajanje jednoplodne trudnoće je bilo 39, a blizanačke 35,6 tjedana.

Porođaji s blizancima su u gotovo 70% slučajeva za-vršili carskim rezom, bilo izbornim (35,5%) ili hitnim (33,7%) za razliku od jednoplodnih (23,3%). Ostali na-čini dovršetka porođaja su sporadični osim vakuum--ekstrakcije u jednoplodnih u 1,3% slučajeva (tablica 3.).

Prema težinskim skupinama je značajna razlika u ra-đanju blizanaca i novorođenčadi iz jednoplodnih poro-da. Rođeni niske težine su u jednoplodnim trudnoćama u ukupnom udjelu od 3,9%, a u blizanačkim 47,8%. U svim težinskim skupinama su višestruke značajne razli-ke između jednoplodnih i porođaja s blizancima – tabli-ca 4. Prosječna težina novorođenčadi iz jednoplodnih porođaja je 3420,2 grama, a prosječna težina blizanaca je 2447,8 grama.

Perinatalno umrlih je i u jednoplodnim i porođajima s blizancima najviše u težinskoj podskupini 500–999 g i sudjeluju u ukupno 35,1% smrti iz jednoplodnih te u 41,4% perinatalnih smrti blizanaca – slika 1. Od 21 dje-teta rođenog s masom ispod 500 grama bilo je 7 bliza-naca koji su svi perinatalno umrli, a od 14 rođenih s masom ispod 500 g iz jednoplodnih porođaja samo jed-no dijete je preživjelo prvih 7 dana života te smrti djece

Tablica – Table 3. Porođaji prema načinu završetka u 2017. godini / Deliveries by mode of delivery in the year 2017

način dovršetka porođajamode of delivery


dvoplodnitwins

troplodnitriplets

UkupnoTotal

br. – no. % br. – no. % br. – no. % br. – no. %spontani – spontaneous 26619 75,2 181 29,7 1 11,1 26801 74,4izborni carski rez – elective Caesarean 3705 10,5 216 35,5 3 33,3 3924 10,9hitni carski rez – emergency Caesarean 4521 12,8 205 33,7 5 55,6 4731 13,1vakuum – vacuum extraction 478 1,3 1 0,2 0 0,0 479 1,3zadak vaginalno – vaginal breech birth 44 0,1 5 0,8 0 0,0 49 0,1ručna ekstrakcija – manual extraction 21 0,1 1 0,2 0 0,0 22 0,1nepoznato – unknown 27 0,1 0 0,0 0 0,0 27 0,1

UKUPNO – Total 35415 100 609 100 9 100 36033 100

Tablica 4. Rođeni i perinatalno umrli prema broju rođenih i težinskim skupinama u 2017. godiniTable 4. Births and perinatal deaths by number of births and birth weight subgroups in the year 2017

Porođajna težina (u gramima)birth weight (in grams) < 500 g 500 – 999 g 1000 – 1499 g 1500 – 1999 g 2000 – 2499 g ≥ 2500 g ukupno

totaljednoplodni – singleton

rođeni – births br. – no. 14 132 139 242 863 34025 35415% 0,0 0,4 0,4 0,7 2,4 96,1 100

perinatalno umrli – perinatal deaths

br. – no. 13 66 24 15 22 48 188% 6,9 35,1 12,8 8,0 11,7 25,5 100

dvoplodni – twins



br. – no. 7 12 3 5 2 0 29% 24,1 41,4 10,3 17,2 6,9 0 100

troplodni – triplets

rođeni – births br. – no. 0 8 3 9 6 1 27% 0 29,6 11,1 33,3 22,2 3,7 100


br. – no. 0 5 0 0 0 0 5% 0 100 0 0 0 0 100

ukupno – total



br. – no. 20 83 27 20 24 48 222% 9,0 37,4 12,2 9,0 10,8 21,6 100

Slika 1. Distribucija perinatalno umrlih prema broju plodova i težinskim podskupinama u 2017. godini

Figure 1. Perinatal death distribution with regard to the number of births and birth weight subgroups in the year 2017

75


rođene s masom ispod 500 g čine 24,1% ukupnog peri-natalnog mortaliteta blizanaca i 6,9% perinatalnog mor-taliteta rođenih iz jednoplodnih trudnoća.

Ukupni perinatalni mortalitet je u jednoplodnim po-rođajima iznosio 5,31‰, a u blizanačkim 23,81‰. Naj-viša je stopa u obje skupine u rođenih <500 g i težinskoj podskupini 500–999 g, a u ostalim težinskim podskupi-nama je blizanački perinatalni mortalitet bio manji, ali treba napomenuti da se radi o jednogodišnjem uzorku i statistici malih brojeva.

Prema trajanju trudnoće nalazimo da je perinatalni mortalitet blizanaca u 2017. godini bio viši nego u rođe-

Tablica 6. Perinatalni mortalitet prema broju rođenih i trajanju trudnoće u 2017. godini

Table 6. Perinatal mortality by number of births and gestational age in the year 2017

trajanje trudnoće (tjedni)gestational age (weeks)

PNM (‰)

jednoplodnisingleton

blizancitwins

trojcitriplets

ukupno rođenitotal births

22–27 544,12 441,18 1000 531,7928–31 157,64 60 222,22 141,2232–36 21,16 15,9 0 19,6937–41 1,42 3,52 0 1,46≥ 42 0 0 0 0

UKUPNO –Total 5,31 23,81 185,19 6,06

Slika 2. Perinatalni mortalitet prema broju rođenih i sastavnicama u 2017. godini

Figure 2. Perinatal mortality by number of births and components thereof in the year 2017

Tablica 7. Uzroci perinatalnih smrti kod jednoplodnih trudnoća i blizanaca u 2017. godiniTable 7. Causes of perinatal deaths in singleton births and twins in the year 2017

MKB – 10 ICD 10Perinatalne smrti – blizanci

Perinatal deaths – twinsPerinatalne smrti – jednoplodniPerinatal deaths – singletons

N % N %P00.0 Fetus i novorođenče na koje djeluju hipertenzivni poremećaji u majke– Fetus and newborn affected by maternal hypertensive disorders 1 3,45 11 5,85

P01.3 Fetus i novorođenče s polihidramnionom – Fetus and newborn affected by polyhydramnios 1 3,45 1 0,53

P02.2 Fetus i novorođenče s drugim i nespecifi ciranim morfološkim i funkcionalnim abnormalnostima posteljice – Fetus and newborn affected by other and unspecifi ed morphological and functional abnormalities of placenta

1 3,45 16 8,51

P02.5 Fetus i novorođenče s drugom kompresijom pupkovine – Fetus and newborn affected by other compression of umbilical cord 1 3,45 10 5,32

P02.7 Fetus i novorođenče s korioamnionitisom – Fetus and newborn affected by chorioamnionitis 6 20,69 34 18,09

P05 Usporeni rast fetusa i njegova pothranjenost – Slow fetal growth and fetal malnutrition 3 10,34 6 3,19

P07 Poremećaji koji se odnose na kratko trajanje gestacije i nisku porođajnu težinu, a nisu svrstani drugamo – Disorders related to short gestation and low birth weight, not elsewhere classifi ed

4 13,79 2 1,06

P22.0 Sindrom respiratornog distresa novorođenčeta – Respiratory distress of newborn 4 13,79 5 2,66

P24.1 Neonatalna aspiracija amnionske tekućine i sluzi – Neonatal aspiration of amniotic fl uid and mucus 1 3,45 4 2,13

P28 Druga stanja dišnog sustava nastala u perinatalnom razdoblju – Other respiratory conditions originating in the perinatal period 2 6,90 1 0,53

P70.0 Sindrom dojenčeta majke s dijabetesom – Syndrome of infant of a diabetic mother 1 3,45 5 2,66

Q00-Q89 Prirođene malformacije i deformacije – Congenital malformations, deformations and chromosomal abnormalities 4 13,79 31 16,49

Ostalo – Other 0 0,00 62 32,98

Ukupno – Total 29 100,00 188 100,00

Tablica 5. Perinatalni mortalitet prema broju rođenih i težinskim podsku-pinama u 2017. godini

Table 5. Perinatal mortality by number of births and birth weight sub-groups in the year 2017

porodna težinabirth weight

perinatalni mortalitetperinatal mortality (‰)

jednoplodni – singletons blizanci – twins< 500 g 928,57 1000,00500–999 500,00 342,861000–1499 172,66 66,671500–1999 61,98 37,042000–2499 25,49 5,56≥ 2500 1,41 0,00

UKUPNO – Total 5,31 23,81

76


nih iz jednoplodnih porođaja jedino u skupini termin-skih trudnoća, ali tek se analizom kroz više godine može utvrditi radi li se o slučajnoj pojavi na jednogodiš-njem uzorku (tablica 6.).

Dok je rani neonatalni mortalitet u rođenih iz jedno-plodnih trudnoća dvostruko niži od fetalnog mortaliteta, u blizanaca su gotovo izjednačeni (slika 2.).

Vodeći uzrok perinatalnih smrti blizanaca i rođenih iz jednoplodnih trudnoća je infekcija u majke odnosno ko-rioamnionitis. Drugi uzrok po redu su kongenitalne malformacije, ali u istom udjelu su u blizanaca i pore-mećaji povezani s prematuritetom i niskom neonatal-nom težinom te respiracijski distres – tablica 7.

Između prvog i drugog blizanca nisu utvrđene zna-čajne razlike u perinatalnom mortalitetu (tablica 8.).

Između perinatalno umrlih blizanaca nema značajnih razlika prema spolu – tablica 9.

RaspravaPrema podacima rutinske zdravstvene statistike za

2017. godinu porođaji iz blizanačkih trudnoća u ukup-nom broju porođaja čine udjel od 1,7%. Učestalost bli-zanačkih trudnoća je globalno u porastu, a smatra se da ih je 20–30% rezultat različitih oblika pomognute oplodnje (7–10). I u Hrvatskoj je udio porođaja s bli-zancima u zadnjih desetak godina u porastu, jer je uče-stalost u najvećem broju rodilišta bila oko 1%, osim u klinikama, posebice u KBC-u Zagreb (Petrova) kao Re-ferentnom centru za liječenje neplodnosti gdje je bila oko 4% (11–12). U 2017. godini je učestalost porođaja s blizancima u hrvatskim kliničkim rodilištima 4–6%, a od županijskih rodilišta se izdvajaju s oko 3% Gospić, Ogulin, Šibenik i Zadar. Globalni porast višeplodnih trudnoća je povezan s različitim čimbenicima, od pora-sta prosječne dobi rađanja povezane s reprodukcijskim starenjem i hormonskim promjenama do sve češće pri-mjene mjera pomognute oplodnje (13–15). Prosječna dob žena s porođajima blizanaca u Hrvatskoj je nešto viša od prosječne dobi žena s jednoplodnima kao i u

drugim istraživanjima (16–17), a u odnosu na razdoblje prije 10 godina prosječna dob je porasla u obje skupine rodilja, s jednim i dva ploda, s 26 i 28 godina(11) na 30 i 32 godine. Veća učestalost prijevremenih porođaja bli-zanaca važan je čimbenik perinatalnog morbiditeta i mortaliteta. U nekim velikim populacijskim istraživa-njima nalazimo da je prosječno trajanje trudnoće s bli-zancima 35–36 navršenih tjedana te se preporuča poro-đaj dovršiti u optimalnoj gestacijskoj dobi od 38 tjedana (18–23). Hrvatska je u tom smislu u okvirima prosjeka, s oko 45% blizanaca rođenih 32–36 tjedana trudnoće, a ispod 32 tjedna bilo ih je 7% za razliku od nekih drugih istraživanja na velikim populacijama u kojima ih je 11% (18). Prema našim podacima prosječno trajanje trudnoće u 2017. godini je 35,6 tjedana, a u istraživanju provedenom u općoj bolnici Virovitica, na znatno ma-njem uzorku prije 12 godina je bilo 37 tjedana (11). Za razliku od drugih velikih istraživanja u kojima je poro-đaj blizanaca u više od 50% slučajeva dovršen vaginal-no (24–26) u hrvatskim rodilištima je porođaj blizanaca dovršen u 69% slučajeva carskim rezom. Prosječna po-rođajna težina naših blizanaca je 2447 g, za stotinjak grama iznad prosjeka američke populacije blizanaca, pri čemu je 47,8% rođenih mase ≥2500 g dok je u ame-ričkoj populaciji 43% rođenih blizanaca ≥2500 g.(18) Razlika između rođenih iz jednoplodnih trudnoća s pro-sječnom težinom od 3420 grama i blizanaca s 1000 grama manjim prosjekom očekivana je s obzirom na prosječno trajanje trudnoće. Perinatalni mortalitet u bli-zanaca je nekoliko puta viši nego u rođenih iz jedno-plodnih trudnoća (u 2017. godini 23,8‰ naspram 5,3‰) kao i u drugim istraživanjima (11,12,21,22,27). I u našem istraživanju kao i nekim drugim, utvrđeno je da je perinatalni mortalitet blizanaca rođenih prije termina niži od jednoplodnih iste gestacijske dobi (27,28). Nisu utvrđene razlike u smrtnosti drugog blizanca u odnosu na prvog blizanca, iako druga istraživanja ukazuju da je takav ishod učestaliji u drugog blizanca (12,28,29). Uzroci smrti su najčešće povezani s infekcijom u maj-ke, kratkim trajanjem trudnoće i posljedičnom nezre-lošću, a i kongenitalne malformacije se nalaze među prvih pet najučestalijih uzroka, slično drugim rezultati-ma (28–32). Između perinatalno umrlih iz jednoplodnih trudnoća i blizanaca nije bilo značajnih razlika u uzroci-ma smrti osim u učestalijem intrauterinom zastoju rasta. Usporedba istraživanja uzroka perinatalnih smrti je kompleksna jer ovisi o klasifi kacijskom sustavu koji se koristi u utvrđivanju uzroka. Za Svjetsku zdravstvenu organizaciju i druge međunarodne baze odabire se jedan osnovni uzrok prema pravilima MKB-10 (33). Budući da su umrli tijekom perinatalnog i dojenačkog razdoblja najčešće niske porođajne težine i ‹37 tjedana trudnoće, preporuča se odabrati kao osnovni uzrok popratnu bo-lest ili poremećaj poput respiracijskog distres sindroma, primarne atelektaze i drugih respiracijskih poremećaja, intraventrikularnog krvarenja, nekrotizirajućeg entero-kolitisa. Prema našim dosadašnjim iskustvima u praće-nju uzroka perinatalnih smrti, samo kombinacija uzroka od strane majke i uzroka utvrđenih u perinatalno umrle

Tablica 8. Perinatalno umrli blizanci prema redu rođenjaTable 8. Perinatal death twins according to order of birth in the year 2017

Red rođenjaOrder of birth

Broj rano neonatalno umrlih

Number of early neonatal deaths

Broj mrtvorođenih

Number of fetal deaths

Prvi rođeni – First born 7 6Drugi rođeni – Second born 7 9

Tablica 9. Perinatalno umrli blizanci prema spolu u 2017. godiniTable 9. Perinatal death twins according to gender in the year 2017

Muški spolMales

Ženski spolFemales

Broj rano neonatalno umrlihNumber of early neonatal deaths 8 6

Broj mrtvorođenihNumber of fetal deaths 8 7

77


djece daje dovoljno informacija potrebnih za provođe-nje preventivnih mjera za smanjenje smrtnosti (34,35). Evidentiranje majčinih bolesti/stanja u prijavi perinatal-ne smrti, s dodatnim patohistološkim nalazom, omogu-ćavaju nam da za veliki broj perinatalno umrlih koji bi bili upisani samo s dijagnozom prematuriteta ili kao mrtvorođenje bez poznatog uzroka smrti dođemo do odgovora o pravom uzroku smrti, a to su najčešće bole-sti majke u trudnoći poput preeklamsije, sindroma HELLP, gestacijskog dijabetesa, asfi ksije i intrauteri-nog zastoja rasta zbog insufi cijencije posteljice koje smo utvrdili među vodećim uzrocima perinatalno umr-lih iz blizanačkih kao i jednoplodnih trudnoća.

ZaključakPerinatalni mortalitet u blizanaca je nekoliko puta

viši nego u rođenih iz jednoplodnih trudnoća zbog niza rizičnih čimbenika od kojih se izdvajaju starija majčina dob s češćim komplikacijama i bolestima u trudnoći, veća učestalost prijevremenog rađanja i niska porođajna težina blizanaca. Pojačani nadzor tijekom trudnoće i rano prepoznavanje rizika te planiranje optimalnog vre-mena i načina porođaja, najbolje u tercijarnim centrima, mogu utjecati na smanjenje komplikacija te perinatal-nog mobiditeta i mortaliteta u blizanaca.

Literatura1. D’Antonio F, Khalil A, Dias T, Thilaganathan B; South-

west Thames Obstetric Research Collaborative (STORK). Early fetal loss in monochorionic and dichorionic twin pregnancies: analysis of the Southwest Thames Obstetric Research Collabor-ative (STORK) multiple pregnancy cohort. Ultrasound Obstet Gynecol. 2013 Jun;41(6):632–6. doi: 10.1002/uog.12363. Epub 2013 Apr 28.

2. Cheong-See F, Schuit E, Arroyo-Manzano D, Khalil A, Barrett J, Joseph KS et al, Global Obstetrics Network (GONet) Collaboration. Prospective risk of stillbirth and neonatal compli-cations in twin pregnancies: systematic review and meta-analy-sis. BMJ 2016 Sep 6;354:i4353. doi: 10.1136/bmj.i4353.

3. Steer P. Perinatal mortality in twins. BMJ 2007 Mar 17;334(7593):545–6 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.39146.541100.80

4. Bellizzi S1, Sobel H1, Betran AP2, Temmerman M3,4. Early neonatal mortality in twin pregnancy: Findings from 60 low- and middle-income countries. J Glob Health. 2018 Jun;8(1):010404. doi: 10.7189/jogh.08.010404.

5. Gezer A, Rashidova M, Güralp O, Oçer F. Perinatal mor-tality and morbidity in twin pregnancies: the relation between chorionicity and gestational age at birth. Arch Gynecol Obstet. 2012 Feb;285(2):353–60. doi: 10.1007/s00404-011-1973-z. Epub 2011 Jul 16.

6. Glinianaia SV, Obeysekera MA, Sturgiss S, Bell R. Still-birth and neonatal mortality in monochorionic and dichorionic twins: a population-based study. Hum Reprod. 2011;26(9):2549–57. doi: 10.1093/humrep/der213. Epub 2011 Jul 4

7. Collins J. Global epidemiology of multiple births. Reprod Biomed Online 2007;Suppl 3:45–52.

8. Obiechina Nj1, Okolie V, Eleje G, Okechukwu Z, Anemeje O.Twin versus singleton pregnancies: the incidence, pregnancy

complications, and obstetric outcomes in a Nigerian tertiary hos-pital. Int J Womens Health. 2011;3:227–30. doi: 10.2147/IJWH.S22059. Epub 2011 Jul 27.

9. Glinianaia SV, Rankin J, Sturgiss SN, Ward Platt MP, Crowder D, Bell R. The North of England Survey of Twin and Multiple Pregnancy. Twin Res Hum Genet. 2013;16(1):112–6. doi: 10.1017/thg.2012.65. Epub 2012 Oct 9

10. El-Toukhy T1, Khalaf Y, Braude P. IVF results: optimize not maximize. Am J Obstet Gynecol. 2006 Feb;194(2):322–31.

11. Šegregur J. Blizanačka trudnoća u rodilištu Opće bolnice Virovitica. Gynaecol Perinatol 2006;154 (4):205–211.

12. Peter B. Novorođenčad iz višeplodnih trudnoća. XIX. Perinatalni dani. Zbornik radova. Zagreb 2002:135–140.

13. Škrablin S. Višeplodne trudnoće. U: Đelmiš J, Orešković S (ur). Fetalna medicina i opstetricija. Izdavač: Medicinska nak-lada; Zagreb, 2014; Str. 371–80.

14. Palomba S, Homburg R, Santagni S, La Sala GB4, Orvi-eto R. Risk of adverse pregnancy and perinatal outcomes after high technology infertility treatment: a comprehensive system-atic review. Reprod Biol Endocrinol. 2016 Nov 4;14(1):76.

15. Jauniaux E, Ben-Ami I, Maymon R. Do assisted-repro-duction twin pregnancies require additional antenatal care? Re-prod Biomed Online. 2013 Feb;26(2):107–19. doi: 10.1016/j.rbmo.2012.11.008. Epub 2012 Nov

16. Prapas N1, Kalogiannidis I, Prapas I, Xiromeritis P, Kara-giannidis A, Makedos. G Twin gestation in older women: antepar-tum, intrapartum complications, and perinatal outcomes. Arch Gynecol Obstet. 2006 Feb;273(5):293–7. Epub 2005 Nov 11.

17. Gerber RS, Fields JC, Barberio AL, Bodenlos K, Fox NS. Outcomes of Twin Pregnancies in Women 45 Years of Age or Older. Obstet Gynecol. 2017 May;129(5):827–830. doi: 10.1097/AOG.0000000000001983.

18. Martin, J., et al. „Births: Final Data for 2009.” National Vital Statistics Reports, Volume 60, November 2011.

19. Algert CS, Morris JM, Bowen JR, Giles W, Roberts CL. Twin deliveries and place of birth in NSW 2001–2005. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2009 Oct;49(5):461–6. doi: 10.1111/j.1479--828X.2009.01054.x.

20. Ganchimeg T, Morisaki N, Vogel JP, Cecatti JG, Barrett J, Jayaratne K et al, WHO Multicountry Survey on Maternal and Newborn Health Research Network. Mode and timing of twin delivery and perinatal outcomes in low- and middle-income countries: a secondary analysis of the WHO Multicountry Sur-vey on Maternal and Newborn Health. BJOG. 2014 Mar;121 Suppl 1:89–100. doi: 10.1111/1471-0528.12635.

21. Doss AE, Mancuso MS, Cliver SP, Jauk VC, Jenkins SM. Gestational age at delivery and perinatal outcomes of twin gesta-tions. Am J Obstet Gynecol 2012 Nov;207(5):410.e1-6. doi: 10.1016/j.ajog.2012.08.012. Epub 2012 Aug 10.

22. Wood, S, Tang, S, Ross, S, Sauve, R. Stillbirth in twins, exploring the optimal gestational age for delivery: a retrospec-tive cohort study. BJOG. 2014;121:1284–1291.

23. Dodd, J.M., Deussen, A.R., Grivell, R.M., Crowther, C.A. Elective birth at 37 weeks’ gestation for women with an uncomplicated twin pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2014;2:CD003582.

24. Hye-Jung Lee, Soo Hyun Kim, Kylie Hae-Jin Chang, Ji-Hee Sung, Suk-Joo Choi, Soo-young Oh, Cheong-Rae Roh,and Jong-Hwa Kim. Gestational age at delivery and neonatal out-come in uncomplicated twin pregnancies: what is the optimal gestational age for delivery according to chorionicity? Obstet Gynecol Sci. 2016 Jan;59(1): 9–16. doi: 10.5468/ogs.2016.59.1.9

78


25. Hogle KL1, Hutton EK, McBrien KA, Barrett JF, Hannah ME.Cesarean delivery for twins: a systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol. 2003 Jan;188(1):220–7

26. Schmitz T, Carnavalet Cde C, Azria E, Lopez E, Cabrol D, Goffi net F. Neonatal outcomes of twin pregnancy according to the planned mode of delivery. Obstet Gynecol. 2008 Mar;111(3):695–703. doi: 10.1097/AOG.0b013e318163c435.

27. Cheung YB, Yip P, Karlberg J. Mortality of Twins and Singletons by Gestational Age: A Varying-Coeffi cient Approach American Journal of Epidemiology, Volume 152, Issue 12, 15 December 2000, Pages 1107–1116, https://doi.org/10.1093/aje/152.12.1107

28. Vasak B, Verhagen JJ, Koenen SV, Koster MPH, de Reu PAOM, Franx A et al. Lower perinatal mortality in preterm born twins than in singletons: a nationwide study from The Nether-lands. . Am J Obstet Gynecol 2017;. 216 (2):161e1–169e9. Do-stupno na: https://www.ajog.org/article/S0002-9378(16)30868-7/pdf. Pristupljeno: 15.05.2018

29. Armson BA1, O’Connell C, Persad V, Joseph KS, Young DC, Baskett TF. Determinants of perinatal mortality and serious neonatal morbidity in the second twin. Obstet Gynecol. 2006 Sep;108(3 Pt 1):556–64.

30. Jhaveri RR, Nadkarni TK. Perinatal Outcome of Second Twin with Respect to Mode of Delivery: An Observational Study. J Clin Diagn Res. 2016 Dec;10(12):QC26-QC28. doi: 10.7860/JCDR/2016/21688.9112. Epub 2016 Dec 1.

31. Mustafa R, Hashmi HA, Narejo S. Perinatal mortality in twins. PakistanJournal of Surgery 2009;25(3):144–150.

32. Peter C, Wenzlaff P, Kruempelmann J, Alzen G; Buelt-mann E, Gruessner SE. Perinatal morbidity and early neonatal mortality in twin pregnancies. Open Journal of Obstetrics and Gynecology 2013;3 (1) Article ID:27145,12 pagesDOI:10.4236/ojog.2013.31017

33. Međunarodna klasifi kacija bolesti i srodnih zdravstvenih problema. Deseta revizija. Svezak 2. Priručnik za uporabu. Za-greb: za hrvatsko izdanje – Hrvatski zavod za javno zdravstvo, 1994:68–74.

34. Rodin U. Kvaliteta podataka u hrvatskim rodilištima na novom obrascu prijave poroda. Gynaecol Perinatol 2002;11 (suppl.1) : 25–29.

35. Rodin U, Dražančić A, Kos M. Razlike u klasifi kacijskim sustavima pri određivanju uzroka perinatalne smrti. Gynaecol Perinatol 2008;12(suppl.1).

Adresa autorice: Izv. prof. dr. Urelija Rodin, Hrvatski zavod za javno zdravstvo, 10000 Zagreb, Rockefellerova 7, e-mail: [email protected]

Croatian Institut of Public Health School of Public Health dr. Andrija Štampar, School of Medicine University of Zagreb*, Croatian Institut of Public Health**

PERINATAL MORTALITY IN TWIN PREGNANCIESUrelija Rodin*, Željka Draušnik,** Ivan Cerovečki**

Original paperKey words: twin pregnancies, perinatal mortality, perinatal death causesSUMMARY. Twin pregnancies are associated with numerous risk factors that may result in serious complications of preg-nancy and adverse perinatal outcomes, including stillbirth or neonatal death. In order to assess perinatal death rates pertaining to twin pregnancies in Croatia, we conducted an analysis of data on childbirth and pregnancy outcomes re-corded in Croatia in 2017, using the Croatian Institute of Public Health childbirth database. The objectives of this study were to determine the frequency of twin pregnancies in relation to maternal age, analyze the gestational age distribution at childbirth and delivery methods used in twin pregnancies, and analyze perinatal mortality rates and causes of perinatal death in twin pregnancies. A total of 36,033 births with 36,662 children delivered were recorded in Croatian maternities in 2017. Singleton births made up for 98.28% of all births, whereas twin births and triplet births amounted to 1.69% and 0.03% respectively. 84.7% of the total number of perinatal deaths (188/222) was recorded in singleton births; 13.1% of perinatal deaths (29) were recorded in twins and 2.2% (5) in triplets. Women delivering twins were on the average a year and a half older than women delivering singletons (31.6 y. : 30,1 y., respectively). 93.4% of singleton deliveries were term deliveries; with regard to twin pregnancies, there was a roughly equal distribution of deliveries in the 32 – 36 weeks and 37 – 41 weeks gestational age groups. The total perinatal death rate was 5.31 per 1000 live births for singletons and 23.81 for twins. The highest perinatal death rate was recorded in newborns in < 500 g and 500 – 999 g birth weight groups. With regard to gestational age, the perinatal death rate for twins was higher in comparison to singletons only in the term delivery group. The leading causes of perinatal deaths were infections, short duration of gestation and low birth weight with consequent immaturiry, as well as congenital malformations. There were no signifi cant differences in peri-natal death causes between singletons and twins except for a higher frequency of intrauterine growth restriction in twins.

79

SLJEDEĆI SASTANCI – NEXT MEETINGS

Mjesto i datumPlace and date

Naziv sastankaName of the meeting

Informacije na adresuInformations to address

Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, 08. lipnja 2018.

BLIZANAČKA TRUDNOĆAposlijediplomski tečaj stalnog medicinskog usavršavanja I. kategorije

dr. sc. Marina Horvatiček, [email protected]

St. Petersburg, Rusija, 5.–8. rujna 2018.

XXVI. European Congress of Perinatal Medicine

info@mcascientifi cevents.eu

Firenze Fiera, Piazza Adua 1, Firenca, Italija, 29. svibnja – 1. lipnja 2019

10th International DIP Symposium on Diabetes, Hypertension, Metabolic Syndrome & Pregnancy.

[email protected]://www.comtecmed.com/dip/2019/

VIJESTINEWS

80

INSTRUCTIONS FOR AUTHORS

5.2. Materials and Methods:The Materials and Methods section should include only in-

formation that was available at the time the plan or protocol for the study was written. Describe statistical methods with enough detail to enable a knowledgeable reader with access to the original data to verify the reported results.

5.3. Results:Present your results in logical sequence in the text, tables,

and illustrations, giving the main or most important fi ndings fi rst. Do not repeat in the text all the data in the tables or il-lustrations; emphasize or summarize only important observa-tions. Restrict tables and fi gures to those needed to explain the argument of the paper and to assess its support. Use graphs as an alternative to tables with many entries and do not duplicate data in graphs and tables.

5.4. Discussion and Conclusion:Emphasize the new and important aspects of the study and

the conclusions that follow from them. Do not repeat in detail data or other material given in the Introduction or the Results section.

Link the conclusions with the goals of the study but avoid unqualifi ed statements and conclusions not adequately sup-ported by the data. Authors can also separate Conclusion chapter from Discussion.

6. References:References should be numbered consecutively in the order

in which they are mentioned in the text. The ICMJE guide-lines must be used (http://www.nlm.nih.gov/bsd/uniform_re-quirements.html).

7. Naslov na hrvatskom (title in Croatian, only for Croa-tian authors)

8. Sažetak na hrvatskom, strukturirani, do 700 riječi (ab-stract in Croatian, only for Croatian authors – no more than 700 words)

9. Tables and fi gures with titles submitted at the end od fi le (if applicable)

Tables with headings and footnotes should be put each on a separate page. As for fi gures, pictures, graphs and other graphics, they all, if possible, should be included in the main manuscript fi le, each on a separate page with appropriate heading below.

Printing in color:If your manuscript contains pictures in color, note that print-

ing in color is extra charged.It is preferred that submitted address of corresponding au-

thor is institutional and not private.A statement that the paper has not been published as yet

should be enclosed with the manuscript.Manuscripts are not returned to the authors. Each article is

reviewed by at least two reviewers within 30 days.

The journal »Gynaecologia et Perinatologia« publishes papers from gynecology and perinatology, as well as those from borderline fi elds (pediatrics, biology, genetics, oncolo-gy, and the like). Authors should submit their manuscript as Microsoft Word (.doc) fi le following strictly specifi ed layout of manuscript structural elements as outlined below.

Main manuscript fi le should be carefully checked for all needed structural elements. Do not add any additional ele-ments or data in your main manuscript fi le except the ones specifi ed in guidelines. Do not break your main manuscript fi le in more fi les.

When preparing manuscript fi le for NEW submission au-thors should make sure that their manuscript DOES NOT contain names of authors, their affi liations, addresses, ac-knowledgement and similar information that would reveal identity of authors to the reviewers. All submissions that fail to comply with this request will be rejected without consid-eration.

Type the whole manuscript double-spaced, maximum 30 lines on one page. Original papers and reviews should not have more than 15 pages, including supplements (appendi-ces); other papers or contributions not more than about 8 pages.

Apart from chapter titles and subtitles avoid any kind of formatting (bold, underline) in the main text of the manu-script or table contents.

Overview of manuscript structure for new submission.1. Title – The Title of the article should be typed in Croa-

tian and English2. Type of publication (original research papers, prelimi-

nary announcements, reviews, professional articles, case re-ports, methods of treatment, medical history presentations, retrospective notes, letters to the Editor, book reviews, reports on the major scientifi c and professional meetings, and news).

3. Abstract – The abstract should provide the context or background for the study and should state the study’s pur-poses, basic procedures (selection of study subjects or labora-tory animals, observational and analytical methods), main fi ndings (giving specifi c effect sizes and their statistical sig-nifi cance, if possible), and principal conclusions. It should emphasize new and important aspects of the study or observa-tions. It must have headings such as:

Introduction, Aim, Methods, Results, Discussion and Con-clusion. It should not be written in more than 250 words.

4. Key words – Authors should provide key words or short phrases that capture the main topics of the article.

Medical Subject Headings (MeSH) must be used.5. Chapters of the manuscript:

5.1. Introduction:Introduction provides a context or background for the

study. It states the specifi c purpose or research objective.Only strictly pertinent references should be given without

data or conclusions from the work being reported.

Documents

JOURNAL FOR GYNAECOLOGY, PERINATOLOGY, NEONATOLOGY ... · kom života monozigotnih blizanaca. Primjer utjecaja okoliša na monozigotne blizance su astronauti Mark i Scott Kelly. Scott